Arsenic trioxide Tillomed

Arsenic trioxide Tillomed turi būti paskirtas prižiūrint gydytojui, turinčiam patirties ūminės leukemijos gydyme ir laikantis 4.4 skyriuje nurodytų specialių nuolatinio stebėjimo procedūrų. Dozavimas Rekomenduojama skirti tokią pačią dozę suaugusiesiems ir senyvo amžiaus pacientams. Pirmą kartą diagnozuota mažos arba vidutinės rizikos ūminė promielocitinė leukemija (ŪPL) Įvadinio gydymo planas 0,15 mg/kg Arsenic trioxide Tillomed dozė turi būti leidžiama kasdien į veną kartą per parą, kol pasiekiama visiška remisija. Jei per 60 dienų visiška remisija neįvyksta, gydymas turi būti nutrauktas. Stiprinančiojo gydymo planas 0,15 mg/kg Arsenic trioxide Tillomed dozė turi būti leidžiama į veną kartą per parą, 5 dienas per savaitę. Gydymą reikia tęsti 4 savaites vartojant vaistinio preparato ir 4 savaites jo nevartojant, iš viso 4 ciklus. Recidyvuojanti / refrakterinė ūminė promielocitinė leukemija (ŪPL) Įvadinio gydymo planas Pastovi 0,15 mg/kg Arsenic trioxide Tillomed dozė turi būti leidžiama kasdien į veną kartą per dieną, kol pasiekiama visiška remisija (mažiau nei 5 % blastų kaulų čiulpų ląstelėse, nesimatant leukeminių ląstelių). Jei per 50 dienų visiška remisija neįvyksta, gydymas turi būti nutrauktas. Stiprinančiojo gydymo planas Stiprinantysis gydymas turi būti pradėtas praėjus 3 –4 savaitėms po įvadinio gydymo etapo. 0,15 mg/kg Arsenic trioxide Tillomed dozė per dieną leidžiama į veną 5 dienas iš eilės darant 2 dienų pertrauką. Iš viso skiriamos 25 dozės 5 savaites. Dozės atidėjimas, pakeitimas ir atnaujinimas Gydymas Arsenic trioxide Tillomed turi būti laikinai sustabdytas bet kuriuo metu, nelaukiant numatyto gydymo kurso pabaigos, pastebėjus trečiosios ar didesnės klasės intoksikaciją pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus ir nusprendus, kad tai gali būti susiję su gydymu Arsenic trioxide Tillomed. Pacientams, kuriems pasireiškia šios, kaip manoma, su gydymu Arsenic trioxide Tillomed susijusios reakcijos, gydymą Arsenic trioxide Tillomed galima atnaujinti tik visiškai išnykus intoksikacijos požymiams ar nukrypimams, dėl kurių buvo nutrauktas gydymas, sugrįžus į pradinę būklę. Tokiais atvejais gydymą galima tęsti skiriant 50 % anksčiau vartotos vaistinio preparato dozės. Jei atnaujinus gydymą ir skiriant sumažintą dozę intoksikacijos požymiai per 7 paras nepasireiškia, galima vėl skirti 100 % ankstesnės paros dozės. Pacientams, kuriems intoksikacija pasikartoja, tolesnį gydymą Arsenic trioxide Tillomed būtina nutraukti. Dėl EKG, elektrolitų sutrikimų ir toksinio poveikio kepenims žr. 4.4 skyrių. Ypatingosios populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Kadangi apie vaistinio preparato vartojimą visose pacientų, sergančių įvairaus sunkumo kepenų funkcijos sutrikimu, grupėse duomenų nėra ir gydymo Arsenic trioxide Tillomed metu gali pasireikšti toksinis poveikis kepenims, pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimu, Arsenic trioxide Tillomed reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Kadangi apie vaistinio preparato vartojimą visose pacientų, sergančių įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, grupėse duomenų nėra, pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimu, Arsenic trioxide Tillomed reikia vartoti atsargiai. Vaikų populiacija Arsenic trioxide Tillomed saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 17 metų neištirti. Turimi duomenys dėl vartojimo vaikams nuo 5 iki 16 metų pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Duomenų apie jaunesnius kaip 5 metų vaikus nėra. Vartojimo metodas Arsenic trioxide Tillomed turi būti leidžiamas į veną per 1–2 valandas. Pastebėjus vazomotorines reakcijas, infuzija gali būti pratęsta iki 4 valandų. Centrinio venos kateterio naudoti nereikia. Pasireiškus ligos simptomams, pacientai turi būti gydomi stacionare siekiant užtikrinti tinkamą jų stebėjimą. Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

