Certican

Gydyti Certican pradėti ir tęsti gali tik gydytojas, turintis gydymo po organo transplantacijos imunosupresiniais vaistiniais preparatais patirties ir galintis tirti everolimuzo koncentraciją kraujyje. Dozavimas Suaugę žmonės Paprastai pacientams, kuriems transplantuota inkstas ar širdis, rekomenduojama pradinė vaistinio preparato dozė yra 0,75 mg. Tokią dozę reikia vartoti du kartus per parą kartu su ciklosporinu. Medikamentą reikia pradėti gerti kuo anksčiau po transplantacijos. Pacientams, kuriems transplantuotos kepenys, du kartus per parą rekomenduojama vartoti 1,0 mg dozę kartu su takrolimuzu, gydymą pradine doze pradedant po transplantacijos praėjus maždaug 4 savaitėms. Certican vartojantiems pacientams gali tekti koreguoti dozę, atsižvelgiant į vaistinio preparato koncentraciją kraujyje, toleravimą, organizmo reakciją į vaistinį preparatą, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir ligonio būklę. Dozę koreguoti galima kas 4-5 dienas (žr. Vaistinio preparato terapinio poveikio sekimas). Ypatingos populiacijos Juodaodžiai pacientai Ūminio organų atmetimo atvejų, patvirtintų biopsija, dažnis buvo patikimai didesnis juodaodžiams pacientams, kuriems persodintas inkstas, lyginant su nejuodaodžiais ligoniais. Nepakanka informacijos, įrodančios, kad juodaodžiams asmenims gali prireikti didesnės Certican dozės tokiam pat medikamento veiksmingumui pasiekti kaip jo vartojant ne juodaodžiams pacientams (žr. 5.2 skyrių). Dar nepakanka efektyvumo ir saugumo tyrimo duomenų, patvirtinančių everolimuzo vartojimo tinkamumą juodaodžiams pacientams. Vaikų populiacija Certican negalima vartoti vaikams, kuriems transplantuoti inkstai ir kepenys. Certican saugumas ir veiksmingumas vaikams po širdies transplantacijos, neištirti (žr. 5.1 skyrių). Senyviems (65 metų) pacientams Vyresnių kaip 65 metų asmenų gydymo patirtis yra nedidelė. Nors tyrimų nepakanka, tačiau gauti duomenys rodo, kad 65-70 metų ir vyresnių žmonių organizme everolimuzo farmakokinetika reikšmingai nesiskiria (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Būtina atidžiai sekti mažiausią everolimuzo koncentraciją kraujyje pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh A klasė), įprastą dozę reikia mažinti maždaug tiek, kad ji sudarytų du trečdalius, ligoniams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B klasė) – maždaug pusę, o pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh C klasė) – maždaug trečdalį įprastos dozės. Toliau dozė nustatoma, atsižvelgiant į terapinį vaistinio preparato poveikį (žr. 5.2 skyrių). Sumažintos dozės, suapvalintos taip, kad atitiktų artimiausią tabletės stiprumą, pateikiamos toliau esančioje lentelėje. 1 lentelė. Certican dozės mažinimas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi | Normali kepenų funkcija | Lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh A klasė) | Vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh B klasė) | Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh C klasė) Inksto ir širdies transplantacija | 0,75 mg du kartus per parą | 0,5 mg du kartus per parą | 0,5 mg du kartus per parą | 0,25 mg du kartus per parą Kepenų transplantacija | 1 mg du kartus per parą | 0,75 mg du kartus per parą | 0,5 mg du kartus per parą | 0,5 mg du kartus per parą Terapinio vaistinių preparatų poveikio sekimas Tiriant mažiausiąsias ciklosporino ir takrolimuzo koncentracijas rekomenduojama naudoti tyrimo metodus su