Dailiport

Dailiport yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo vaistinė forma. Gydymą Dailiport turi atidžiai kontroliuoti patyręs ir tinkamomis techninėmis priemonėmis aprūpintas personalas. Šiuo vaistiniu preparatu gali gydyti ir pradėti keisti imunosupresinį gydymą tik tie gydytojai, kurie turi sukaupę patirties apie imunosupresinį gydymą ir pacientų su persodintais organais gydymą. Skirtingų geriamųjų takrolimuzo farmacinių formų negalima keisti vienos kita be klinikinės priežiūros. Neapdairus, netyčinis ar gydytojui neprižiūrint atliktas skirtingų geriamųjų takrolimuzo farmacinių formų, kurioms būdingos skirtingos atpalaidavimo ypatybės, pakeitimas vienos kita yra nesaugus. Toks keitimas dėl kliniškai reikšmingų sisteminės takrolimuzo ekspozicijos skirtumų gali sukelti transplantato atmetimą arba didinti nepageidaujamų reakcijų pasireiškimo dažnį, įskaitant nepakankamą arba per stiprią imunosupresiją. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos vaistinio preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pakeitus vieną farmacinę formą kita, reikia stebėti klinikinį vaistinio preparato poveikį ir koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikoma sisteminė takrolimuzo ekspozicija. Dozavimas Toliau nurodytos pradinės vaistinio preparato dozės yra tik bendrai rekomenduojamos. Dailiport paprastai vartojamas kartu su kitais imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais pooperacinio periodo pradžioje. Dozė gali būti keičiama priklausomai nuo pasirinktos imunosupresinio gydymo schemos. Dailiport dozės pirmiausia turi būti pagrįstos individualiu paciento atmetimo reakcijos įvertinimu ir tolerancija, kuri nustatoma pagal kraujo tyrimo duomenis (žr. žemiau „Vaistinio preparato gydomojo poveikio stebėjimas“). Pasireiškus atmetimo reakcijos požymiams, turi būti apsvarstytas imunosupresinio gydymo pakeitimas. Anksčiau negydytiems pacientams, kuriems buvo persodintas inkstas ar kepenys, takrolimuzo AUC0-24 po pailginto atpalaidavimo takrolimuzo pavartojimo 1-ąją dieną buvo, atitinkamai, 30 % ar 50 % mažesnis, lyginant su tiesioginio atpalaidavimo kapsulėmis ekvivalentiškomis dozėmis. 4-ąją gydymo dieną abiejų vaistinių preparatų formų sisteminė ekspozicija, išmatuota esant mažiausioms koncentracijoms, pacientams, kuriems buvo persodinti inkstai ir pacientams, kuriems buvo persodintos kepenys, yra panaši. Pacientams, kuriems buvo persodinti organai, pirmąsias dvi gydymo Dailiport savaites rekomenduojama atidžiai ir dažnai stebėti takrolimuzo mažiausias koncentracijas tam, kad būtų užtikrinta adekvati vaistinio preparato ekspozicija ankstyvuoju periodu po transplantacijos. Kadangi takrolimuzo klirensas yra nedidelis, po Dailiport dozės koregavimo gali praeiti kelios paros, kol nusistovės pusiausvyrinė apykaita. Transplantato atmetimo reakcijai slopinti reikia palaikyti imunosupresinį poveikį, todėl geriamojo vaistinio preparato vartojimo trukmės apribojimų nustatyti negalima. Inksto transplantato atmetimo reakcijos profilaktika Gydymas Dailiport turi būti pradedamas skiriant 0,20-0,30 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaistinio preparato reikia pradėti skirti per 24 valandas po operacijos. Potransplantaciniu laikotarpiu Dailiport dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais ir tokiu būdu palikti gydymą tik vienu Dailiport. Pakitusi paciento būklė po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaistinio preparato dozę. Kepenų transplantato atmetimo reakcijos profilaktika Gydymas Dailiport turi būti pradedamas skiriant 0,10-0,20 mg/kg kūno svorio dozę vieną kartą per parą, ryte. Vaistinio preparato reikia pradėti vartoti praėjus maždaug 12-18 valandų po operacijos. Potransplantaciniu laikotarpiu Dailiport dozė paprastai yra sumažinama. Kai kuriais atvejais galima nutraukti gydymą kitais kartu vartojamais imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais