Azacitidine ICG farma

Pradėti ir stebėti gydymą Azacitidine ICG farma galima tik prižiūrint gydytojui, kuris turi gydymo chemoterapiniais vaistiniais preparatais patirties. Pacientams reikia iš anksto paskirti antiemetikų dėl pykinimo ir vėmimo. Dozavimas Rekomenduojama pradinė dozė pirmajam gydymo ciklui visiems pacientams, neatsižvelgiant į pradinius kraujo laboratorinių tyrimų rodmenis, yra 75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, kasdien suleidžiant po oda 7 dienas iš eilės, po to darant 21 dienos pertrauką (28 dienų gydymo ciklas). Rekomenduojama, kad pacientams būtų taikomi mažiausiai 6 gydymo ciklai. Gydymą reikia tęsti, kol naudinga pacientui arba kol pradeda progresuoti liga. Pacientus reikia stebėti dėl hematologinio atsako ir (arba) toksiškumo ir toksiškumo inkstams (žr. 4.4 skyrių); gali prireikti atidėti kito gydymo ciklo pradžią arba sumažinti dozę, kaip aprašyta toliau. Azacitidine ICG farma negalima pakeisti geriamuoju azacitidinu. Dėl ekspozicijos skirtumų geriamojo azacitidino dozavimo ir gydymo schemų rekomendacijos skiriasi nuo injekcinio azacitidino. Sveikatos priežiūros specialistams rekomenduojama patikrinti vaistinio preparato pavadinimą, dozę ir vartojimo būdą. Laboratoriniai tyrimai Prieš pradedant gydymą ir prieš kiekvieną gydymo ciklą reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus ir nustatyti kreatinino bei hidrokarbonatų koncentracijas serume. Prieš pradedant gydymą ir tada, kai reikia stebėti atsaką ir toksinį poveikį, bet ne rečiau kaip kartą prieš kiekvieną gydymo ciklą, reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą. Dozės koregavimas dėl toksinio poveikio kraujui Toksinis poveikis kraujui apibrėžiamas kaip mažiausias ląstelių skaičius (didžiausias sumažėjimas) gydymo ciklo metu, jeigu trombocitų skaičius tampa ≤ 50,0 x 109/l, ir (arba) absoliutus neutrofilų skaičius tampa ≤ 1 x 109/l. Atsistatymu po buvusio toksinio poveikio kraujui vadinamas ląstelių eilės (eilių) skaičiaus padidėjimas, lygus ne mažiau kaip pusės didžiausio sumažėjimo rodmens ir pradinio ląstelių skaičiaus absoliutinio skirtumo ir didžiausio sumažėjimo rodmens sumai (t. y., kraujo ląstelių skaičius atsistatymo metu ≥ didžiausio sumažėjimo rodmuo + (0,5 x [|pradinis rodmuo – didžiausio sumažėjimo rodmuo|]). Pacientai, kurių pradinis kraujo ląstelių rodmuo prieš pirmąjį gydymo ciklą nėra sumažėjęs (t.y. leukocitų skaičius ≥ 3,0 x 109/l, absoliutus neutrofilų skaičius ≥ 1,5 x 109/l ir trombocitų skaičius ≥ 75,0 x 109/l) Jeigu gydant Azacitidine ICG farma pasireiškė toksinis poveikis kraujui, kitą gydymo ciklą reikia atidėti, kol atsistatys trombocitų ir absoliutus neutrofilų skaičius (ANS). Jeigu atsistatymas įvyksta per 14 dienų, dozės koreguoti nereikia. Tačiau, jeigu atsistatymas per 14 dienų neįvyksta, dozę reikia mažinti pagal šią lentelę. Po šių dozės pakeitimų ciklo trukmė turėtų grįžti iki 28 parų. Ciklo didžiausio sumažėjimo rodmuo | Ciklo didžiausio sumažėjimo rodmuo | Kito ciklo dozės, jeigu atsistatymas* neįvyksta per 14 dienų (%) ANS (x 109/l) | Trombocitai (x 109/l) | Kito ciklo dozės, jeigu atsistatymas* neįvyksta per 14 dienų (%) ≤ 1,0 | ≤ 50,0 | 50% > 1,0 | > 50,0 | 100% *Atsistatymas = ląstelių skaičius ≥ didžiausio sumažėjimo rodmuo + (0,5 x [pradinis rodmuo– didžiausio sumažėjimo rodmuo]) Pacientai, kurių pradinis kraujo ląstelių rodmuo prieš pirmąjį gydymo ciklą yra sumažėjęs (t. y., leukocitų skaičius < 3,0 x 109/l arba absoliutus neutrofilų