Bosentan Accord

Vartojimo metodas Tabletes reikia gerti ryte ir vakare, su maistu arba be maisto. Plėvele dengtas tabletes reikia nuryti užsigeriant vandeniu. Dozavimas Plautinė hipertenzija Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti gali tik gydytojas, turintis patirties gydant PH. Pakuotėje yra paciento įspėjamoji kortelė, pateikianti svarbios saugumo informacijos, kurią pacientai turi žinoti prieš gydymą Bosentan Accord ir gydymo metu. Suaugusiems Suaugusiesiems gydymą preparatu bozentanu reikėtų pradėti nuo 62,5 mg dozės dukart per parą 4 savaites, tada dozę didinti iki 125 mg palaikomosios dozės dukart per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti bozentaną po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Vaikų farmakokinetikos duomenys rodo, kad bozentano koncentracija PH sergančių vaikų nuo 1 iki 15 metų organizme apskritai buvo mažesnė, negu suaugusiųjų ir nepadidėjo padidinus vartojamų bozentano tablečių dozę virš 2 mg/kg kūno masės arba dozavimo dažnį nuo dviejų kartų per parą iki trijų (žr. 5.2 skyrių). Mažai tikėtina, kad dozės arba vartojimo dažnio padidinimas turės didesnės klinikinės naudos. Remiantis šiais farmakokinetikos rezultatais, kai vaistinis preparatas paskiriamas 1 metų ir vyresniems vaikams, sergantiems PH, rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė yra 2 mg/kg ryte ir vakare. Taikant standartinį gydymą nenustatyta, kad naujagimiams, sergantiems persistuojančia naujagimių plautine hipertenzija (PPHN), bozentanas turi teigiamą poveikį. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Gydymo taktika pablogėjus PH klinikinei būsenai Jei klinikinė būsena pablogėja (pvz., jei 6 minučių vaikščiojimo testo metu atstumas sumažėja bent 10 %, palyginti su rezultatu iki gydymo), nepaisant to, kad bozentano preparatu buvo gydoma bent 8 savaites (palaikomąją dozę vartojant bent 4 savaites), reikia pasirinkti alternatyvų gydymą. Tačiau kai kuriems pacientams 8 savaičių gydymas bozentanu būna neveiksmingas, o poveikis gali pasireikšti papildomai gydant dar 4 ar 8 savaites. Jeigu nepaisant gydymo bozentanu vėliau pablogėja klinikinė būklė (t. y. po keleto gydymo mėnesių), gydymą reikėtų iš naujo įvertinti. Kai kurie pacientai nereaguoja į gydymą bozentano preparatu, vartojant jį po 125 mg dukart per parą; šių pacientų fizinis pajėgumas gali nežymiai pagerėti, jei dozė padidinama iki 250 mg du kartus per parą. Reikia nuodugniai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į toksinį poveikį kepenims (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Gydymo nutraukimas Nėra sukaupta daug duomenų apie tai, kas vyksta staiga nutraukus gydymą bozentanu pacientams, sergantiems PH. Nebuvo pastebėta jokio staigaus simptomų atsinaujinimo. Tačiau, siekiant išvengti galimo klinikinio pablogėjimo dėl simptomų atsinaujinimo, dozę reikia mažinti palaipsniui (dozę sumažinti perpus 3–7 dienų laikotarpiui). Gydymo nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas intensyvus stebėjimas. Nusprendus nutraukti bozentano vartojimą, tai reikia atlikti palaipsniui, tuo pačiu metu pradedant alternatyvų gydymą. Sisteminė sklerozė su progresuojančia pirštų opalige Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti turi gydytojas, turintis patirties gydant sisteminę sklerozę. Pakuotėje yra paciento įspėjamoji kortelė, pateikianti svarbios saugumo informacijos, kurią pacientai turi žinoti prieš gydymą Bosentan Accord ir gydymo metu. Suaugusiems Gydymą bozentano preparatu reikėtų pradėti nuo 62,5 mg dozės dukart per parą 4 savaites, tada dozę didinti iki 125 mg palaikomosios dozės dukart per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti bozentaną po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių). Šios indikacijos kontroliniai klinikiniai tyrimai truko tik 6 mėnesius (žr. 5.1 skyrių). Reguliariai reikia įvertinti paciento atsaką į gydymą ir terapijos tęsimo poreikį. Reikia nuodugniai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į bozentano toksinį poveikį kepenims (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Vaikų populiacija Saugumo ir veiksmingumo duomenų jaunesniems kaip 18 metų pacientams nėra. Bozentano tablečių farmakokinetikos duomenų mažiems vaikams, sergantiems šia liga, nėra. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Bozentano negalima vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkių kepenų funkcijos pažeidimų (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuriems pasireiškia nežymus kepenų pažeidimas, dozės adaptuoti nereikia (t. y. Child-Pugh, A klasė) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems pasireiškia inkstų funkcijų pažeidimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems atliekama dializė, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Senyviems pacientams Pacientams, kurių amžius yra virš 65 metų, dozės adaptuoti nereikia.

