Abiraterone Norameda

Šį vaistinį preparatą turi skirti tinkamos kvalifikacijos sveikatos priežiūros specialistas. Dozavimas Rekomenduojama dozė yra 1 000 mg (dvi 500 mg tabletės), ji geriama vieną kartą per parą ir negali būti vartojama su maistu (žr. „Vartojimo metodas“ toliau). Tablečių vartojimas su maistu padidina abiraterono sisteminę ekspoziciją (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius). Prednizono ar prednizolono dozavimas Gydant mHSPC, Abiraterone Norameda vartojamas kartu su 5 mg prednizono ar prednizolono paros doze. Gydant mCRPC, Abiraterone Norameda vartojamas kartu su 10 mg prednizono ar prednizolono paros doze. Pacientams, kuriems nėra atlikta chirurginė kastracija, gydymo metu reikia tęsti medicininę kastraciją į liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojantį hormoną (angl. luteinising hormone releasing hormone, LHRH) panašiu vaistiniu preparatu. Rekomenduojamas stebėjimas Kraujo serumo transaminazių aktyvumas turi būti tiriamas prieš pradedant gydymą, pirmuosius tris gydymo mėnesius kas dvi savaites, o vėliau – kas mėnesį. Kas mėnesį turi būti matuojamas kraujospūdis, tiriama kalio koncentracija kraujo serume ir vertinamas skysčių susilaikymas. Vis dėlto pacientus, kuriems yra reikšminga stazinio širdies nepakankamumo rizika, per pirmuosius tris gydymo mėnesius reikia stebėti kas 2 savaites, o vėliau – kas mėnesį (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems hipokalemija jau buvo prieš pradedant gydymą ar atsirado gydymo Abiraterone Norameda metu, gali būti naudinga palaikyti kalio koncentraciją ≥ 4,0 mmol/l. Pacientams, kuriems pasireiškia ≥ 3 laipsnio toksinis poveikis, įskaitant hipertenziją, hipokalemiją, edemą ir kitą nemineralkortikoidinį toksinį poveikį, reikia sustabdyti Abiraterone Norameda vartojimą ir skirti tinkamą gydomą. Gydymo Abiraterone Norameda negalima atnaujinti tol, kol toksinio poveikio simptomai nesumažėja iki 1 laipsnio arba pradinio lygmens. Praleidus Abiraterone Norameda, prednizono ar prednizolono paros dozę, gydymą reikia tęsti kitą dieną įprastine paros doze. Hepatotoksiškumas Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia toksinis poveikis kepenims (alaninaminotransferazės [ALT] aktyvumas arba aspartataminotransferazės [AST] aktyvumas padidėja daugiau kaip 5 kartus virš viršutinės normos ribos [VNR]), gydymas turi būti nedelsiant sustabdomas (žr. 4.4 skyrių). Paciento kepenų funkcijos tyrimų rodmenims grįžus į pradinį lygį, gydymas gali būti atnaujintas skiriant sumažintą dozę, t. y. po 500 mg (vieną 500 mg tabletę) vieną kartą per parą. Pacientams, kuriems gydymas atnaujinamas, transaminazių aktyvumas kraujo serume pirmuosius tris mėnesius turi būti tikrinamas ne rečiau kaip kas dvi savaites, vėliau – kas mėnesį. Jei toksinis poveikis kepenims pasikartoja skiriant sumažintą 500 mg paros dozę, gydymas turi būti nutrauktas. Jeigu taikant gydymą bet kuriuo metu pasireiškia sunkus toksinis poveikis kepenims (ALT arba AST aktyvumas 20 kartų viršija VNR), gydymas turi būti nutrauktas ir jo atnaujinti nebegalima. Sutrikusi kepenų funkcija Pacientams, kuriems jau prieš gydymą yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (A klasė pagal Child-Pugh), dozės koreguoti nereikia. Įrodyta, kad esant vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimui (B klasė pagal Child-Pugh), sisteminė abiraterono ekspozicija po vienkartinių 1 000 mg abiraterono acetato dozių išgėrimo padidėja maždaug keturis kartus (žr. 5.2 skyrių). Klinikinių saugumo ir veiksmingumo duomenų kartotines abiraterono acetato dozes vartojant pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (B arba C klasė pagal Child-Pugh), nėra. Dozės koregavimo numatyti negalima. Abiraterone Norameda vartojimas turi būti atsargiai įvertintas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, ir nauda turi būti akivaizdžiai didesnė už galimą riziką (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Abiraterone Norameda negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Sutrikusi inkstų funkcija Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Vis dėlto, klinikinės patirties gydant prostatos vėžiu ir sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu sergančius pacientus nėra. Tokius pacientus rekomenduojama gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Abiraterone Norameda nėra skirtas vaikų populiacijai. Vartojimo metodas Abiraterone Norameda skirtas vartoti per burną. Tabletės reikia vartoti kaip vienkartinę dozę kartą per parą nevalgius Abiraterone Norameda reikia vartoti praėjus mažiausiai dviem valandoms po valgio ir negalima valgyti mažiausiai vieną valandą po Abiraterone Norameda pavartojimo. Abiraterone Norameda turi būti nuryjamos nekramčius, užgeriant vandeniu.