tinkamomis charakteristikomis. Certican turi siaurą terapinį indeksą, dėl kurio gali prireikti koreguoti dozavimą, norint palaikyti terapinį atsaką. Everolimuzo koncentraciją kraujyje rekomenduojama matuoti įprastiniu metodu. Remiantis ekspozicijos ir efektyvumo bei ekspozicijos ir saugumo analize, everolimuzo, kurio mažiausia koncentracija kraujyje buvo  3,0 ng/ml, vartojusių pacientų biopsija patvirtintų ūminių inksto, širdies ir kepenų transplantato atmetimų buvo mažiau lyginant su pacientų, kurių kraujyje mažiausia everolimuzo koncentracija buvo mažesnė kaip 3,0 ng/ml. Rekomenduojama didžiausia everolimuzo koncentracija, sukelianti terapinį poveikį, yra 8 ng/ml. Didesnė kaip 12 ng/ml ekspozicija netirta. Šios rekomenduojamos everolimuzo koncentracijos ribos yra nustatytos chromatografijos metodais. Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi arba kurie kartu vartoja stiprių CYP3A4 induktorių ar inhibitorių, arba keičiant vieną vaistinio preparato formą kita ir (arba) labai sumažinus ciklosporino dozę, kraujyje labai svarbu nuolat matuoti everolimuzo koncentraciją (žr. 4.5 skyrių). Everolimuzo koncentracija gali būti šiek tiek mažesnė pavartojus disperguojamųjų tablečių. Idealu Certican dozę koreguoti, atsižvelgiant į mažiausią koncentraciją, nustatytą praėjus daugiau kaip 4-5 dienoms po ankstesnės dozės keitimo. Ciklosporinas sąveikauja su everolimuzu, todėl pastarojo koncentracija gali sumažėti, kai labai sumažėja ciklosporino ekspozicija (t. y. mažiausia koncentracija būna mažesnė kaip 50 ng/ml). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, mažiausią koncentraciją rekomenduojama palaikyti didesnėje 3-8 ng/ml ekspozicijos ribų pusėje. Pradėjus gydymą arba po dozės koregavimo vaistinio preparato koncentraciją reikia tirti kas 4-5 dienas tol, kol 2 iš eilės atliktų tyrimų metu mažiausia everolimuzo koncentracija bus stabili, kadangi dėl pailgėjusio pusinės eliminacijos laiko pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme pusiausvyrinė apykaita nusistovi vėliau (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Dozės koregavimas turi remtis stabilia mažiausia everolimuzo koncentracija. Ciklosporino dozavimo rekomendacijos po inksto transplantacijos Certican negalima vartoti ilgai su visa ciklosporino doze. Sumažinta ciklosporino ekspozicija Certican vartojantiems pacientams, kuriems transplantuotas inkstas, pagerina inksto funkciją. Remiantis patirtimi, gauta A2306 tyrimo metu, ciklosporino ekspoziciją reikia pradėti mažinti iš karto po transplantacijos, vadovaujantis toliau nurodytomis mažiausios koncentracijos visame kraujyje ribomis. 2 lentelė. Inksto transplantacija: rekomenduojamos siektinos mažiausios ciklosporino koncentracijos kraujyje ribos Siektina ciklosporino C0 (ng/ml) | 1 mėnuo | 2-3 mėnesiai | 4-5 mėnesiai | 6-12 mėnesiai Certican grupės | 100-200 | 75-150 | 50-100 | 25-50 (Išmatuota C0 ir C2 koncentracija nurodyta 5.1 skyriuje). Prieš mažinant ciklosporino dozę reikia įsitikinti, kad, nusistovėjusi mažiausia everolimuzo koncentracija kraujyje yra 3 ng/ml arba didesnė. Apie Certican, vartojamą su ciklosporinu, dozavimą, kai pastarojo medikamento mažiausia koncentracija yra mažesnė kaip 50 ng/ml ar C2 – mažesnė kaip 350 ng/ml palaikomosios fazės metu, duomenų yra mažai. Jei pacientas negali toleruoti sumažintos ciklosporino ekspozicijos, reikia iš naujo spręsti apie tolesnį Certican vartojimą. Ciklosporino dozavimo rekomendacijos