ir tokiu būdu palikti tik gydymą vienu Dailiport. Paciento būklės pagerėjimas po transplantacijos gali pakeisti takrolimuzo farmakokinetiką ir dėl to vėl gali prireikti koreguoti vaistinio preparato dozę. Takrolimuzo tiesioginio atpalaidavimo kapsulių keitimas Dailiport kapsulėmis Pacientams po transplantacijos du kartus per parą vartojamas tiesioginio atpalaidavimo kapsules keičiant į vieną kartą per parą vartojamas Dailiport kapsules, paros dozių santykis turi būti 1:1 (mg : mg). Dailiport reikia gerti iš ryto. Stabilios būklės pacientų, kurie vietoj tiesioginio atpalaidavimo kapsulių (vartojamų du kartus per parą) pradėjo vartoti pailginto atpalaidavimo takrolimuzo kapsulių (vieną kartą per parą) paros dozių santykiu 1:1 (mg : mg), sisteminė takrolimuzo ekspozicija (AUC0-24), pavartojus pailginto atpalaidavimo kapsulių, buvo maždaug 10 % mažesnė, nei pavartojus tiesioginio atpalaidavimo kapsulių. Santykis tarp takrolimuzo mažiausių koncentracijų (C24) ir sisteminės ekspozicijos (AUC0-24), pavartojus takrolimuzo pailginto atpalaidavimo kapsulių, yra panašus, kaip pavartojus takrolimuzo tiesioginio atpalaidavimo kapsulių. Vietoj takrolimuzo tiesioginio atpalaidavimo kapsulių pradėjus vartoti Dailiport pailginto atpalaidavimo kapsules, mažiausios takrolimuzo koncentracijos turi būti nustatytos prieš keičiant vaistinį preparatą ir po pakeitimo dviejų savaičių laikotarpiu. Vienas kapsules pakeitus kitomis, reikia sekti takrolimuzo mažiausias koncentracijas ir, esant reikalui, koreguoti dozę, kad būtų išlaikoma panaši sisteminė ekspozicija. Dozė turi būti koreguojama taip, kad būtų užtikrintas panašios sisteminės ekspozicijos išlaikymas. Gydymo ciklosporinu keitimas gydymu takrolimuzu Keisti pacientų gydymą ciklosporinu į gydymą takrolimuzo pagrindu, reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Ciklosporino ir takrolimuzo kartu skirti nerekomenduojama. Gydymą Dailiport reikia pradėti atsižvelgiant į ciklosporino koncentracijas kraujyje ir įvertinus klinikinę paciento būklę. Jei ciklosporino lygmenys kraujyje yra padidėję, vaistinio preparato skyrimą reikia atidėti. Praktiškai gydyti takrolimuzu pradedama po 12-24 val., užbaigus vartoti ciklosporino. Tęsiant perėjimą nuo gydymo ciklosporinu, reikia tirti jo koncentraciją kraujyje, nes gali būti pakitęs ciklosporino klirensas. Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas Atmetimo epizodams gydyti vartojamos didesnės takrolimuzo dozės, kartu papildomai skiriamas gydymas kortikosteroidu ir trumpi gydymo monokloniniais ar polikloniniais antikūnais kursai. Pasireiškus toksiniam poveikiui, pvz., sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms (žr. 4.8 skyrių), Dailiport dozę gali tekti mažinti. Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po inkstų ar kepenų transplantacijos Vietoj kitų imunitetą slopinančių vaistinių preparatų pradedant vartoti Dailiport vieną kartą per parą, gydymą reikia pradėti pradine geriamąja doze, atitinkamai rekomenduojama vartoti po inkstų ir kepenų persodinimo transplantato atmetimo profilaktikai. Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po širdies transplantacijos Suaugusiems pacientams ankstesnį gydymą keičiant gydymu Dailiport, iš pradžių turi būti skiriama vartoti per burną 0,15 mg/kg dozė vieną kartą per parą ryte. Alotransplantato atmetimo reakcijos gydymas po kitų organų transplantacijų Nors duomenų apie takrolimuzo pailginto atpalaidavimo kapsulių vartojimą pacientų po plaučių, kasos ar žarnyno transplantacijų grupėse nėra, pacientai po plaučių transplantacijos iš pradžių vartojo per burną 0,10-0,15 mg/kg tiesioginio atpalaidavimo kapsulių paros dozę, po kasos transplantacijos - 0,2 mg/kg paros dozę ir po žarnyno transplantacijos - 0,3 mg/kg paros dozę. Vaistinio preparato gydomojo poveikio stebėjimas Dozę pirmiausiai reikia pagrįsti kliniškai įvertinant atmetimo reakcijos