Bosentan Zentiva

Dozavimas Plautinė arterinė hipertenzija Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti gali tik gydytojas, turintis plautinės arterinės hipertenzijos gydymo patirties. Pakuotėje yra paciento įspėjamoji kortelė, pateikianti svarbios saugumo informacijos, kurią pacientai turi žinoti prieš gydymą Bosentan Zentiva ir gydymo metu. Suaugusiesiems Suaugusiesiems gydymą Bosentan Zentiva reikia pradėti nuo 62,5 mg dozės, vartojamos dukart per parą 4 savaites, tada dozę didinti iki 125 mg palaikomosios dozės, vartojamos dukart per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti Bosentan Zentiva po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Vaikų farmakokinetikos duomenys rodo, kad bozentano koncentracija PAH sergančių vaikų nuo 1 iki 15 metų organizme apskritai buvo mažesnė, negu suaugusiųjų ir nepadidėjo padidinus vartojamą bozentano dozę virš 2 mg/kg kūno masės arba padidinus vartojimo dažnį nuo dviejų kartų per parą iki trijų kartų per parą (žr. 5.2 skyrių). Mažai tikėtina, kad dozės arba vartojimo dažnio padidinimas turės didesnės klinikinės naudos. Remiantis šiais farmakokinetikos rezultatais, kai vaistinio preparato paskiriama 1 metų ir vyresniems vaikams, sergantiems PAH, rekomenduojama pradinė ir palaikomoji dozė yra 2 mg/kg, vartojama ryte ir vakare. Taikant standartinį gydymą nenustatyta, kad naujagimiams, sergantiems išlikusia (persistuojančia) naujagimių plautine hipertenzija (INPH), bozentanas turi teigiamą poveikį. Dozavimo rekomendacijų pateikti negalima (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Bosentan Zentiva neturi būti skiriamas vaikams, kurių kūno masė mažesnė kaip 31 kg, ir turi būti vartojama kito vaistinio preparato, kurio sudėtyje yra bozentano. Gydymo taktika pablogėjus PAH klinikinei būsenai Jei klinikinė būsena pablogėja (pvz., jei 6 minučių vaikščiojimo testo metu atstumas sumažėja bent 10 %, palyginti su rezultatu iki gydymo), nepaisant to, kad Bosentan Zentiva buvo gydoma bent 8 savaites (palaikomąją dozę vartojant bent 4 savaites), reikia pasirinkti alternatyvų gydymą. Tačiau kai kuriems pacientams 8 savaičių gydymas Bosentan Zentiva būna neveiksmingas, o organizmo atsakas gali pasireikšti papildomai gydant dar 4 ar 8 savaites. Jeigu nepaisant gydymo Bosentan Zentiva vėliau pablogėja klinikinė būklė (t. y. po keleto gydymo mėnesių), gydymą reikia iš naujo įvertinti. Kai kurie pacientai nereaguoja į gydymą Bosentan Zentiva, vartojant jo po 125 mg dukart per parą; šių pacientų fizinis pajėgumas gali nežymiai pagerėti, jei dozė padidinama iki 250 mg du kartus per parą. Reikia nuodugniai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į tai, kad toksinis poveikis kepenims priklauso nuo dozės (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Gydymo nutraukimas Nėra sukaupta daug duomenų apie tai, kas vyksta staiga nutraukus gydymą Bosentan Zentiva pacientams, sergantiems PAH. Nebuvo pastebėta jokio ūminio simptomų atsinaujinimo. Tačiau, siekiant išvengti galimo klinikinio pablogėjimo dėl simptomų atsinaujinimo, dozę reikia mažinti palaipsniui (dozę sumažinti perpus 3-7 dienų laikotarpiui). Gydymo nutraukimo laikotarpiu rekomenduojamas intensyvus stebėjimas. Nusprendus nutraukti Bosentan Zentiva vartojimą, tai reikia atlikti palaipsniui, tuo pačiu metu pradedant alternatyvų gydymą. Sisteminė sklerozė su progresuojančia pirštų opalige Gydymą pradėti ir pacientą prižiūrėti turi gydytojas, turintis