ŪPL sergantys pacientai, kurių klinikinė būklė nestabili, yra ypatinga rizikos grupė, kuriai būtinas dažnesnis elektrolitų ir glikemijos stebėjimas, taip pat būtina dažniau atlikti jų hematologinius, kepenų, inkstų ir kraujo krešėjimo tyrimus. Leukocitų aktyvacijos sindromas (ŪPL diferenciacijos sindromas) 27 % recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergančių pacientų, gydytų arseno trioksidu, buvo simptomų, panašių į sergančių ūmine promielocitine retino rūgšties leukemija (RR ŪPL) arba ŪPL diferenciacijos sindromu: karščiavimas, dusulys, svorio didėjimas, plaučių infiltratai, skysčio kaupimasis pleuroje ar perikarde, su arba be leukocitų skaičiaus kraujyje padidėjimu. Šis sindromas gali būti letalus. Pirmą kartą diagnozuota ŪPL sergantiems pacientams, gydomiems arseno trioksidu ir politransretino rūgštimi (PTRR), ŪPL diferenciacijos sindromas nustatytas 19 % pacientų, įskaitant 5 sunkius atvejus. Todėl, atsiradus pirmiems sindromo požymiams (nepaaiškinamam karščiavimui, dusuliui ir (arba) svorio didėjimui, patologinių krūtinės ląstos auskultacijos ar rentgenografinių duomenų pokyčiams), privalu laikinai nutraukti gydymą Arsenic trioxide Tillomed ir nedelsiant, neatsižvelgiant į leukocitų skaičių kraujyje, į veną pradėti leisti dideles steroidų dozes (10 mg deksametazono į veną 2 kartus per parą) ir tai tęsti mažiausiai 3 dienas ar ilgiau, kol požymiai ir simptomai išnyks. Jei kliniškai pagrįsta ar reikalinga, taip pat rekomenduojama tuo pačiu metu taikyti gydymą diuretikais. Daugumai pacientų nereikia visam laikui nutraukti gydymo Arsenic trioxide Tillomed pradėjus gydyti ŪPL diferenciacijos sindromą. Kai tik požymiai ir simptomai išnyksta, gydymą Arsenic trioxide Tillomed galima tęsti pirmąsias 7 dienas skiriant 50 % anksčiau vartotos vaistinio preparato dozės. Po to, jei ankstesnis toksinis poveikis nesunkėja, galima skirti visą Arsenic trioxide Tillomed dozę. Jei vėl pasireiškia simptomai, Arsenic trioxide Tillomed dozę reikia sumažinti iki ankstesnės dozės. Siekiant išvengti ŪPL diferenciacijos sindromo įvadinio gydymo metu, ŪPL sergantiems pacientams galima skirti prednizono (0,5 mg/kg kūno svorio per parą viso įvadinio gydymo metu) nuo 1-osios Arsenic trioxide Tillomed vartojimo dienos iki įvadinio gydymo pabaigos. Skiriant steroidus nerekomenduojama papildomai skirti chemoterapijos, nes patirties gydant Arsenic trioxide Tillomed sukeltą leukocitų aktyvacijos sindromą kartu steroidais ir chemoterapija nėra. Duomenys, gauti vaistinį preparatą pateikus į rinką, rodo, kad panašūs sindromai gali pasireikšti pacientams, sergantiems kitomis piktybinėmis ligomis. Nuolatinis tokių pacientų stebėjimas ir gydymas turi būti toks, kaip nurodyta aukščiau. Elektrokardiogramos (EKG) pokyčiai Arseno trioksidas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir visišką atrioventrikulinę blokadą. Pailgėjus QT, gali kilti ir mirtinai pavojinga skilvelinė Torsade de pointes pobūdžio aritmija. Jei