simptomus ir kiekvieno paciento toleranciją vaistiniam preparatui; šiam tikslui padeda takrolimuzo mažiausios koncentracijos kraujyje stebėjimas. Optimalios vaistinio preparato dozės parinkimui padeda takrolimuzo koncentracijų kraujyje nustatymas naudojant įvairius imunologinius tyrimus. Literatūros duomenis apie vaistinio preparato koncentracijas su konkretaus paciento duomenimis lyginti reikia atsargiai, remiantis žiniomis apie naudotus tyrimo metodus. Dabar medicinos praktikoje tikrosios vaistinio preparato koncentracijos kraujyje stebimos naudojant imunologinius tyrimo metodus. Sąryšis tarp takrolimuzo mažiausios koncentracijos (C24) ir jo sisteminės ekspozicijos (AUC0-24) po abiejų vaistinio preparato formų (takrolimuzo pailginto atpalaidavimo kapsulių ir takrolimuzo tiesioginio atpalaidavimo kapsulių) pavartojimo yra panašus. Takrolimuzo mažiausios koncentracijos kraujyje turi būti stebimos po organų persodinimo pooperaciniu laikotarpiu. Takrolimuzo mažiausios koncentracijos turi būti nustatytos praėjus maždaug 24 valandoms po Dailiport pavartojimo, kaip tik prieš kitą dozę. Pirmosiomis dviem savaitėmis po transplantacijos rekomenduojama dažnai stebėti mažiausias koncentracijas, vėliau jas reguliariai tikrinti palaikomojo gydymo metu. Takrolimuzo mažiausias koncentracijas kraujyje taip pat reikia atidžiai stebėti vietoj takrolimuzo tiesioginio atpalaidavimo kapsulių pradėjus vartoti Dailiport, po dozės koregavimo, pakeitus imunosupresinio gydymo schemą, ar pradėjus vartoti vaistinių preparatų, kurie gali keisti visas takrolimuzo koncentracijas kraujyje (žr. 4.5 skyrių). Vaistinio preparato koncentracijos stebėjimo dažnumas turi būti pagrįstas klinikiniu poreikiu. Kadangi takrolimuzas yra medžiaga, kuriai būdingas mažas klirensas, po Dailiport dozės korekcijos gali praeiti kelios paros, kol nusistovės jo pusiausvyrinė apykaita. Klinikinių tyrimų duomenys rodo, kad dauguma pacientų gali būti sėkmingai gydomi, jei takrolimuzo mažiausios koncentracijos kraujyje yra palaikomos mažesnės kaip 20 ng/ml. Vertinant vaistinio preparato tikrąsias koncentracijas kraujyje, būtina atsižvelgti į paciento klinikinę būklę. Praktiškai, vaistinio preparato mažiausios koncentracijos kraujyje ankstyvuoju transplantaciniu laikotarpiu po kepenų persodinimo dažniausiai yra 5-20 ng/ml, po inkstų ir širdies persodinimo – 10-20 ng/ml. Vėliau, po kepenų, inkstų ir širdies persodinimo palaikomojo gydymo laikotarpiu vaistinio preparato koncentracijų kraujyje intervalas paprastai būna 5-15 ng/ml. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Norint išlaikyti numatytus rekomenduojamus mažiausias takrolimuzo koncentracijas kraujyje, esant sunkiam kepenų funkcijos sutrikimui, dozę gali prireikti sumažinti. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Kadangi inkstų funkcija nedaro įtakos takrolimuzo farmakokinetikai (žr. 5.2 skyrių), dozės koreguoti nereikia. Tačiau, atsižvelgiant į takrolimuzo nefrotoksinio poveikio galimybę, rekomenduojama atidžiai stebėti inkstų funkciją (įskaitant nuoseklų kreatinino koncentracijos kraujyje tyrimą, kreatinino klirenso apskaičiavimą, išskiriamo šlapimo kiekio matavimą). Rasė Lyginant su baltaodžiais, juodaodžiams pacientams gali reikėti didesnių takrolimuzo dozių panašioms mažiausioms koncentracijoms pasiekti. Lytis Duomenų rodančių, kad panašioms mažiausioms koncentracijoms pasiekti vyrams ir moterims gali reikėti skirtingų dozių, nėra. Senyviems pacientams Kol kas negauta jokių duomenų, rodančių, kad senyviems žmonėms turi būti koreguojama vaistinio preparato dozė. Vaikų populiacija Dailiport saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 18 metų amžiaus vaikams dar neištirtas. Turima neišsamių duomenų, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Vartojimo metodas Dailiport yra vieną kartą per parą vartojama geriamoji takrolimuzo farmacinė forma. Rekomenduojama per burną vartojamą