po širdies transplantacijos Pacientai, kuriems transplantuota širdis, kad pagerėtų inkstų funkcija, palaikomosios fazės metu turi vartoti mažesnę toleruojamą ciklosporino dozę. Jeigu inkstų funkcija blogėja ar nustatytas kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 60 ml/min, gydymo metodą reikia koreguoti. Pacientams, kuriems transplantuota širdis, ciklosporino dozę reikia parinkti pagal ciklosporino koncentraciją kraujyje (žr. 5.1 skyrių „Farmakodinaminės savybės“, duomenys apie mažiausią ciklosporino koncentraciją kraujyje). Duomenų apie mažiausios (50-100 ng/ml) ciklosporino koncentracijos skirimą Certican vartojantiems pacientams, kuriems buvo transplantuota širdis, ilgiau kaip 12 mėnesių yra nedaug. Prieš mažinant ciklosporino dozę, būtina įsitikinti, kad nusistovėjusi mažiausia everolimuzo koncentracija kraujyje yra 3 ng/ml ar didesnė. Takrolimuzo dozavimo rekomendacijos po kepenų persodinimo Pacientų, kuriems persodintos kepenys, organizme takrolimuzo ekspozicijos turi būti sumažinta, siekiant sumažinti su kalcineurinu susijusį toksinį poveikį inkstams. Takrolimuzo dozę reikia mažinti pradedant nuo 3 savaitės po vaistinio preparato vartojimo kartu su Certican, remiantis mažiausia takrolimuzo koncentracija kraujyje (C0) 3-5 ng/ml. Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu visiškas takrolimuzo vartojimo nutraukimas buvo susijęs su padidėjusia ūminio atmetimo rizika. Kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu Certican poveikis kartu vartojant takrolimuzo nesumažintomis dozėmis netirtas. Vartojimo metodas Certican skirtas tik vartoti per burną. Certican paros dozę reikia padalyti į dvi vienkartines dozes ir gerti du kartus per parą. Vaistinį preparatą galima vartoti valgio metu arba nepriklausomai nuo jo laiko (žr. 5.2 skyrių)Certican kartu su ciklosporinu mikroemulsijai ar takrolimuzu (žr. Vaistinio preparato terapinio poveikio sekimas). Certican tabletės nuryjamos užsigeriant stikline vandens. Prieš vartojimą tablečių smulkinti negalima. Pacientams, kurie negali nuryti visos tabletės, tiekiamos Certican disperguojamosios tabletės (žr. Certican disperguojamųjų tablečių preparato charakteristikų santrauką).

Imuninės sistemos slopinimo valdymas Klinikinių tyrimų metu Certican buvo vartojamas kartu su ciklosporinu mikroemulsijai, basiliksimabu, takrolimuzu ir kortikosteroidais. Certican vartojimo kartu su kitais imunosupresiniais vaistiniais preparatais, išskyrus minėtus, poveikis tinkamai netirtas. Certican poveikis didelės imuninės rizikos pacientams tinkamai netirtas. Vartojimas, kai taikoma indukcija timoglobulinu Jei vienu metu taikoma indukcija timoglobulinu (triušių antitimocitų globulinu) ir gydymas Certican, ciklosporinu ir steroidais, rekomenduojama laikytis ypatingų atsargumo priemonių. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo širdies persodinimą patyrę ligoniai, metu (tyrimas A2310, žr. 5.1 skyrių), pirmųjų trijų mėnesių po persodinimo laikotarpiu pacientams, kuriems buvo atlikta indukcija triušių antitimocitų globulinu, dažniau pasireiškė sunki, įskaitant mirtiną, infekcija. Sunkios ir oportunistinės infekcijos Imunosupresantais, įskaitant Certican, gydomiems ligoniams padidėja oportunistinės infekcijos (bakterinės, grybelinės, virusinės ir sukeltos pirmuonių) rizika. Gali pasireikšti su BK virusu susijusi nefropatija ir su JC virusu susijusi progresuojanti dauginė leukoencefalopatija (PDL). Šios infekcinės