patirties gydant sisteminę sklerozę. Pakuotėje yra paciento įspėjamoji kortelė, pateikianti svarbios saugumo informacijos, kurią pacientai turi žinoti prieš gydymą Bosentan Zentiva ir gydymo metu. Suaugusiesiems Gydymą Bosentan Zentiva reikia pradėti nuo 62,5 mg dozės vartojamos dukart per parą 4 savaites, tada dozę didinti iki 125 mg palaikomosios dozės vartojamos dukart per parą. Tokios pačios rekomendacijos taikomos pakartotinai pradėjus vartoti Bosentan Zentiva po gydymo nutraukimo (žr. 4.4 skyrių). Šios indikacijos kontroliniai klinikiniai tyrimai truko tik 6 mėnesius (žr. 5.1 skyrių). Reguliariai reikia įvertinti paciento organizmo atsaką į gydymą ir terapijos tęsimo poreikį. Reikia nuodugniai įvertinti naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant į bozentano toksinį poveikį kepenims (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Vaikų populiacija Saugumo ir veiksmingumo duomenų jaunesniems kaip 18 metų pacientams nėra. Bozentano farmakokinetikos duomenų mažiems vaikams, sergantiems šia liga, nėra. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Bosentan Zentiva draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo arba sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuriems pasireiškia lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (t. y. Child-Pugh, A klasė) (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems pasireiškia inkstų funkcijų sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems atliekama dializė, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Senyviems pacientams Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia. Vartojimo metodas Tablečių reikia vartoti ryte ir vakare, valgant arba nevalgius. Plėvele dengtų tablečių reikia nuryti užsigeriant vandeniu.

Bozentano veiksmingumas pacientams, sergantiems sunkia PAH, nenustatytas. Jei klinikinė būklė pablogėja, reikia pradėti gydymą, kuris rekomenduojamas sunkiu ligos atveju (pvz., epoprostenoliu) (žr. 4.2 skyrių). Bozentano naudos ir rizikos santykis nebuvo nustatytas pacientams, sergantiems PSO I funkcinės klasės PAH. Bosentan Zentiva galima pradėti vartoti tik tada, jei sisteminis sistolinis kraujospūdis yra didesnis kaip 85 mmHg. Nenustatyta, ar bozentanas turi teigiamą poveikį esamų pirštų opų gijimui. Kepenų funkcija Bozentano sukeliamas kepenų aminotransferazių, t. y. aspartataminotransferazės ir (arba) alaninaminotransferazės (AST ir [arba] ALT), aktyvumo padidėjimas priklauso nuo dozės. Kepenų fermentų pokyčiai paprastai atsiranda per pirmas 26 gydymo savaites, tačiau gydymo metu gali atsirasti ir vėliau (žr. 4.8 skyrių). Šiuos aktyvumo padidėjimus iš dalies gali sukelti konkurencinis tulžies druskų pašalinimo iš hepatocitų slopinimas, tačiau kiti mechanizmai, kurie nėra tiksliai nustatyti, tikriausiai taip pat susiję su kepenų funkcijos sutrikimu. Galimas bozentano kaupimasis hepatocituose, dėl kurio vyksta citolizė, sukelianti sunkius kepenų pažeidimus ir imuninio mechanizmo sutrikimus. Buvo pranešimų apie retus autoimuninio hepatito atvejus, kurių latentinis laikotarpis truko nuo kelių mėnesių iki metų. Kepenų funkcijos sutrikimo rizika taip pat gali padidėti, kai kartu su bozentanu vartojama vaistinių preparatų, slopinančių tulžies druskų šalinimo siurblį, pvz., rifampicino, glibenklamido ir ciklosporino A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius), tačiau duomenų apie tai yra nedaug. Kepenų aminotransferazių