Dailiport paros dozę gerti vieną kartą per parą ryte. Dailiport pailginto atpalaidavimo kietąsias kapsules reikia gerti iškart išėmus iš lizdinės plokštelės. Pacientą reikia įspėti nenuryti sausiklio. Kapsulę reikia nuryti nekramtytą užgeriant skysčiu (geriausia vandeniu). Vaistinio preparato maksimaliai absorbcijai pasiekti Dailiport paprastai turi būti geriamas nevalgius, bent 1 valandą prieš valgį arba praėjus mažiausiai 2-3 valandoms po jo (žr. 5.2 skyrių). Pamirštą rytinę dozę reikia išgerti kaip galima greičiau tą pačią dieną. Negalima gerti dvigubos dozės kitą rytą. Pacientams, kurie iškart po transplantacijos negali gerti vaistinių preparatų, gydymą takrolimuzu galima pradėti nuo infuzijos į veną (žr. takrolimuzo 5 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui charakteristikų santrauką), tokiu atveju skirti maždaug 1/5-ąją rekomenduojamos atitinkamai indikacijai gydyti geriamosios dozės. Taigi, esama leidžiamų į veną (i. v.) takrolimuzo formuluočių.

Pastebėta klaidingo vaistinio preparato vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą tiesioginio atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Dėl to pasireiškė sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant transplantato atmetimą, arba kitų nepageidaujamų reakcijų, kurios buvo arba nepakankamo poveikio, arba per stiprios takrolimuzo ekspozicijos pasekmė. Pacientams reikia nuolat skirti tos pačios farmacinės formos vaistinio preparato, laikantis atitinkamo paros dozavimo režimo; farmacinę formą ar dozavimo režimą keisti galima tik atidžiai prižiūrint patirties transplantacijos srityje turinčiam specialistui (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Dailiport nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 18 metų vaikams, nes duomenų apie saugumą ir (arba) veiksmingumą nepakanka. Nėra suaugusiųjų pacientų transplantato atmetimo, kai neefektyvūs kiti imuninę sistemą slopinantys vaistiniai preparatai, gydymo takrolimuzo pailginto atpalaidavimo forma klinikinės patirties. Dar nėra klinikinių duomenų apie takrolimuzo pailginto atpalaidavimo formų skyrimą suaugusiesiems, kuriems persodinta širdis, transplantato atmetimo profilaktikai. Pradiniu potransplantaciniu periodu įprastai reikia stebėti tokius rodiklius: kraujospūdį, EKG, neurologinę ir bendrą organizmo būklę, gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius, elektrolitų koncentraciją kraujyje (ypač kalio), kepenų ir inkstų funkcijų, kraujo sudėties, krešėjimo ir kraujo plazmos baltymų tyrimų rodmenis. Nustačius kliniškai reikšmingų pakitimų, turi būti apsvarstytas imunosupresinio gydymo tikslinimas. Medžiagos, su kuriomis galima sąveika Dėl galimos vaistinių preparatų tarpusavio sąveikos, sukeliančios sunkių nepageidaujamų reakcijų (įskaitant atmetimą ar toksiškumą), CYP3A4 inhibitorius ar induktorius kartu su takrolimuzu galima skirti tik pasitarus su transplantacijos specialistu (žr. 4.5 skyrių). CYP3A4 inhibitoriai Kartu vartojant CYP3A4 inhibitorius gali padidėti takrolimuzo koncentracija kraujyje, o tai gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant toksinį poveikį inkstams, nervų sistemai ir QT intervalo pailgėjimą. Rekomenduojama vengti kartu su takrolimuzu vartoti stiprių CYP3A4 inhibitorių (tokių kaip ritonaviras, kobicistatas, ketokonazolas, itrakonazolas, pozakonazolas, vorikonazolas, telitromicinas, klaritromicinas ar josamicinas). Jei to negalima išvengti, reikia nuo pat pirmųjų kelių vartojimo kartu dienų dažnai tirti takrolimuzo koncentraciją kraujyje prižiūrint transplantacijos specialistui ir prireikus koreguoti jo dozę, kad būtų išlaikyta panaši takrolimuzo ekspozicija. Taip pat reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją, EKG (įskaitant QT intervalą) ir klinikinę paciento būklę. Dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į kiekvieno paciento individualią situaciją. Gydymo pradžioje gali