ligos dažnai būna susijusios su didele bendrąja imuninės sistemos slopinimo sukeliama žala ir gali sukelti sunkią būklę ar mirtį, todėl gydytojas, nustatydamas diagnozę pacientui, kurio imuninė sistema yra nuslopinta ir kuriam blogėja inkstų funkcija ar atsiranda neurologinių simptomų, turi pagalvoti apie minėtas ligas. Gauta pranešimų apie mirtį sukėlusias infekcines ligas ir sepsį Certican gydytiems ligoniams (žr. 4.8 skyrių). Klinikinių Certican tyrimų metu po transplantacijos buvo rekomenduojama antimikrobinė Pneumocystis jiroveci (carinii) sukeliamos pneumonijos ir citomegaloviruso (CMV) infekcijos profilaktika, ypač pacientams, kuriems buvo padidėjusi oportunistinės infekcijos rizika. Kepenų funkcijos sutrikimas Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, rekomenduojama atidžiai stebėti mažiausią everolimuzo koncentraciją (C0), išmatuotą visame kraujyje, ir koreguoti everolimuzo dozę (žr. 4.2 skyrių). Pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, organizme pusinės eliminacijos laikas pailgėja (žr. 5.2 skyrių), todėl pradedant gydymą ar keičiant dozę, everolimuzo koncentraciją kraujyje reikia stebėti tol, kol ji taps stabili. Sąveika su geriamaisiais CYP3A4 substratais Certican būtina atsargiai vartoti kartu su geriamaisiais CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas yra siauras, kadangi gali pasireikšti vaistinių preparatų sąveika. Jei Certican vartojama kartu su geriamaisiais CYP3A4 substratais (pvz., pimozidu, terfenadinu, astemizolu, cisapridu, kvinidinu ar skalsių alkaloidų dariniais), pacientą būtina stebėti, ar neatsiranda nepageidaujamo poveikio, aprašyto geriamojo CYP3A4 substrato preparato charakteristikų santraukoje (žr. 4.5 skyrių). Sąveika su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ar induktoriais ir (arba) P-glikoproteinu (PgP) Vartojant kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru) ir (arba) daugelio vaistinių preparatų išmetimo pompa P-glikoproteinu (PgP) gali padidėti everolimuzo koncentracija kraujyje, todėl to daryti nerekomenduojama, nebent nauda būtų didesnė už riziką. Nerekomenduojama vartoti kartu su stipriais CYP3A4 ir (arba) PgP induktoriais (pvz., rifampicinu, rifabutinu, karbamazepinu, fenitoinu), nebent nauda būtų didesnė už riziką. Jeigu CYP3A4 ir (arba) PgP induktorių ar inhibitorių vartojimo kartu išvengti negalima, rekomenduojama stebėti everolimuzo mažiausiąją koncentraciją kraujyje ir klinikinę paciento būklę, kol jie skiriami kartu su everolimuzu ir po vartojimo nutraukimo. Gali reikėti koreguoti everolimuzo dozę (žr. 4.5 skyrių). Limfomos ir kitos vėžinės ligos Pacientui, vartojančiam imunosupresantų, įskaitant Certican, padidėja limfomos ar kitų piktybinių navikų, ypač odos, atsiradimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Manoma, kad absoliuti rizika daugiausiai susijusi su imunosupresijos trukme ir intensyvumu, o ne su specifiniu vaistiniu preparatu. Pacientus reikia reguliariai sekti ar neatsiranda odos navikų ir patarti kuo mažiau būti UV spindulių poveikyje ir saulėje bei tinkamai saugotis nuo jos spindulių. Hiperlipidemija Pacientams po transplantacijos, vartojusiems Certican su ciklosporinu mikroemulsijai ar takrolimuzu, padidėjo cholesterolio ir trigliceridų koncentracija serume, kurią kartais tenka gydyti. Certican vartojančius pacientus reikia stebėti, dėl hiperlipidemijos ir prireikus gydyti lipidų kiekį mažinančiais vaistiniais preparatais bei tinkamai