Azoto oksidas Messer

(Išlikusi) naujagimio plaučių hipertenzija (angl. PPHN) Azoto oksidas turi būti vartojamas, stebint patyrusiam naujagimių intensyviosios terapijos gydytojui. Juo gydyti leidžiama tik tuose neonatologijos skyriuose, kurių personalas yra išmokytas tinkamai naudotis azoto oksido tiekimo sistema. Azoto oksidas turi būti tiekiamas tik laikantis neonatologo nurodymų. Azoto oksidas turi būti skiriamas naujagimiams, kuriems reikalinga dirbtinė plaučių ventiliacija ir numatoma, kad ji truks ilgiau kaip 24 valandas. Azoto oksidas turi būti vartojamas tik optimizavus kvėpavimo palaikymą. Tai apima kvėpuojamojo tūrio / slėgio ir plaučių veiklos palaikymo optimizavimą (surfaktantu, didelio dažnio dirbtine plaučių ventiliacija ir teigiamu slėgiu iškvėpimo gale). Su širdies chirurgija siejama plautinė hipertenzija Skiriant azoto oksido būtina patirtį kardiotorakalinėje anestezijoje ir intensyviojoje terapijoje turinčio gydytojo priežiūra. Vartojimas turi apsiriboti apimant tik tuos širdies ir krūtinės ligų skyrius, kurių personalas tinkamai apmokytas naudoti azoto oksido tiekimo sistemą. Azoto oksidą galima tiekti tik anesteziologo arba intensyvios terapijos gydytojo nurodymu. Dozavimas (Išlikusi) naujagimio plaučių hipertenzija (PPHN) Didžiausia rekomenduojama azoto oksido dozė yra 20 ppm (dalių milijonui), ir ji neturi būti viršijama. Pagrindžiamųjų klinikinių tyrimų metu pradinė dozė buvo 20 ppm. Pradedant kiek galima greičiau, 4–24 valandų laikotarpiu nuo gydymo pradžios, dozė turi būti sumažinta iki 5 ppm, su sąlyga, kad, esant šiai mažesnei dozei, arterinė oksigenacija yra pakankama. Įkvepiamasis gydymas azoto oksidu turi būti tęsiamas skiriant 5 ppm dozę tol, kol pagerėja naujagimio oksigenacija tiek, kad FiO2 rodiklis (įkvėpto deguonies frakcija) gali būti mažesnis kaip 0,60. Gydymas gali būti tęsiamas iki 96 valandų arba tol, kol pašalinamas esminis deguonies trūkumas ir naujagimį galima baigti gydyti azoto oksidu. Gydymo trukmė gali būti įvairi, bet paprastai ji yra trumpesnė kaip keturios paros. Jeigu į įkvepiamą azoto oksidą nereaguojama, žr. 4.4 skyrių. Laipsniškas gydymo nutraukimas Gydymas azoto oksidu laipsniškai nutraukiamas labai sumažinus dirbtinę plaučių ventiliaciją arba po 96 valandų nuo gydymo pradžios. Nusprendus nutraukti gydymą įkvepiamuoju azoto oksidu, dozė turi būti sumažinta iki 1 ppm per laikotarpį nuo 30 minučių iki 1 valandos. Jeigu vartojant azoto oksido 1 ppm dozę oksigenacija nesikeičia, FiO2 turi būti padidintas 10 %, gydymas azoto oksidu nutraukiamas, o naujagimis nuodugniai stebimas, siekiant nustatyti, ar nėra hipoksemijos požymių. Jeigu oksigenacija sumažėja daugiau nei 20 %, gydymas azoto oksidu turi būti atnaujintas, skiriant 5 ppm dozę, o sprendimas dėl gydymo azoto oksidu nutraukimo persvarstomas po 12–24 valandų. Kūdikiai, kurių nepavyksta atpratinti nuo azoto oksido per 4 paras, turi būti kruopščiai diagnostiškai patikrinami, siekiant nustatyti, ar jie neserga kitomis ligomis. Su širdies operacijomis susijusi plautinė hipertenzija Azoto oksido galima vartoti tik paskyrus geriausią konservatyvų gydymą. Atliekant klinikinius tyrimus, azoto oksidas buvo skiriamas šalia kitų standartinių gydymo režimų perioperaciniu laikotarpiu, įskaitant inotropinius ir vazoaktyvius vaistinius preparatus. Azoto oksidas turi būti skiriamas atidžiai stebint hemodinamiką ir oksigenaciją. Naujagimiams, kūdikiams ir pradedantiems vaikščioti kūdikiams, vaikams ir paaugliams nuo 0 iki 17 metų Pradinė įkvepiamojo azoto oksido dozė yra 10 ppm (dalių milijonui) įkvepiamų dujų. Ši dozė gali būti didinama iki 20 ppm, jei mažesnė dozė nedaro pakankamo klinikinio poveikio. Turi