anksčiau buvo gydoma antraciklinais, rizika QT pailgėti didėja. Torsade de pointes rizika priklauso nuo to, kiek pailgėja QT, ar kartu vartojami QT intervalą prailginantys vaistiniai preparatai (tokie kaip Ia ir III klasės antiaritminiai vaistiniai preparatais (pvz. chinidinas, amiodaronas, sotalolis, dofetilidas), antipsichotikai (pvz., tioridazinas), antidepresantai (pvz., amitriptilinas), kai kurie makrolidai (pvz., eritromicinas), kai kurie antihistamininiai vaistiniai preparatai (pvz., terfinadinas ir astemizolas), chinolonų grupės antibiotikai (pvz., sparfloksacinas) ir kiti QT intervalą prailginantys vaistiniai preparatai (pvz., cisapridas)), taip pat nuo Torsade de pointes ligos istorijos, išankstinio QT intervalo pailgėjimo, užsitęsusio širdies nepakankamumo, diuretikų, šalinančių iš organizmo kalį, amfotericino B vartojimo ar kitų aplinkybių, sukeliančių hipokalemiją ar hipomagnezemiją. Klinikiniai tyrimai parodė, kad 40 % visų Arsenic trioxide Tillomed gydytų recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergančių pacientų koreguotasis QT (QTc) intervalas pailgėjo mažiausiai vieną kartą ir siekė daugiau nei 500 ms. Po Arsenic trioxide Tillomed infuzijos QTc intervalas pailgėdavo laikotarpyje tarp 1–os ir 5-tos savaitės, o po 8 savaičių grįždavo į pradinį lygį. Vienam pacientui (kuriam vienu metu buvo skiriami įvairūs vaistiniai preparatai, iš jų amfotericinas B), įvadinio kurso metu, gydant pakartotinį ŪPL arseno trioksidu, pasireiškė besimptomis Torsades de pointes. 15,6 % pirmą kartą diagnozuota ŪPL sergančių pacientų nustatytas pailgėjęs QTc intervalas vartojant arseno trioksido kartu su PTRR (žr. 4.8 skyrių). Vienam pacientui, sergančiam pirmą kartą diagnozuota ŪPL, įvadinis gydymas buvo nutrauktas dėl labai pailgėjusio QTc intervalo ir elektrolitų pokyčių įvadinio gydymo 3-iąją dieną EKG ir elektrolitų stebėjimo rekomendacijos Prieš pradedant gydyti Arsenic trioxide Tillomed, reikia atlikti dvylikos derivacijų EKG, serumo elektrolitų (kalio, kalcio ir magnio) tyrimus, nustatyti kreatinino koncentraciją, koreguoti buvusius elektrolitų pokyčius ir, jeigu galima, nutraukti QT intervalą prailginančių vaistinių preparatų vartojimą. Pacientų, kuriems yra QTc intervalo pailgėjimo ar Torsades de pointes rizika, širdies veikla turi būti nuolat stebima (EKG). Jei QTc intervalas yra ilgesnis kaip 500 ms, privalu imtis visų intervalo atkūrimo priemonių ir pakartotinai įvertinti QTc ir, jei įmanoma, pasitarti su specialistu, prieš priimant sprendimą skirti preparatą Arsenic trioxide Tillomed. Gydant Arsenic trioxide Tillomed. Gydymo metu, kalio koncentracija turi būti didesnė nei 4 mEq/l, o magnio koncentracija – didesnė nei 1,8 mg/dl. Pacientus, kurių absoliutus QT intervalo dydis yra daugiau kaip 500 ms, būtina pakartotinai ištirti ir nedelsiant imtis veiksmų rizikai sumažinti, įvertinant tolesnio gydymo Arsenic trioxide Tillomed arba jo nutraukimo naudą ir riziką. Pacientą, kuris alpsta ir kurio širdies ritmas dažnas ar nereguliarus, privalu stacionarizuoti į ligoninę ir nuolat stebėti, įvertinti serumo elektrolitų koncentraciją, gydymą Arsenic trioxide Tillomed laikinai nutraukti, kol QTc intervalas sutrumpėja iki mažesnio nei 460 ms, elektrolitų pokyčiai dingsta, pacientas nustoja alpęs ir normalizuojasi širdies ritmas. Po atsigavimo, gydymą galima tęsti skiriant 50 % anksčiau vartotos vaistinio preparato paros dozės. Jei per 7 dienas nuo gydymo pradžios, skiriant