Bosentan Norameda

Dozavimas Plautinė arterinė hipertenzija Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti gali tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties. Pakuotėje yra paciento įspėjamoji kortelė, kurioje pateikiama svarbi saugumo informacija, kurią pacientai turi žinoti prieš pradėdami gydymą Bosentan Norameda ir gydymo metu. Suaugusieji Suaugusių pacientų gydymas Bosentan Norameda pradedamas nuo 62,5 mg dozės, kuri vartojama du kartus per parą 4 savaites, po to dozė didinama iki du kartus per parą vartojamos 125 mg palaikomosios dozės. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti Bosentan Norameda po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Vaikų farmakokinetikos duomenys rodo, kad bozentano koncentracija 1–15 metų amžiaus vaikų, sergančių PAH, organizme apskritai buvo mažesnė, negu suaugusiųjų ir nepadidėjo 2 mg/kg kūno masės Bosentan Norameda dozę pakeitus didesne arba vaisto vartojimo dažnumą padidinus nuo dviejų kartų per parą iki trijų kartų per parą (žr. 5.2 skyrių). Padidinta dozė arba dažnesnis vaisto vartojimas neturėtų turėti papildomos klinikinės naudos. Remiantis šiais farmakokinetikos rezultatais, kai vaistas paskiriamas 1 metų ir vyresniems vaikams, sergantiems PAH, rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė yra 2 mg/kg ryte ir vakare. Taikant standartinį gydymą nenustatyta, kad naujagimiams, sergantiems persistuojančia naujagimių plautine hipertenzija (PPHN), bozentanas turi teigiamą poveikį. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Gydymo taktika pablogėjus PAH klinikinei būsenai Jei klinikinė būklė blogėja (pvz., jei per 6 minutes nueinamo atstumo testo metu atstumas sumažėja bent 10 %, palyginti su rezultatu iki gydymo) nepaisant gydymo Bosentan Norameda mažiausiai 8 savaites (tikslinę dozę vartojant bent 4 savaites), reikia apsvarstyti alternatyvų gydymą. Vis dėlto kai kuriems pacientams, kuriems po 8 gydymo Bosentan Norameda savaičių reakcijos nepasireiškia, palankus poveikis gali pasireikšti po papildomų 4-8 gydymo savaičių. Jei vėliau klinikinė būklė blogėja nepaisant gydymo Bosentan Norameda (t.y. po keleto gydymo mėnesių), gydymą reikėtų iš naujo įvertinti. Kai kurie pacientai, tinkamai nereaguojantys į gydymą du kartus per parą vartojama 125 mg Bosentan Norameda doze, gali šiek tiek pagerinti fizinį pajėgumą, jei dozė didinama iki du kartus per parą vartojamos 250 mg dozės. Reikia atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į tai, kad toksinis poveikis kepenims priklauso nuo dozės (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Gydymo nutraukimas Nėra sukaupta daug duomenų apie tai, kas vyksta staiga nutraukus gydymą Bosentan Norameda pacientams, sergantiems plautine arterine hipertenzija.. Duomenų apie ūminį atoveiksmį negauta. Vis dėlto, siekiant išvengti galimo klinikinio pablogėjimo dėl galimo atoveiksmio poveikio, dozę rekomenduojama mažinti palaipsniui (dozę mažinti perpus 3–7 dienų laikotarpiu). Gydymo nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas intensyvus stebėjimas. Nusprendus nutraukti Bosentan Norameda vartojimą, tai reikia atlikti laipsniškai ir tuo pat metu pradėti alternatyvų gydymą. Sisteminė sklerozė su progresuojančia pirštų opalige Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti turi gydytojas, turintis patirties gydant sisteminę sklerozę. Pakuotėje yra paciento įspėjamoji kortelė, kurioje pateikiama svarbi saugumo informacija, kurią pacientai turi žinoti prieš pradėdami gydymą Bosentan Norameda ir gydymo metu. Suaugusieji Gydymą Bosentan Norameda reikėtų pradėti nuo 62,5 mg dozės dukart per parą 4 savaites, tada dozę didinti iki 125 mg palaikomosios dozės dukart per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti Bosentan Norameda po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių). Šios indikacijos kontroliniai klinikiniai tyrimai truko tik 6 mėnesius (žr. 5.1 skyrių). Reguliariai reikia įvertinti paciento atsaką į gydymą ir terapijos tęsimo poreikį. Reikia nuodugniai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į bozentano toksinį poveikį kepenims (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Vaikų populiacija Saugumo ir veiksmingumo duomenų jaunesniems kaip 18 metų pacientams nėra. Bosentan Norameda farmakokinetikos duomenų mažiems vaikams, sergantiems šia liga, nėra. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (t.y. A klasė pagal Child-Pugh), dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Bosentan Norameda draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Dialize gydomiems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Senyviems pacientams Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia. Vartojimo metodas Tabletes reikia gerti ryte ir vakare, su maistu arba be maisto. Plėvele dengtas tabletes reikia nuryti užsigeriant vandeniu.

