Asitus

Pareiškėjas SIA Ingen Pharma, Latvija pateikė pripažinto medicininio vartojimo paraišką nacionaline procedūra registruoti vaistinį preparatą Asitus 600 mg milteliai geriamajam tirpalui. Jo veiklioji medžiaga acetilcisteinas yra atsikosėjimą lengvinančių vaistų grupės medžiaga, sukelianti gleives skystinantį poveikį. Kai kurias duomenimis, acetilcisteinas taip pat vartojamas kaip paracetamolio priešnuodis. Acetilcisteino geriamieji preparatai, kaip veiksmingi ir saugūs klinikinėje praktikoje, vartojamas daugiau negu 40 metų. Asitus 600 mg miltelių geriamajam tirpalui kokybinė ir kiekybine sudėtis yra tapati registruotiems Lietuvoje 2014 m ACC 600 mg milteliams geriamajam tirpalui (Hexal, Vokietija). Šis vaistinis preparatas Bulgarijos ir Vokietijos rinkoje yra daugiau negu 10 metų. Registruojamo vaistinio preparato veiklioji medžiaga acetilcisteinas tenkina šiuos pripažinto medicininio vartojimo medžiagos kriterijus: MEDŽIAGOS VARTOJIMO LAIKOTARPIS I. Acetilcisteinas yra sintezuotas 1960 m. Šios veikliosios medžiagos vaistiniai preparatai yra įteisinti Europoje nuo 1963 09 14, kaip 5 arba 10 % tirpalo inhaliacijos į kvėpavimo takus. Šios veikliosios medžiagos geriamųjų vaistinių preparatų, vartojamų nuo 1970 m, veiksmingumas ir saugumas yra įrodytas dideliu kiekiu klinikinių tyrimų ir ilgalaikiu vartojimu klinikinėje praktikoje. Remiantis ikiklinikinių ir klinikinių tyrimų duomenimis, acetilcisteinas medicininėje praktikoje yra laikomas mažai toksiška, gerai toleruojama ir veiksminga medžiaga. II. Šios veikliosios medžiagos vaistinis preparatas Fluimucil 600 mg šnypščiosios tabletės ES registruotos nuo 1987 m (Zambon Nedelland B.V., Olandija; licencija RGV 12151) Fluimucil 200 mg granulės geriamajam tirpalui ES registruotos nuo 1983 m (Zambon S.p.A., Italija). III. AceCys (Lietuvoje registruojama Asitus pavadinimu) 600 mg miltelių geriamajam tirpalui kokybinė ir kiekybine sudėtis yra tapati registruotiems Bulgarijoje 2003 01 30 (Lietuvoje registruotiems 2014 m) ACC 600 mg milteliams geriamajam tirpalui (Registruotojas Hexal, Vokietija). Šis vaistinis preparatas Vokietijos rinkoje yra daugiau negu 10 metų. IV. Registruojamo vaistinio preparato forma ir pateikimas yra tapatūs lyginamajam Lietuvoje registruotam vaistiniam preparatui (ACC 600 mg milteliams geriamajam tirpalui) – milteliai geriamajam tirpalui, supakuoti paketėliuose. Be to, remiantis biologinio ekvivalentiškumo gairėmis (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1) registruojamam vaistiniam preparatui yra nereikalingas biologinio ekvivalentiškumo tyrimas; AceCys (Lietuvoje registruojama Asitus pavadinimu) 600 mg miltelių geriamajam tirpalui patentinė apsauga nenustatyta ( įskaitant veikliąją medžiagą, sintezės metodus, sudėtį ir veikliosios medžiagos poveikį); acetilcisteino vaistiniai preparatai, įskaitant ACC 600 mg miltelius geriamajam tirpalui, Bulgarijos rinkoje yra daugiau negu 10 metų.

Gleives skystinantis acetilcisteino poveikis pagrįstas 2 pagrindiniais mechanizmais: acetilcisteinas yra medžiaga, kurios sudėtyje yra sulfhidrilinių grupių, kurios atsakingos už disulfidinių jungčių suardymą bronchų sekreto mukoproteinuose. Dėl šio poveikio suformuojamos mažesnės mukoproteinų grandinės, todėl pakinta sekreto klampumas. Be to, slopinamas Na+ absorbcija epitelio ląstelėse, todėl padidėja sekreto vandeningumas acetilcisteinas skatina virpamojo epitelio veiklą, todėl gerėja fiziologinis mažesnio klampumo gleivių transportas. Be to, yra duomenų, kad acetilcisteinas sukelia antioksidacinį ir priešuždegininį poveikį, slopina kai kurių mikroorganizmų dauginimąsi, subalansuoja oksidacinius-redukcinius medžiagų metabolizmo procesus, daro palankų poveikį imuninei sistemai (Ward, S., 1997). Apie acetilcisteino palankų poveikį apsaugant inkstus nuo nefrotoksinio poveikio, duomenys yra prieštaringi (Hoffmann, U., 2004; Sandilands, E., 2012). Apibendrinimas. Vaistinio preparato byloje pateikti klinikinės farmakokinetikos ir farmakodinamikos duomenys rodo, kad acetilcisteinas yra veiksminga atsikosėjimą lengvinanti veiklioji medžiaga. Jo per burną vartojamų preparatų kinetika ir poveikis žmogaus organizme bei sąveika su kitais vaistiniais preparatais, ypač antimikrobiniais preparatais, yra gerai ištirta. Naujų tyrimų duomenų, nei iki šiol žinomi, pareiškėjas nepateikia. Duomenų apie acetilcisteino farmakodinaminį poveikį pakanka. RPP 5.1 skyriuje informacija pateikta tinkamai. Ji harmonizuota su Lietuvoje registruotų šios veikliosios medžiagos vaistinių preparatų informacija.