Bozentano veiksmingumas pacientams, sergantiems sunkia PH, nenustatytas. Jei klinikinė būklė pablogėtų, reikėtų pereiti prie gydymo, kuris rekomenduojamas sunkiu ligos atveju (pvz., epoprostenolis) (žr. 4.2 skyrių). Bozentano naudos ir rizikos santykis nebuvo nustatytas pacientams, turintiems I PSO klasės PH funkcinę būklę. Bozentano galima vartoti tik tada, jei sisteminis sistolinis kraujospūdis yra didesnis kaip 85 mmHg. Nenustatyta, ar bozentano tabletės turi teigiamą poveikį esamų pirštų opų gijimui. Kepenų veikla Bozentano sukeliamas kepenų aminotransferazės, t. y. aspartato ir (arba) alanino aminotransferazės (AST ir (arba) ALT) koncentracijos padidėjimas priklauso nuo dozės. Kepenų fermentų pokyčiai paprastai atsiranda per pirmas 26 gydymo savaites, tačiau gydymo metu gali atsirasti ir vėliau (žr. 4.8 skyrių). Šiuos padidėjimus iš dalies gali sukelti konkurencinis tulžies druskų pašalinimo iš kepenų ląstelių slopinimas, tačiau kiti mechanizmai, kurie nėra tiksliai nustatyti, tikriausiai taip pat susiję su kepenų funkcijų sutrikimu. Galimas bozentano kaupimasis hepatocituose, dėl kurio vyksta citolizė, sukelianti sunkius kepenų pažeidimus ir imuninio mechanizmo sutrikimus. Buvo pranešimų apie retus autoimuninio hepatito atvejus, kurių latentinis laikotarpis truko nuo kelių mėnesių iki metų. Kepenų funkcijų sutrikimo rizika taip pat gali padidėti, kai kartu su bozentanu skiriami preparatai, slopinantys tulžies druskų šalinimo siurblį, pvz., rifampicinas, glibenklamidas ir ciklosporinas A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug. Kepenų aminotransferazių koncentracijas reikia išmatuoti prieš pradedant gydymą ir paskui kas mėnesį tol, kol bus tęsiamas gydymas bozentano tabletėmis. Be to, kepenų aminotransferazių koncentraciją reikia matuoti 2 savaites po bet kokio dozės padidinimo. Rekomendacijos, padidėjus ALT / AST koncentracijai ALT / AST koncentracija Gydymo ir stebėjimo rekomendacijos > 3 ir ≤ 5 × VNR Rezultatas turi būti patvirtintas antru kepenų testu; jei pasitvirtina, reikia priimti sprendimą dėl tolesnio bozentano tablečių vartojimo pagal konkretaus paciento situaciją. Gali reikėti sumažinti dozę arba nutraukti gydymą (žr. 4.2 skyrių). Aminotransferazių koncentracijos stebėjimas turi būti tęsiamas bent kas 2 savaites. Jei aminotransferazių koncentracijos vėl pasidaro tokios pat, kokios buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti galimybę bozentano tabletes vėl pradėti vartoti toliau nurodytomis sąlygomis. > 5 ir ≤ 8 × VNR Rezultatas turi būti patvirtintas antru kepenų testu; jei pasitvirtina, gydymas turi būti nutrauktas ir aminotransferazių koncentracijos turi būti stebimos bent kas 2 savaites. Jei aminotransferazių koncentracijos vėl pasidaro tokios pat, kokios buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti galimybę bozentano tabletes vėl pradėti vartoti toliau nurodytomis sąlygomis. > 8 × VNR Gydymą reikia nutraukti, o vėl vartoti bozentano tabletes nepatartina. Atsiradus susijusiems klinikiniams kepenų pažeidimo ar autoimuninio hepatito požymiams, t. y. pykinimui, vėmimui, karščiavimui, pilvo skausmams, geltai, neįprastam apsnūdimui ar nuovargiui, į gripą panašiems simptomams (sąnarių, raumenų skausmams, karščiavimui), gydymą reikia nutraukti, o vėl vartoti bozentano tabletes nepatartina. Pakartotinas gydymas Gydymą bozentanu kartoti reikėtų tik tuo atveju, jei gydymo nauda bozentanu yra didesnė nei galima rizika ir kai kepenų aminotransferazių lygiai yra tokie, kokie buvo prieš gydymą. Rekomenduojama pasikonsultuoti su kepenų ligų gydytoju. Kartojant gydymą reikia vadovautis išsamiais nurodymais, pateiktais 4.2 skyriuje. Aminotransferazių koncentracijas tada reikia patikrinti per 3 paras po pakartotino gydymo pradžios, tada vėl po 2 savaičių, o paskui pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas. VNR = viršutinė normali riba Hemoglobino koncentracija Gydymas bozentanu yra siejamas su nuo dozės priklausomais hemoglobino koncentracijos sumažėjimais (žr. 4.8 skyrių). Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose su bozentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresavo ir stabilizavosi po pirmų 4-12 gydymo savaičių. Hemoglobino koncentracijas rekomenduojama patikrinti prieš gydymo pradžią, kiekvieną mėnesį per pirmus 4 mėnesius, o paskui kas ketvirtį. Jei hemoglobino kliniškai reikšmingai sumažėja, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir tyrimą siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį. Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, buvo nustatyti anemijos atvejai, kuomet reikėjo perpilti eritrocitų masę (žr. 4.8 skyriaus pabaigą). Vaisingos moterys Dėl galimo hormoninių kontraceptikų neveiksmingumo gydymo bozentano tabletėmis metu, taip pat įvertinant tai, kad nėštumo metu padidėja plautinės hipertenzijos rizika ir su gyvūnais atlikti tyrimai parodė teratogeninį poveikį reprodukcijai: gydymo bozentanu metu negalima pradėti vaisingo amžiaus moterims, nebent jos vartoja veiksmingą kontracepcijos metodą, o nėštumo testas prieš pradedant gydymą yra neigiamas; vaisingo amžiaus moterims draudžiama vartoti vien tik hormoninius kontraceptikus bozentano gydymo metu; gydantis vaistiniu preparatu Bosentan Accord rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą siekiant nustatyti ankstyvą nėštumą. Daugiau informacijos pateikta 4.5 ir 4.6 skyriuose. Plaučių venų okliuzinė liga Buvo pranešta apie plaučių edemos atvejus, kraujagysles plečiančiais preparatais (daugiausia prostaciklinais) gydant sergančiuosius plaučių venų okliuzine liga pacientus. Todėl, atsiradus plaučių edemos požymiams gydant bozentanu sergančiuosius PH pacientus, reikia atsižvelgti į susijusios venų okliuzinės ligos galimybę. Vaistiniam preparatui esant rinkoje, pranešimai apie plaučių edemą gydomiems bozentanu pacientams, kuriems buvo įtarta plaučių venų okliuzinė liga, buvo reti. Sergantys plautine hipertenzija pacientai su susijusiu kairiojo skilvelio nepakankamumu Nebuvo atlikti pacientų su plautine hipertenzija ir susijusiu kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimu tyrimai. Tačiau placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 1611 pacientų su sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) buvo gydomi vidutiniškai 1,5 metų (804 pacientai buvo gydomi bozentanu ir 807 pacientai – placebu) (tyrimas AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Šio tyrimo metu per pirmąsias 4-8 gydymo bozentanu savaites padidėjo hospitalizacijų dėl LŠN dažnis, ir tai galėjo sąlygoti skysčių susilaikymas. Šiame tyrime skysčių kaupimosi požymiais buvo ankstyvas svorio padidėjimas, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas ir padidėjęs kojų edemų dažnis. Šio tyrimo pabaigoje tarp gydytų bozentanu ir placebu pacientų grupių nebuvo hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnio ir mirtingumo skirtumų. Dėl tos priežasties rekomenduojama stebėti, ar pacientams nesikaupia skysčiai (pvz., padidėja svoris), ypač jei jie kartu kenčia nuo sunkių sistolinės funkcijos sutrikimų. Jei taip nutiktų, rekomenduojama pradėti gydymą diuretikais arba reikia padidinti esamų diuretikų dozę. Gydymą diuretikais reikėtų skirti pacientams, kuriems skysčių kaupimasis buvo akivaizdus prieš pradedant gydymą bozentanu. Plautinė hipertenzija, susijusi su ŽIV infekcija Yra nedaug klinikinių tyrimų duomenų apie bozentano vartojimą gydant pacientus, sirgusius PH, susijusią su ŽIV infekcija ir gydytus priešretrovirusiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių). Bozentano sąveikos su lopinaviru + ritonaviru tyrimuose su sveikais asmenimis nustatytas bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimas, kuris