skaičius < 1,5 x 109/l arba trombocitų skaičius < 75,0 x 109/l) Jeigu po gydymo azacitidinu leukocitų, absoliutaus neutrofilų ar trombocitų skaičių sumažėjimas lyginant su ankstesniu gydymu yra ≤ 50% arba didesnis kaip 50%, bet tuo pačiu metu pagerėja kurios nors ląstelių eilės diferenciacija, kito ciklo atidėti nereikia ir dozės koreguoti nereikia. Jeigu leukocitų, absoliutaus neutrofilų ar trombocitų skaičių sumažėjimas yra didesnis kaip 50% lyginant su ankstesniu gydymu, be ląstelių eilės diferenciacijos pagerėjimo, kitą azacitidino gydymo ciklą reikia atidėti, kol atsistatys trombocitų ir absoliutus neutrofilų skaičiai. Jeigu atsistatymas įvyksta per 14 dienų, dozės koreguoti nereikia. Tačiau, jeigu atsistatymas per 14 dienų neįvyksta, reikia nustatyti kaulų čiulpų ląstelių skaičių. Jeigu kaulų čiulpų ląstelių skaičius yra > 50%, dozės koreguoti nereikia. Jeigu kaulų čiulpų ląstelių skaičius yra ≤ 50%, reikia atidėti gydymą ir sumažinti dozę pagal šią lentelę: Kaulų čiulpų ląstelių skaičius | Kito ciklo dozė, jeigu atsistatymas neįvyksta per 14 dienų (%) | Kito ciklo dozė, jeigu atsistatymas neįvyksta per 14 dienų (%) | Atsistatymas* ≤ 21 dienos | Atsistatymas* > 21 dienos 15–50% | 100% | 50% < 15% | 100% | 33% *Atsistatymas = ląstelių skaičius ≥ didžiausio sumažėjimo rodmuo + (0,5 x [pradinis rodmuo – didžiausio sumažėjimo rodmuo]) Po šių dozės pakeitimų kito ciklo trukmė turėtų grįžti iki 28 dienų. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Senyviems pacientams vaistinio preparato dozės koreguoti nerekomenduojama. Senyviems pacientams labiau tikėtina susilpnėjusi inkstų funkcija, todėl gali būti naudinga stebėti inkstų funkciją. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Azacitidino galima skirti pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, nekoreguojant pradinės dozės (žr. 5.2 skyrių). Jeigu hidrokarbonatų koncentracija serume be aiškios priežasties tampa mažesnė nei 20 mmol/l, dozę kito gydymo ciklo metu reikia sumažinti 50%. Jeigu kreatinino koncentracija serume ar šlapalo azoto kraujyje koncentracija be aiškios priežasties tampa 2 ar daugiau kartų didesni už pradinius rodmenis ir viršija viršutinę normos ribą (VNR), kitą gydymo ciklą reikia atidėti, kol tyrimų rodmenys atsistatys iki normos arba pradinių rodmenų, o dozę kito gydymo ciklo metu reikia sumažinti 50% (žr. 4.4 skyrių). Pacientams,kurių kepenų funkcija sutrikusi Oficialių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, atlikta nebuvo (žr. 4.4 skyrių). Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems yra sunkus kepenų sutrikimas, nepasireiškia nepageidaujami reiškiniai. Prieš pradedant gydymą pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, pradinės dozės koreguoti nereikia. Vėlesnis dozės koregavimas turėtų būti grindžiamas kraujo laboratorinių tyrimų rodmenimis. Azacitidino negalima vartoti pacientams, kurie serga pažengusiais piktybiniais kepenų navikais (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Vaikų populiacija Azacitidino saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 0 iki 17 metų dar neištirti. Turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Vartojimo metodas Paruoštas azacitidinas turi būti suleidžiamas po oda žasto, šlaunies arba pilvo srityje. Injekcijos vietas reikia paeiliui keisti. Nauja injekcija atliekama mažiausiai 2,5 cm atstumu nuo prieš tai buvusios injekcijos vietos, niekada neleidžiant tose srityse, kur oda sumušta, jautri, paraudusi ar sukietėjusi. Paruošus, suspensijos filtruoti negalima. Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Toksinis poveikis kraujui Gydymas azacitizinu yra susijęs su anemija, neutropenija ir trombocitopenija, ypač pirmųjų 2 ciklų metu (žr. 4.8 skyrių). Prieš pradedant gydymą ir tada, kai reikia, rečiausiai kartą prieš kiekvieną gydymo ciklą, reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą, stebint atsaką ir toksinį poveikį. Pavartojus rekomenduojamą pirmojo gydymo ciklo dozę, kitų ciklų metu dozė turi būti mažinama arba jos vartojimas atidedamas, atsižvelgiant į didžiausio sumažėjimo rodmenis ir kraujo atsaką (žr. 4.2 skyrių). Pacientams reikia patarti nedelsiant pranešti apie trumpalaikį karščiavimą. Pacientams ir gydytojams taip pat patariama stebėti, ar neatsiranda kraujavimo požymių ir simptomų. Sutrikusi kepenų funkcija Oficialių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, atlikta nebuvo. Buvo gauta pranešimų apie progresuojančios hepatinės komos ir mirties atvejus vartojant azacitidiną pacientams, kurių organizme dėl metastazinės ligos yra didelis navikinio audinio kiekis, ypač tais atvejais, kai pradinė albumino koncentracija serume buvo < 30 g/l. Azaticidino negalima vartoti pacientams, kurie serga išplitusiais piktybiniais kepenų navikais (žr. 4.3 skyrių). Sutrikusi inkstų funkcija Buvo gauta pranešimų apie pacientų, kurie buvo gydomi į veną vartojamu azacitidinu kartu su kitais chemoterapiniais vaistiniais preparatais, inkstų funkcijos sutrikimus – nuo padidėjusios kreatinino koncentracijos serume iki inkstų nepakankamumo ir mirties. Be to, 5 tiriamiesiems, sergantiems lėtine mielogenine leukemija (LML), gydytiems azacitidinu ir etopozidu, išsivystė inkstų tubulinė acidozė, kuri apibūdinama kaip hidrokarbonatų koncentracijos serume sumažėjimas iki < 20 mmol/l, susijęs su šarminiu šlapimu ir hipokalemija (kalio koncentracija serume < 3 mmol/l). Jeigu be aiškios priežasties sumažėja hidrokarbonatų (< 20 mmol/l) arba padidėja kreatinino arba urėjos koncentracija serume, reikia mažinti dozę arba atidėti jos vartojimą (žr. 4.2 skyrių). Pacientus reikia informuoti, kad apie oliguriją ir anuriją būtina nedelsiant pranešti sveikatos priežiūros specialistui. Nors kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reakcijų dažnio skirtumų tarp tiriamųjų, kurių inkstų funkcija yra normali, ir kurių kepenų funkcija sutrikusi, nenustatyta, pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia nuolat atidžiai stebėti dėl toksinio poveikio, nes azacitidinas ir (arba) jo metabolitai pirmiausia išskiriami per inkstus (žr. 4.2 skyrių). Laboratoriniai tyrimai Prieš pradedant gydymą ir prieš kiekvieną gydymo ciklą reikia atlikti kepenų funkcijos tyrimus ir nustatyti kreatinino bei hidrokarbonatų koncentracijas serume. Prieš pradedant gydymą ir tada, kai reikia stebėti atsaką ir toksinį poveikį, bet ne rečiau kaip kartą prieš kiekvieną gydymo ciklą, reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą, taip pat žr. 4.8 skyrių. Širdies ir plaučių ligos Pacientai, kurie anksčiau sirgo sunkiu staziniu širdies nepakankamumu, kliniškai nestabilia širdies liga ar plaučių liga, nebuvo įtraukti į pagrindžiamuosius registracinius tyrimus (AZA PH GL 2003 CL 001 ir AZA-AML-001), todėl azacitidino saugumas ir veiksmingumas šiems pacientams neištirti. Neseniai gauti klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, kurie anksčiau sirgo širdies ir kraujagyslių arba plaučių liga, duomenys