Cytarabine Accord

Dozavimas Gydymą citarabinu galima pradėti tik gydytojui, arba tik pasikonsultavus su gydytoju, turinčiu didelės gydymo citostatikais patirties. Galima pateikti tik bendro pobūdžio rekomendacijas, nes ūminė leukemija gydoma beveik vien tik citostatikų deriniu. Dozės rekomendacijas galima pateikti pagal svorį (mg/kg) arba pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Naudojant nomogramas, rekomenduojamas dozavimas pagal kūno svorį gali būti konvertuotas į dozavimą pagal kūno paviršiaus plotą. 1. Remisijai sukelti Indukcinė gydymo dozė ir tolesnis dozavimas kinta priklausomai nuo naudojamo gydymo režimo. a) Nepertraukiamas gydymas Sekantys gydymo režimai naudojami nepertraukiamam gydymui remisijai sukelti: i) Greita injekcija - tinkamiausia pradinė dozė yra 2 mg/kg per parą. Ją reikia vartoti 10 dienų. Kasdieną atlikti kraujo tyrimus. Jeigu leukemiją gydantis poveikis nepasireiškią ir nėra akivaizdaus toksinio poveikio, dozę padidinti iki 4 mg/kg per parą ir tęsti tol, kol pasireikš gydomasis arba toksinis poveikis. Beveik visiems vartojantiems šias dozes pacientams po kurio laiko atsiranda toksinis poveikis. ii) Galima skirti iki 24 val. trukmės 0,5-1 mg/kg per parą dozės infuziją. Daugumai pacientų vienos valandos infuzijų poveikis buvo pakankamas. Įvertinus toksinį poveikį, pradinė paros dozė po 10 dienų galima padidinti iki 2 mg/kg per parą. Ją tęsti tol, kol pasireikš toksinis poveikis arba remisija. b) Pertraukiamas gydymas Sekantys gydymo režimai naudojami pertraukiamam gydymui remisijai sukelti: i) Penkias dienas iš eilės į veną skiriama 3-5 mg/kg citarabino paros dozė. Daroma dvejų – devynių dienų pertrauka ir pradedamas kitas kursas. Tęsti tol, kol pasireikš atsakas arba toksinis poveikis. Pirmieji kaulų čiulpų atsinaujinimo požymiai pastebimi po 7-64 dienų (vidutiniškai po 28 dienų) nuo gydymo pradžios. Apibendrinus, jeigu po tinkamo gydymo pacientui nepasireiškia nei remisija, nei toksinis poveikis, galima atsargiai paskirti dideles citarabino dozes. Įprastai didelės dozės skiriamos greita injekcija į veną, nes pacientai toki būdą toleruoja geriau nei lėtą infuziją. Šis skirtumas atsiranda dėl greito citarabino metabolizmo ir, atitinkamai, trumpesnio didelės dozės veikimo laiko. ii) 5-7 paras skiriama nepertraukiama 24 val. trukmės 100-200 mg/m2 dozės vieno citabirino arba jo derinio su kitais citostatikais, pvz., antraciklinais, infuzija. Papildomi kursai gali būti skiriami kas 2-4 savaites, kol sukeliama remisija arba atsiranda toksinis poveikis. 2. Palaikomasis gydymas Palaikomoji dozė ir tolesnis dozavimas priklauso nuo naudojamo gydymo režimo. Po remisijos indukcijos palaikomajam gydymui buvo vartojami šie dozavimo režimai: i) Remisijai, atsiradusiai dėl citarabino ar kitokių vaistinių preparatų poveikio, išsaugoti vieną arba du kartus per savaitę skiriama 1 mg/kg injekcija į veną arba po oda. ii) 5 paras kas mėnesį skiriama nepertraukiama 100-200 mg/m2 dozės citabirino monoterapijos arba jo derinio su kitais citostatikais infuzija. Didelės dozės Griežtai prižiūrint gydytojui, 2-6 paras, kas 12 valandų, skiriama 2-3 g/m2 dozės vieno citarabino arba jo derinio su kitais citostatikais, 1-3 valandų trukmės, intraveninė infuzija. (Iš viso 12 dozių per vieną kursą). Negalima viršyti bendros 36 g/m2 gydymo dozės. Dažnai gydymo kursai priklauso nuo atsako į gydymą ir toksinio poveikio kraujui ir ne kraujui. Taip pat reikia atsižvelgti į atsargumo priemones, kurių reikia imtis norint nutraukti gydymą. Vaikai Šio vaistinio preparato saugumas kūdikiams nėra pakankamai ištirtas. Pacientai su sutrikusia kepenų ar inkstų funkcija Pacientams su sutrikusia kepenų ar inkstų funkcija dozė turi būti sumažinta. Citarabinas gali būti dializuojamas. Todėl citarabino negalima duoti iš karto prieš ar po dializių. Senyvi pacientai Vyresniems nei 60 metų pacientams, didelių dozių gydymą galima taikyti tik atidžiai įvertinus gydymo keliamo pavojaus ir naudos santykį. Vartojimo metodas Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. Citarabino injekcija yra skirta vartoti intraveninės infuzijos arba injekcijos, arba poodinės injekcijos būdu. Bendrai, poodinė injekcija yra toleruojama gerai, ir ją galima rekomenduoti palaikomajam gydymui. Cytarabine Accord 100 mg/ml negalima leisti į povoratinklinę ertmę.