sumažintą dozę, QTc intervalas daugiau nepailgėjo, antrą savaitę gydymą Arsenic trioxide Tillomed galima tęsti vartojant 0,11 mg/kg kūno svorio per parą. Jei QTc intervalas nebeilgėja, paros dozę galima vėl padidinti iki 100 % pradinės dozės. Nėra duomenų apie arseno trioksido įtaką QTc intervalo pokyčiams atliekant infuziją. Skiriant ir įvadinį, ir stiprinantįjį gydymą EKG turi būti daroma 2 kartus per savaitę, o nestabilios klinikinės būklės pacientams – gerokai dažniau. Toksinis poveikis kepenims (3 ar didesnio laipsnio) Įvadinio arba stiprinančiojo gydymo metu, skiriant arseno trioksido kartu su PTRR, 63,2 % pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota mažos arba vidutinės rizikos ŪPL, pasireiškė 3 ar 4 laipsnio toksinis poveikis kepenims (žr. 4.8 skyrių). Vis dėlto, laikinai nutraukus arseno trioksido, PTRR ar abiejų vartojimą, toksinis poveikis išnyko. Pastebėjus 3 ar didesnio laipsnio toksinį poveikį kepenims pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus, gydymą Arsenic trioxide Tillomed reikia nutraukti bet kuriuo metu, nelaukiant terapinio kurso pabaigos. Kai tik bilirubino ir (arba) SGOT, ir (arba) šarminės fosfatazės koncentracija sumažėja ir nebesiekia ribos, 4 kartus viršijančios viršutinę normos ribą, gydymą Arsenic trioxide Tillomed reikia atnaujinti, pirmąsias 7 dienas skiriant 50 % anksčiau vartotos vaistinio preparato dozės. Po to, jei ankstesnis toksinis poveikis nesunkėja, galima skirti visą Arsenic trioxide Tillomed dozę. Jei vėl pasireiškia toksinis poveikis kepenims, Arsenic trioxide Tillomed vartojimą reikia nutraukti visam laikui. Dozės atidėjimas ir pakeitimas Gydymą Arsenic trioxide Tillomed reikia laikinai nutraukti bet kuriuo metu, nelaukiant terapinio kurso pabaigos, pastebėjus trečiosios ar didesnės klasės intoksikaciją pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus ir nusprendus, kad tai gali būti susiję su gydymu Arsenic trioxide Tillomed (žr. 4.2 skyrių) Laboratoriniai tyrimai Elektrolitų ir glikemijos rodikliai, taip pat hematologiniai, kepenų, inkstų ir koaguliacijos tyrimų rezultatai turi būti stebimi mažiausiai 2 kartus per savaitę, o kliniškai nestabiliems pacientams įvadinio gydymo metu dar dažniau, taip pat mažiausiai kartą per savaitę stiprinančiojo gydymo metu. Sutrikusi inkstų funkcija Kadangi apie vaistinio preparato skyrimą visose pacientų, sergančių įvairaus sunkumo inkstų funkcijos sutrikimu, grupėse duomenų nėra, pacientams, sergantiems inkstų funkcijos sutrikimu, Arsenic trioxide Tillomed reikia skirti atsargiai. Vaistinio preparato vartojimo pacientams, turintiems sunkų inkstų funkcijos sutrikimą, patirties nepakanka nustatyti, ar reikia koreguoti dozę. Arsenic trioxide Tillomed vartojimo dializuojamiems pacientams tyrimų neatlikta. Sutrikusi kepenų funkcija Kadangi apie vaistinio preparato skyrimą visose kepenų funkcijos sutrikimo grupėse duomenų nėra ir gydymo arseno trioksidu metu gali pasireikšti toksinis poveikis kepenims, pacientams, sergantiems kepenų funkcijos sutrikimu, Arsenic trioxide Tillomed, reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių apie toksinį poveikį kepenims ir 4.8 skyrių). Vaistinio preparato vartojimo pacientams, turintiems sunkų kepenų funkcijos sutrikimą, patirties nepakanka nustatyti, ar reikia koreguoti dozę. Senyvo amžiaus žmonės Klinikinių tyrimų duomenų apie Arsenic trioxide Tillomed vartojimą senyvo amžiaus pacientams yra mažai. Vaistinis preparatas šiems