tekti iškart sumažinti dozę (žr. 4.5 skyrių). Nutraukus CYP3A4 inhibitorių vartojimą taip pat gali pakisti takrolimuzo metabolizmo greitis ir jo koncentracija kraujyje gali pasiekti subterapinį lygį, todėl tai atlikti būtina transplantacijos specialistui atidžiai stebint ir prižiūrint. CYP3A4 induktoriai Kartu vartojant CYP3A4 induktorius gali sumažėti takrolimuzo koncentracija kraujyje ir padidėti transplantato atmetimo rizika. Rekomenduojama vengti kartu su takrolimuzu vartoti stiprių CYP3A4 induktorių (tokių kaip rifampicinas, fenitoinas, karbamazepinas). Jei to negalima išvengti, reikia nuo pat pirmųjų kelių vartojimo kartu dienų dažnai tirti takrolimuzo koncentraciją kraujyje prižiūrint transplantacijos specialistui ir prireikus koreguoti takrolimuzo dozę, kad būtų palaikoma panaši takrolimuzo ekspozicija. Taip pat reikia atidžiai stebėti transplantato funkciją (žr. 4.5 skyrių). Nutraukus CYP3A4 induktorių vartojimą taip pat gali pakisti takrolimuzo metabolizmo greitis ir jo koncentracija kraujyje gali pasiekti supraterapinį lygį, todėl tai atlikti būtina transplantacijos specialistui atidžiai stebint ir prižiūrint. P-glikoproteinas Takrolimuzą kartu su vaistiniais preparatais, kurie slopina P-glikoproteiną, reikia vartoti atsargiai, nes gali padidėti takrolimuzo koncentracija. Reikia atidžiai stebėti takrolimuzo koncentraciją kraujyje ir paciento klinikinę būklę. Gali tekti koreguoti takrolimuzo dozę (žr. 4.5 skyrių). Augaliniai preparatai Vartojant takrolimuzo reikia vengti augalinių vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra paprastųjų jonažolių (Hypericum perforatum) ir kitų augalinių vaistinių preparatų, nes dėl sąveikos gali arba sumažėti takrolimuzo koncentracijos kraujyje ir gydomasis jo poveikis, arba padidėti takrolimuzo koncentracijos kraujyje ir jo toksiškumo rizika (žr. 4.5 skyrių). Kitos sąveikos Reikia vengti kartu vartoti ciklosporino ir takrolimuzo ir laikytis atsargumo takrolimuzo vartojant pacientams, kurie anksčiau buvo gydomi ciklosporinu (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Reikia vengti vartoti daug kalio ar skirti kalį organizme sulaikančių diuretikų (žr. 4.5 skyrių). Skiriant takrolimuzo kartu su tam tikrais vaistiniais preparatais, kuriems būdingas toksinis poveikis inkstams ar nervų sistemai, šio poveikio rizika gali sustiprėti (žr. 4.5 skyrių). Vakcinacija Imunosupresantai gali daryti įtaką organizmo atsakui į vakcinaciją, todėl, gydantis takrolimuzu, skiepijimas gali būti mažiau veiksmingas. Turi būti vengiama vartoti gyvų susilpnintų vakcinų. Virškinimo trakto sutrikimai Gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforaciją takrolimuzu gydomiems pacientams. Kadangi virškinimo trakto prakiurimas yra kliniškai reikšmingas reiškinys, galintis sukelti sunkią ar net gyvybei pavojingą būklę, pasireiškus įtartiniems simptomams ar požymiams būtina nedelsiant apgalvoti reikiamą gydymą. Kadangi viduriuojant takrolimuzo koncentracijos kraujyje gali reikšmingai pasikeisti, viduriavimo atvejų metu rekomenduojama papildomai tikrinti takrolimuzo koncentracijas. Širdies sutrikimai Takrolimuzo tiesioginio atpalaidavimo kapsulių vartojusiems pacientams retais atvejais pastebėta širdies skilvelių arba pertvaros hipertrofija, vertinta kaip kardiomiopatija, tokių sutrikimų gali būti ir vartojant pailginto atpalaidavimo kapsulių. Dažniausiai tai buvo laikini pakitimai, pasireiškę tada, kai takrolimuzo žemiausios koncentracijos kraujyje buvo žymiai didesnės negu didžiausi rekomenduojami koncentracijos. Nustatyta, kad šių pokyčių rizika gali padidėti dėl tokių priežasčių kaip anksčiau buvusi širdies liga, kortikosteroidų vartojimas, hipertenzinė liga, inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimas, infekcinės ligos, per didelis skysčių kiekis ir patinimai. Todėl didelėmis imunosupresantų dozėmis gydomus pacientus, kuriems yra rizikos faktorių, reikia stebėti