Agarf

Gydymą turi pradėti gydytojai, turintys ligų, kurioms gydyti Agarf yra patvirtintas, gydymo patirties. Dozavimas Suaugusiesiems Rekomenduojama nintedanibo dozė yra 150 mg. Ji vartojama du kartus per parą, maždaug kas 12 valandų. Du kartus per parą vartojama 100 mg dozė rekomenduojama pacientams, kurie netoleruoja du kartus per parą vartojamos 150 mg. Jei dozė praleidžiama, vartojimą reikia atnaujinti rekomenduojamą dozę vartojant planuotu artimiausios dozės laiku. Jei pacientas dozę praleidžia, papildomos dozės jam vartoti negalima. Negalima viršyti maksimalios rekomenduojamos 300 mg paros dozės. Dozės koregavimas Nepageidaujamoms reakcijoms į Agarf (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) kontroliuoti be simptominio gydymo, jeigu jis taikytinas, galima sumažinti dozę arba laikinai sustabdyti gydymą, kol specifinė nepageidaujama reakcija susilpnės iki gydymą tęsti leidžiančio lygio. Gydymas Agarf gali būti atnaujintas visa doze (150 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams) arba sumažinta doze (100 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams). Jei suaugęs pacientas netoleruoja du kartus per parą vartojamos 100 mg dozės, gydymą Agarf reikia nutraukti. Jei, nepaisant tinkamo palaikomojo gydymo (įskaitant vėmimą slopinantį gydymą), viduriavimas, pykinimas ir (arba) vėmimas išlieka, gali prireikti sumažinti dozę ar sustabdyti gydymą. Gydymas Agarf gali būti atnaujintas visa doze (150 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams) arba sumažinta doze (100 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams). Jei, nepaisant simptominio gydymo, sunkus viduriavimas, pykinimas ir (arba) vėmimas išlieka, gydymas Agarf turi būti nutrauktas (žr. 4.4 skyrių). Jei gydymas buvo sustabdytas dėl > 3x viršutinę normos ribą (VNR) viršijančio aspartataminotransferazės (AST) ar alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimo, transaminazių aktyvumui grįžus į pradinį lygį, gydymą Agarf galima atnaujinti sumažinta doze (100 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams), kuri vėliau gali būti padidinta iki visos dozės (150 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Ypatingos populiacijos Senyviems (≥ 65 metų) pacientams Senyviems pacientams apskritai nebuvo pastebėta kokių nors saugumo ir veiksmingumo skirtumų. Senyviems žmonėms vien dėl amžiaus dozės koreguoti nereikia. 75 metų ir vyresniems pacientams yra didesnė tikimybė, kad reikės mažinti dozę nepageidaujamam poveikiui kontroliuoti (žr. 5.2 skyrių). Pcientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Jei yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nebūtina. Nintedanibo saugumo, veiksmingumo ir farmakokinetikos tyrimų su pacientais, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min.), neatlikta. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), rekomenduojama Agarf dozė yra 100 mg du kartus per parą maždaug kas 12 valandų. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), nepageidaujamoms reakcijoms kontroliuoti turi būti apsvarstytas gydymo sustabdymas arba nutraukimas. Nintedanibo saugumo ir veiksmingumo tyrimų su pacientais, kuriems yra Child Pugh B arba C klasės kepenų funkcijos sutrikimas, neatlikta. Pacientų, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh B) arba sunkus (Child Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas, Agarf gydyti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių). Vaikų populiacija Nintedanibo vaikams vartoti negalima (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Vartojimo metodas Agarf kapsulės vartojamos per burną valgio metu. Reikia nuryti visą kapsulę užgeriant vandeniu. Kapsulės kramtyti negalima. Kapsulės negalima atidaryti ar traiškyti, kad būtų išvengta netyčinės ekspozicijos paimant kapsules (žr. 6.6 skyrių).