Įspėjimai Citarabiną pacientams, kuriems neseniai buvo taikyta spindulinė terapija arba gydymas kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais, reikia vartoti ypač atsargiai. Citarabiną reikia vartoti atsargiai, prižiūrint specializuotam onkologijos skyriui, kuriame yra galimybės reguliariai stebėti klinikinius biocheminius ir hematologinius rodiklius vaistinio preparato vartojimo metu ir po jo. Citarabinas stipriai slopina kaulų čiulpų funkciją. Jei kaulų čiulpų funkcija jau susilpnino kiti vaistai, gydymą reikia pradėti atsargiai. Citarabinu gydomą pacientą gydytojas turi atidžiai stebėti. Indukuojant remisiją, reikia kasdien tikrinti leukocitų ir trombocitų skaičių. Išnykus blastams iš periferinio kraujo, reikia dažnai tikrinti kaulų čiulpus. Reikia turėti paruoštą įrangą ir priemonių šalinti potencialiai mirtinas komplikacijas, kurios gali pasireikšti dėl kaulų čiulpų slopinimo (infekcija dėl granulocitopenijos ir kitų organizmo apsigynimo mechanizmų susilpnėjimo, kraujavimas dėl trombocitopenijos). Vartojant citarabiną pasireiškė anafilaksinių reakcijų. Aprašytas vienas atvejis, kai pasireiškė anafilaksija, sukėlusi ūminį širdies ir plaučių nepakankamumą, todėl pacientą teko reanimuoti. Ši komplikacija pasireiškė iš karto po citarabino vartojimo į veną. Gydant eksperimentinėmis citarabino dozėmis, pasireiškė sunkus toksinis poveikis centrinei nervų sistemai, virškinimo traktui ir plaučiams (šis poveikis buvo kitokio pobūdžio negu dozuojant citarabino įprastiniais režimais). Buvo stebimos tokios reakcijos: grįžtamojo pobūdžio toksinis poveikis ragenai; smegenų ir smegenėlių disfunkcija, kuri paprastai būna laikina; somnolencija, traukuliai; sunkus virškinimo trakto išopėjimas, įskaitant cistoidinę žarnų pneumatozę, sukeliančią peritonitą; sepsis ir kepenų abscesas; ir plaučių edema. Nustatyta, kad citarabinas pasižymi mutageniniu ir kancerogeniniu poveikiu gyvūnams. Planuojant ilgalaikį paciento gydymą, būtina atsižvelgti į tokio poveikio galimybę. Pacientus, gydomus citarabinu, reikia atidžiai stebėti. Gydymą reikia nutraukti arba koreguoti, kai dėl vaistinio preparato sukelto kaulų čiulpų slopinimo trombocitų skaičius tampa mažesnis nei 50 000/mm³, o polimorfonuklearinių leukocitų skaičius – mažesnis nei 1 000/mm³Baigus preparato vartojimą, periferinio kraujo ląstelių skaičius gali toliau mažėti ir, nevartojant šio vaisto, pasidaryti minimalus per 5-7 dienas. Esant reikalui, gydymas gali būti atnaujinamas tada, kai atsiranda neabejotinų kaulų čiulpų funkcijos atsinaujinimo požymių (tai nustatoma kartojant kaulų čiulpų tyrimą). Pacientams, kuriems preparato vartojimas nutrauktas iki periferinio kraujo ląstelių skaičiaus sunormalėjimo, kontrolinių tyrimų galima nedaryti. Suaugusiems pacientams, sirgusiems ūmine nelimfocitine leukemija, po konsolidacinio gydymo didelėmis citarabino