Bosentan Norameda veiksmingumas gydant sunkia plautine arterine hipertenzija sergančius pacientus nenustatytas. Jei klinikinė būklė blogėja, reikia pradėti gydymą, rekomenduojamą esant sunkiai ligos stadijai (pvz., pradėti vartoti epoprostenolio) (žr. 4.2 skyrių). Bozentano naudos ir rizikos santykis pacientams, kuriems yra PSO I klasės funkcinės būklės plautinė hipertenzija, nebuvo nustatytas. Gydymą Bosentan Norameda galima pradėti tik tada, jei sisteminis sistolinis kraujospūdis yra didesnis kaip 85 mmHg. Nenustatyta, ar Bosentan Norameda sukelia teigiamą poveikį esamų pirštų opų gijimui. Kepenų funkcija Bozentano sukeliamas kepenų aminotransferazių, t.y. aspartato ir alanino aminotransferazės (AST ir (arba) ALT) aktyvumo padidėjimas priklauso nuo dozės. Kepenų fermentų pokyčių paprastai atsiranda per pirmąsias 26 gydymo savaites, tačiau jų gali atsirasti ir vėlesniu gydymo laikotarpiu (žr. 4.8 skyrių). Tokį padidėjimą iš dalies gali sukelti konkurencinis tulžies druskų šalinimo iš kepenų ląstelių slopinimas, tačiau su kepenų funkcijų sutrikimu tikriausiai yra susiję ir kiti mechanizmai, kurie nėra tiksliai nustatyti. Negalima paneigti, kad vyksta bozentano kaupimasis hepatocituose, dėl kurio vyksta galimai sunkų kepenų pažeidimą sukelianti citolizė, ir su imunine sistema susijusių mechanizmų. Buvo pranešimų apie retus autoimuninio hepatito atvejus, kurių latentinis laikotarpis truko nuo kelių mėnesių iki metų. Kepenų funkcijų sutrikimo rizika taip pat gali padidėti, kai kartu su bozentanu vartojama vaistinių preparatų, kurie slopina tulžies druskų šalinimo siurblį, pvz., rifampicino, glibenklamido ir ciklosporino A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug. Kepenų aminotransferazių aktyvumą reikia išmatuoti prieš pradedant gydymą ir po to kas mėnesį gydymo Bosentan Norameda metu. Be to, kepenų aminotransferazių aktyvumą reikia ištirti praėjus 2 savaitėms po bet kokio dozės padidinimo. Rekomendacijos, padidėjus ALT/AST aktyvumui ALT / AST aktyvumas Gydymo ir stebėjimo rekomendacijos > 3 ir ≤ 5 × VNR Rezultatas turi būti patvirtintas antru kepenų fermentų tyrimu; jei patvirtinama, reikia priimti sprendimą dėl tolesnio Bosentan Norameda vartojimo (ar tęsti gydymą mažesne doze, ar gydymą nutraukti) pagal konkretaus paciento situaciją (žr. 4.2 skyrių). Aminotransferazių aktyvumo stebėjimas turi būti tęsiamas ne rečiau kaip kas 2 savaites. Jei aminotransferazių aktyvumas vėl pasidaro toks, koks buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti gydymo Bosentan Norameda tęsimą ar atnaujinimą toliau nurodytomis sąlygomis. > 5 ir ≤ 8 × VNR Rezultatą patvirtinti antru kepenų fermentų tyrimu; jei patvirtinama, gydymas turi būti nutrauktas ir aminotransferazių aktyvumas turi būti stebimas ne rečiau kaip kas 2 savaites. Jei aminotransferazių aktyvumas vėl pasidaro toks, koks buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti gydymo Bosentan Norameda atnaujinimą toliau nurodytomis sąlygomis. > 8 × VNR Gydymą Bosentan Norameda reikia nutraukti ir nebeatnaujinti. Jei atsiranda su kepenų pažeidimu susijusių klinikinių simptomų ar autoimuninio hepatito požymių, t.y. pykinimas, vėmimas, karščiavimas, pilvo skausmas, gelta, neįprastas apsnūdimas, nuovargis