Hipertenzija, hipokalemija, skysčių susilaikymas ir širdies nepakankamumas dėl mineralkortikoidų pertekliaus Abiraterone Norameda gali sukelti hipertenziją, hipokalemiją ir skysčių susilaikymą (žr. 4.8 skyrių) dėl CYP17 slopinimo sukelto mineralkortikoidų koncentracijos padidėjimo (žr. 5.1 skyrių). Kartu vartojant kortikosteroidų, slopinamas adrenokortikotropinio hormono (AKTH) išsiskyrimas, todėl sumažėja šių nepageidaujamų reakcijų dažnis ir sunkumas. Būtina atsargiai gydyti pacientus, kurių gretutinės ligos gali pablogėti dėl kraujospūdžio padidėjimo, hipokalemijos (pvz., vartojant širdį veikiančių glikozidų) ar skysčių susilaikymo organizme (pvz., sergant širdies nepakankamumu, sunkia ar nestabilia krūtinės angina, neseniai įvykusiu miokardo infarktu, skilvelių aritmija bei sunkiu inkstų funkcijos sutrikimu). Abiraterone Norameda reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems buvo pasireiškusi kardiovaskulinė liga. Į 3 fazės abiraterono tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurie serga nekontroliuojama hipertenzija ar kliniškai reikšminga širdies liga, pasireiškusia miokardo infarktu, kuriems paskutiniųjų 6 mėnesių laikotarpiu buvo įvykusi arterijų trombozė, kurie serga sunkia arba nestabilia krūtinės angina, III ar IV klasės širdies nepakankamumu pagal Niujorko širdies asociacijos (angl. New York Heart Association Class, NYHA) klasifikaciją (tyrimas 301) ar II-IV klasės širdies nepakankamumu pagal NYHA klasifikaciją (tyrimai 3011 ir 302) arba kurių širdies išstūmimo frakcija buvo < 50 %. Į tyrimus 3011 ir 302 nebuvo įtraukti pacientai, kuriems pasireiškė prieširdžių virpėjimas arba kitokia širdies aritmija, dėl kurios reikėjo gydyti vaistiniais preparatais. Saugumas pacientams, kurių kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (KSIF) yra < 50 % arba kuriems yra III arba IV klasės širdies nepakankamumas pagal NYHA klasifikaciją (tyrimas 301) arba II-IV klasės širdies nepakankamumas pagal NYHA klasifikaciją (tyrimai 3011 ir 302), nebuvo nustatytas (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems yra reikšminga stazinio širdies nepakankamumo rizika (pvz., anksčiau buvęs širdies nepakankamumas, nekontroliuojama hipertenzija arba širdies reiškiniai, tokie kaip išeminė širdies liga), būtina apsvarstyti širdies funkcijos įvertinimo (pvz., ultragarsinio širdies ištyrimo) reikalingumą. Prieš pradedant gydymą Abiraterone Norameda, būtina skirti širdies nepakankamumo gydymą ir optimizuoti širdies funkciją. Hipertenzija, hipokalemija ir skysčių susilaikymas turi būti koreguoti ir kontroliuojami. Gydymo metu matuoti kraujospūdį, tirti kalio koncentraciją kraujo serume ir vertinti skysčių kaupimąsi (kūno masės didėjimą, periferinę edemą) bei stebėti, ar neatsiranda kitų stazinio širdies nepakankamumo požymių ar simptomų, per