parodė reikšmingai padidėjusį širdies reiškinių dažnį vartojant azacitidiną (žr. 4.8 skyrių). Todėl patartina šiems pacientams azacitidiną skirti atsargiai. Reikia apsvarstyti galimybę įvertinti širdies ir plaučių būklę prieš gydymą ir gydymo metu. Nekrozuojantis fascitas Azacitidu gydomiems pacientams nustatytas nekrozuojantis fascitas, kai kurie atvejai baigėsi mirtimi. Pacientams, kuriems pasireiškia nekrozuojantis fascitas, reikia nutraukti gydymą azacitidinu ir skubiai pradėti atitinkamą gydymą. Naviko lizės (irimo) sindromas Naviko lizės (irimo) sindromo rizika yra tiems pacientams, kuriems prieš gydymą navikas yra labai proliferavęs. Šiuos pacientus būtina stebėti ypač atidžiai ir imtis reikiamų atsargumo priemonių. Diferenciacijos sindromas Buvo pranešimų apie diferenciacijos sindromo (taip pat žinomo kaip retino rūgšties sindromas) pasireiškimo atvejus pacientams, vartojantiems injekcinį azacitidiną. Diferenciacijos sindromas gali būti mirtinas, o simptomai ir klinikiniai požymiai apima kvėpavimo sutrikimą (respiracinį distresą), plaučių infiltratus, karščiavimą, išbėrimą, plaučių edemą, periferinę edemą, greitą svorio augimą, skystį pleuros ertmėje, skystį perikardo ertmėje, hipotenziją ir inkstų funkcijos sutrikimą (žr. 4.8 skyrių). Vos pasireiškus simptomams ar požymiams, leidžiantiems įtarti diferenciacijos sindromą, reikia gydyti didelėmis i.v. leidžiamų kortikosteroidų dozėmis ir stebėti hemodinamiką. Injekcinio azacitidino vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol simptomai išnyks, o gydymą atnaujinus, laikytis atsargumo priemonių.

Saugumo duomenų santrauka Suaugusiųjų, sergančių MDS, LMML ir ŪML (20–30% blastų kaulų čiulpuose), populiacija Nepageidaujamos reakcijos, kurios galimai ar tikėtinai buvo susiję su azacitidino vartojimu, pasireiškė 97% pacientų. Dažniausiai pasitaikiusios sunkios nepageidaujamos reakcijos, nustatytos pagrindžiamojo tyrimo metu (AZA PH GL 2003 CL 001), buvo febrilinė neutropenija (8,0%) ir anemija (2,3%), kurios taip pat buvo nustatytos papildomų tyrimų metu (CALGB 9221 ir CALGB 8921). Kitos sunkios nepageidaujamos reakcijos, nustatytos šių 3 tyrimų metu, buvo tokios infekcinės ligos kaip neutropeninis sepsis (0,8%) ir pneumonija (2,5%) (kai kurios baigėsi mirtimi), trombocitopenija (3,5%), padidėjusio jautrumo reakcijos (0,25%) ir kraujavimas (pvz., kraujavimas į galvos smegenis [0,5%], kraujavimas iš virškinimo trakto [0,8%] ir intrakranijinis kraujavimas [0,5%]). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, gydant azacitidinu, buvo kraujo reakcijos (71,4%), įskaitant trombocitopeniją, neutropeniją ir leukopeniją (paprastai 3–4 laipsnio), virškinimo trakto sutrikimai (60,6%), įskaitant pykinimą, vėmimą (paprastai 1–2 laipsnio), ar injekcijos vietos reakcijos (77,1%, paprastai 1–2 laipsnio). 65 metų ar vyresnių suaugusiųjų, sergančių ŪML, esant > 30% blastų kaulų čiulpuose, populiacija Dažniausiai pasitaikiusios sunkios nepageidaujamos reakcijos (≥ 10%), nustatytos tyrimo AZA-AML-001 metu azacitidinu gydytoje grupėje, buvo febrilinė neutropenija (25,0%), pneumonija (20,3%) ir karščiavimas (10,6%). Kitos rečiau nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos azacitidinu gydytoje grupėje buvo sepsis (5,1%), anemija (4,2%), neutropeninis sepsis (3,0%), šlapimo takų infekcija (3,0%), trombocitopenija (2,5%), neutropenija (2,1%), celiulitas (2,1%), svaigulys (2.1%) ir dusulys (2,1%). Dažniausios (≥ 30%) nepageidaujamos reakcijos, gydant