būti skiriama mažiausia veiksminga dozė ir ji turi būti laipsniškai mažinama po 5 ppm, atsižvelgiant į tai, kad kraujo spaudimas plaučių arterijose ir sisteminė arterinė oksigenacija esant šiai mažesnei dozei išlieka pakankama. Klinikiniai duomenys, paremiantys 12–17 metų amžiaus vaikams siūlomą dozę, yra riboti. Suaugusiesiems Pradinė įkvepiamojo azoto oksido dozė yra 20 ppm (dalių milijonui) inhaliuojamų dujų. Ši dozė gali būti didinama iki 40 ppm, jei mažesnė dozė nedaro pakankamo klinikinio poveikio. Turi būti skiriama mažiausia veiksminga dozė ir ji turi būti laipsniškai mažinama po 5 ppm, atsižvelgiant į tai, kad kraujo spaudimas plaučių arterijose ir sisteminė arterinė oksigenacija esant šiai mažesnei dozei išlieka pakankama. Įkvepiamojo azoto oksido poveikis yra staigus, kraujospūdžio sumažėjimas plaučių arterijose ir pagerėjusi oksigenacija pastebima per 5–20 minučių. Esant nepakankamam atsakui, dozę galima titruoti po mažiausiai 10 minučių. Jeigu per 30 minučių bandomojo gydymo nevyksta teigiamų fiziologinių pokyčių, turi būti apgalvotas gydymo nutraukimas. Siekiant sumažinti slėgį plaučiuose, perioperaciniu laikotarpiu gydymą galima pradėti bet kuriuo metu. Klinikiniuose tyrimuose gydymas dažnai buvo pradedamas prieš atjungiant nuo dirbtinės kraujotakos aparato. Įkvepiamasis azoto oksidas buvo skiriamas atskirais laikotarpiais iki 7 parų perioperaciniu laikotarpiu, tačiau įprasta gydymo trukmė yra 24–48 valandos. Laipsniškas gydymo nutraukimas Stabilizavus hemodinamiką, reikia pradėti laipsniškai nutraukti gydymą azoto oksidu, kartu laipsniškai nutraukiant dirbtinę plaučių ventiliaciją ir palaikomąjį inotropinį gydymą. Gydymą įkvepiamuoju azoto oksidu reikia nutraukti palaipsniui. Dozę reikia laipsniškai mažinti iki 1 ppm per 30 minučių, atidžiai stebint sisteminį ir centrinį kraujospūdį, o tada nutraukti. Jei paciento būklė stabili esant mažai azoto oksido dozei, reikia bandyti bent kas 12 val. laipsniškai nutraukti gydymą azoto oksidu. Per staiga nutraukus gydymą įkvepiamuoju azoto oksidu kyla rizika, kad per staiga padidės kraujospūdis plaučių arterijose ir dėl to kraujotaka taps nestabili. Vaikų populiacija Azoto oksido saugumas ir veiksmingumas neišnešiotiems naujagimiams, kurių gestacijos amžius yra mažesnis nei 34 savaitės, dar neištirtas. Turimi duomenys pateikiami 5.1 skyriuje, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Vartojimo metodas Vartoti į trachėją ir (ar) bronchus. Azoto oksidas, praskiestas deguonies / oro mišiniu, pacientui yra tiekiamas dirbtinės plaučių ventiliacijos metu, naudojant patvirtintą (CE paženklintą) azoto oksido tiekimo sistemą. Paruošiant ją darbui prieš gydymo pradžią užtikrinkite, kad prietaiso nustatymai atitinka balionėlio dujų koncentraciją. Tiekimo sistema turi tiekti pastovios koncentracijos įkvepiamą azoto oksidą, nepriklausomai nuo dirbtinės plaučių ventiliacijos aparato. Naudojant pastovios tėkmės naujagimių dirbtinės plaučių ventiliacijos aparatą, tai galima pasiekti, silpną azoto oksido srovę nukreipus į dirbtinės ventiliacijos aparato kanalo įkvėpimui skirtą antgalį. Esant protarpinei naujagimių dirbtinei plaučių ventiliacijai, azoto oksido koncentracija gali labai svyruoti. Azoto oksido tiekimas protarpinės ventiliacijos metu turi būti adekvatus, siekiant išvengti staigaus azoto oksido koncentracijos padidėjimo. Įkvepiama azoto oksido koncentracija įkvėpimui skirtame kanalo antgalyje šalia paciento turi būti nuolat matuojama. Azoto dioksido (NO2) koncentracija ir FiO2 taip pat turi būti matuojami toje pačioje vietoje, naudojant kalibruotą ir patvirtintą (CE paženklintą) stebėjimo įrangą. Pacientų saugumui įrangoje turi būti nustatyti