pacientams turi būti skiriamas atsargiai. Hiperleukocitozė Vartojant arseno trioksido, kai kurių recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergančių pacientų kraujyje išsivysto hiperleukocitozė (≥ 10 x 103/μl). Atrodo, kad ryšio tarp pradinio baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus ir hiperleukocitozės išsivystymo, taip pat sąsajos tarp pradinio ir didžiausio baltųjų kraujo kūnelių skaičiaus nėra. Hiperleukocitozė niekada nebuvo papildomai gydoma chemoterapija, ji pranykdavo toliau tęsiant Arsenic trioxide Tillomed vartojimą. Stiprinančiojo gydymo etape, baltųjų kraujo kūnelių skaičius pacientų kraujyje buvo mažesnis nei pradinio gydymo etape ir siekė < 10 x 103 /μl, išskyrus vieną pacientą, kurio kraujyje rasta 22 x 103 /μl leukocitų. Dvidešimties recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergančių pacientų (t.y. 50 %) kraujyje nustatytas leukocitų skaičiaus padidėjimas, tačiau visų pacientų kraujyje leukocitų skaičius mažėjo ar normalizavosi įvykus kaulų čiulpų remisijai ir jiems nereikėjo skirti citotoksinės chemoterapijos ir leukoferezės. 35 iš 74 (47 %) pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota mažos arba vidutinės rizikos ŪPL, įvadinio gydymo metu pasireiškė leukocitozė (žr. 4.8 skyrių). Vis dėlto, visi atvejai buvo sėkmingai išgydyti hidroksikarbamidu. Pirmą kartą diagnozuota ir recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergantiems pacientams, kuriems pradėjus gydymą pasireiškia ilgalaikė leukocitozė, reikia skirti hidroksikarbamido. Reikia toliau vartoti nurodytą hidroksikarbamido dozę, kad būtų išlaikomas ≤ 10 x 103/μl baltųjų kraujo ląstelių kiekis ir po to ją palaipsniui mažinti. 1 lentelė. Rekomendacija dėl hidroksikarbamido skyrimo Leukocitai | Hidroksikarbamidas 10–50 x 103 /µl | 500 mg keturis kartus per parą > 50 x 103 /µl | 1 000 mg keturis kartus per parą Antrų pirminių piktybinių navikų atsiradimas Veiklioji Arsenic trioxide Tillomed medžiaga arseno trioksidas yra žmogaus kancerogenas. Stebėkite, ar pacientams neatsiranda antrų pirminių piktybinių navikų. Encefalopatija Gydant arseno trioksidu, nustatyti encefalopatijos atvejai. Wernicke encefalopatija po gydymo arseno trioksidu nustatyta pacientams, kuriems buvo vitamino B1 stoka. Reikia atidžiai stebėti, ar po gydymo arseno trioksidu pacientams, kuriems yra vitamino B1 stokos rizika, nepasireiškia encefalopatijos požymių ir simptomų. Kai kuriais atvejais pacientai pasveiko pavartoję B1 papildų. Pagalbinė medžiaga, kurios poveikis žinomas Šio vaistinio preparato kiekvienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka 37 % recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergančių pacientų, dalyvavusių klinikiniuose tyrimuose, patyrė susijusias 3 ir 4 klasės pagal Bendruosius toksiškumo kriterijus nepageidaujamas reakcijas. Dažniausiai buvo nurodoma: hiperglikemija, hipokalemija, neutropenija ir padidėjęs alanininės aminotransferazės (ALT) aktyvumas. Hematologiniai tyrimai parodė, kad 50 % recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergančių pacientų kraujyje padidėjo leukocitų skaičius. Vartodami preparato Arsenic trioxide Tillomed recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergantys pacientai dažnai (apie 1–10 %) patyrė sunkių nepageidaujamų reakcijų. Tarp šių sunkių nepageidaujamų reakcijų, susijusių su arseno trioksidu, buvo ŪPL diferenciacijos sindromas, leukocitozė, pailgėjęs QT intervalas (įskaitant