dozėmis, daunorubicinu ir asparaginaze pasireiškė periferinių motorinių ir sensorinių neuropatijų. Pacientus, gydomus didelėmis citarabino dozėmis, reikėtų stebėti dėl galimos neuropatijos, kadangi, norint išvengti negrįžtamojo pobūdžio neurologinių sutrikimų, šio vaisto dozavimo tvarką gali tekti koreguoti. Vartojant dideles citarabino dozes pasireiškė sunkus ir kartais mirtimi pasibaigiantis toksinis poveikis plaučiams, suaugusiųjų kvėpavimo distreso sindromas ir plaučių edema. Vartojant dideles šio vaisto dozes dideliu greičiu į veną, dažnai pykina, kelias valandas po injekcijos pacientas gali vemti. Jeigu vaistinis preparatas infuzuojamas, šis poveikis paprastai būna silpnesnis. Pacientams, gydytiems įprastinėmis citarabino dozėmis ir kitais vaistiniais preparatais, atsirado pilvaplėvės dirginimo reiškiniai (peritonitas) ir kolitas su teigiamu gvajakos testo rezultatu kartu su neutropenija ir trombocitopenija. Visiems šiems pacientams buvo veiksmingas konservatyvus gydymas. Pacientams, sirgusiems ūmine vaikų mielogenine leukemija bei gydytiems įprastinėmis citarabino dozėmis intratekaliai ir į veną kartu su kitais vaistiniais preparatais, pasireiškė vėlyvasis progresuojantis kylantis paralyžius, dėl kurio vienas pacientas mirė. Pacientai, sergantys kepenų nepakankamumu Gydymo citarabinu metu reikia stebėti kepenų ir inkstų funkciją. Pacientams, jau sergantiems kepenų nepakankamumu, citarabiną reikia skirti ypatingai atsargiai. Pacientų, vartojančių citarabiną, kaulų čiulpų, kepenų ir inkstų funkcijas reikėtų periodiškai tikrinti. Dėl greito piktybinių ląstelių irimo, citarabinas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistai, gali sukelti hiperurikemiją. Gydytojas turėtų stebėti šlapimo rūgšties koncentraciją kraujyje ir būti pasirengęs imtis palaikomųjų bei farmakologinių priemonių, kurių gali prireikti šiai problemai spręsti. Imunitetą slopinantis poveikis/padidėjęs jautrumas infekcinėms ligoms Pacientams, vartojantiems vaistinių preparatų chemoterapijai, įskaitant citarabiną, paskyrus gyvų arba gyvų susilpnintų vakcinų gali atsirasti sunkios ar mirtinos infekcinės ligos. Pacientams, vartojantiems citarabiną, gyvų vakcinų skirti negalima. Nors negyvų arba inaktyvuotų vakcinų skirti galima, tačiau atsakas į jas gali būti nuslopintas. Gydymas didelėmis dozėmis Šalutinių poveikių pavojus centrinei nervų sistemai yra didesnis tiems pacientams, kuriems CNS yra gydyta intratekaline chemoterapija arba radioterapija. Reikia vengti tuo pačiu metu atlikti granuliocitų transfuziją, nes buvo pranešta apie sunkų kvėpavimo nepakankamumą. Buvo pranešta apie kardiomiopatijos, su vėliau sekančia mirtimi, atvejus, kai kaulų čiulpų persodinimo pasiruošimui buvo taikomas didelių dozių citarabino ir ciklofosfamido derinio bandomasis gydymas. Vaikų populiacija Saugumas kūdikiams nėra nustatytas.