ar į gripą panašus sindromas (sąnarių skausmas, raumenų skausmas, karščiavimas), gydymą Bosentan Norameda reikia nutraukti ir nebeatnaujinti. Gydymo atnaujinimas Gydymo Bosentan Norameda atnaujinimą reikia svarstyti tik tuo atveju, jei galima gydymo Bosentan Norameda nauda yra didesnė nei galima rizika ir jei kepenų aminotransferazių aktyvumas yra toks, koks buvo prieš gydymą. Rekomenduojama pasikonsultuoti su kepenų ligų gydytoju. Atnaujinant gydymą, reikia vadovautis nurodymais, pateiktais 4.2 skyriuje. Aminotransferazių aktyvumą reikia ištirti per 3 dienas po gydymo atnaujinimo pradžios, tada dar po 2 savaičių ir po to pagal aukščiau pateiktas rekomendacijas. VNR = viršutinė normos riba Hemoglobino koncentracija Gydymas bozentanu buvo susijęs su nuo dozės priklausomu hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.8 skyrių). Placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu su bozentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresavo ir stabilizavosi po pirmųjų 4–12 gydymo savaičių. Hemoglobino koncentraciją rekomenduojama patikrinti prieš gydymo pradžią, kiekvieną mėnesį per pirmus 4 mėnesius ir po to kas ketvirtį. Jei hemoglobino koncentracija sumažėja kliniškai reikšmingai, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir pacientą ištirti, siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį. Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta pranešimų apie anemijos atvejus, kai reikėjo perpilti eritrocitų masę (žr. 4.8 skyrių). Vaisingo amžiaus moterys Dėl galimo hormoninių kontraceptikų neveiksmingumo gydymo Bosentan Norameda metu, taip pat įvertinant tai, kad nėštumo metu padidėja plautinės hipertenzijos rizika ir su gyvūnais atlikti tyrimai parodė teratogeninį poveikį reprodukcijai: • gydymo vaistiniu preparatu Bosentan Norameda negalima pradėti vaisingo amžiaus moterims, nebent jos vartoja veiksmingą kontracepcijos metodą, o nėštumo testas prieš pradedant gydymą yra neigiamas; • vaisingo amžiaus moterims draudžiama vartoti vien tik hormoninius kontraceptikus Bosentan Norameda gydymo metu; • gydantis rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą siekiant nustatyti ankstyvą nėštumą. Daugiau informacijos rasite 4.5 ir 4.6 skyriuose. Plaučių venų okliuzinė liga Buvo pranešta apie plaučių edemos atvejus, kraujagysles plečiančiais preparatais (daugiausia prostaciklinais) gydant plaučių venų okliuzine liga sergančius pacientus. Jei Bosentan Norameda gydomiems PAH sergantiems pacientams atsiradus plaučių edemos požymių, reikia atsižvelgti į susijusios venų okliuzinės ligos galimybę. Po vaistinio preparato pasirodymo rinkoje gauta retų pranešimų apie plaučių edemą Bosentan Norameda gydomiems pacientams, kuriems buvo įtarta plaučių venų okliuzinė liga. Pacientai, sergantys plautine arterine hipertenzija su susijusiu kairiojo skilvelio nepakankamumu Pacientams, sergantiems plautine hipertenzija ir susijusiu kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimu, specifinių tyrimų neatlikta. Vis dėlto placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 1611 sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) sergančių pacientų su buvo gydomi vidutiniškai 1,5 metų (804 pacientai vartojo