Torsade de pointes), prieširdžių virpėjimas ir (arba) prieširdžių plazdėjimas, hiperglikemija, taip pat įvairios sunkios nepageidaujamos reakcijos, susijusios su hemoragija, infekcija, skausmu, viduriavimu, pykinimu. Bendrai, tolesnio gydymo metu nepageidaujamų reiškinių mažėja ir tai, turbūt, lemia sveikatos būklės pagerėjimas recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergantiems pacientams. Pacientų organizmo intoksikacija sumažėjo, taikant stiprinantį ir palaikomąjį gydymą nei įvadinio gydymo metu. Tikriausuai taip yra dėl įvairių nepageidaujamų reiškinių ankstyvuoju ligos gydymo periodu ir dėl daugybės kartu vartojamų vaistinių preparatų, reikalingų simptomams ir sergamumui sumažinti. Atliekant 3 fazės, daugiacentrį, ne mažesnio veiksmingumo tyrimą, kuriuo buvo lyginamas gydymas politransretino rūgštimi (PTRR) kartu su chemoterapija ir PTRR kartu su arseno trioksidu pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota mažos arba vidutinės rizikos ŪPL (tyrimas APL0406; taip pat žr. 5.1 skyrių), arseno trioksidu gydomiems pacientams nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant toksinį poveikį kepenims, trombocitopeniją, neutropeniją ir QTc intervalo pailgėjimą. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Apie toliau pateiktus nepageidaujamus poveikius duomenys gauti iš tyrimo APL0406, kuriame dalyvavo pacientai, kuriems pirmą kartą diagnozuota ŪPL ir iš klinikinių tyrimų, ir (arba) vaistiniui preparatui esant rinkoje recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergantiems pacientams. Toliau 2 lentelėje nurodytas nepageidaujamas poveikis pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį, stebėtą klinikiniuose tyrimuose, kurių metu Arsenic trioxide Tillomed buvo skiriamas 52 pacientams, sergantiems refrakterine / recidyvuojančia ŪPL. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje grupėje, suskirstytoje pagal dažnumą, nepageidaujami poveikiai pateikti pagal jų sunkumo pobūdį, mažėjančia tvarka. 2 lentelė | Visos klasės | ≥ 3 klasė Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Herpes zoster | Dažnas | Dažnis nežinomas Sepsis | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Pneumonija | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Febrili neutropenija | Dažnas | Dažnas Leukocitozė | Dažnas | Dažnas Neutropenija | Dažnas | Dažnas Pancitopenija | Dažnas | Dažnas Trombocitopenija | Dažnas | Dažnas Anemija | Dažnas | Dažnis nežinomas Leukopenija | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Limfopenija | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Hiperglikemija | Labai dažnas | Labai dažnas Hipokalemija | Labai dažnas | Labai dažnas Hipomagnezemija | Labai dažnas | Dažnas Hipernatremija | Dažnas | Dažnas Ketoacidozė | Dažnas | Dažnas Hipermagnezemija | Dažnas | Dažnis nežinomas Dehidratacija | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Skysčių susilaikymas | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Sumišimo būklė | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Parestezija | Labai dažnas | Dažnas Svaigulys | Labai dažnas | Dažnis nežinomas Galvos skausmas | Labai dažnas | Dažnis nežinomas Traukuliai | Dažnas | Dažnis nežinomas Encefalopatija, Wernicke encefalopatija | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Neryškus matymas | Dažnas | Dažnis nežinomas Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Tachikardija | Labai dažnas | Dažnas Skysčio kaupimasis