azacitidinu, buvo virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant vidurių užkietėjimą (41,9%), pykinimą (39,8%) ir viduriavimą (36,9%; paprastai 1–2 laipsnio), bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai, įskaitant karščiavimą (37,7%; paprastai 1–2 laipsnio) ir hematologiniai reiškiniai, įskaitant febrilinę neutropeniją (32,2%) ir neutropeniją (30,1%; paprastai 3–4 laipsnio). Nepageidaujamų reakcijų santrauka Toliau esančioje 1 lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, susijusios su gydymu azacitidinu, nustatytos MDS ir ŪML pagrindinių klinikinių tyrimų ir stebėjimo vaistinį preparatą pateikus į rinką metu. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Nepageidaujamos reakcijos lentelėje toliau pateikiamos pagal didžiausią dažnį, nustatytą bet kurio pagrindinio klinikinio tyrimo metu. 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos azacitidinu gydomiems pacientams, sergantiems MDS ar ŪML (klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką) Organų sistemų klasė | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Dažnis nežinomas Infekcijos ir infestacijos | pneumonija* (įskaitant bakterinę, virusinę ir grybelinę), nazofaringitas | sepsis* (įskaitant bakterinį, virusinį ir grybelinį), neutropeninis sepsis*, kvėpavimo takų infekcija (įskaitant viršutinių takų ir bronchitą), šlapimo takų infekcija, celiulitas, divertikulitas, burnos grybelinė infekcija, sinusitas, faringitas, rinitas, herpes simplex infekcija, odos infekcija | | | nekrozuojantis fascitas* Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti nayikai (tarp jų cistos ir polipai) | | | | | diferenciacijos sindromas*, a Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | febrilinė neutropenija*, neutropenija, leukopenija, trombocitopenija, anemija | pancitopenija*, kaulų čiulpų nepakankamumas | | | Imuninės sistemos sutrikimai | | | padidėjusio jautrumo reakcijos | | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | anoreksija, sumažėjęs apetitas, hipokalemija | dehidratacija | | naviko lizės (irimo) sindromas | Psichikos sutrikimai | nemiga | sumišimo būsena, nerimas | | | Nervų sistemos sutrikimai | svaigulys, galvos skausmas | intrakranijinis kraujavimas*, apalpimas, mieguistumas letargija | | | Akių sutrikimai | | akių kraujosruva, junginės kraujosruva | | | Širdies sutrikimai | | perikardo efuzija | perikarditas | | Kraujagyslių sutrikimai | | hipotenzija*, hipertenzija, ortostatinė hipotenzija, hematoma | | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplauči o sutrikimai | dusulys, kraujavimas iš nosies | pleuros efuzija (skystis pleuros ertmėje), dusulys dėl fizinio krūvio, ryklės ir gerklų skausmas | | intersticinė plaučių liga | Virškinimo trakto sutrikimai | viduriavimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, pykinimas, pilvo skausmas (įskaitant viršutinės pilvo dalies skausmą ir pilvo diskomfortą) | kraujavimas iš virškinimo trakto* (įskaitant kraujavimą iš burnos), hemorojinis kraujavimas, stomatitas, kraujavimas iš dantenų, dispepsija | | | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | | | kepenų nepakankamumas *, progresuojanti hepatinė koma | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | petechijos, niežėjimas (įskaitant generalizuotą niežulį), išbėrimas, ekchimozė | purpura, alopecija, dilgėlinė, eritema, makulinis išbėrimas | ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė, gangreninė pioderma | | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | sąnarių skausmas, raumenų ir kaulų skausmas (įskaitant nugaros, kaulų ir galūnių skausmą) | raumenų spazmai, mialgija | | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | inkstų nepakankamumas *, hematurija, padidėjusi kreatinino koncentracija serume | inkstų kanalėlių acidozė | | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | karščiavimas*, nuovargis, astenija, krūtinės skausmas, injekcijos vietos paraudimas, injekcijos vietos skausmas, injekcijos vietos reakcija (nepatikslinta) | kraujosruvos, hematoma, sukietėjimas, išbėrimas, niežėjimas, uždegimas, spalvos pasikeitimas, mazgelis ir kraujavimas (injekcijos vietoje), negalavimas, drebulys, kateterio vietos kraujavimas | | injekcijos vietos nekrozė (injekcijos vietoje) | Tyrimai | Svorio sumažėjimas | | | | * = retai nustatyti mirties atvejai a = žr. 4.4 skyrių Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Nepageidaujamos kraujo reakcijos Dažniausiai nustatytos (≥ 10%) hematologinės nepageidaujamos reakcijos, susijusios su gydymu azacitidinu, buvo anemija, trombocitopenija, neutropenija, febrilinė neutropenija ir leukopenija ir kt., jos paprastai buvo 3 arba 4 laipsnio. Šių atvejų rizika yra didesnė pirmųjų 2 ciklų metu, po to jie rečiau pasitaiko pacientams, kurių kraujas atsistato. Dauguma nepageidaujamų kraujo reakcijų buvo kontroliuojamos, atliekant nuolatinį įprastinio bendro kraujo tyrimo stebėjimą ir atidedant azacitidino vartojimą kitame cikle; profilaktikai vartojant antibiotikų ir (arba) granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių (pvz., G-KSF) neutropenijos atveju bei kraujo transfuzijas anemijos arba trombocitopenijos atvejais, jeigu to reikėjo. Infekcijos Dėl mieloidinių ląstelių slopinimo gali išsivystyti neutropenija ir padidėti infekcijos rizika. Gauta pranešimų apie pacientų, kurie vartojo azacitidino, sunkias nepageidaujamas reakcijas, pvz., sepsį, įskaitant neutropeninį sepsį ir pneumoniją; kai kurios iš jų baigėsi mirtimi. Infekcijas galima gydyti neutropenijos atveju vartojant vaistų nuo infekcijos ir granulocitų kolonijas stimuliuojančių faktorių (pvz., G-KSF). Kraujavimas Pacientams, kurie gydomi azacitidinu, gali prasidėti kraujavimas. Gauta pranešimų apie sunkias nepageidaujamas reakcijas, pvz., kraujavimą iš virškinimo trakto, intrakranialinį kraujavimą. Pacientus, ypač tuos, kuriems anksčiau buvo nustatyta arba dėl gydymo atsirado trombocitopenija, reikia stebėti dėl kraujavimo požymių ir simptomų atsiradimo. Padidėjęs jautrumas Gauta pranešimų apie sunkias padidėjusio jautrumo reakcijas, pasireiškusias pacientams, gydomiems azacitidinu. Anafilaktoidinės reakcijos atveju gydymą azacitidinu reikia nedelsiant nutraukti ir taikyti tinkamą simptominį gydymą. Odos ir poodinio audinio nepageidaujamos reakcijos Dauguma nepageidaujamų odos ir poodinio audinio reakcijų buvo susiję su injekcijos vieta. Pagrindžiamųjų tyrimų metu dėl šių nepageidaujamų reakcijų nebuvo sustabdytas gydymas azacitidinu ar sumažinta azacitidino dozė. Dauguma nepageidaujamų reakcijų įvyko pirmųjų 2 gydymo ciklų metu; vėlesniuose cikluose stebėta jų mažėjimo tendencija. Tokioms pašalinėms poodinio audinio reakcijoms, kaip injekcijos vietos išbėrimas, uždegimas ar niežėjimas, išbėrimas, paraudimas ir odos pakenkimas gali prireikti gydymo kitais vaistiniais preparatais, pavyzdžiui, antihistamininiais, kortikosteroidų vaistiniais preparatais ir nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU). Šias