koreguoti dietą (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kuriems diagnozuota hiperlipidemija, prieš skiriant imunosupresinių vaistinių preparatų, įskaitant Certican, reikia įvertinti riziką ir naudą. Tolesnio gydymo Certican rizika ir nauda taip pat turi būti iš naujo įvertinta pacientams, kuriems yra sunki refrakterinė hiperlipidemija. Pacientus, vartojančius HMG-KoA reduktazės inhibitorius ir (arba) fibratus, reikia sekti, ar nepasireiškė rabdomiolizė ar kitoks nepageidaujamas poveikis, kaip nurodyta minėtų vaistinio (-ų) preparato (-ų) Preparato charakteristikų santraukoje (žr. 4.5 skyrių). Angioneurozinė edema Gydymas Certican buvo susijęs su angioneurozinės edemos atsiradimu. Dažniausiai pacientai tuo pat metu vartojo AKF inhibitorių. Everolimuzo ir kalcineurino inhibitorių sukeltas inkstų funkcijos sutrikimas Po inksto ar širdies persodinimo kartu su visa ciklosporino doze vartojamas Certican didina inkstų funkcijos sutrikimo riziką. Siekiant išvengti minėto poveikio, reikia mažinti kartu su Certican vartojamo ciklosporino dozę. Pacientams, kurių padidėjęs kreatinino kiekis serume, būtina tinkamai koreguoti imunosupresinį gydymą, ypač mažinti ciklosporino dozę. Kepenų persodinimo tyrimo metu Certican vartojant kartu su takrolimuzu (kai jo ekspozicija buvo sumažinta), inkstų funkcija nepablogėjo, palygtini su būnančia vartojant takrolimuzo be Certican, kai jo ekspozicija būna įprastinė. Visiems pacientams rekomenduojama reguliariai sekti inkstų funkciją. Atsargumo priemonių būtina laikytis, kai kartu vartojama kitų vaistinių preparatų, sukeliančių neigiamą poveikį inkstų funkcijai. Proteinurija Ligonių, kuriems buvo atlikta transplantacija, gydymas Certican kartu su kalcineurino inhibitoriais buvo susijęs su proteinurijos padidėjimu. Tokia rizika didėja didėjant everolimuzo koncentracijai kraujyje. Gauta pranešimų, kad pacientams, kuriems buvo persodintas inkstas ir lengva proteinurija bei kuriems buvo skirtas palaikomasis imuninę sistemą slopinantis gydymas, įskaitant kalcineurino inhibitorių (KNI) vartojimą, vietoj KNI pradėjus gydymą Certican, proteinurija pasunkėjo. Toks poveikis išnykdavo nutraukus Certican vartojimą ir atnaujinus gydymą KNI. Ar veiksminga ir saugu tokiems ligoniams vietoj KNI pradėti vartoti Certican, nenustatyta. Reikia stebėti, ar Certican gydomiems ligoniams neatsiranda proteinurijos. Persodinto inksto trombozė Gauta pranešimų apie padidėjusią transplantato netekimą sukeliančios inksto arterijos ir venos trombozės riziką, toks poveikis dažniausiai atsirasdavo per pirmąsias 30 dienų po persodinimo. Žaizdų gijimo komplikacijos Certican, kaip ir kitokie mTOR inhibitoriai, gali slopinti gijimą ir didinti po persodinimo atsirandančių komplikacijų, tokių kaip žaizdos atsivėrimas, skysčio kaupimasis ir žaizdos infekcija, riziką (gali prireikti tolesnio chirurginio gydymo). Dažniausiai ligoniams, kuriems persodintas inkstas, atsirasdavęs reiškinys buvo limfocelė, be to, pastebėta tendencija, kad toks poveikis dažniau pasireiškia ligoniams, kurių kūno masės indeksas yra didelis. Ligoniams, kuriems persodinta širdis, dažniau pasireiškia perikardo ir pleuros eksudacija, o pacientams, kuriems persodintos kepenys, dažniau atsiranda su chirurgine žaizda susijusių išvaržų. Trombozinė mikroangiopatija, trombozinė trombocitopeninė purpura ir hemolizinis ureminis sindromas Kartu vartojant Certican ir kalcineurino inhibitorių (KNI), gali padidėti KNI