atliekant echokardiografiją, EKG iki transplantacijos operacijos ir po jos (pvz., iš pradžių kas 3 mėnesiai, vėliau kas 9-12 mėnesių). Nustačius pakitimų, reikia mažinti Dailiport dozę arba apsvarstyti gydymo pakeitimą kita imunosupresine medžiaga. Takrolimuzas gali sukelti QT intervalo pailgėjimą ir gali sukelti torsades de pointes. Reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių QT intervalo pailgėjimui, įskaitant pacientus, kuriems asmeniškai ar jų kraujo giminaičiams yra buvę QT intervalo pailgėjimo, stazinio širdies nepakankamumo, bradiaritmijų ir elektrolitų sutrikimo atvejų. Be to, reikia atsargiai vartoti pacientams, kuriems nustatytas arba įtariamas įgimtas ilgo QT intervalo sindromas arba įgytas QT intervalo pailgėjimas, arba pacientams, kartu vartojantiems vaistinių preparatų, kurie, kaip žinoma, ilgina QT intervalą, sukelia elektrolitų sutrikimus ar didina takrolimuzo ekspoziciją (žr. 4.5 skyrių). Limfoproliferaciniai sutrikimai ir piktybinės ligos Takrolimuzu gydomiems pacientams pasireiškė su Epšteino-Baro (Epstein-Baro) virusu (EBV) susijusios limfoproliferacinės ligos ir kitos piktybinės ligos, įskaitant odos vėžį ir Kapoši (Kaposi) sarkomą (žr. 4.8 skyrių). Imunosupresantų derinių vartojimas, pvz., kartu vartojami antilimfocitiniai antikūnai (pvz., baziliksimabas, daklizumabas), didina su EBV susijusių limfinio audinio proliferacinių ligų riziką. Pacientams, kurių organizme nėra EBV – viruso kapsidės antigeno (VKA), yra didesnė limfinio audinio proliferacinių ligų pasireiškimo rizika. Todėl, šiai pacientų grupei, prieš pradedant gydymą Dailiport, reikia nustatyti EBV-VKA serologiją. Gydymo metu rekomenduojama atidžiai stebėti EBV-PCR. EBV-PCR gali išlikti teigiamas kelis mėnesius, tai savaime nerodo limfinio audinio proliferacinės ligos ar limfomos. Gauta pranešimų apie takrolimuzu gydomiems pacientams pasireiškusius Kapoši sarkomos atvejus, įskaitant atvejus, kai pasireiškė agresyvi ligos forma, ir atvejus, pasibaigusius mirtimi. Kai kuriais atvejais sumažinus imunosupresijos intensyvumą buvo pastebėta Kapoši sarkomos regresija. Antrinio vėžio rizika, kaip ir vartojant kitų stiprių imunosupresinių darinių, nežinoma. Kaip ir vartojant kitų imunitetą slopinančių vaistinių preparatų, siekiant išvengti piktybiniu požiūriu pavojingų odos pakitimų, reikia vengti saulės ir ultravioletinių spindulių – nešioti apsaugančius drabužius, vartoti gerai apsaugančius nuo saulės spindulių poveikio kosmetinių kremų. Infekcijos, įskaitant oportunistines infekcijas Pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais, įskaitant Dailiport , yra padidėjusi infekcijų, įskaitant oportunistinių infekcijų (bakterinių, grybelinių, virusinių ir pirmuonių) tokiu kaip, citomegaloviruso (CMV) sukelta infekcija, BK virusu sukelta nefropatija bei JC viruso sukelta progresuojanti multifokalinė leukoencefalopatija (PML), rizika. Pacientams taip pat yra padidėjusi virusinio hepatito infekcijos (pavyzdžiui, hepatito B ir C reaktyvacijos ir naujos infekcijos, taip pat hepatito E, galinčio tapti lėtiniu) rizika. Šios infekcijos dažniausiai atsiranda dėl stiprios bendros organizmo imunosupresijos ir gali turėti rimtų pasekmių arba būti mirtinos, įskaitant transplantato atmetimą. Todėl gydantis gydytojas, atlikdamas diferencinę diagnostiką, turi atkreipti dėmesį, jeigu tokiems pacientams ima blogėti kepenų arba inkstų funkcija ar atsiranda neurologinių simptomų. Profilaktika ir gydymas turi būti parinkti pagal atitinkamas klinikines gaires. Užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromas (UGES) Gauta pranešimų, kad pacientams, gydytiems takrolimuzu, išsivystė užpakalinės grįžtamos encefalopatijos sindromas (UGES). Jei pacientams, vartojantiems takrolimuzo, atsiranda simptomų, būdingi UGES pvz., galvos skausmas, pasikeitusi psichinė būklė, traukuliai, regėjimo sutrikimas, jiems turi būti atliktas atlikti radiologinis