aktyvumą reikia išmatuoti prieš pradedant gydymą ir paskui kas mėnesį tol, kol bus tęsiamas gydymas Bosentan Zentiva. Be to, kepenų aminotransferazių aktyvumą reikia matuoti 2 savaites po bet kokio dozės padidinimo. Rekomendacijos, padidėjus ALT / AST aktyvumui ALT / AST aktyvumas Gydymo ir stebėjimo rekomendacijos > 3 ir ≤ 5 × VNR Rezultatas turi būti patvirtintas antru kepenų fermentų tyrimu; jei pasitvirtina, reikia priimti sprendimą dėl tolesnio Bosentan Zentiva vartojimo pagal konkretaus paciento situaciją. Gali reikėti sumažinti dozę arba nutraukti gydymą (žr. 4.2 skyrių). Aminotransferazių aktyvumo stebėjimas turi būti tęsiamas bent kas 2 savaites. Jei aminotransferazių aktyvumas vėl pasidaro toks pat, koks buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti galimybę tęsti Bosentan Zentiva vartojimą arba vėl pradėti vartoti toliau nurodytomis sąlygomis. > 5 ir ≤ 8 × VNR Rezultatas turi būti patvirtintas antru kepenų fermentų tyrimu; jei pasitvirtina, gydymas turi būti nutrauktas ir aminotransferazių aktyvumas turi būti stebimas bent kas 2 savaites. Jei aminotransferazių aktyvumas vėl pasidaro toks pat, koks buvo prieš gydymą, reikia apsvarstyti galimybę vėl pradėti vartoti Bosentan Zentiva toliau nurodytomis sąlygomis. > 8 × VNR Gydymą būtina nutraukti, o vėl vartoti Bosentan Zentiva nepatartina. Pasireiškus susijusių klinikinių kepenų pažeidimo ar autoimuninio hepatito simptomų, t. y. pykinimui, vėmimui, karščiavimui, pilvo skausmams, geltai, neįprastai letargijai ar nuovargiui, į gripą panašiems simptomams (sąnarių, raumenų skausmams, karščiavimui), gydymą būtina nutraukti, o vėl vartoti Bosentan Zentiva nepatartina. Pakartotinas gydymas Gydymą Bosentan Zentiva kartoti reikia tik tuo atveju, jei gydymo Bosentan Zentiva nauda yra didesnė nei galima rizika ir jei kepenų aminotransferazių aktyvumas yra toks, koks buvo prieš gydymą. Rekomenduojama pasikonsultuoti su kepenų ligų gydytoju. Kartojant gydymą reikia vadovautis išsamiais nurodymais, pateiktais 4.2 skyriuje. Aminotransferazių aktyvumą tada reikia patikrinti per 3 paras po pakartotino gydymo pradžios, tada vėl po 2 savaičių, o paskui pagal pirmiau pateiktas rekomendacijas. VNR = viršutinė normali riba Hemoglobino koncentracija Gydymas bozentanu yra siejamas su nuo dozės priklausomais hemoglobino koncentracijos sumažėjimais (žr. 4.8 skyrių). Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose su bozentanu susijęs hemoglobino koncentracijos sumažėjimas neprogresavo ir stabilizavosi po pirmų 4-12 gydymo savaičių. Hemoglobino koncentraciją rekomenduojama patikrinti prieš gydymo pradžią, kiekvieną mėnesį per pirmus 4 mėnesius, o paskui kas 3 mėnesius. Jei hemoglobino koncentracija kliniškai reikšmingai sumažėja, reikia atlikti tolesnį įvertinimą ir tyrimą siekiant nustatyti priežastį ir specifinio gydymo poreikį. Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje, buvo nustatyta anemijos atvejų, kuomet reikėjo perpilti eritrocitų masę (žr. 4.8 skyrių). Vaisingos moterys Dėl galimo hormoninių kontraceptikų neveiksmingumo gydymo bozentanu metu, taip pat įvertinant tai, kad nėštumo metu padidėja plautinės hipertenzijos rizika ir su gyvūnais atlikti tyrimai parodė teratogeninį poveikį reprodukcijai: gydymą Bosentan Zentiva draudžiama pradėti vaisingoms moterims, nebent jos naudoja veiksmingą kontracepcijos metodą, o nėštumo testas prieš pradedant gydymą yra neigiamas; vaisingoms moterims draudžiama