atitinkami pavojaus signalai ribinėms azoto oksido (± 2 ppm nuo nustatytos dozės), NO2 (1 ppm) ir FiO2 (± 0,05) reikšmėms. Kad būtų galima laiku pakeisti dujų balionėlį, neapdairiai nesutrikdant gydymo eigos, reikia stebėti azoto oksido slėgio dujų balionėlyje pokyčius ir pasirūpinti atsarginiais balionėliais. Be to, turi būti sudaryta galimybė panaudoti azoto oksidą gydymą manualinės dirbtinės ventiliacijos metu – išsiurbimo, paciento transportavimo ir reanimacijos metu. Sutrikus tiekimo sistemai arba dingus elektros tiekimui kištukiniame lizde, elektros maitinimą turi užtikrinti atsarginė baterija, o azoto oksido tiekimą – atsarginė tiekimo sistema. Stebėjimo įrangos maitinimas turi būti nepriklausomas nuo tiekimo įtaiso funkcionavimo. Ribinė (viršutinė) azoto oksido ekspozicija, kurią personalui nustato darbo įstatymai, daugelyje šalių yra 25 ppm per 8 valandas (30 mg/m3), o atitinkama NO2 ekspozicijos riba yra 2–3 ppm (4–6 mg/m3). Vartojimo metodo mokymas Pagrindiniai klausimai, kuriuos reikia išnagrinėti mokant ligoninės personalą, yra šie. Tinkamas surinkimas ir prijungimas Prijungimas prie dujų balionėlio ir dirbtinės ventiliacijos aparato kanalo, pro kurį pacientas kvėpuoja. Naudojimas Prieš naudojimą reikia patikrinti sąraše išvardytas procedūras (atlikti seriją veiksmų, kurių būtina imtis nedelsiant prieš pradedant gydyti kiekvieną pacientą, norint įsitikinti, ar sistema veikia tinkamai ir yra išvalyta nuo NO2). Tinkamos įvedamo azoto oksido koncentracijos aparate nustatymas. Didžiausios ir mažiausios pavojingos ribos nustatymas kontroliniuose NO, NO2 ir O2 stebėjimo prietaisuose. Naudojimasis rankinio valdymo atsargine tiekimo sistema. Tinkamo dujų balionėlių keitimo ir sistemos valymo procedūros. Pavojaus signalai gedimų atveju. Kontrolinių NO, NO2 ir O2 stebėjimo prietaisų kalibravimas. Kas mėnesį atliekamos sistemos funkcionavimo tikrinimo procedūros. Methemoglobino (MetHb) susidarymo stebėjimas Žinoma, kad naujagimių ir kūdikių MetHb reduktazės aktyvumas, lyginant su suaugusiųjų aktyvumu, yra mažesnis. Methemoglobino koncentracija turi būti išmatuota per valandą nuo gydymo azoto oksidu pradžios, naudojant analizatorių, kuris patikimai skiria vaisiaus hemoglobiną ir methemoglobiną. Jeigu tokia koncentracija yra didesnė nei 2,5 %, azoto oksido dozė turi būti sumažinta ir gali būti svarstoma galimybė skirti methemoglobino koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, metileno mėlynojo. Nors ir neįprasta, kad methemoglobino lygis gerokai padidėtų, jeigu pradinė jo koncentracija būna žema, tikslinga methemoglobiną matuoti kasdien arba kas antrą dieną. Suaugusiems, kuriems atliekama širdies operacija, methemoglobino koncentracija turi būti išmatuota per valandą nuo gydymo azoto oksidu pradžios. Jei methemoglobino frakcija padidėja iki lygio, kuris gali kelti pavojų tinkamam deguonies tiekimui, azoto oksido dozė turi būti sumažinta ir gali būti svarstoma galimybė skirti methemoglobino koncentraciją mažinančių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, metileno mėlynojo. Azoto dioksido (NO2) susidarymo stebėjimas Prieš kiekvieno paciento gydymą turi būti atliktos reikiamos procedūros, norint sistemą išvalyti nuo NO2. Turi būti išlaikyta kuo mažesnė NO2 koncentracija ir visada mažesnė nei 0,5 ppm. Jeigu NO2 koncentracija yra didesnė nei 0,5 ppm, reikia nustatyti, ar nesutriko tiekimo sistema, atliekamas pakartotinis NO2 analizatoriaus kalibravimas, o azoto oksido ir / arba FiO2 rodikliai, jei įmanoma, sumažinti. Jeigu netikėtai pasikeičia azoto oksido koncentracija, reikia nustatyti, ar tiekimo sistemoje neįvyko gedimas ir pakartotinai atlikti analizatoriaus kalibravimą.