buvo didžiausias per pirmąsias 4 gydymo dienas (žr. 4.5 skyrių). Pradėjus gydyti bozentanu pacientus, kuriems reikia ritonaviro suaktyvinamų proteazės inhibitorių, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas toleruoja bozentaną (ypač pradinės fazės pradžioje), kreipiant ypatingą dėmesį į hipotenzijos riziką ir kepenų funkcijos tyrimus. Negalima atmesti ilgalaikės toksinio poveikio kepenims ir nepageidaujamų hematologinių reiškinių rizikos, kai bozentanas yra vartojamas kartu su vaistiniais preparatais nuo retrovirusų. Kadangi yra potenciali tokios sąveikos, susijusios su indukuojančiu bozentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. 4.5 skyrių), galinčios sumažinti priešretrovirusinio gydymo veiksmingumą, galimybė, tokius pacientus taip pat reikia atidžiai stebėti dėl ŽIV infekcijos. Antrinė plautinė hipertenzija dėl lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) Bozentano saugumas ir toleravimas buvo tiriamas žvalgomajame, nekontroliuojamame 12 savaičių trukmės tyrime, kuriame dalyvavo 11 pacientų, sergančių antrine plautine hipertenzija dėl sunkios LOPL (GOLD klasifikacijos III stadija). Buvo stebimas minutinės ventiliacijos padidėjimas ir įsotinimo deguonimi sumažėjimas, o dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys buvo dusulys, kuris pranyko nustojus vartoti bozentaną. Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais Bozentaną draudžiama vartoti kartu su ciklosporinu A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Bozentano nerekomenduojama vartoti kartu su glibenklamidu, flukonazolu ir rifampicinu. Daugiau informacijos ieškokite 4.5 skyriuje. Reikėtų vengti kartu su bozentanu vartoti tiek CYP3A4 inhibitorių, tiek CYP2C9 inhibitorių (žr. 4.5 skyrių). Natris Šio vaistinio preparato dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

20-tyje placebu kontroliuojamų tyrimų, atliktų tiriant įvairias terapines indikacijas, iš viso bozentanu buvo gydyti 2486 pacientai, vartoję nuo 100 mg iki 2000 mg vaisto dozes, ir 1838 pacientai, vartoję placebą. Vidutinė gydymo trukmė buvo 45 savaitės. Nepageidaujamos reakcijos pasireiškė ne mažiau nei 1 % bozentaną vartojusių pacientų ne mažiau nei 0,5 % dažniau, nei placebo grupėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas (11,5 %), edema/skysčių susilaikymas (13,2 %), nenormalūs kepenų veiklos tyrimų rezultatai (10,9 %) ir anemija/hemoglobino kiekio sumažėjimas (9,9 %). Gydymas bozentanu buvo susietas su nuo dozės priklausomu kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimu ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių). Vaisto sukeliamos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos 20-ties placebu kontroliuojamų bozentano tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką, klasifikuojamos pagal dažnį, vartojant šias sąvokas: labai dažnos (≥ 1/10); dažnos (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnos (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retos (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai retos (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Kliniškai reikšmingų skirtumų, susijusių su nepageidaujamomis reakcijomis, nei visame duomenų rinkinyje, nei vartojant skirtingoms patvirtintoms indikacijoms nenustatyta. Organų sistemų klasės | Dažnis | Nepageidaujamos reakcijos Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Anemija, hemoglobino kiekio sumažėjimas (žr. 4.4 skyrių) Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnis nežinomas | Anemija arba hemoglobino kiekio sumažėjimas, dėl kurių reikia raudonųjų kraujo kūnelių perpylimo1 Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Trombocitopenija1 Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Neutropenija, leukopenija1 Imuninės sistemos sutrikimai | Dažnas | Padidėjusio jautrumo reakcijos (įskaitant dermatitą, niežėjimą ir bėrimą)2 Imuninės sistemos sutrikimai | Retas | Anafilaksija ir (arba) angioneurozinė edema1 Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas3 Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Apalpimas 1,4 Širdies sutrikimai | Dažnas | Palpitacijos1,4 Kraujagyslių sutrikimai | Dažnas | Paraudimas Kraujagyslių sutrikimai | Dažnas | Hipotenzija1,4 Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Užkimšta nosis1 Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Gastroezofaginio refliukso liga Viduriavimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnas | Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimo rezultatai (žr. 4.4 skyrių) Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas, susijęs su hepatitu ir (arba) gelta1 (žr.4.4 skyrių) Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Retas | Kepenų cirozė, kepenų nepakankamumas1, autoimuninis hepatitas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Eritema Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Edema, skysčių susilaikymas5 Akių sutrikimai | Dažnis nežinomas | miglotas matymas1 1 Duomenys, gauti vaistiniam preparatui patekus į rinką, dažnis pagrįstas statistinio modeliavimo placebu kontroliuojamųklinikinių tyrimų duomenimis. 2 Pranešta, kad padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė 9,9 % bozentaną vartojusių pacientų ir 9,1 % vartojusių placebą. 3 Pranešta, kad padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė 11,5 % bozentaną vartojusių pacientų ir 9,8 % vartojusių placebą. 4 Šio tipo reakcijas galima susieti ir su gydoma liga. 5 Pranešta, kad edema arba skysčių susilaikymas pasireiškė 13,2 % bozentaną vartojusių pacientų ir 10,9 % vartojusių placebą. Vaistiniam preparatui patekus į rinką labai retais atvejais pacientams, kurie sirgo daugeliu lydinčiųjų ligų ir vartojo kitus vaistus, po ilgalaikio gydymo bozentanu išsivystė nepaaiškinama kepenų cirozė. Taip pat buvo retų pranešimų apie kepenų nepakankamumo atvejus ir autoimuninio hepatito atvejus, kurių latentinis laikotarpis truko nuo kelių mėnesių iki metų. Tokie atvejai patvirtina būtinybę griežtai laikytis kas mėnesį atliekamų kepenų funkcijos patikrinimų grafiko visą gydymo bozentanu laikotarpį (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Nekontroliuojami klinikiniai tyrimai, atlikti vaikams Saugumo profilis atliekant pirmąjį nekontroliuojamą pediatrijos pacientų tyrimą, kurio metu buvo naudojamos plėvele dengtos tabletės (BREATHE-3: n = 19, vidutinis amžius 10 metų [nuo 3 iki 15 metų], dukart per parą buvo vartojama 2 mg/kg atvirojo tyrimo bozentano, gydymas truko 12 savaičių), buvo panašus į pagrindiniuose suaugusiųjų, sergančių PH, tyrimuose nustatytą saugumo profilį. Tyrime BREATHE-3 dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo veido raudonis (21 %), galvos skausmas ir nenormalūs kepenų tyrimų rezultatai (po 16 %). Į nekontroliuojamų vaikų PH tyrimų, atliktų bozentano 32 mg disperguojamosiomis tabletėmis, (FUTURE 1/2, FUTURE 3/pratęsimas), jungtinę analizę buvo įtraukta iš viso 100 vaikų, gydytų bozentanu 2 mg/kg du kartus per parą (n = 33), 2 mg/kg tris kartus per parą (n = 31) arba 4 mg/kg du kartus per parą (n = 36). Įtraukimo į tyrimą metu šeši pacientai buvo nuo 3 mėnesių iki 1 metų amžiaus, 15 vaikų buvo nuo 1 iki mažiau nei 2 metų amžiaus ir 79 buvo nuo 2 iki 12 metų amžiaus. Vidutinė gydymo trukmė buvo 71,8 savaitės (svyravo nuo 0,4 iki 258 savaičių). Saugumo profilis šioje jungtinėje nekontroliuojamų vaikų tyrimų analizėje buvo panašus į stebėtus bandomuosiuose tyrimuose su PH sergančiais suaugusiais pacientais, išskyrus infekcijas, kurios buvo dažniau stebėtos suaugusiesiems nei vaikams (69,0 %, palyginti su 41,3 %). Šis infekcijų dažnio skirtumas galėtų būti dėl ilgesnės vidutinės gydymo trukmės vaikų grupėje (vidutiniškai 71,8 savaitės), palyginti su suaugusiųjų grupe (vidutiniškai 17,4 savaitės). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcijos (25 %), plautinė (arterinė) hipertenzija (20 %), nazofaringitas (17 %), karščiavimas (15 %), vėmimas (13 %), bronchitas (10 %), pilvo skausmas (10 %) ir viduriavimas (10 %). Nebuvo nepageidaujamų reiškinių dažnio skirtumo tarp pacientų, jaunesnių ir vyresnių nei 2 metų amžiaus, tačiau tai pagrįsta tik 21 vaiku, jaunesniu nei 2 metų, įskaitant 6 pacientus nuo 3 mėnesių iki 1 metų amžiaus. Nepageidaujami kepenų sutrikimo ir anemijos / hemoglobino sumažėjimo reiškiniai atitinkamai pasireiškė 9 % ir 5 % pacientų. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame tyrime, atliktame su PPHN sergančiais pacientais (FUTURE-4), iš viso 13 naujagimių buvo gydyti bozentano disperguojamosiomis tabletėmis 2 mg/kg du kartus per parą doze (8 pacientai gavo placebą). Vidutinė gydymo bozentanu ir placebu trukmė buvo atitinkamai 4,5 dienos (nuo 0,5 iki 10,0 dienų) ir 4,0 dienos (nuo 2,5 iki 6,5 dienos). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai bozentanu ir placebu gydytiems pacientams buvo atitinkamai anemija arba sumažėjęs hemoglobino kiekis (7 ir 2 pacientai), generalizuota edema (3 ir 0 pacientų) bei vėmimas (2 ir 0 pacientų). Laboratorinių tyrimų pokyčiai Kepenų funkcijos tyrimų pokyčiai Klinikinės programos metu nuo dozės priklausomas kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas paprastai atsirasdavo per pirmas 26 gydymo savaites, išsivystydavo palaipsniui ir dažniausiai buvo besimptomis. Patekus produktui į rinką buvo duomenų apie retai pasitaikiusius kepenų cirozės ir kepenų nepakankamumo atvejus. Šio šalutinio poveikio mechanizmas neaiškus. Šis aminotransferazių koncentracijos padidėjimas gali savaime išnykti tęsiant palaikomąją bozentano dozę arba dozę sumažinus, tačiau gali prireikti padaryti gydymo pertrauką arba nutraukti gydymą (žr. 4.4 skyrių). 20 integruotų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kepenų aminotransferazių koncentracijos ≥ 3 kartus viršijo VNR 11,2 % pacientų, gydytų bozentanu, palyginti su 2,4 % pacientų, gydytų placebu. Iki ≥ 8 × VNR šis kiekis padidėjo 3,6 % bozentanu gydytų pacientų ir 0,4 % gydytų placebu. Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas su bilirubino padidėjimu (≥ 2 × VNR) be tulžies obstrukcijos požymių buvo susietas 0,2 %(5 pacientams) bozentanu ir 0,3 % (6 pacientams) placebu gydytų pacientų. 100 PH sergančių vaikų, dalyvavusių FUTURE 1/2 ir FUTURE 3/pratęsimas nekontroliuojamuose vaikų tyrimuose, jungtinėje analizėje kepenų aminotransferazių koncentracijų padidėjimas ≥ 3 × VNR buvo stebėtas 2 % pacientų. FUTURE-4 tyrime, į kurį buvo įtraukta 13 naujagimių, sergančių PPHN, gydytų bozentanu 2 mg/kg du kartus per parą mažiau nei 10 dienų (nuo 0,5 iki 10,0 dienų), gydymo metu nebuvo kepenų aminotransferazių koncentracijų padidėjimo ≥ 3 × VNR atvejų, tačiau pasitaikė vienas hepatito, pasireiškusio po 3 dienų po gydymo bozentanu, atvejis. Hemoglobinas Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose suaugusiesiems apie hemoglobino koncentracijos sumažėjimą žemiau mažiau 10 g/dl nuo tyrimo pradžios buvo pranešta 8,0 % pacientų, gydytų bozentanu ir 3,9 % pacientų, gydytų placebu (žr.4.4 skyrių). Atlikus bendrą 100 PH sirgusių vaikų duomenų, gautų iš nekontroliuojamų pediatrinių tyrimų FUTURE 1/2 ir FUTURE 3/ tęstinio, analizę, buvo pranešta apie hemoglobino koncentracijos kritimą žemiau 10 g/dl lyginant su baziniu, pasireiškusį 10,0 % pacientų. Kritimo žemiau 8 g/dL nebuvo. Tyrimo FUTURE-4 metu 6 iš 13 bozentanu gydytų naujagimių, sirgusių PPHN, gydymo metu pasireiškė hemoglobino kritimas žemiau apatinės įprasto kiekio ribos, lyginant su referenciniu baziniu lygmeniu. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.