Gauta pranešimų apie pasireiškusį toliau išvardytą nepageidaujamą poveikį, vartojant citarabiną: Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: Labai dažnas ( 1/10) Dažnas (nuo  1/100 iki < 1/10) Nedažnas (nuo  1/1 000 iki < 1/100) Retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) Labai retas (< 1/10 000) Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis) Citarabino nepageidaujamas poveikis priklauso nuo dozės. Dažniausiai pasireiškia nepageidaujamas poveikis virškinimo traktui. Citarabinas toksiškai veikia kaulų čiulpus ir sukelia kraujodaros nepageidaujamus poveikius. Infekcijos ir infestacijos Nedažni: sepsis (imuniteto slopinimas), celiulitas injekcijos vietoje. Dažnis nežinomas: pneumonija, kepenų abscesas. Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (įskaitant cistas ir polipus) Nedažni: Lentigo. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Dažni: anemija, megaloblastozė, leukopenija, trombocitopenija. Dažnis nežinomas: retikulocitų kiekio sumažėjimas. Šių reakcijų sunkumas priklauso nuo dozės ir dozavimo grafiko. Gali atsirasti morfologinių kaulų čiulpų ir periferinio kraujo tepinėlio ląstelių pokyčių. Imuninės sistemos sutrikimai Nedažni: anafilaksija. Dažnis nežinomas: alerginė edema. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni: anoreksija, hiperurikemija. Nervų sistemos sutrikimai Dažni: vartojant dideles dozes pasireiškia poveikis smegenėlių arba smegenų funkcijai kartu su susilpnėjusiu sąmonės lygiu, dizartrija, nistagmas. Nedažni: galvos skausmas, periferinė neuropatija. Dažnis nežinomas: toksinis poveikis nervų sistemai, neuritas, svaigulys. Akių sutrikimai Dažni: grįžtamo pobūdžio hemoraginis konjunktyvitas (fotofobija, deginimo pojūtis, regėjimo sutrikimas, padidėjęs ašarojimas), keratitas. Dažnis nežinomas: konjunktyvitas (gali pasireikšti kartu su išbėrimu). Širdies sutrikimai Nedažni: perikarditas. Labai reti: aritmija. Dažnis nežinomas: sinusinė bradikardija. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nedažni: pneumonija, dispnėja, gerklės skausmas. Virškinimo trakto sutrikimai Dažni: disfagija, pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, viduriavimas, burnos ir (arba) išangės uždegimas arba išopėjimas. Nedažni: ezofagitas, stemplės išopėjimas, cistoidinė žarnų pneumatozė, nekrozinis kolitas, peritonitas. Dažnis nežinomas: pankreatitas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Dažni: grįžtamo pobūdžio poveikis kepenims, pasireiškiantis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimu. Nedažni: gelta. Dažnis nežinomas: kepenų funkcijos sutrikimas. Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažni: grįžtamo pobūdžio nepageidaujamas poveikis odai, pavyzdžiui, eritema, pūslinis dermatitas, dilgėlinė, vaskulitas, alopecija (gydymas didelėmis dozėmis). Nedažni: odos išopėjimas, niežėjimas. Dažnis nežinomas: strazdanų atsiradimas, išbėrimas, delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, neutrofilinis ekrininis hidradenitas, ausų eritema („Ara-C ausys“). Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nedažni: mialgija ir artralgija. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažni: inkstų veiklos sutrikimas, šlapimo susilaikymas. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Dažni: karščiavimas, tromboflebitas injekcijos vietoje. Nedažni: krūtinės skausmas. Citarabino (Ara-C) sindromas (imunoalerginis poveikis) Aprašytas citarabino sindromas. Jis pasireiškia karščiavimu, mialgija, kaulų skausmu, protarpiniu krūtinės skausmu, makulopapuliniu bėrimu, konjunktyvitu ir bendruoju negalavimu. Jis paprastai pasireiškia praėjus 6–12 valandų po vaistinio preparato pavartojimo. Nustatyta, kad kortikosteroidai yra veiksmingi šio sindromo gydymui ar profilaktikai. Jei sindromo simptomai yra pakankamai sunkūs, kad prireiktų gydymo, kartu su tolesniu gydymu citarabinu reikia apsvarstyti kortikosteroidų skyrimą. Gydant didelėmis, o ne