Nepakankama reakcija Jei nusprendžiama, kad klinikinis atsakas po 4–6 valandų nuo gydymo azoto oksidu pradžios yra nepakankamas, turi būti atsižvelgta į toliau nurodytus dalykus. Pacientams, kurie siunčiami į kitą ligoninę, transportavimo metu turi būti užtikrintas azoto oksido tiekimas, kad jų būklė nepablogėtų dėl staigaus gydymo azoto oksidu nutraukimo. Jei būklė negerėja arba blogėja, ir tai rodo kiekvienu atskiru atveju apibrėžti tam tikri kriterijai, reikia įvertinti, ar naudingos kitos pagalbos priemonės, pvz., ekstrakorporinė membraninė oksigenacija (angl. ECMO). Ypatingos pacientų populiacijos Atliekant klinikinius tyrimus, inhaliavimui skirto azoto oksido vartojimas pasirodė neveiksmingas pacientams, kuriems yra įgimta diafragmos išvarža. Gydymas inhaliuojamu azoto oksidu gali pasunkinti širdies nepakankamumą esant įgimtoms širdies formavimosi ydoms su nuosrūviu „iš kairės į dešinę“. Tai atsitinka dėl nepageidaujamo plaučių kraujagyslių išsiplėtimo, kurį sukelia inhaliuojamas azoto oksidas ir kuris dar labiau padidina jau esamą plaučių hiperperfuziją, taip sukeldama didelio ar mažo minutinio tūrio nepakankamumą. Todėl prieš skiriant azoto oksidą rekomenduojama atlikti plaučių arterijos kateterizavimą arba echokardiografinį centrinės hemodinamikos tyrimą. Inhaliuojamą azoto oksidą reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra komplikuotų širdies formavimosi ydų, kai aukštas kraujospūdis plaučių arterijose yra svarbus kraujotakos palaikymui. Inhaliuojamą azoto oksidą reikia atsargiai skirti pacientams su pablogėjusia kairiojo skilvelio funkcija ir sumažėjusiu baziniu plaučių kapiliarų spaudimu (angl. pulmonary capillary pressure, PCWP), nes jiems yra didesnė širdies nepakankamumo (pvz., plaučių edemos) rizika. Gydymo nutraukimas Azoto oksido dozė neturi būti nutraukta staiga, nes tai gali sukelti kraujospūdžio plaučių arterijose padidėjimą (pulmonary artery pressure, PAP) ir / arba kraujo oksigenacijos (PaO2) pablogėjimą. Naujagimių oksigenacijos pablogėjimas ir kraujospūdžioplaučių arterijose padidėjimas gali įvykti ir ne dėl tiesioginio organizmo atsako į azoto oksidą. Įkvepiamuoju azoto oksido tiekimo nutraukimas turi būti atliekamas atsargiai. Pacientams, kuriems reikalingas nepertraukiamas įkvepiamojo azoto oksido tiekimas ir kurie yra transportuojami į kitas medicinos įstaigas papildomam gydymui, turi būti užtikrintas nepertraukiamas įkvepiamojo azoto oksido tiekimas. Gydytojas turi turėti prieigą prie šalia paciento lovos esančios atsarginės azoto oksido tiekimo sistemos. Methemoglobino (MetHb) formavimasis Didelė dalis įkvėpto azoto oksido patenka į sisteminę kraujotaką. Galutiniai azoto oksido produktai, kurie patenka į sisteminę kraujotaką, daugiausia yra methemoglobinas ir nitratai. Methemoglobino koncentracija kraujyje turi būti stebima (žr. 4.2 skyrių). Azoto dioksido (NO2) susidarymas Dujų mišiniuose, kurių sudėtyje yra azoto oksido ir O2, greitai susidaro NO2 todėl azoto oksidas gali sukelti kvėpavimo takų uždegimą ir juos pažeisti. Azoto oksido dozę reikia sumažinti, jeigu NO2 koncentracija viršija 0,5 ppm. Poveikis trombocitams Bandymų su gyvūnais pavyzdžiai parodė, kad azoto oksidas gali turėti įtakos hemostazei, kuri pasireiškia tuo, kad pailgėja kraujavimo laikas. Duomenys apie poveikį suaugusiems žmonėms yra prieštaringi, taip pat nepastebėta didesnio skaičiaus su kraujavimu susijusių komplikacijų atsitiktinės atrankos kontroliuojamų tyrimų metu išnešiotiems bei beveik išnešiotiems naujagimiams su hipoksiniu kvėpavimo nepakankamumu. Jei azoto oksido