perikarde | Dažnas | Dažnas Skilvelinės ekstrasistolės | Dažnas | Dažnis nežinomas Širdies nepakankamumas | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Skilvelinė tachikardija | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Vaskulitas | Dažnas | Dažnas Hipotenzija | Dažnas | Dažnis nežinomas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Diferenciacijos sindromas | Labai dažnas | Labai dažnas Dusulys | Labai dažnas | Dažnas Hipoksija | Dažnas | Dažnas Skystis pleuros ertmėje | Dažnas | Dažnas Pleuritinis skausmas | Dažnas | Dažnas Kraujavimas į plaučių alveoles | Dažnas | Dažnas Pneumonitas | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Viduriavimas | Labai dažnas | Dažnas Vėmimas | Labai dažnas | Dažnis nežinomas Pykinimas | Labai dažnas | Dažnis nežinomas Pilvo skausmas | Dažnas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Niežėjimas | Labai dažni | Dažnis nežinomas Bėrimas | Labai dažni | Dažnis nežinomas Eritema | Dažnas | Dažnas Veido edema | Dažnas | Dažnis nežinomas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Mialgija | Labai dažnas | Dažnas Sąnarių skausmas | Dažnas | Dažnas Kaulų skausmas | Dažnas | Dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Inkstų nepakankamumas | Dažnas | Dažnis nežinomas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Karščiavimas | Labai dažnas | Dažnas Skausmas | Labai dažnas | Dažnas Nuovargis | Labai dažnas | Dažnis nežinomas Edema | Labai dažnas | Dažnis nežinomas Skausmas krūtinėje | Dažnas | Dažnas Šaltkrėtis | Dažnas | Dažnis nežinomas Tyrimai | Tyrimai | Tyrimai Alanininės aminotransferazės aktyvumo padidėjimas | Labai dažnas | Dažnas Asparagininės aminotransferazės aktyvumo padidėjimas | Labai dažnas | Dažnas QT segmento elektrokardiogramoje pailgėjimas | Labai dažnas | Dažnas Hiperbilirubinemija | Dažnas | Dažnas Kreatinino koncentracijos kraujyje padidėjimas | Dažnas | Dažnis nežinomas Kūno masės padidėjimas | Dažnas | Dažnis nežinomas Gama gliutamiltransferazės aktyvumo padidėjimas* | Dažnis nežinomas* | Dažnis nežinomas* * CALGB tyrime C9710 buvo pranešta apie du ≥3 laipsnio padidėjusios GGT koncentracijos atvejus tarp 200 pacientų, kuriems buvo skiriamas stiprinančiojo gydymo Arsenic trioxide Tillomed ciklas (1 ciklas ir 2 ciklas), palyginti su nei vienu Arsenic trioxide Tillomed nevartojusiu kontrolinėje grupėje. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Diferenciacijos sindromas Atliekant recidyvuojančios ŪPL gydymo Arsenic trioxide Tillomed tyrimą, 14 iš 52 pacientų pasireiškė vienas ar daugiau ŪPL diferenciacijos sindromo simptomų, pasireiškiančių karščiavimu, dusuliu, svorio padidėjimu, plaučių infiltratais ir skysčio kaupimusi pleuroje ar perikarde, su arba be leukocitų skaičiaus padidėjimu kraujyje (žr. 4.4 skyrių). Įvadinio gydymo metu 27 pacientams nustatyta leukocitozė (leukocitų – ≥ 10 x 103 /μl), keturiems iš jų ji siekė daugiau kaip 100 000/μl. Pradinio leukocitų skaičiaus ir leukocitozės išsivystymo sąsajos nenustatyta, o stiprinančiojo gydymo metu leukocitų skaičius nebebuvo toks didelis. Atliekant tyrimą, leukocitozė nebuvo gydyta chemoterapiniais vaistiniais preparatais. Vaistiniai preparatai, skiriami leukocitų skaičiui kraujyje mažinti, dažnai padidina su leukocitoze siejamą organizmo intoksikaciją, todėl joks standartinis sprendimas nepasirodė veiksmingas. Vienas pacientas, gydytas pagal labdaros programą, mirė nuo leukocitozės sukelto smegenų infarkto