tyrimas (pvz., MRT). Jei diagnozuojamas UGES, patartina tinkamai sekti kraujospūdį ir traukulius, ir nedelsiant nutraukti sisteminiu būdu vartojamą takrolimuzą. Daugumai pacientų, jei imamasi tinkamų priemonių, būklė visiškai atsistato. Akių sutrikimai Buvo pranešta apie takrolimuzu gydytiems pacientams pasireiškusius akių sutrikimus, kurie kartais progresavo iki regos netekimo. Kai kuriais atvejais buvo pranešta apie sutrikimų išnykimą gydymą pakeitus alternatyvia imunosupresija. Pacientai turi būti informuoti, kad reikia pranešti, jei pasikeičia regėjimo aštrumas, spalvinis matymas, atsiranda neryškus matymas ar regos lauko defektų. Tokiais atvejais rekomenduojama greitai įvertinti būklę ir prireikus nukreipti pas oftalmologą. Trombinė mikroangiopatija (TMA) (įskaitant hemolizinį ureminį sindromą (HUS) ir trombinę trombocitopeninę purpurą (TTP) Pacientams, kuriems pasireiškia hemolizinė anemija, trombocitopenija, nuovargis, nepastovios neurologinės būsenos požymiai, inkstų funkcijos sutrikimas ir karščiavimas, reikia apsvarstyti TMA diagnozę, įskaitant trombinę trombocitopeninę purpurą (TTP) ir hemolizinį ureminį sindromą (HUS), kartais sukeliantį inkstų nepakankamumą arba mirtį. Jei diagnozuojama TMA, būtinas skubus gydymas ir gydytojas turi apsvarstyti, ar nutraukti takrolimuzo vartojimą. Takrolimuzą vartojant kartu su žinduolių rapamicino taikinio (mTOR) inhibitoriumi (pvz., sirolimuzu, everolimuzu), gali padidėti trombinės mikroangiopatijos (įskaitant hemolizinį ureminį sindromą ir trombinę trombocitopeninę purpurą) rizika. Gryna eritropoezės ląstelių aplazija Pranešta apie takrolimuzu gydytiems pacientams pasireiškusius grynos eritropoezės ląstelių aplazijos (GELA) atvejus. Visiems pacientams buvo GELA rizikos veiksnių, pavyzdžiui, B19 parvovirusų infekcija, gretutinė liga arba kartu vartojami vaistiniai preparatai, susiję su GELA. Toksinis poveikis inkstams Pacientams, kuriems buvo atlikta transplantacija, takrolimuzo vartojimas gali sutrikdyti inkstų funkciją. Ūminis inkstų funkcijos sutrikimas be aktyvios intervencijos gali progresuoti į lėtinį inkstų nepakankamumą. Pacientus, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti, nes gali reikėti sumažinti takrolimuzo dozę. Toksinio poveikio inkstams rizika gali padidėti, kai takrolimuzas skiriamas kartu su vaistiniais preparatais, siejamais su toksiniu poveikiu inkstams (žr. 4.5 skyrių). Reikia vengti takrolimuzą vartoti su kitais vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti toksinį poveikį inkstams. Kai negalima išvengti šių vaistinių preparatų skyrimo kartu, reikia atidžiai stebėti takrolimuzo mažiausią koncentraciją kraujyje ir inkstų funkciją, o pasireiškus toksiniam poveikiui inkstams, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti dozę. Ypatingos populiacijos Nedaug patirties gydant kitų, ne baltųjų, rasių pacientus ir pacientus, kuriems padidėjusi imuninių sutrikimų rizika (pvz., pakartotinė transplantacija, nustatyti į limfocitų rinkinį reaguojantys antikūnai [angl., panel reactive antibodies, PRA]). Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dozę gali prireikti mažinti (žr. 4.2 skyrių). Pagalbinės medžiagos 0,5 mg ir 2 mg kapsulės Dailiport sudėtyje yra laktozės ir azodažiklių, kurių sudėtyje yra natrio. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra azodažiklių saulėlydžio geltonojo FCF (E 110), alura raudonojo AC (E 129) ir tartrazino (E 102), kurie gali sukelti alerginių reakcijų. Šio vaistinio preparato pailginto atpalaidavimo kietojoje kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės. 1 mg ir 3 mg ir 5 mg kapsulės Dailiport sudėtyje yra laktozės ir azodažiklių, kurių sudėtyje yra natrio. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Šio vaistinio preparato sudėtyje yra azodažiklių saulėlydžio geltonojo FCF (E 110) ir alura raudonojo AC (E 129), kurie gali sukelti alerginių reakcijų. Šio vaistinio preparato pailginto atpalaidavimo kietojoje kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės. Spaustuvinių dažų, naudojamų Dailiport kapsulėms žymėti, sudėtyje yra sojų lecitino. Pacientams, kuriems yra padidėjęs jautrumas žemės riešutams ar sojai, padidėjusio jautrumo riziką ir sunkumą turi nusverti Dailiport vartojimo nauda.