bozentano, 807– placebo) (tyrimas AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Šio tyrimo metu per pirmąsias 4–8 gydymo bozentanu savaites padidėjo hospitalizacijos dėl LŠN dažnis, tai gali būti susiję su skysčių susilaikymu. Šio tyrimo metu skysčių susilaikymas pasireiškė ankstyvu kūno svorio padidėjimu, hemoglobino koncentracijos sumažėjimu ir kojų edemų dažnio padidėjimu. Šio tyrimo pabaigoje bozentano ir placebo vartojusių pacientų širdies nepakankamumo gydymo ligoninėje dažnis ir mirtingumas nesiskyrė. Dėl tos priežasties rekomenduojama stebėti, ar pacientams neatsiranda skysčio susilaikymo požymių (pvz., ar nedidėja kūno svoris), ypač jei tuo pat metu pasireiškia sunkus sistolinės funkcijos sutrikimas. Jei toks poveikis pasireiškia, rekomenduojama pradėti gydymą diuretikais arba didinti jau vartojamų diuretikų dozę. Gydymą diuretikais reikia apsvarstyti pacientams, kuriems skysčio susilaikymo požymių yra jau prieš gydymo Bosentan Norameda pradžią. Plautinė arterinė hipertenzija, susijusi su ŽIV infekcija Klinikinių tyrimų duomenų apie Bosentan Norameda poveikį juo gydant pacientus, sergančius su ŽIV infekcija susijusia PAH ir vartojančius vaistinių preparatų nuo retrovirusų, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Bozentano ir lopinaviro bei ritonaviro sąveikos tyrimo su sveikais žmonėmis metu nustatyta, kad bozentano koncentracija plazmoje padidėja, didžiausia koncentracija būna per pirmąsias 4 gydymo dienas (žr. 4.5 skyrių). Jei Bosentan Norameda pradedami gydyti pacientai, kuriems būtina vartoti ritonaviru suaktyvinamų proteazės inhibitorių, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas Bosentan Norameda toleruoja, ypač atidžiai pacientą reikia stebėti dėl galimos hipotenzijos ir kepenų funkcijos tyrimų rodmenų pokyčių (ypač pradedant pirminį gydymą). Jei bozentanas yra vartojamas kartu su vaistiniais preparatais nuo retrovirusų, negalima atmesti ilgalaikės toksinio poveikio kepenims ir nepageidaujamų hematologinių reiškinių rizikos. Kadangi gali pasireikšti sąveika, susijusi su indukuojančiu bozentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. 4.5 skyrių), gali sumažėti priešretrovirusinio gydymo veiksmingumas, todėl tokių pacientų ŽIV infekcijos eigą reikia atidžiai stebėti. Antrinė plautinė hipertenzija, sukelta lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) Bozentano saugumas ir toleravimas buvo analizuojamas žvalgomojo 12 savaičių trukmės tyrimo (be kontrolinės grupės), kuriame dalyvavo 11 pacientų, sergančių antrine sunkios LOPL (III stadijos pagal GOLD klasifikaciją) sukelta plautine hipertenzija, metu. Buvo nustatytas minutinės ventiliacijos padidėjimas ir įsotinimo deguonimi sumažėjimas, o dažniausias nepageidaujamas reiškinys buvo dusulys, kuris bozentano vartojimą nutraukus išnyko. Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais Bosentan Norameda draudžiama vartoti kartu su ciklosporinu A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Bosentan Norameda nerekomenduojama vartoti kartu su glibenklamidu, flukonazolu ir rifampicinu. Daugiau informacijos ieškokite 4.5 skyriuje. Bosentan Norameda nerekomenduojama vartoti tiek su CYP3A4 inhibitoriais, tiek su CYP2C9 inhibitoriais (žr. 4.5 skyrių). Vaistinio preparato sudėtyje yra natrio. Šio vaistinio preparato kiekvienoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