skyrus gydymą chemoterapiniais vaistiniais preparatais, siekiant sumažinti leukocitų skaičių kraujyje. Todėl rekomenduojama stebėti pacientą, o intervencija galima tik išimtiniais atvejais. Pagrindiniuose recidyvuojančios ŪPL tyrimuose mirtingumas dėl hemoragijos, sukeltos diseminuotos intravaskulinės koaguliacijos, buvo labai dažnas (> 10 %), kas atitinka ir literatūroje pateiktus ankstyvo mirtingumo statistikos rezultatus. Diferenciacijos sindromas nustatytas 19 % pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota mažos arba vidutinės rizikos ŪPL, įskaitant 5 sunkius atvejus. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, Arsenic trioxide Tillomed gydant ne ŪPL, o kitus piktybinius navikus, taip pat nustatytas diferenciacijos sindromas, pvz., retino rūgšties sindromas. Pailgėjęs QT intervalas Dėl arseno trioksido gali pailgėti QT intervalas (žr. 4.4 skyrių). Pailgėjus QT gali kilti ir mirtinai pavojinga skilvelinė Torsade de pointes pobūdžio aritmija. Torsade de pointes rizika priklauso nuo to, kiek pailgėja QT, ar kartu skiriami QT prailginantys vaistiniai preparatai, taip pat nuo Torsade de pointes ligos istorijos, išankstinio QT intervalo pailgėjimo, užsitęsusio širdies nepakankamumo, kalį iš organizmo šalinančių diuretikų vartojimo ar dėl kitų aplinkybių, sukeliančių hipokalemiją ar hipomagnezemiją. Vienai pacientei (kuriai vienu metu buvo skiriami keli vaistiniai preparatai, iš jų amfotericinas B) įvadinio gydymo kurso metu, gydant recidyvavusią ŪPL arseno trioksidu, pasireiškė besimptomis Torsade de pointes. Jai toliau skiriant stiprinantįjį gydymą akivaizdaus QT pailgėjimo nebuvo stebėta. Pailgėjęs QT intervalas nustatytas 15,6 % pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota mažos arba vidutinės rizikos ŪPL. Vienam pacientui įvadinis gydymas buvo nutrauktas dėl labai pailgėjusio QTc intervalo ir elektrolitų pokyčių 3-iąją dieną. Periferinė neuropatija Periferinė neuropatija, pasireiškianti parestezija (dizestezija), yra dažnas ir gerai žinomas aplinkoje esančio arseno poveikio požymis. Šiam nepageidaujamam poveikiui atsiradus, tik dviejų recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergančių pacientų gydymas buvo anksti nutrauktas, o vienas pacientas buvo toliau gydomas Arsenic trioxide Tillomed pagal atliekamo tyrimo protokolą. 44 % recidyvuojančia / refrakterine ŪPL sergančių pacientų patyrė simptomų, kurie galėjo būti susiję su neuropatija; dauguma jų nebuvo labai ryškūs ir išnyko nutraukus Arsenic trioxide Tillomed vartojimą. Toksinis poveikis kepenims (3-4 laipsnio) Įvadinio arba stiprinančiojo gydymo metu, skiriant Arsenic trioxide Tillomed kartu su PTRR, 63,2 % pacientų, kuriems pirmą kartą diagnozuota mažos arba vidutinės rizikos ŪPL, pasireiškė 3 ar 4 laipsnio toksinis poveikis kepenims. Vis dėlto, laikinai nutraukus Arsenic trioxide Tillomed, PTRR ar abiejų vaistinių preparatų vartojimą, toksinis poveikis išnyko (žr. 4.4 skyrių). Hematologinis toksinis poveikis ir toksinis poveikis virškinimo traktui Pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota mažos arba vidutinės rizikos ŪPL, pasireiškė 3-4 laipsnio neutropenija ir 3 arba 4 laipsnio trombocitopenija, tačiau šie reiškiniai 2,2 karto rečiau pastebėti pacientams, gydomiems Arsenic trioxide Tillomed kartu su PTRR nei pacientams, gydomiems PTRR + chemoterapija. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, , užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.