Virškinimo trakto sutrikimai Viduriavimas Klinikinių tyrimų (žr. 5.1 skyrių) metu viduriavimas buvo dažniausiai pranešta virškinimo trakto nepageidaujama reakcija (žr. 4.8 skyrių). Daugumai pacientų ši nepageidaujama reakcija buvo lengva arba vidutinio sunkumo ir pasireiškė pirmaisiais 3 gydymo mėnesiais. Po nintedanibo pateikimo į rinką gauta pranešimų apie sunkius viduriavimo atvejus, sukėlusius dehidrataciją ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimus. Pacientus reikia gydyti nuo pirmųjų viduriavimo požymių atsiradimo, užtikrinant pakankamą hidrataciją ir skiriant vaistinių preparatų nuo viduriavimo, pvz., loperamido; gali tekti sumažinti nintedanibo dozę arba sustabdyti jo vartojimą (žr. 4.2 skyrių „Dozės koregavimas“). Jei sunkus viduriavimas išlieka nepaisant simptominio gydymo, Agarf vartojimą reikia nutraukti. Pykinimas ir vėmimas Pykinimas ir vėmimas buvo dažnai praneštos nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos (žr. 4.8 skyrių). Daugumai pacientų pykinimas ir vėmimas buvo lengvi arba vidutinio sunkumo. Klinikinių tyrimų metu dėl pykinimo Agarf vartojimą teko nutraukti iki 2,1 % pacientų, o dėl vėmimo ‒ iki 1,4 % pacientų. Jei simptomų išlieka nepaisant tinkamo palaikomojo gydymo (įskaitant vėmimą slopinantį gydymą), gali prireikti sumažinti dozę ar sustabdyti gydymą. Gydymas Agarf gali būti atnaujintas sumažinta doze arba visa doze (žr. 4.2 skyrių „Dozės koregavimas“). Jei sunkūs simptomai išlieka nepaisant simptominio gydymo, Agarf vartojimą reikia nutraukti. Kepenų funkcija Agarf saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh B) ar sunkus (Child Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Dėl to tokių pacientų Agarf gydyti nerekomenduojama (žr. 4.2 skyrių). Dėl padidėjusios ekspozicijos pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), gali padidėti nepageidaujamų reakcijų rizika. Suaugusius pacientus, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), reikia gydyti sumažinta Agarf doze (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Gydant nintedanibu, nustatyta vaistinio preparato sukelto kepenų pažeidimo atvejų, įskaitant sunkų kepenų pažeidimą, pasibaigusį mirtimi. Dauguma kepenų reiškinių atsiranda pirmaisiais trimis gydymo mėnesiais. Dėl to prieš pradedant gydymą Agarf ir pirmąjį gydymo mėnesį reikia tirti kepenų transaminazių aktyvumą ir bilirubino kiekį. Vėlesnių dviejų gydymo mėnesių laikotarpiu pacientus reikia tikrinti reguliariais intervalais, o po to juos reikia tirti periodiškai, pvz., per kiekvieną paciento apsilankymą arba kai kliniškai būtina. Dažniausiai kepenų fermentų (ALT, AST, šarminės fosfatazės [ŠF] kraujyje, gama glutamiltransferazės [GGT], žr. 4.8 skyrių) aktyvumo ir bilirubino kiekio padidėjimas buvo laikinas ir rodmenys grįžo į pradinį lygį sumažinus dozę ar sustabdžius vartojimą. Jei nustatoma, kad transaminazių (AST ar ALT) aktyvumas > 3 kartus viršija VNR, rekomenduojama sumažinti Agarf dozę ar sustabdyti gydymą ir pacientą atidžiai stebėti. Transaminazių aktyvumui grįžus į pradinį lygį, gydymas Agarf gali būti atnaujintas visa doze arba sumažinta doze, kuri vėliau gali būti padidinta iki visos dozės (žr. 4.2 skyrių „Dozės koregavimas“). Jei bet koks kepenų funkciją atspindinčių rodmenų padidėjimas yra susijęs su klinikiniais kepenų pažaidos požymiais ar simptomais, pvz., gelta, gydymą Agarf reikia nutraukti visam laikui. Reikia ištirti, ar nėra kitų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo priežasčių. Mažai sveriantiems suaugusiems pacientams (< 65 kg), pacientams azijiečiams ir pacientėms moterims fermentų aktyvumo padidėjimo rizika yra didesnė. Nintedanibo ekspozicija didėjo proporcingai paciento amžiui, o tai gali lemti didesnę kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo riziką (žr. 5.2 skyrių). Pacientus, kuriems yra tokių rizikos veiksnių, rekomenduojama atidžiai stebėti. Inkstų funkcija Gauta pranešimų apie inkstų funkcijos sutrikimo / nepakankamumo atvejus (kartais pasibaigusius mirtimi) nintedanibo vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Nintedanibu gydomus pacientus būtina stebėti, ypatingą dėmesį skiriant pacientams, turintiems inkstų funkcijos sutrikimo / nepakankamumo pasireiškimo rizikos veiksnių. Inkstų funkcijos sutrikimo / nepakankamumo atvejais reikia apsvarstyti gydymo koregavimo galimybes (žr. 4.2 skyrių „Dozės koregavimas“). Kraujavimas Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorių (KEAFR) slopinimas gali būti susijęs su kraujavimo rizikos padidėjimu. Pacientai, kuriems yra nustatyta kraujavimo rizika, įskaitant pacientus, kuriems yra paveldėtas polinkis kraujuoti arba kuriems taikomas antikoaguliacinis gydymas visa doze, į klinikinius tyrimus įtraukti nebuvo. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie nesunkius ir sunkius kraujavimo reiškinius (kai kurie iš jų buvo mirtini) (įskaitant pacientus, gydomus antikoaguliantais ar kitais kraujavimą sukelti galinčiais vaistiniais preparatais arba jais negydomais). Dėl to tokius pacientus Agarf galima gydyti tik tuo atveju, jei tikėtina nauda viršija galimą riziką. Arterijų tromboembolijos reiškiniai Pacientai, kuriuos neseniai buvo ištikęs miokardo infarktas ar smegenų insultas, į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti. Klinikinių tyrimų su suaugusiais pacientais metu arterijų tromboembolijos reiškiniai buvo nedažni (2,5 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 0,7 % placebo vartojusiųjų grupėje, INPULSIS tyrime; 0,9 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 0,9 % vartojusiųjų placebo grupėje, INBUILD tyrime; 0,7 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 0,7 % placebo vartojusiųjų grupėje, SENSCIS tyrime). INPULSIS tyrimuose miokardo infarktą didesnė procentinė dalis pacientų patyrė nintedanibo vartojusiųjų grupėje (1,6 %), palyginti su placebo vartojusiųjų grupe (0,5 %), tačiau išeminę širdies ligą atspindinčių nepageidaujamų reiškinių dažnis nintedanibo ar placebo vartojusiųjų grupėse buvo panašus. Miokardo infarkto dažnis INBUILD tyrime buvo mažas: 0,9 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 0,9 % placebo vartojusiųjų grupėje. SENSCIS tyrimo metu miokardo infarkto dažnis placebo vartojusiųjų grupėje buvo mažas (0,7 %), o nintedanibo vartojusių grupėje miokardo infarkto atvejų nebuvo. Pacientus, kuriems yra didesnė kardiovaskulinių reiškinių rizika, įskaitant sergančius širdies vainikinių arterijų liga, reikia gydyti atsargiai. Pacientams, kuriems atsiranda ūminės miokardo išemijos požymių ar simptomų, reikia įvertinti gydymo sustabdymo reikalingumą. Aneurizmos ir arterijų atsisluoksniavimas (disekacija) KEAF reakcijų sekos inhibitorių vartojimas gali paskatinti aneurizmų ir (arba) arterijos atsisluoksniavimo vystymąsi pacientams, kurie serga hipertenzija arba ja neserga. Prieš pradedant gydyti Agarf, tokią riziką reikia atidžiai įvertinti pacientams, kuriems nustatyta rizikos veiksnių, tokių kaip hipertenzija arba anksčiau diagnozuota aortos aneurizma. Venų tromboembolija Klinikinių tyrimų metu venų tromboembolijos rizikos padidėjimo nintedanibu gydytiems pacientams nestebėta. Atsižvelgiant į nintedanibo veikimo mechanizmą, tromboembolinių reiškinių rizika pacientams gali būti padidėjusi. Virškinimo trakto perforacijos ir išeminis kolitas Klinikinių tyrimų su suaugusiais pacientais metu perforacijos dažnis abiejose gydymo grupėse buvo iki 0,3 %. Atsižvelgiant į nintedanibo veikimo mechanizmą, virškinimo trakto perforacijos rizika gali būti padidėjusi. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos ir išeminio kolito atvejus, kai kurie atvejai buvo mirtini. Ypač atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo atlikta pilvo organų operacija, pasireiškusi pepsinė opa arba nustatyta divertikulų ar kurie tuo pat vartoja kortikosteroidų arba nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVNU). Agarf galima pradėti vartoti po pilvo organų operacijos praėjus ne mažiau kaip 4 savaitėms. Pacientams, kurie patyrė virškinimo trakto perforaciją arba kuriems išsivystė išeminis kolitas, gydymą Agarf reikia nutraukti visam laikui. Išskirtiniais atvejais gydymą Agarf galima atnaujinti visiškai išnykus išeminiam kolitui ir atidžiai įvertinus paciento būklę bei kitus rizikos veiksnius. Nefrozinio lygio proteinurija ir trombozinė mikroangiopatija Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta labai nedaug pranešimų apie nefrozinio lygio proteinurijos atvejus tiek su inkstų funkcijos sutrikimu, tiek be jo. Individualių atvejų histologiniai duomenys rodė glomerulų mikroangiopatiją su inkstų trombais arba be jų. Pastebėta, kad simptomai išnyko nutraukus gydymą nintedanibu, kai kuriais atvejais buvo nustatyta liekamoji proteinurija. Pacientams, kuriems atsiranda nefrozinio sindromo požymių ar simptomų, reikia įvertinti gydymo sustabdymo būtinybę. KEAF reakcijų sekos inhibitoriai buvo susiję su trombozine mikroangiopatija (TMA), įskaitant labai nedaug atvejų, nustatytų vartojant nintedanibą. Nintedanibą vartojančiam pacientui nustačius su TMA susijusių laboratorinių arba klinikinių pakitimų, reikia nutraukti gydymą nintedanibu ir atlikti nuodugnų ištyrimą dėl TMA. Hipertenzija Agarf vartojimas gali padidinti kraujospūdį. Sisteminį kraujospūdį reikia matuoti periodiškai ir atsižvelgiant į klinikinę situaciją. Plaučių hipertenzija Duomenų apie nintedanibo vartojimą plaučių hipertenzija sergantiems pacientams yra nedaug. Pacientai, kuriems yra reikšminga plaučių hipertenzija (širdies indeksas ≤ 2 l/min./m², parenteriniu būdu skiriamas epoprostenolis ir (arba) treprostinilis arba reikšmingas dešiniosios širdies nepakankamumas), į INBUILD ir SENSCIS tyrimus nebuvo įtraukti. Pacientų, kuriems yra sunki plaučių hipertenzija, Agarf gydyti negalima. Lengva ir vidutinio sunkumo plaučių hipertenzija sergančius pacientus rekomenduojama atidžiai stebėti. Žaizdos gijimo komplikacija Klinikinių tyrimų metu žaizdos gijimo pablogėjimo dažnio padidėjimo nepastebėta. Remiantis veikimo mechanizmu, nintedanibas gali pabloginti žaizdos gijimą. Nintedanibo tyrimų, skirtų jo poveikiui žaizdos gijimui ištirti, nebuvo atlikta. Todėl gydymą Agarf reikia pradėti, o tuo atveju, kai jo vartojimas buvo nutrauktas prieš operaciją ‒ atnaujinti tik remiantis klinikiniu sprendimu dėl pakankamo žaizdos gijimo. Vartojimas kartu su pirfenidonu Tam skirto farmakokinetikos tyrimo metu vertintas nintedanibo vartojimas kartu su pirfenidonu IPF sergantiems pacientams. Remiantis gautais rezultatais, duomenų apie reikšmingą vaistinių preparatų farmakokinetinę sąveiką kartu vartojant nintedanibo ir pirfenidono nėra (žr. 5.2 skyrių). Kadangi abiejų vaistinių preparatų saugumo savybės yra panašios, yra tikėtinas papildomas poveikis sukeliant nepageidaujamas reakcijas, įskaitant nepageidaujamus virškinimo trakto ir kepenų reiškinius. Naudos ir rizikos santykis kartu skiriant pirfenidoną nenustatytas. Poveikis QT intervalui Klinikinių nintedanibo tyrimų programos metu duomenų apie QT intervalo pailgėjimą nebuvo gauta (žr. 5.1 skyrių). Kadangi žinoma, kad keli kiti tirozinkinazės inhibitoriai daro poveikį QT intervalui, nintedanibą reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems gali pailgėti QTc intervalas.