Absorbcija Pateikti tyrimų duomenys iš įvairių šaltinių rodo, kad išgertas acetilcisteinas greitai ir visiškai absorbuojamas iš virškinimo trakto. Jo farmakokinetika yra proporcinga išgertai dozei. Vartojamas kartotinėmis dozėmis acetilcisteinas kraujo plazmoje nesikaupia. Farmakokinetikos profilis gali būti aprašytas kaip dvikamerinis modelis ir tiesinė farmakokinetika (Pendyala, L., 1995). Dėl ekstensyvaus metabolizmo pirmojo prasiskverbimo per kepenis metu išgerto acetilcisteino biologinis prieinamumas yra nedidelis – apie 10%. Maksimali acetilcisteino farmakologiškai aktyvaus metabolito koncentracija kraujo plazmoje (2 µmol/l) atsiranda per 1 - 3 val. po dozės suvartojimo, (Ward, S., 1997; 24 Shen, L., 2004). Pasiskirstymas Pavartojus acetilcisteino, plazmoje reikšmingai padidėja jo aktyvaus metabolito amino rūgšties cisteino koncentracijos. Išgertas acetilcisteinas kraujo plazmoje ir audiniuose aptinkamas nepakitusios medžiagos, aktyvių (cisteino ir redukuoto gliutationo) ir neaktyvių metabolitų pavidalu, junginių su kraujo plazmos baltymais pavidalu ir baltymo grandinės sudedamosios dalies pavidalu. Maždaug 50% acetilcisteino būna junginių su baltymais pavidalu. Suleisto į veną acetilcisteino tariamasis pasiskirstymo tūris yra 0,47 l/kg ((Ward, S., 1997). Absorbuotas acetilcisteinas iš pradžių būna ekstraląsteliniuse skysčiuose, vėliau didžiausios jo koncentracijos susikaupia plaučiuose, kepenyse, inkstuose ir bronchų sekrete. Nors tyrimais su gyvūnais parodyta, kad acetilcisteinas prasiskverbia per placentą į vaisių, ar šie duomenys tinka žmogui, nenustatyta. Duomenų apie acetilcisteino prasiskverbimą pro hematoencefalinį barjerą nėra. Biotransformacija Acetilcisteinas yra ekstensyviai metabolizuojamas žarnų sienelėje ir kepenyse pirmojo prasiskverbimo metu. Manoma, kad farmakologinis ir klinikinis acetilcisteino poveikis yra susijęs ne su juo pačiu, bet aktyviais acetilcisteino metabolitais, tokiais, kaip cisteinas, redukuotas gliutationas, cistinas ir kiti mišrūs disulfidai. Acetilcisteinas ir jo metabolitai žmogaus organizme būna dviejų formų – laisvų junginių pavidalu ir dalinai nesujungtos aminorūgšties pavidalu (Ward, S., 1997; Shen, L., 2004). Eliminacija Acetilcisteinas šalinamas pro inkstus neaktyvių metabolitų pavidalu. Pusinės eliminacijos iš plazmos laikas trunka 1 val. dėl ekstensyvios biotransformacijos kepenyse. Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad sunkaus inkstų sutrikimo atveju labai sumažėja acetilcisteino klirensas ir reikšmingai padidėja jo sisteminė ekspozicija (Nolin, Th., 2010).

Pareiškėjas grindžia saugumą bibliografiniais duomenimis, deklaruodamas, kad registruojamasis vaistinis preparatas yra panašus (tiek kiekybiškai, tiek ir kokybiškai), į esančius ES rinkoje (ACC, Fluimucil) jo sisteminė ekspozicija yra ištirta, o acetilcisteino, kaip veikliosios medžiagos (medicinoje geriamųjų formų pavidalu naudojamas nuo 1970 metų) naudos ir rizikos santykis yra gerai žinomas ir palankus pacientui. Vaistinis preparatas, vartojamas rekomenduojamomis dozėmis, yra saugus. Remiantis placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis, per burną vartojamo acetilcisteino preparatų toleravimo profilis buvo įvertintas kaip panašus į placebo. Klinikinių tyrimų metu pastebėti nepageidaujami reiškiniai buvo nedažni. Lengvi arba vidutinio sunkumo ir dėl jų vaistinio preparato vartojimo nutraukti nereikėjo. Dažniausi nepageidaujami reiškiniai yra iš virškinimo trakto: rėmuo, pykinimas, vėmimas ir viduriavimas. Nustatyta, kad vienkartinės 600 mg dozės toleravimas toks pat geras, kaip 200 mg dozės, vartojamos tris kartus per parą. Klinikinių tyrimų duomenys parodė, kad acetilcisteiną labai gerai toleruoja vaikai. Vartojant geriamųjų acetilcisteino preparatų atsargumas reikalingas dėl galimų alerginių reakcijų, įskaitant sunkias, tokias kaip Stivenso-Džonsono sindromas, toksinė epidermio nekrolizė ir kt. Geriamieji acetilcisteino preparatai nedaro įtakos laboratorinių tyrimų duomenims (Ward, S., 1997). Vaistinio preparato turi būti vartojama atsargai gydymo kai kuriais antibiotikais metu. Šie įspėjimais yra įtraukti į PCS ir PL, išvardijant vaistų grupes. Sudėtyje esančių pagalbinių medžiagų farmakologinės savybės ištirtos, jų poveikis į organizmą yra mažai tikėtinas.