pirmuosius 3 mėnesius reikia kas 2 savaites, o vėliau – kas mėnesį; sutrikimus būtina koreguoti. Pacientams, kuriems pasireiškė su Abiraterone Norameda vartojimu susijusi hipokalemija, buvo stebėtas QT intervalo pailgėjimas. Esant kliniškai reikšmingam širdies funkcijos sumažėjimui, reikia pagal klinikines indikacijas įvertinti širdies funkciją, pradėti reikiamą gydymą ir apsvarstyti tokio gydymo nutraukimo reikalingumą (žr. 4.2 skyrių). Hepatotoksiškumas ir sutrikusi kepenų funkcija Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu buvo reikšmingo kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo atvejų, dėl kurių reikėjo nutraukti vartojimą arba pakeisti dozę (žr. 4.8 skyrių). Transaminazių aktyvumą kraujo serume reikia tirti prieš pradedant gydymą, pirmuosius tris mėnesius kas dvi savaites, o vėliau – kas mėnesį. Jei pasireiškia toksinį poveikį kepenims rodantys klinikiniai simptomai ar požymiai, reikia nedelsiant nustatyti transaminazių aktyvumą kraujo serume. Jei bet kuriuo metu ALT arba AST daugiau kaip 5 kartus viršija VNR, būtina nedelsiant sustabdyti gydymą ir atidžiai stebėti kepenų funkciją. Gydymą galima atnaujinti tik paciento kepenų funkcijos tyrimų rezultatams grįžus į pradinį lygį ir skiriant mažesnę dozę (žr. 4.2 skyrių). Jeigu taikant gydymą bet kuriuo metu pasireiškia sunkus toksinis poveikis kepenims (ALT arba AST aktyvumas 20 kartų viršija VNR), gydymas turi būti nutrauktas ir jo atnaujinti nebegalima. Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, sergantys aktyviu ar simptominiu virusiniu hepatitu; duomenų, paremiančių Abiraterone Norameda vartojimą tokių pacientų populiacijoje, nėra. Klinikinių saugumo ir veiksmingumo duomenų kartotines abiraterono acetato dozes vartojant pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo arba sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu (B arba C klasė pagal Child-Pugh), nėra. Abiraterone Norameda vartojimas turi būti atsargiai įvertintas pacientams, sergantiems vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, ir nauda turi būti akivaizdžiai didesnė už galimą riziką (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Abiraterone Norameda negalima vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2, 4.3 ir 5.2 skyrius). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo gauta retų pranešimų apie ūminį kepenų nepakankamumą ir žaibinį hepatitą, kai kurie atvejai buvo mirtini (žr. 4.8 skyrių). Kortikosteroidų vartojimo nutraukimas ir jų vartojimas esant stresinėms situacijoms Nutraukus vartoti prednizoną ar prednizoloną, būtina imtis atsargumo priemonių ir stebėti dėl antinksčių žievės nepakankamumo. Jei, nutraukus kortikosteroido vartojimą, gydymas Abiraterone Norameda yra tęsiamas, pacientus reikia stebėti, ar neatsiranda mineralkortikoidų pertekliaus simptomų (žr. informaciją aukščiau). Prednizonu ar prednizolonu gydomiems pacientams, kurie patiria neįprastą stresą, gali būti skiriamos padidintos kortikosteroidų dozės prieš stresinę situaciją, stresinės situacijos metu ir po jos. Kaulų tankis Vyrams, sergantiems metastazavusiu progresavusiu prostatos vėžiu, gali sumažėti kaulų tankis. Abiraterone Norameda vartojimas kartu su gliukokortikoidu tokį poveikį gali sustiprinti. Ankstesnis ketokonazolo vartojimas Pacientams, kurie dėl prostatos vėžio anksčiau buvo gydyti ketokonazolu, tikėtinas atsako dažnis yra mažesnis. Hiperglikemija Dėl gliukokortikoidų vartojimo gali padidėti hiperglikemija, todėl reikia dažniau matuoti gliukozės koncentraciją cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujyje. Hipoglikemija Buvo pranešta apie hipoglikemijos atvejus Abiraterone Norameda skiriant kartu su prednizonu/prednizolonu pacientams, kurie sirgo cukriniu diabetu ir vartojo pioglitazoną ar repaglinidą (žr. 4.5 skyrių); todėl reikia stebėti gliukozės koncentraciją cukriniu diabetu sergančių pacientų kraujyje. Vartojimas taikant chemoterapiją Abiraterone Norameda vartojimo kartu su citotoksine chemoterapija saugumas ir veiksmingumas nenustatyti (žr. 5.1 skyrių). Galimos rizikos Vyrams, kurie serga metastazavusiu prostatos vėžiu, įskaitant gydomus Abiraterone Norameda, gali pasireikšti anemija ir lytinės funkcijos sutrikimas. Poveikis skeleto raumenims Buvo pranešta apie miopatijos ir rabdomiolizės atvejus Abiraterone Norameda gydytiems pacientams. Dauguma šių atvejų pasireiškė per pirmuosius 6 gydymo mėnesius ir sutrikimas išnyko nutraukus Abiraterone Norameda vartojimą. Rekomenduojama imtis atsargumo priemonių Abiraterone Norameda skiriant pacientams, kurie tuo pat metu yra gydomi vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti miopatiją arba rabdomiolizę. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais Dėl abiraterono ekspozicijos sumažėjimo rizikos gydymo metu reikia vengti vartoti stiprių CYP3A4 induktorių, išskyrus atvejus, kai kitų gydymo galimybių nėra (žr. 4.5 skyrių). Abiraterono ir prednizono ar prednizolono derinys su Ra-223 Abiraterono kartu su prednizonu ar prednizolonu skirti derinyje su Ra-223 negalima (žr. 4.3 skyrių) dėl klinikinių tyrimų metu pastebėtos padidėjusios kaulų lūžių rizikos ir mirtingumo didėjimo tendencijos pacientams, kurie serga prostatos vėžiu ir kuriems nėra simptomų arba simptomai yra lengvi. Gydymo Ra-223 rekomenduojama nepradėti bent 5 dienas po paskutinio Abiraterone Norameda derinio su prednizonu ar prednizolonu pavartojimo. Pagalbinės medžiagos Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Šio vaistinio preparato dviejų 500 mg tablečių dozėje yra 24 mg natrio, tai atitinka 1 % didžiausios PSO rekomenduojamos paros normos suaugusiesiems, kuri yra 2 g natrio.