Saugumo duomenų santrauka Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką laikotarpiu dažniausiai praneštos su nintedanibo vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, pykinimas ir vėmimas, pilvo skausmas, apetito sumažėjimas, kūno svorio sumažėjimas ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas. Informacijos apie atrinktų nepageidaujamų reakcijų kontrolę pateikiama 4.4 skyriuje. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje 1  lentelėje pateikiamas nepageidaujamų reakcijų (NR) apibendrinimas pagal MedDRA organų sistemų klases (OSK) ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. NR apibendrinimas pagal dažnio kategorijas | Dažnis | Dažnis | Dažnis Organų sistemų klasės rekomenduojamas terminas | Idiopatinė plaučių fibrozė | Kitos lėtinės fibrozinės progresuojančio fenotipo IPL | Su sistemine skleroze susijusi intersticinė plaučių liga Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Trombocitopenija | Nedažnas | Nedažnas | Nedažnas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Kūno svorio sumažėjimas | Dažnas | Dažnas | Dažnas Apetito sumažėjimas | Dažnas | Labai dažnas | Dažnas Dehidratacija | Nedažnas | Nedažnas | Nežinomas Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Miokardo infarktas | Nedažnas | Nedažnas | Nežinomas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Kraujavimas (žr. 4.4 skyrių) | Dažnas | Dažnas | Dažnas Hipertenzija | Nedažnas | Dažnas | Dažnas Aneurizmos ir arterijų atsisluoksniavimas (disekacija) | Nežinomas | Nežinomas | Nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Viduriavimas | Labai dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Pykinimas | Labai dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Pilvo skausmas | Labai dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Vėmimas | Dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Pankreatitas | Nedažnas | Nedažnas | Nežinomas Kolitas | Nedažnas | Nedažnas | Nedažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Nedažnas | Dažnas | Nedažnas Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas | Labai dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas | Dažnas | Labai dažnas | Dažnas Aspartataminotransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas | Dažnas | Dažnas | Dažnas Gamaglutamiltransferazės (GGT) aktyvumo padidėjimas | Dažnas | Dažnas | Dažnas Hiperbilirubinemija | Nedažnas | Nedažnas | Nežinomas Šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumo padidėjimas kraujyje | Nedažnas | Dažnas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Išbėrimas | Dažnas | Dažnas | Nedažnas Niežėjimas | Nedažnas | Nedažnas | Nedažnas Alopecija | Nedažnas | Nedažnas | Nežinomas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Inkstų nepakankamumas (žr. 4.4 skyrių) | Nežinomas | Nežinomas | Nedažnas Proteinurija | Nedažnas | Nedažnas | Nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Galvos skausmas | Dažnas | Dažnas | Dažnas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Viduriavimas Klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių) viduriavimas buvo dažniausiai praneštas virškinimo trakto reiškinys. Daugumai pacientų šis reiškinys buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Daugiau kaip dviem trečdaliams pacientų, kuriems pasireiškė viduriavimas, jis prasidėjo jau pirmaisiais trimis gydymo mėnesiais. Daugumai pacientų viduriavimas buvo kontroliuojamas viduriavimą slopinančiais vaistiniais preparatais, dozės mažinimu ar nintedanibo vartojimo sustabdymu (žr. 4.4 skyrių). Klinikinių tyrimų metu pranešti viduriavimo reiškiniai apžvelgiami 2 lentelėje. 2 lentelė. Viduriavimas klinikinių tyrimų metu 52 savaičių laikotarpiu | INPULSIS | INPULSIS | INBUILD | INBUILD | SENSCIS | SENSCIS | Placebas | Nintedanibas | Placebas | Nintedanibas | Placebas | Nintedanibas Viduriavimas | 18,4 % | 62,4 % | 23,9 % | 66,9 % | 31,6 % | 75,7 % Sunkus viduriavimas | 0,5 % | 3,3 % | 0,9 % | 2,4 % | 1,0 % | 4,2 % Viduriavimas, dėl kurio sumažinta nintedanibo dozė | 0 % | 10,7 % | 0,9 % | 16,0 % | 1,0 % | 22,2 % Viduriavimas, dėl kurio nutrauktas nintedanibo vartojimas | 0,2 % | 4,4 % | 0,3 % | 5,7 % | 0,3 % | 6,9 % Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas INPULSIS tyrimų metu kepenų fermentų aktyvumas padidėjo 13,6 % nintedanibu gydytų pacientų, palyginti su 2,6 % placebą vartojusių pacientų (žr. 4.4 skyrių). INBUILD