odos reakcijas reikia atskirti nuo minkštųjų audinių infekcijų, kartais pasireiškiančių injekcijos vietoje. Vaistiniam preparatui esant rinkoje gauta pranešimų apie azacitidino sukeltas minkštųjų audinių infekcijas, įskaitant celiulitą ir nekrozuojantį fascitą, kurie retais atvejais baigėsi mirtimi. Kaip gydyti infekcines nepageidaujamas reakcijas žr. 4.8 skyriuje „Infekcijos“. Virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos Dažniausiai pasireiškusios virškinimo trakto nepageidaujamos reakcijos, susijusios su gydymu azacitidinu, buvo vidurių užkietėjimas, viduriavimas, pykinimas ir vėmimas. Šios nepageidaujamos reakcijos buvo gydomos simptomiškai, skiriant vaistinių preparatų nuo pykinimo ir vėmimo, vaistinių preparatų nuo viduriavimo bei vidurius laisvinančių ir (arba) išmatas minkštinančius vaistinių preparatų nuo vidurių užkietėjimo. Inkstų nepageidaujamos reakcijos Pacientams, gydytiems azacitidinu, pasireiškė inkstų sutrikimai: nuo padidėjusios kreatinino koncentracijos serume ir hematurijos iki inkstų kanalėlių acidozės, inkstų nepakankamumo ir mirties (žr. 4.4 skyrių). Kepenų nepageidaujamos reakcijos Pacientams, kuriems dėl metastazinės ligos nustatyta didelė navikų masė, gydymo azacitidinu laikotarpiu pasireiškė kepenų nepakankamumas, progresuojanti hepatinė koma ir mirtis (žr. 4.4 skyrių). Širdies reiškiniai Klinikinio tyrimo, kuriame galėjo dalyvauti pacientai, anksčiau sirgę širdies ir kraujagyslių arba plaučių liga, duomenys parodė padidėjusį širdies reiškinių dažnį azacitidinu gydomiems pacientams, kuriems naujai diagnozuota AML (žr. 4.4 skyrių). Senyviems pacientams Duomenų apie azacitidino saugumą ≥ 85 metų pacientams yra mažai (tyrime AZA-AML-001 gydyta 14 [5,9 %] ≥ 85 metų pacientų). Vaikų populiacija AZA-JMML-001 tyrime 28 vaikų populiacijos pacientai (nuo 1 mėnesio iki mažiau negu 18 metų) buvo gydomi azacitidinu dėl MDS (n = 10) arba jaunatvinės (juvenilinės) mielomonocitinės leukemijos (JMML) (n = 18) (žr. 5.1 skyrių). Visiems 28 pacientams pasireiškė bent vienas nepageidaujamas reiškinys, o 17 (60,7%) – bent vienas su gydymu susijęs nepageidaujamas reiškinys. Nepageidaujami reiškiniai, apie kuriuos pranešta dažniausiai, visoje vaikų populiacijoje buvo karščiavimas, hematologiniai reiškiniai, įskaitant anemiją, trombocitopenija ir febrilinę neutropeniją, ir virškinimo trakto sutrikimai, įskaitant vidurių užkietėjimą ir vėmimą. Trys (3) tiriamieji patyrė gydymo metu atsiradusį reiškinį, dėl kurio reikėjo nutraukti vaistinio preparato vartojimą (karščiavimą, ligos progresavimą ir pilvo skausmą). Tyrime AZA-AML-004 7 pacientai vaikai (nuo 2 iki 12 metų) buvo gydyti azacitidinu nuo ŪML molekulinio atkryčio po pirmosios visiškos remisijos [VR1] (žr. 5.1 skyrių). Visi 7 pacientai patyrė bent vieną su gydymu susijusį nepageidaujamą reiškinį. Dažniausiai užfiksuoti nepageidaujami reiškiniai buvo neutropenija, pykinimas, leukopenija, trombocitopenija, viduriavimas ir alanino aminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas. Du pacientai patyrė su gydymu susijusį reiškinį, dėl kurio teko nutraukti dozės vartojimą (febrilinė neutropenija, neutropenija). Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo nedidelis vaikų populiacijos pacientų, gydytų azacitidinu, skaičius, naujų saugumo signalų nenustatyta. Bendrasis saugumo profilis buvo suderinamas su nustatytuoju suaugusiųjų populiacijoje. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).