vartoti vien tik hormoninių kontraceptikų gydymo Bosentan Zentiva metu; gydymo metu rekomenduojama kas mėnesį atlikti nėštumo testą siekiant nustatyti ankstyvą nėštumą. Daugiau informacijos pateikta 4.5 ir 4.6 skyriuose. Plaučių venų okliuzinė liga Buvo pranešta apie plaučių edemos atvejus, kraujagysles plečiančiais vaistiniais preparatais (daugiausia prostaciklinais) gydant plaučių venų okliuzine liga sergančius pacientus. Todėl, atsiradus plaučių edemos požymių gydant bozentanu PAH sergančius pacientus, reikia atsižvelgti į susijusios venų okliuzinės ligos galimybę. Vaistiniam preparatui esant rinkoje, pranešimai apie plaučių edemą gydomiems bozentanu pacientams, kuriems buvo įtarta plaučių venų okliuzinė liga, buvo reti. Sergantys plautine arterine hipertenzija pacientai su susijusiu kairiojo skilvelio nepakankamumu Nebuvo atlikta pacientų sergančių plautine hipertenzija ir susijusiu kairiojo skilvelio funkcijos sutrikimu tyrimų. Tačiau placebu kontroliuoto klinikinio tyrimo metu 1611 pacientų sergančių sunkiu lėtiniu širdies nepakankamumu (LŠN) buvo gydomi vidutiniškai 1,5 metų (804 pacientai buvo gydomi bozentanu ir 807 pacientai – vartojo placebo) (tyrimas AC-052-301/302 [ENABLE 1 & 2]). Šio tyrimo metu per pirmąsias 4-8 gydymo bozentanu savaites padidėjo hospitalizacijų dėl LŠN dažnis, ir tai galėjo sąlygoti skysčių susilaikymas. Šiame tyrime skysčių kaupimosi požymiai buvo ankstyvas svorio padidėjimas, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas ir padidėjęs kojų edemų dažnis. Šio tyrimo pabaigoje tarp gydytų bozentanu ir placebo vartojusių pacientų grupių nebuvo hospitalizacijų dėl širdies nepakankamumo dažnio ir mirtingumo skirtumų. Dėl tos priežasties rekomenduojama stebėti, ar pacientams nesikaupia skysčiai (pvz., ar nedidėja svoris), ypač jei tuo pat metu pasireiškia sunkių sistolinės funkcijos sutrikimų. Jei taip nutiktų, rekomenduojama pradėti gydymą diuretikais arba reikia padidinti vartojamų diuretikų dozę. Gydymą diuretikais reikia skirti pacientams, kuriems skysčių kaupimasis yra akivaizdus prieš pradedant gydymą Bosentan Zentiva. Plautinė arterinė hipertenzija, susijusi su ŽIV infekcija Yra nedaug klinikinių tyrimų duomenų apie bozentano vartojimą gydant pacientus, sirgusius PAH, susijusia su ŽIV infekcija ir gydytus antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių). Bozentano sąveikos su lopinaviru + ritonaviru tyrimuose su sveikais asmenimis nustatytas bozentano koncentracijos plazmoje padidėjimas, kuris buvo didžiausias per pirmąsias 4 gydymo dienas (žr. 4.5 skyrių). Pradėjus gydyti Bosentan Zentiva pacientus, kuriems reikia ritonaviro suaktyvinamų proteazės inhibitorių, reikia atidžiai stebėti, ar pacientas toleruoja Bosentan Zentiva (ypač pradinės fazės pradžioje), kreipiant ypatingą dėmesį į hipotenzijos riziką ir kepenų funkcijos tyrimus. Negalima atmesti ilgalaikės toksinio poveikio kepenims ir nepageidaujamų hematologinių reiškinių rizikos, kai bozentano vartojama kartu su antiretrovirusiniais vaistiniais preparatais. Kadangi yra potenciali tokios sąveikos, susijusios su indukuojančiu bozentano poveikiu CYP450 sistemai (žr. 4.5 skyrių), galinčios sumažinti antiretrovirusinio gydymo veiksmingumą, galimybė, tokius pacientus taip pat reikia atidžiai stebėti dėl ŽIV infekcijos. Antrinė plautinė hipertenzija dėl lėtinės obstrukcinės plaučių ligos (LOPL) Bozentano saugumas ir toleravimas buvo tiriamas žvalgomajame, nekontroliuojamame 12 savaičių trukmės tyrime, kuriame dalyvavo 11 pacientų, sergančių antrine plautine hipertenzija dėl sunkios LOPL (GOLD klasifikacijos III stadija). Buvo stebimas minutinės ventiliacijos padidėjimas ir įsotinimo deguonimi sumažėjimas, o dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas reiškinys buvo dusulys, kuris pranyko nustojus vartoti bozentano. Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais Bosentan Zentiva draudžiama vartoti kartu su ciklosporinu A (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Bosentan Zentiva nerekomenduojama vartoti kartu su glibenklamidu, flukonazolu ir rifampicinu. Daugiau informacijos ieškokite 4.5 skyriuje. Reikia vengti kartu su Bosentan Zentiva vartoti tiek CYP3A4 inhibitorių, tiek CYP2C9 inhibitorių (žr. 4.5 skyrių). Natris Šio vaistinio preparato tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

20-tyje placebu kontroliuojamų tyrimų, atliktų tiriant įvairias terapines indikacijas, bozentanu buvo gydyti 2 486 pacientai, vartoję nuo 100 mg iki 2 000 mg vaistinio preparato dozes, ir 1 838 pacientai, vartoję placebo. Vidutinė gydymo trukmė buvo 45 savaitės. Nepageidaujamų reakcijų pasireiškė ne mažiau kaip 1 % bozentano vartojusių pacientų ne mažiau kaip 0,5 % dažniau, nei placebo grupėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo galvos skausmas (11,5 %), edema/skysčių susilaikymas (13,2 %), nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai (10,9 %) ir anemija/hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (9,9 %). Gydymas bozentanu buvo susietas su nuo dozės priklausomu kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimu ir hemoglobino koncentracijos sumažėjimu (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų nustatyta 20-ties placebu kontroliuojamų bozentano tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis).. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Kliniškai reikšmingų skirtumų, susijusių su nepageidaujamomis reakcijomis, nei visame duomenų rinkinyje, nei vartojant skirtingoms patvirtintoms indikacijoms nenustatyta. Organų sistemų klasės | Dažnis | Nepageidaujamos reakcijos Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Anemija, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas (žr. 4.4 skyrių) Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Trombocitopenija1, neutropenija, leukopenija1 Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nežinomas | Anemija arba hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, dėl kurių reikia raudonųjų kraujo ląstelių perpylimo1 Imuninės sistemos sutrikimai | Dažnas | Padidėjusio jautrumo reakcijos (įskaitant dermatitą, niežėjimą ir bėrimą)2 Imuninės sistemos sutrikimai | Retas | Anafilaksija ir (arba) angioneurozinė edema1 Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas3 Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Apalpimas (sinkopė)1,4 Akių sutrikimai | Nežinomas | Miglotas matymas1 Širdies sutrikimai | Dažnas | Palpitacijos1,4 Kraujagyslių sutrikimai | Dažnas | Paraudimas, hipotenzija1,4 Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Nosies užgulimas1 Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Gastroezofaginio refliukso liga, viduriavimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnas | Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimo rezultatai (žr. 4.4 skyrių) Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas, susijęs su hepatitu (įskaitant galimą jau esamo hepatito paūmėjimą) ir (arba) gelta1 (žr.4.4 skyrių) Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Retas | Kepenų cirozė, kepenų nepakankamumas1, autoimuninis hepatitas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Eritema Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Edema, skysčių susilaikymas5 1 Duomenys, gauti vaistiniam preparatui patekus į rinką, dažnis pagrįstas statistinio modeliavimo placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų duomenimis. 2 Pranešta, kad padidėjusio jautrumo reakcijų pasireiškė 9,9 % bozentano vartojusių pacientų ir 9,1 % vartojusių placebo. 3 Pranešta, kad galvos skausmas pasireiškė 11,5 % bozentano vartojusių pacientų ir 9,8 % vartojusių placebo. 4 Šio tipo reakcijas galima susieti ir su gydoma liga. 5 Pranešta, kad edema arba skysčių susilaikymas pasireiškė 13,2 % bozentano vartojusių pacientų ir 10,9 % vartojusių placebo. Vaistiniam preparatui patekus į rinką labai retais atvejais pacientams, kurie sirgo daugeliu lydinčiųjų ligų ir vartojo kitų vaistinių preparatų, po ilgalaikio gydymo bozentanu išsivystė nepaaiškinama kepenų cirozė. Taip pat buvo retų pranešimų apie kepenų nepakankamumo atvejus ir autoimuninio hepatito atvejus, kurių latentinis laikotarpis truko nuo kelių mėnesių iki metų. Tokie atvejai patvirtina būtinybę griežtai laikytis kas mėnesį atliekamų kepenų funkcijos patikrinimų grafiko visą gydymo Bosentan Zentiva laikotarpį (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Nekontroliuojami klinikiniai tyrimai, atlikti vaikams Saugumo savybės atliekant pirmąjį nekontroliuojamą vaikų tyrimą, kurio metu buvo vartojama plėvele dengtų tablečių (BREATHE-3: n = 19, vidutinis amžius 10 metų [nuo 3 iki 15 metų], dukart per parą buvo vartojama 2 mg/kg atvirojo tyrimo bozentano, gydymas truko 12 savaičių), buvo panašios į pagrindiniuose suaugusiųjų, sergančių PAH, tyrimuose nustatytas saugumo savybes. Tyrime BREATHE-3 dažniausiai pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo veido raudonis (21 %), galvos skausmas ir nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai (po 16 %). Į nekontroliuojamų vaikų PAH tyrimų, atliktų vartojant bozentano 32 mg disperguojamųjų tablečių, (FUTURE 1/2, FUTURE 3/pratęsimas), jungtinę analizę buvo įtraukta 100 vaikų, gydytų bozentanu 2 mg/kg du kartus per parą (n = 33), 2 mg/kg tris kartus per parą (n = 31) arba 4 mg/kg du kartus per parą (n = 36). Įtraukimo į tyrimą metu šeši pacientai buvo nuo 3 mėnesių iki 1 metų, 15 vaikų buvo nuo 1 metų iki jaunesnių kaip 2 metų ir 79 buvo nuo 2 metų iki 12 metų. Vidutinė gydymo trukmė buvo 71,8 savaitės (svyravo nuo 0,4 iki 258 savaičių). Saugumo savybės šioje jungtinėje nekontroliuojamų vaikų tyrimų analizėje buvo panašios į stebėtas bandomuosiuose tyrimuose su PAH sergančiais suaugusiais pacientais, išskyrus infekcijas, kurios buvo dažniau stebėtos vaikams (69,0 %, palyginti su 41,3 %). Šis infekcijų dažnio skirtumas gali būti dėl ilgesnės vidutinės gydymo trukmės vaikų grupėje (vidutiniškai 71,8 savaitės), palyginti su suaugusiųjų grupe (vidutiniškai 17,4 savaitės). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcijos (25 %), plautinė (arterinė) hipertenzija (20 %), nazofaringitas (17 %), karščiavimas (15 %), vėmimas (13 %), bronchitas (10 %), pilvo skausmas (10 %) ir viduriavimas (10 %). Nebuvo nepageidaujamų reiškinių dažnio skirtumo tarp pacientų, jaunesnių ir vyresnių kaip 2 metų, tačiau tai pagrįsta tik 21 vaiku, jaunesniu kaip 2 metų, įskaitant 6 pacientus nuo 3 mėnesių iki 1 metų. Nepageidaujamų kepenų sutrikimo ir anemijos / hemoglobino koncentracijos sumažėjimo reiškinių atitinkamai pasireiškė 9 % ir 5 % pacientų. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamame tyrime, atliktame su INPH sergančiais pacientais (FUTURE-4), 13 naujagimių buvo gydyti bozentano disperguojamosiomis tabletėmis 2 mg/kg du kartus per parą doze (8 pacientai vartojo placebo). Vidutinė gydymo bozentanu ir placebo vartojimo trukmė buvo atitinkamai 4,5 dienos (nuo 0,5 iki 10,0 dienų) ir 4,0 dienos (nuo 2,5 iki 6,5 dienos). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai bozentanu gydytiems ir placebo vartojusiems pacientams buvo atitinkamai anemija arba sumažėjusi hemoglobino koncentracija (7 ir 2 pacientai), generalizuota edema (3 ir 0 pacientų) bei vėmimas (2 ir 0 pacientų). Laboratorinių tyrimų pokyčiai Kepenų funkcijos tyrimų pokyčiai Klinikinės programos metu nuo dozės priklausomas kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas paprastai atsirasdavo per pirmas 26 gydymo savaites, išsivystydavo palaipsniui ir dažniausiai buvo besimptomis. Patekus vaistiniam preparatui į rinką buvo duomenų apie retai pasitaikiusius kepenų cirozės ir kepenų nepakankamumo atvejus. Šio nepageidaujamo poveikio mechanizmas neaiškus. Šis aminotransferazių aktyvumo padidėjimas gali savaime išnykti toliau vartojant palaikomąją bozentano dozę arba dozę sumažinus, tačiau gali prireikti padaryti gydymo pertrauką arba nutraukti gydymą (žr. 4.4 skyrių). 20 integruotų placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu kepenų aminotransferazių aktyvumas ≥ 3 kartus viršijo VNR 11,2 % pacientų, gydytų bozentanu, palyginti su 2,4 % pacientų, vartojusių placebo. Iki ≥ 8 × VNR ši aktyvumas padidėjo 3,6 % bozentanu gydytų pacientų ir 0,4 % vartojusių placebo. Aminotransferazių aktyvumo padidėjimas su bilirubino koncentracijos padidėjimu (≥ 2 × VNR) be tulžies obstrukcijos požymių buvo susietas 0,2 % (5 pacientams) bozentanu gydytų ir 0,3 % (6 pacientams) placebo vartojusių pacientų. 100 PAH sergančių vaikų, dalyvavusių FUTURE 1/2 ir FUTURE 3/pratęsimas nekontroliuojamuose vaikų tyrimuose, jungtinėje analizėje kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimas ≥ 3 × VNR buvo stebėtas 2 % pacientų. FUTURE-4 tyrime, į kurį buvo įtraukta 13 naujagimių, sergančių INPH, gydytų bozentanu 2 mg/kg du kartus per parą mažiau kaip 10 dienų (nuo 0,5 iki 10,0 dienų), gydymo metu nebuvo kepenų aminotransferazių aktyvumo padidėjimo ≥ 3 × VNR atvejų, tačiau pasitaikė vienas hepatito, pasireiškusio po 3 dienų po gydymo bozentanu, atvejis. Hemoglobinas Placebu kontroliuotuose klinikiniuose tyrimuose suaugusiesiems apie hemoglobino koncentracijos sumažėjimą žemiau 10 g/dl nuo tyrimo pradžios buvo pranešta 8,0 % pacientų, gydytų bozentanu ir 3,9 % pacientų, vartojusių placebu (žr.4.4 skyrių). Jungtinėje 100 PAH sirgusių vaikų iš nekontroliuojamų vaikų tyrimų FUTURE 1/2 ir FUTURE 3/pratęsimas analizėje sumažėjusi hemoglobino koncentracija žemiau 10 g/dl lyginant su bazine buvo stebėta 10,0 % pacientų. Sumažėjimo žemiau 8 g/dl nebuvo. Tyrimo FUTURE-4 metu 6 iš 13 bozentanu gydytų naujagimių, sirgusių INPH, patyrė hemoglobino koncentracijos sumažėjimą nuo normos ribų pradiniame lygyje iki apatinės normos ribos gydymo metu. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.