sukeliamo hemolizinio ureminio sindromo, trombozinės trombocitopeninės purpuros arba trombozinės mikroangiopatijos rizika. Vakcinacijos Imunosupresantai gali įtakoti atsaką į vakcinaciją. Gydant imunosupresantais, tame tarpe ir everolimuzu, skiepai gali būti mažiau efektyvūs. Draudžiama vartoti gyvąsias vakcinas. Intersticinė plaučių liga/neinfekcinis pneumonitas Apie intersticinės plaučių ligos (IPL) diagnozę reikėtų pagalvoti pacientams, kuriems yra infekcinės pneumonijos simptomų, tačiau nėra atsako į gydymą antibiotikais, ir, kuriems infekcijos, navikų ir kitos, su vaistinio preparato vartojimu nesusijusios priežastys, buvo atmestos, atlikus atitinkamus tyrimus. Registruoti pranešimai apie IPL atvejus, susijusius su Certican vartojimu, simptomai paprastai išnyko nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir skyrus (arba neskyrus) gydymą gliukokortikoidais. Vis dėlto buvo mirties atvejų (žr. 4.8 skyrių). Pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas Nustatyta, kad Certican didina po transplantacijos atsiradusio pirmą kartą diagnozuoto cukrinio diabeto riziką. Certican gydomiems ligoniams būtina dažnai tirti gliukozės koncentraciją kraujyje. Vyrų nevaisingumas Mokslinėje literatūroje paskelbta pranešimų apie mTOR inhibitoriais gydytiems ligoniams atsiradusią laikiną azoospermiją ir oligospermiją. Ikiklinikinių toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta, kad everolimuzas gali slopinti spermatogenezę, todėl ilgalaikio gydymo Certican atveju reikia turėti omenyje galimą vyrų nevaisingumo riziką. Pagalbinių medžiagų netoleravimo rizika Certican tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

a) Saugumo duomenų santrauka Žemiau išvardytų nepageidaujamų reakcijų dažnis nustatytas remiantis daugiacentrių, atsitiktinių imčių, kontroliuotų suaugusių pacientų, kuriems atlikta transplantacija, gydymo Certican kartu su kalcineurino inhibitoriais (KNI) ir kortikosteroidais tyrimų metu 12 mėnesių laikotarpiu nustatytu reiškinių dažniu. Visuose tyrimuose, išskyrus du (juose dalyvavo ligoniai, kuriems buvo persodintas inkstas), buvo Certican nevartojusių ligonių, kuriems buvo skirtas įprastinis KNI inhibitoriais paremtas gydymas, grupė. Certican vartojimas kartu su ciklosporinu ir kortikosteroidais tirtas penkių tyrimų, kuriuose dalyvavo 2497 pacientai po naujai atliktos inksto transplantacijos (įskaitant du tyrimus, kuriuose kontrolinės Certican nevartojančių pacientų grupės nebuvo), ir trijų tyrimų, kuriuose dalyvavo 1531 ligonių po naujai atliktos širdies transplantacijos, metu (ITT populiacija, žr. 5.1 skyrių). Certican vartojimas kartu su takrolimuzu tirtas vieno tyrimo, kuriame dalyvavo 719 kepenų transplantaciją patyrusių pacientų, metu (ITT populiacija, žr. 5.1 skyrių). Dažniausi nepageidaujami reiškiniai buvo infekcijos, anemija, hiperlipidemija, pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas, nemiga, galvos skausmas, hipertenzija, kosulys, vidurių užkietėjimas, pykinimas, periferinė edema, gijimo sutrikimas (įskaitant pleuros ir perikardo eksudaciją). Nepageidaujamas poveikis gali priklausyti nuo imunosupresinio gydymo būdo (pvz., masto ir trukmės). Tyrimų, kurių metu vartota Certican ir ciklosporino, metu kreatinino koncentracija serume dažniau padidėjo pacientams, kurie vartojo Certican su visa ciklosporino mikroemulsijai doze, lyginant su kontrolinės grupės pacientais. Bendrasis nepageidaujamų poveikių dažnis buvo mažesnis