įprastinėmis citarabino dozėmis, gali pasireikšti sekantis nepageidaujamas poveikis: Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Pasireiškia sunkia pancitopenija, kuri gali tęstis 15-25 dienas, kartu su sunkesne, negu naudojant įprastines dozes, kaulų čiulpų aplazija. Infekcijos ir infestacijos: sepsis, kepenų abscesas. Nervų sistemos sutrikimai Nuo 8 iki 37% pacientų, vartojančių dideles citarabino dozes, gali atsirasti galvos smegenų ar smegenėlių funkcijos sutrikimo simptomų, įskaitant asmenybės pokyčius, budrumo sutrikimą, dizartriją, ataksiją, drebulį, nistagmą, galvos skausmą, minčių susipainiojimą, mieguistumą, galvos sukimąsi, komą, traukulius ir kt. Gauta pranešimų apie gydymo didelėmis dozėmis metu atsiradusią periferinę motorinę ir sensorinę neuropatiją. Senyviems, 55 metų ir vyresniems, pacientams šio nepageidaujamo poveikio dažnis gali būti net didesnis. Kiti rizikos veiksniai yra kepenų ir inkstų funkcijos sutrikimas, buvęs centrinės nervų sistemos gydymas (pvz., radioterapija) ir piktnaudžiavimas alkoholiu. Dažniausiai centrinės nervų sistemos sutrikimai yra grįžtami. Toksinio poveikio centrinei nervų sistemai pavojus padidėja, jeigu į veną vartojamos didelės citarabino dozės kartu su kitu gydymu, toksiškai veikiančių centrinę nervų sistemą, pvz., radioterapija arba gydymu didelėmis citotoksinio vaistinio preparato dozėmis. Akių sutrikimai Buvo aprašyti grįžtamo pobūdžio ragenos pažeidimai ir hemoraginis konjunktyvitas. Šių reiškinių galima išvengti arba sumažinti jų poveikį naudojant kortikosteroidinius akių lašus. Odos ir poodinio audinio sutrikimai: deskvamaciją sukeliantis odos išbėrimas, alopecija. Gali pasireikšti su gydymu vien citarabinu ar juo ir kitais imuninę sistemą slopinančiais preparatais (vartojant imuninę sistemą slopinančių preparatų dozes, veikiančias ląstelinę ar humoralinę imuninę reakciją) susijusi virusinė, bakterinė, grybelinė, parazitinė ar saprofitinė infekcija. Tokios infekcijos gali būti lengvos, tačiau gali būti ir sunkios. Virškinimo trakto sutrikimai Vartojantiems citarabino, ypatingai tiems, kurie vartoja dideles dozes, kartu su dažnais simptomais gali pasireikšti ir daug sunkesnių reakcijų. Gauta pranešimų apie žarnyno perforacijos, nekrozės kartu su žarnų nepraeinamumu arba peritonitu atvejus. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Vartojant dideles dozes, pastebėta kepenų absceso, hepatomegalijos, Budd-Chiari sindromo (kepenų venos trombozės) ir pankreatito atvejų. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Ypač vartojantiems dideles dozes gali atsirasti plaučių ir (arba) suaugusiųjų kvėpavimo distreso sindromas. Manoma, ši reakcija pasireiškia dėl alveolių kapiliarų pažeidimo. Pasireiškimo dažnį įvertinti sunku (teigiama, kad skirtingose populiacijose jis gali būti 10-26%), nes ši reakcija įprastai pasireiškia atkryčio metu, kai gali būti svarbūs ir kiti veiksniai. Kita Gauta pranešimų apie kardiomiopatijos ir rabdomiolizės atvejus pasireiškusius vartojantiems citarabino. Aprašytas vienas atvejis, kai pasireiškė anafilaksija, sukėlusi širdies ir plaučių nepakankamumą, todėl pacientą teko reanimuoti. Ši komplikacija pasireiškė iš karto po citarabino vartojimo į veną. Vartojant citarabino infuzijas, sumažėja virškinimo trakto nepageidaujamų poveikių. Hemoraginio konjunktyvito profilaktikai rekomenduojama vartoti lokaliai veikiančių gliukokortikoidų. Amenorėja ir azoospermija (žr. 4.6 skyrių) Citarabino nerekomenduojama leisti į povoratinklinę ertmę, tačiau gauta duomenų apie toliau išvardytą nepageidaujamą taip vartojamo vaistinio preparato poveikį. Tikėtina, kad pasireikš tokios sisteminės reakcijos: kaulų čiulpų slopinimas, pykinimas, vėmimas. Gauta retų pranešimų apie tetraplegiją ir paralyžių sukeliantį sunkų toksinį poveikį nugaros smegenims, nekrozinę encefalopatiją, aklumą ar kitokį specifinį neurotoksinį poveikį. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.