skiriama ilgiau nei 24 valandoms pacientams, kuriems yra funkcinių arba kiekybinių trombocitų anomalijų, mažas krešėjimo faktorius ar taikomas gydymas antikoaguliantais, rekomenduojama reguliariai stebėti kraujo krešėjimą ir matuoti kraujavimo laiką. Plaučių venų okliuzinė liga Gauta pranešimų apie gyvybei pavojingos plaučių edemos atvejus, nustatytus azoto oksidą vartojantiems pacientams, sergantiems plaučių venų okliuzine liga. Todėl, jeigu pavartojus azoto oksido pacientams, kuriems nustatyta plaučių hipertenzija, pasireikštų plaučių edemos požymiai, reikėtų atidžiai įvertinti venų okliuzinės ligos galimybę. Patvirtinus venų okliuzinę ligą, gydymą azoto oksidu reikia nutraukti.

Saugumo duomenų santrauka Staigiai nutraukus gydymą įkvepiamuoju azoto oksidu, netikėtai gali pasireikšti ūminė atkryčio reakcija; oksigenacijos sumažėjimas ir centrinio kraujospūdžio padidėjimas ir po to sekantis sisteminio kraujospūdžio sumažėjimas. Atkryčio reakcija yra dažniausiai pasitaikanti nepageidaujama įkvepiamojo azoto oksido klinikinio vartojimo metu. Atkrytis gali būti pastebimas tiek gydymo pradžioje, tiek gydymo metu vėliau. Vieno klinikinio tyrimo (NINOS) metu gydomų pacientų, kuriems nustatyta intrakranialine hemoragija, IV laipsnio hemoragija, periventrikulinė leukomaliacija, galvos smegenų infarktas, traukulių priepuoliai, kuriems reikalingas gydymas antiepilepsiniais vaistiniais preparatais, plaučių hemoragija arba virškinimo trakto hemoragija, grupės pagal atvejų dažnumą ir sunkumą buvo panašios. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Toliau pateiktoje lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą (NRV), pastebėtos vartojant įkvepiamojo azoto oksido CINGRI tyrimo, kuriame dalyvavo 212 naujagimių, metu arba pastebėtos naujagimiams (≤ 1 mėnesio amžiaus) po vaistinio preparato patekimo į rinką. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas | (≥ 1/10), dažnas | (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas | (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas | (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas | (< 1/10 000), nežinomas | (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Sistemos organų klasė | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Labai retas | Nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Trombocitopenijaa | - | Methemog lobinemijaa | - | - | - Širdies sutrikimai | - | - | - | - | - | Bradikardijab (staigiai nutraukus gydymą) Kraujagyslių sutrikimai | - | Hipotenzija a,b,d | - | - | - | - Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpusienio sutrikimai | - | Atelektazėa | - | - | - | Hipoksijab,d Dusulysc Nemalonus pojūtis krūtinėjec Sausumas gerklėjec Nervų sistemos sutrikimai | - | - | - | - | - | Galvos skausmasc Svaigulysc a Nustatyta klinikinio tyrimo metu. b Nustatyta po vaistinio preparato patekimo į rinką. c Nustatyta po vaistinio preparato patekimo į rinką, pasireiškė medicinos personalui po atsitiktinės ekspozicijos. d Saugumo stebėjimo duomenys po vaistinio preparato patekimo į rinką, efektai susiję su staigiu gydymo nutraukimu ir (arba) kraujotakos sistemos nepakankamumu. Buvo aprašyta, kad po staigaus gydymo įkvepiamuoju azoto oksidu nutraukimo pasireiškė ūminės atkryčio reakcijos, tokios, kaip sustiprėjęs plaučių kraujagyslių susitraukimas ir hipoksija, pagreitinusios kardiopulmoninio kolapso išsivystymą. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Gydymas inhaliuojamu azoto oksidu gali padidinti methemoglobino kiekį. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.