tyrimo metu kepenų fermentų aktyvumas padidėjo 22,6 % nintedanibu gydytų pacientų, palyginti su 5,7 % placebą vartojusių pacientų. SENSCIS tyrimo metu kepenų fermentų aktyvumas padidėjo 13,2 % nintedanibu gydytų pacientų, palyginti su 3,1 % placebą vartojusių pacientų. Kepenų fermentų aktyvumo kraujyje padidėjimas buvo laikinas ir nesusijęs su kliniškai pasireiškusia kepenų liga. Daugiau informacijos apie ypatingas populiacijas, rekomenduojamas priemones ir dozės koregavimą pasireiškus viduriavimui bei padidėjus kepenų fermentų aktyvumui kraujyje pateikiamas atitinkamai 4.4 ir 4.2 skyriuose. Kraujavimas Klinikinių tyrimų metu kraujavimas nintedanibu gydytiems pacientams pasireiškė šiek tiek dažniau arba šis dažnis gydymo grupėse buvo panašus (10,3 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 7,8 % placebo vartojusiųjų grupėje, INPULSIS tyrime; 11,1 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 12,7 % placebo vartojusiųjų grupėje, INBUILD tyrime; 11,1 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 8,3 % placebo vartojusiųjų grupėje, SENSCIS tyrime). Dažniausiai praneštas reiškinys buvo nesunkus kraujavimas iš nosies. Sunkių kraujavimo reiškinių dažnis 2 gydymo grupėse buvo mažas (1,3 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 1,4 % placebo grupėje, INPULSIS tyrime; 0,9 % nintedanibo grupėje, palyginti su 1,5 % placebo vartojusiųjų grupėje, INBUILD tyrime; 1,4 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 0,7 % placebo vartojusiųjų grupėje, SENSCIS tyrime). Kraujavimo reiškiniai, nustatyti po vaistinio preparato patekimo į rinką, pasireiškė virškinimo, kvėpavimo ir centrinėje nervų sistemoje (tačiau ne vien šiose sistemose), dažniausiai pasireiškė kraujavimas iš virškinimo trakto (žr. 4.4 skyrių). Proteinurija Klinikinių tyrimų metu proteinurija pasireiškė retai ir jos dažnis gydymo grupėse buvo panašus (0,8 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 0,5 % placebo vartojusiųjų grupėje, INPULSIS tyrime; 1,5 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 1,8 % placebo vartojusiųjų grupėje, INBUILD tyrime; 1,0 % nintedanibo vartojusiųjų grupėje, palyginti su 0,0 % placebo vartojusiųjų grupėje, SENSCIS tyrime). Klinikinių tyrimų metu apie nefrozinį sindromą nebuvo pranešta. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta labai mažai pranešimų apie nefrozinio lygio proteinurijos atvejus su inkstų funkcijos sutrikimu arba be jo. Individualių atvejų histologiniai duomenys rodė glomerulų mikroangiopatiją su inkstų trombais arba be jų. Pastebėta, kad simptomai išnyko nutraukus gydymą nintedanibu, kai kuriais atvejais buvo nustatyta liekamoji proteinurija. Pacientams, kuriems atsiranda nefrozinio sindromo požymių ar simptomų, reikia įvertinti gydymo sustabdymo būtinybę (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Nintedanibo saugumo duomenų pacientams vaikams yra nedaug. Iš viso 39 pacientai, kurių amžius buvo nuo 6 iki 17 metų, vartojo nintedanibą atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuotame 24 savaičių trukmės tyrime, po kurio buvo taikomas nekoduotas įvairios trukmės gydymas nintedanibu (žr. 5.1 skyrių). Nintedanibo vartojusiųjų grupėje placebu kontroliuotu 24 savaičių trukmės tyrimo laikotarpiu dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas (38,5 %), vėmimas (26,9 %), pykinimas (19,2 %), pilvo skausmas (19,2 %) ir galvos skausmas (11,5 %); tai atitiko saugumo duomenis, nustatytus suaugusiems pacientams, sergantiems IPF, kitomis lėtinėmis fibrozinėmis progresuojančio fenotipo IPL ir SS-IPL. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai, apie kuriuos pranešta placebu kontroliuotu tyrimo laikotarpiu nintedanibo vartojusiųjų grupėje, buvo kepenų pažeidimas (3,8 %) ir padidėję kepenų funkciją atspindinčių tyrimų rodmenys (3,8 %). Duomenų nepakanka, todėl nėra aišku, ar vaikams vaistinio preparato sukelto kepenų pažeidimo rizika yra tokia pat kaip suaugusiesiems (žr. 4.4 skyrių). Remiantis ikiklinikiniais duomenimis, vaikų klinikinio tyrimo metu kaip galima rizika stebėtas kaulų ir dantų vystymasis bei augimas (žr. 5.3 skyrių). Galimas poveikis augimui ir dantų vystymuisi nežinomas (žr. 5.1 skyrių). Ilgalaikių saugumo duomenų pacientams vaikams nėra. Galimas poveikis augimui, dantų vystymuisi, lytiniam brendimui ir kepenų pažeidimo rizika nėra visiškai aiškūs. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).