pacientams, vartojusiems mažesnę ciklosporino mikroemulsijai dozę (žr. 5.1 skyrių). Certican saugumo pobūdis, kartu skiriant mažesnę ciklosporino dozę, buvo panašus kaip ir 3 pagrindinių tyrimų metu, kai kartu buvo skiriama visa ciklosporino dozė. Tačiau padidėjusi kreatinino koncentracija serume stebėta rečiau ir vidutiniai bei viduriniai kreatinino koncentracijos serume rodikliai buvo mažesni, lyginant su nustatytais III fazės klinikinių tyrimų metu. b) Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje 4 lentelėje surašytos nepageidaujamos reakcijos galimai ar tikėtinai susijusios su Certican vartojimu, stebėtos III fazės klinikinių tyrimų metu. Jei nenurodyta kitaip, paminėti sutrikimai III fazės tyrimų metu dažniau pasireiškė Certican gydytiems ligoniams, palyginti su ligoniais, kuriems buvo skirtas įprastinis gydymas, bet kurie nevartojo Certican, arba inkstų ir širdies persodinimo tyrimų metu pasireiškė tokiu pačiu dažniu, jei tai buvo žinoma lyginamojo preparato MFA nepageidaujama reakcija (žr. 5.1 skyrių). Jei nepaminėta kitaip, nepageidaujamų reakcijų pobūdis visose transplantacijos indikacijų grupėse buvo reliatyviai vienodas. Reakcijos pateiktos, atsižvelgiant į MedDRA duomenų bazę pagal organų sistemų klases. Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10000). 4 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, galimai ar tikėtinai susijusios su Certican vartojimu Organų sistema | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Labai dažnas | Infekcija (virusinė, bakterinė, grybelinė), viršutinių kvėpavimo takų infekcija, apatinių kvėpavimo takų ir plaučių infekcija (įskaitant pneumoniją)1, šlapimo takų infekcija2 | Dažnas | Sepsis, žaizdos infekcija Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai | Dažnas | Piktybiniai ir nepatikslinti navikai, odos navikai (piktybiniai ir nepatikslinti) | Nedažnas | Limfoma ar potransplantacinis limfoproliferacinis sutrikimas (PTLS) Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Leukopenija, anemija/eritropenija, trombocitopenija1 | Dažnas | Pancitopenija, trombozinės mikroangiopatijos (įskaitant trombozinę trombocitopeninę purpurą ir hemolizinį ureminį sindromą) Endokrininiai sutrikimai | Nedažnas | Vyrų hipogonadizmas (sumažėja testosterono, padaugėja FSH ir LH) Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažnas | Hiperlipidemija (cholesterolio ir trigliceridų kiekio padidėjimas), pirmą kartą diagnozuotas cukrinis diabetas, hipokalemija Psichikos sutrikimai | Labai dažnas | Nemiga, nerimas Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas Širdies sutrikimai | Labai dažnas | Perikardo eksudacija3 | Dažnas | Tachikardija Kraujagyslių sutrikimai | Labai dažnas | Hipertenzija, venų tromboembolijos reiškinys | Dažnas | Limfocelė4, epistaksė, persodinto inksto trombozė | Dažnis nežinomas | Limfedema Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Pleuros efuzija1, kosulys1, dispnėja1 | Nedažnas | Intersticinė plaučių liga5 Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Pilvo skausmas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas | Dažnas | Pankreatitas, stomatitas/burnos išopėjimas, burnos ir ryklės skausmas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Hepatitas (neinfekcinis), gelta Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Angioneurozinė edema6, paprastieji spuogai, išbėrimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Mialgija, artralgija Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažnas | Proteinurija2, inkstų kanalėlių nekrozė7 Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Dažnas | Erekcijos sutrikimas, menstruacijų sutrikimas (įskaitant amenorėją ir menoragiją) | Nedažnas | Kiaušidės cista Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Periferinė edema, skausmas, gijimo sutrikimas, karščiavimas | Dažnas | Su chirurgine žaizda susijusi išvarža Tyrimai | Dažnas | Nenormalūs kepenų funkcijos testų rodmenys8 1Dažnas pacientams po inksto ir kepenų persodinimo 2Dažnas pacientams po širdies ir kepenų persodinimo 3Po širdies persodinimo 4Po inksto ir širdies persodinimo 5IPL dažnis klinikinių tyrimų metu nustatytas atliekant SMQ paremtą paiešką. Ši plati paieška apėmė ir atvejus, sukeltus susijusių reiškinių, pvz., infekcijos. Čia pateikta dažnio grupė paremta žinomų atvejų medicinine analize. 6Daugiausiai pacientams, kurie kartu vartoja AKF inhibitorių 7Po inkstų persodinimo 8Padidėjęs γ-GT, AST, ALT aktyvumas c) Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Ikiklinikinių toksinio poveikio tyrimų metu nustatyta, kad everolimuzas gali slopinti spermatogenezę, todėl ilgalaikio gydymo Certican atveju reikia turėti omenyje galimą vyrų nevaisingumo riziką. Mokslinėje literatūroje paskelbta pranešimų apie mTOR inhibitoriais gydytiems ligoniams atsiradusią laikiną azoospermiją ir oligospermiją. Kontroliuotų klinikinių tyrimų metu iš viso 3256 pacientai vartojo Certican kartu su kitokiais imuninę sistemą slopinančiais preparatais ir buvo stebimi mažiausiai 1 metus. Iš viso vėžiu susirgo 3,1 % ligonių, iš jų 1,0 % - odos vėžiu ir 0,6 % - limfoma ar limfoproliferaciniu sutrikimu. Pacientams, kurie buvo gydomi rapamicinu ir jo junginiais, įskaitant Certican nustatyta intersticinės plaučių ligos atvejų, kurie pasireiškė kaip intraparenchiminis uždegimas (pneumonitas) ir (arba) neinfekcinės kilmės fibrozė. Daugeliu atvejų būklė pagerėjo nutraukus Certican vartojimą ir (arba) papildomai skyrus gliukokortikoidų, tačiau kai kuriems pacientams ši komplikacija buvo mirtina. d) Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis spontaniniais pranešimais po vaistinio preparato pateikimo į rinką Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos po Certican pateikimo rinkai, remiantis spontaniniais pranešimais ir mokslinės literatūros duomenimis. Apie šias reakcijas buvo pranešta savanoriškai, populiacijos dydis nėra žinomas, todėl dažnio patikimai nustatyti negalima ir jis nurodomas kaip nežinomas. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka. 5 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis spontaniniais pranešimais ir mokslinės literatūros duomenimis (dažnis nežinomas) Organų sistema | Organų sistema | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Nežinomas | Geležies trūkumas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Nežinomas | Leukocitoklastinis vaskulitas, limfedema Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nežinomas | Nežinomas | Plaučių alveolių proteinozė Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nežinomas | Nežinomas | Eritrodermija Vaikų populiacija Pateikta informacija apie saugumą vaikams ir paaugliams yra pagrįsta 36 mėnesių duomenimis pacientų, kuriems buvo atlikta inkstų transplantacija ir 24 mėnesių duomenimis pacientų, kuriems buvo atlikta kepenų transplantacija (žr. 5.1 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.