20  placebu kontroliuojamų įvairių terapinių indikacijų tyrimų metu iš viso bozentanu buvo gydyti 2 486 pacientai (vartota 100-2 000 mg dozė), placebo vartojo 1 838 pacientai. Vidutinė gydymo trukmė buvo 45 savaitės. Nepageidaujamos reakcijos pasireiškė ne mažiau nei 1 % bozentaną vartojusių pacientų ne mažiau nei 0,5 % dažniau, nei placebo grupėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas (11,5 %), edema/skysčių susilaikymas (13,2 %), nenormalūs kepenų veiklos tyrimų rodmenys (10,9 %) ir anemija/hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (9,9 %). Gydymas bozentanu buvo susijęs su nuo dozės priklausomu kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimu ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų, nustatytų 20-ties placebu kontroliuojamų bozentano tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką, dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Kliniškai reikšmingų nepageidaujamų reakcijų skirtumų, vertinant apibendrintus ir atskirus kiekvienos patvirtintos indikacijos duomenis, nenustatyta. Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujamos reakcijos Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Anemija, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (žr. 4.4 skyrių) Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnis nežinomas | Anemija ar hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, kai reikia perpilti eritrocitų1 Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažni | Trombocitopenija1 Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažni | Neutropenija, leukopenija1 Imuninės sistemos sutrikimai | Dažni | Padidėjusio jautrumo reakcijos (įskaitant dermatitą, niežulį ir išbėrimą)2 Imuninės sistemos sutrikimai | Reti | Anafilaksija ir (arba) angioneurozinė edema1 Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni | Galvos skausmas3 Nervų sistemos sutrikimai | Dažni | Apalpimas (sinkopė) 1,4 Akių sutrikimai | Dažnis nežinomas | Neryškus matymas1 Širdies sutrikimai | Dažni | Palpitacijos1,4 Kraujagyslių sutrikimai | Dažni | Veido ir kaklo paraudimas Kraujagyslių sutrikimai | Dažni | Hipotenzija1,4 Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažni | Nosies užgulimas1 Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Gastroezofaginio refliukso liga Viduriavimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažni | Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimo rodmenys (žr. 4.4 skyrių) Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažni | Aminotransferazės aktyvumo padidėjimas, susijęs su hepatitu (įskaitant galimą jau diagnozuoto hepatito paūmėjimą) ir (arba) gelta1 (žr. 4.4 skyrių) Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Reti | Kepenų cirozė, kepenų nepakankamumas, autoimuninis hepatitas 1 Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažni | Eritema Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Edema, skysčių susilaikymas5 1 Duomenys, gauti po vaistinio preparato registracijos , dažnis pagrįstas statistinio modeliavimo placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis. 2 Pranešta, kad padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė 9,9% bozentano ir 9,1% placebo vartojusių pacientų. 