Saugumo duomenų santrauka Išanalizavus visų 3 fazės abiraterono acetato tyrimų duomenis apie nepageidaujamas reakcijas, nustatyta, kad nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ≥ 10 % pacientų, buvo periferinė edema, hipokalemija, hipertenzija, šlapimo takų infekcija bei alaninaminotransferazės ir (arba) aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas. Kitos svarbios nepageidaujamos reakcijos yra širdies sutrikimai, toksinis poveikis kepenims, kaulų lūžiai ir alerginis alveolitas. Dėl savo veikimo mechanizmo nulemto farmakodinaminio poveikio Abiraterone Norameda gali sukelti hipertenziją, hipokalemiją ir skysčių susilaikymą organizme. 3 fazės tyrimų metu tikėtinos mineralkortikoidų nepageidaujamos reakcijos buvo dažniau stebimos abiraterono acetatu gydytiems pacientams, palyginti su placebą vartojusiais pacientais: hipokalemija 18 %, palyginti su 8 %, hipertenzija 22 %, palyginti su 16 %, ir skysčių susilaikymas organizme (periferinė edema) 23 %, palyginti su 17 %. Abiraterono acetatu gydytiems pacientams, palyginti su placebą vartojusiais pacientais, 3 ir 4 laipsnio pagal CTCAE (nepageidaujamų reiškinių bendrieji terminologijos kriterijai, angl. Common Terminology Criteria for Adverse Events, versija 4.0) hipokalemija buvo stebėta atitinkamai 6 %, palyginti su 1 %, 3 ir 4 laipsnio pagal CTCAE (versija 4.0) hipertenzija buvo atitinkamai stebėta 7 %, palyginti su 5 %, bei 3 ir 4 laipsnio skysčių susilaikymas (periferinė edema) atitinkamai buvo stebėtas 1 %, palyginti su 1 % pacientų. Mineralkortikoidų reakcijas paprastai buvo galima kontroliuoti vaistiniais preparatais. Kartu vartojami kortikosteroidai sumažina tokių nepageidaujamų reakcijų dažnį ir sunkumą (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Metastazavusiu progresavusiu prostatos vėžiu sergančių pacientų, kurie vartojo LHRH analogą ar kuriems anksčiau buvo atlikta orchiektomija, tyrimuose buvo skiriama 1 000 mg abiraterono acetato paros dozė kartu su maža prednizono ar prednizolono doze (5 mg arba 10 mg per parą, priklausomai nuo indikacijos). Nepageidaujamos reakcijos, stebėtos klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką, yra išvardytos toliau pagal dažnio kategorijas. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis yra pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką Organų sistemų klasė | Nepageidaujamos reakcijos ir dažnis Infekcijos ir infestacijos | Labai dažnos: šlapimo takų infekcija Dažnos: sepsis Imuninės sistemos sutrikimai | Dažnis nežinomas: anafilaksinės reakcijos Endokrininiai sutrikimai | Nedažnos: antinksčių nepakankamumas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažnos: hipokalemija Dažnos: hipertrigliceridemija Širdies sutrikimai | Dažnos: širdies nepakankamumas*, krūtinės angina, prieširdžių virpėjimas, tachikardija Nedažnos: kitos aritmijos Dažnis nežinomas: miokardo infarktas, QT intervalo pailgėjimas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius) Kraujagyslių sutrikimai | Labai dažnos: hipertenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Retos: alerginis alveolitasa Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnos: viduriavimas Dažnos: dispepsija Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnos: padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas ir (arba) padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumasb Retos: žaibinis hepatitas, ūminis kepenų nepakankamumas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnos: išbėrimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Nedažnos: miopatija, rabdomiolizė Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažnos: hematurija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnos: periferinė edema Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Dažnos: kaulų lūžiai** * Širdies nepakankamumas taip pat apima stazinį širdies nepakankamumą, kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimą ir sumažėjusią išstūmimo frakciją. ** Kaulų lūžiai apima osteoporozę ir visus lūžius, išskyrus patologinius kaulų lūžius. a Spontaniniai pranešimai po vaistinio preparato pateikimo į rinką. b Alaninaminotransferazės ir (arba) aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas apima ALT aktyvumo padidėjimą, AST aktyvumo padidėjimą ir nenormalią kepenų funkciją. Pacientams, gydomiems abiraterono acetatu, pasireiškė šios 3 laipsnio pagal CTCAE (versija 4.0) nepageidaujamos reakcijos: hipokalemija 5 %; šlapimo takų infekcija 2 %, padidėjęs alaninaminotransferazės ir (arba) aspartataminotransferazės aktyvumas 4 %, hipertenzija 6 %, kaulų lūžiai 2 %; periferinė edema, širdies nepakankamumas ir prieširdžių virpėjimas po 1 %. 3 laipsnio pagal CTCAE (versija 4.0) hipertrigliceridemija ir krūtinės angina pasireiškė < 1 % pacientų. 4 laipsnio pagal CTCAE (versija 4.0) šlapimo takų infekcija, padidėjęs alaninaminotransferazės ir (arba) aspartataminotransferazės aktyvumas, hipokalemija, širdies nepakankamumas, prieširdžių virpėjimas ir kaulų lūžiai pasireiškė < 1 % pacientų. Hipertenzija ir hipokalemija pasireiškė dažniau hormonams jautrių pacientų populiacijoje (tyrimas 3011). Hipertenzija buvo pranešta 36,7 % hormonams jautrių pacientų populiacijos pacientų (tyrimas 3011), palyginti su 11,8 % ir 20,2 % pacientų, dalyvavusių atitinkamai 301 ir 302 tyrimuose. Hipokalemija buvo nustatyta 20,4 % hormonams jautrių pacientų populiacijos pacientų (tyrimas 3011), palyginti su 19,2 % ir 14,9 % pacientų, dalyvavusių atitinkamai 301 ir 302 tyrimuose. Nepageidaujami reiškiniai buvo dažnesni ir sunkesni pacientų, kurių pradinė funkcinė būklė buvo 2 laipsnio pagal ECOG (Rytų kooperatinės onkologijos grupė, angl. Eastern Cooperative Oncology Group) klasifikaciją, ir senyvų pacientų (≥ 75 metų) pogrupiuose. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kardiovaskulinės reakcijos Į 3 fazės abiraterono tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurie serga nekontroliuojama hipertenzija ar kliniškai reikšminga širdies liga, pasireiškusia miokardo infarktu, kuriems paskutiniųjų 6 mėnesių laikotarpiu buvo įvykusi arterijų trombozė, kurie serga sunkia arba nestabilia krūtinės angina, III ar IV klasės širdies nepakankamumu pagal NYHA klasifikaciją (tyrimas 301) ar II-IV klasės širdies nepakankamumu pagal NYHA klasifikaciją (tyrimai 3011 ir 302) arba kurių širdies išstūmimo frakcija buvo < 50 %. Visiems į tyrimus įtrauktiems pacientams (tiek veiklų vaistinį preparatą, tiek placebą vartojusiems pacientams) kartu buvo taikomas androgenų koncentraciją mažinantis gydymas, daugiausiai skiriant LHRH analogus, ir tai buvo susiję su cukrinio diabetu, miokardo infarkto ar cerebrovaskulinio įvykio pasireiškimu ir staigia kardialine mirtimi. 3 fazės tyrimuose kardiovaskulinių nepageidaujamų reakcijų dažnis pacientams, vartojusiems abiraterono acetatą, palyginti su pacientais, vartojusiais placebą, buvo toks: prieširdžių virpėjimas 2,6 %, palyginti su 2,0 %, tachikardija 1,9 %, palyginti su 1,0 %, krūtinės angina 1,7 %, palyginti su 0,8 %, širdies nepakankamumas 0,7 %, palyginti su 0,2 % ir aritmija 0,7 %, palyginti su 0,5 %. Hepatotoksiškumas Buvo pranešta apie toksinį poveikį kepenims su padidėjusiu ALT ir AST aktyvumu bei bendra bilirubino koncentracija abiraterono acetatu gydomiems pacientams. 