3 Pranešta, kad galvos skausmą patyrė 11,5% bozentano ir 9,8% placebo vartojusių pacientų. 4 Šio tipo reakcijos gali būti susijusios su gydoma liga. 5 Pranešta, kad edema arba skysčių susilaikymas pasireiškė 13,2% bozentano ir 10,9% placebo vartojusių pacientų. Po vaistinio preparato registracijos gauta pranešimų apie neaiškios priežasties sukeltą kepenų cirozę pacientams, kurie buvo ilgai gydyti bozentanu, sirgo daugeliu kitų ligų ir vartojo kitokių vaistinių preparatų. Taip pat buvo retų pranešimų apie kepenų nepakankamumo atvejus ir autoimuninio hepatito atvejus, kurių latentinis laikotarpis truko nuo kelių mėnesių iki metų. Tokie atvejai patvirtina būtinybę griežtai laikytis kas mėnesį atliekamų kepenų funkcijos patikrinimų grafiko visu gydymo Bosentan Norameda laikotarpiu (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Nekontroliuojami klinikiniai pediatrijos pacientų tyrimai Saugumo profilis atliekant pirmąjį nekontroliuojamą pediatrijos pacientų tyrimą, kurio metu buvo naudojamos plėvele dengtos tabletės (BREATHE-3: n = 19, vidutinis amžius 10 metų [nuo 3 iki 15 metų], dukart per parą buvo vartojama 2 mg/kg atvirojo tyrimo bozentano, gydymas truko 12 savaičių) buvo panašus į pagrindiniuose suaugusiųjų, sergančių PAH, tyrimuose nustatytą saugumo profilį. Tyrime BREATHE-3 dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo veido raudonis (21 %), galvos skausmas ir nenormalūs kepenų tyrimų rezultatai (po 16 %). Į nekontroliuojamų vaikų PAH tyrimų, atliktų bozentano 32 mg disperguojamosios tabletės forma, (FUTURE 1/2, FUTURE 3/pratęsimas), jungtinę analizę buvo įtraukta iš viso 100 vaikų, gydytų bozentanu 2 mg/kg du kartus per parą (n = 33), 2 mg/kg tris kartus per parą (n = 31) arba 4 mg/kg du kartus per parą (n = 36). Įtraukimo į tyrimą metu šeši pacientai buvo nuo 3 mėnesių iki 1 metų amžiaus, 15 vaikų buvo nuo 1 iki mažiau nei 2 metų amžiaus ir 79 buvo nuo 2 iki 12 metų amžiaus. Vidutinė gydymo trukmė buvo 71,8 savaitės (svyravo nuo 0,4 iki 258 savaičių). Saugumo profilis šioje jungtinėje nekontroliuojamų vaikų tyrimų analizėje buvo panašus į stebėtus pilotiniuose tyrimuose su PAH sergančiais suaugusiais pacientais, išskyrus infekcijas, kurios buvo dažniau stebėtos suaugusiems nei vaikams (69,0 %, palyginti su 41,3 %). Šis infekcijų dažnio skirtumas galėtų būti dėl ilgesnio vidutinio gydymo trukmės vaikų grupėje (vidutiniškai 71,8 savaitės), palyginti su suaugusiųjų grupe (vidutiniškai 17,4 savaitės). Dažniausi nepageidaujami poveikiai buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcijos (25 %), plautinė (arterinė) hipertenzija (20 %), nazofaringitas (17 %), karščiavimas (15 %), vėmimas (13 %), bronchitas (10 %), pilvo skausmas (10 %) ir viduriavimas (10 %). Nebuvo nepageidaujamų poveikių dažnio, susijusio su skirtumu tarp pacientų, jaunesnių ir vyresnių nei 2 metų amžiaus, tačiau tai pagrįsta tik 21 vaiku, jaunesniu nei 2 metų amžiaus, įskaitant 6 pacientus nuo 3 mėnesių iki 1 metų amžiaus. Nepageidaujami kepenų sutrikimo ir anemijos ar hemoglobino sumažėjimo poveikiai atitinkamai pasireiškė 9 % ir 5 % pacientų. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame tyrime, atliktame su PPHN sergančiais pacientais (FUTURE-4), iš viso 13 naujagimių buvo gydyti bozentano disperguojamosios tabletės forma, 2 mg/kg du kartus per parą doze (8 pacientai gavo placebą). Vidutinė gydymo bozentanu ir placebu trukmė buvo atitinkamai 4,5 dienos (nuo 0,5 iki 10,0 dienų) ir 4,0 dienos (nuo 2,5 iki 6,5 dienos). Dažniausi nepageidaujami poveikiai bozentanu ir placebu gydytiems pacientams buvo atitinkamai anemija arba sumažėjęs hemoglobino kiekis (7 ir 2 pacientai), generalizuota edema (3 ir 0 pacientų) bei vėmimas (2 ir 0 pacientų) Laboratorinių tyrimų pokyčiai Kepenų funkcijos tyrimų pokyčiai Klinikinės programos metu nuo dozės priklausomas kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas paprastai atsirasdavo per pirmąsias 26 gydymo savaites, paprastai išsivystydavo palaipsniui ir dažniausiai buvo besimptomis. Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta retų pranešimų apie kepenų cirozės ir kepenų nepakankamumo atvejus. Tokio nepageidaujamo poveikio mechanizmas neaiškus. Šis aminotransferazių aktyvumo padidėjimas gali savaime išnykti toliau vartojant palaikomąją Bosentan Norameda dozę arba dozę sumažinus, tačiau gali prireikti gydymą sustabdyti arba nutraukti (žr. 4.4 skyrių). 20 integruotų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kepenų aminotransferazių aktyvumas ≥ 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą (VNR) 11,2 % pacientų, gydytų bozentanu, palyginti su 2,4 % pacientų, vartojusių placebo. Iki ≥ 8 × VNR aminotransferazių aktyvumas padidėjo 3,6 % bozentanu gydytų pacientų ir 0,4 % vartojusių placebo. Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas, susijęs su su bilirubino kiekio padidėjimu (≥ 2 × VNR) be tulžies obstrukcijos požymių pasireiškė 0,2 % (5 pacientams) bozentano ir 0,3 % (6 pacientams) placebo vartojusių pacientų. 100 PAH sergančių vaikų, dalyvavusių FUTURE 1/2 ir FUTURE 3/pratęsimas nekontroliuojamuose vaikų tyrimuose, jungtinėje analizėje kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas ≥ 3 × VNR buvo stebėtas 2 % pacientų. FUTURE-4 tyrime, į kurį buvo įtraukta 13 naujagimių, sergančių PPHN, gydytų bozentanu 2 mg/kg du kartus per parą mažiau nei 10 dienų (nuo 0,5 iki 10,0 dienų), gydymo metu nebuvo kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimo ≥ 3 × VNR atvejų, tačiau pasitaikė vienas hepatito, pasireiškusio po 3 dienų po gydymo bozentanu, atvejis. Hemoglobinas Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose suaugusiems apie hemoglobino koncentracijos sumažėjimą nuo pradinio rodmens, kai rodmuo tapo mažesnis kaip 10 g/dl, pranešta 8,0 % pacientų, gydytų bozentanu, ir 3,9 % pacientų, vartojusių placebo (žr.4.4 skyrių). Jungtinėje 100 PAH sergančių vaikų iš nekontroliuojamų vaikų tyrimų FUTURE 1/2 ir FUTURE 3/pratęsimas, analizėje sumažėjusi hemoglobino koncentracija žemiau 10 g/dl buvo stebėta 10,0 % pacientų. Nebuvo sumažėjimo žemiau 8 g/dl. FUTURE-4 tyrimo metu 6 iš 13 bozentanu gydytų naujagimių, sergančių PPHN, patyrė hemoglobino kiekio sumažėjimą nuo normos ribų pradiniame lygyje iki apatinės normos ribos gydymo metu. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.