3 fazės klinikinių tyrimų metu apie 3 ir 4 laipsnio toksinį poveikį kepenims (pvz., ALT ar AST aktyvumo padidėjimas, > 5 kartus viršijantis VNR, ar bilirubino koncentracijos padidėjimas, > 1,5 karto viršijantis VNR) buvo pranešta maždaug 6 % abiraterono acetatą vartojusių pacientų, paprastai per pirmuosius 3 mėnesius nuo gydymo pradžios. Remiantis tyrimo 3011 duomenimis, 3 ar 4  laipsnio toksinis poveikis kepenims pasireiškė 8,4 % abiraterono acetatu gydytų pacientų. Dešimt abiraterono acetatą vartojusių pacientų nutraukė gydymą dėl toksinio poveikio kepenims: dviem pasireiškė 2 laipsnio toksinis poveikis kepenims, šešiems – 3 laipsnio toksinis poveikis kepenims ir dviem – 4 laipsnio toksinis poveikis kepenims. Nė vienas tyrime 3011 dalyvavęs pacientas nemirė dėl toksinio poveikio kepenims. 3 fazės klinikinių tyrimų metu pacientams, kuriems pradinis ALT ar AST aktyvumas buvo padidėjęs, buvo labiau tikėtina, kad gydymo metu kepenų funkcijos tyrimų rodmenys padidės, palyginti su pacientais, kurių pradinis ALT ar AST aktyvumas buvo normalus. Pastebėjus ALT ar AST aktyvumo padidėjimą, > 5 kartus viršijantį VNR, ar bilirubino koncentracijos padidėjimą, > 3 kartus viršijantį VNR, abiraterono acetato vartojimas buvo sustabdytas arba nutrauktas. Dviem atvejais kepenų funkcijos rodmenys padidėjo reikšmingai (žr. 4.4 skyrių). Šiems dviem pacientams, kurių pradinė kepenų funkcija buvo normali, ALT arba AST aktyvumas padidėjo ir VNR viršijo15-40 kartų, o bilirubino koncentracija VNR viršijo 2-6 kartus. Nutraukus gydymą, abiem pacientams kepenų funkcijos tyrimų rodmenys normalizavosi, o vienam pacientui gydymas buvo atnaujintas ir rodmenų padidėjimo nebuvo. Tyrimo 302 metu 3 ar 4  laipsnio ALT arba AST aktyvumo padidėjimas buvo stebėti 35 (6,5 %) abiraterono acetatu gydytiems pacientams. Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas išnyko visiems pacientams, išskyrus 3 (dviem buvo naujai diagnozuotos daugybinės metastazės kepenyse ir vienam AST aktyvumo padidėjimas nustatytas praėjus maždaug 3 savaitėms po paskutinės abiraterono acetato dozės pavartojimo). 3 fazės klinikinių tyrimų metu apie gydymo nutraukimą dėl ALT ir AST aktyvumo padidėjimo ar sutrikusios kepenų funkcijos pranešta 1,1 % abiraterono acetatu gydytų pacientų bei 0,6 % placebo vartojusių pacientų; apie mirties atvejus dėl toksinio poveikio kepenims reiškinių nepranešta. Klinikinių tyrimų metu toksinio poveikio kepenims rizika buvo sumažinta neįtraukiant pacientų, kurie prieš tyrimą sirgo hepatitu arba kurių kepenų funkcijos tyrimų rodmenys buvo reikšmingai pakitę. Pacientai, kurių pradiniai ALT ir AST aktyvumo rodmenys daugiau kaip 2,5 karto viršijo VNR, bilirubino koncentracija daugiau kaip 1,5 karto viršijo VNR, kurie sirgo aktyviu arba simptomus sukeliančiu virusiniu hepatitu ar lėtine kepenų liga ir kuriems kepenų funkcijos sutrikimas sukėlė antrinį ascitą arba kraujavimo sutrikimą, į tyrimą 3011 įtraukti nebuvo. Į tyrimą 301 nebuvo įtraukti pacientai, kurių pradinis ALT ir AST aktyvumas ≥ 2,5 karto viršijo VNR, jei metastazių kepenyse nebuvo, ir > 5 kartus viršijo VNR, jei kepenyse buvo metastazių. Į tyrimą 302 nebuvo įtraukti pacientai, kuriems buvo metastazių kepenyse, ir kurių pradinis ALT ir AST aktyvumas buvo ≥ 2,5 karto viršijo VNR. Klinikiniuose tyrimuose dalyvaujantiems pacientams atsiradę nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys buvo aktyviai kontroliuojami privalomai sustabdant gydymą ir jo atnaujinimą leidžiant tik kepenų funkcijos tyrimų rodmenims sugrįžus į pradinį lygį (žr. 4.2 skyrių). Pacientų, kuriems ALT arba AST aktyvumas > 20 kartų viršijo VNR, gydymas nebebuvo atnaujinamas. Tokių pacientų pakartotinio gydymo saugumas nėra žinomas. Toksinio poveikio kepenims mechanizmas nėra išaiškintas. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.