Nepageidaujamų reakcijų apibūdinimą, susijusį su imuninę sistemą slopinančiais vaistiniais preparatais, dažnai nustatyti sunku atsižvelgiant į pačios ligos ypatumus ir daugelio kitų kartu vartojamų vaistinių preparatų poveikį. Dažniausiai pastebėtos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios > 10 % pacientų) yra drebulys, inkstų funkcijos sutrikimas, hiperglikeminės būklės, cukrinis diabetas, hiperkalemija, infekcija, hipertenzija ir nemiga. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Infekcijos ir infestacijos Kaip gerai žinoma pagal duomenis apie kitus stipriai imuninę sistemą slopinančius vaistinius preparatus, takrolimuzu gydomiems pacientams dažnai yra didesnė rizika susirgti infekcine liga (ją sukelia virusai, bakterijos, grybeliai ar pirmuonys). Gali pasunkėti prieš gydymą buvusios infekcinės ligos eiga. Gali būti tiek lokali, tiek išplitusi infekcinė liga. Yra pranešimų apie CMV infekciją. BK virusu sukelta nefropatiją bei JC viruso sukeltą progresuojančią multifokalinę leukoencefalopatiją (PML) pacientams, kurie buvo gydomi imunosupresantais, įskaitant takrolimuzu. Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Pacientams, kuriems taikomas imunosupresinis gydymas, yra didesnė piktybinių navikų išsivystymo rizika. Buvo pranešta apie su gydymu takrolimuzu susijusius tiek gerybinius, tiek piktybinius navikus, įskaitant su EBV susijusias limfoproliferaciness ligas, odos piktybinius darinius ir Kapoši sarkomą. Imuninės sistemos sutrikimai Takrolimuzu gydomiems pacientams buvo pastebėta alerginių ir anafilaksinių reakcijų (žr. 4.4 skyrių). Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Anemija, trombocitopenija, leukopenija, nenormalūs raudonųjų kraujo ląstelių tyrimo rodmenys, leukocitozė. | Nedažnas | Krešėjimo sutrikimai, pancitopenija, neutropenija, nenormalūs krešėjimo ir kraujavimo tyrimų rodmenys, trombinė mikroangiopatija. | Retas | Trombocitopeninė purpura su trombų susidarymu, hipoprotrombinemija. | Nežinomas | Gryna eritropoezės ląstelių aplazija, agranulocitozė, hemolizinė anemija, febrili neutropenija. Endokrininiai sutrikimai | Labai dažnas | Nenormalus kūno ir veido plaukuotumas (hirsutizmas). Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažnas | Cukrinis diabetas, hiperglikeminės būklės, hiperkalemija. | Dažnas | Metabolinė acidozė, kiti elektrolitų apykaitos sutrikimai, hiponatremija, hipervolemija, hiperurikemija, hipomagnezemija, hipokalemija, hipokalcemija, apetito stoka, hipercholesterolemija, hiperlipemija, hipertrigliceridemija, hipofosfatemija. | Nedažnas | Dehidratacija, hipoglikemija, hipoproteinemija, hiperfosfatemija. Psichikos sutrikimai | Labai dažnas | Nemiga. | Dažnas | Sumišimas, orientacijos sutrikimas, depresija, nerimas, haliucinacijos, psichikos sutrikimai, depresinė nuotaika, nuotaikos sutrikimai, naktiniai košmarai. | Nedažnas | Psichozės. Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas, drebulys. | Dažnas | Nervų sistemos sutrikimai, traukuliai, suvokimo sutrikimai, periferinė neuropatija, svaigulys, parestezijos ir jutimo sutrikimai, sutrikęs gebėjimas rašyti. | Nedažnas | Encefalopatija, kraujosruvos centrinėje nervų sistemoje ir cerebrovaskuliniai priepuoliai, koma, tarsenos sutrikimai, paralyžius ir parezė, amnezija. | Retas | Padidėjęs tonusas. | Labai retas | Miastenija. | Nežinomas | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES). Akių sutrikimai | Dažnas | Akių sutrikimai, sumažėjęs vaizdo ryškumas, fotofobija | Nedažnas | Katarakta. | Retas | Aklumas. | Nežinomas | Optinio nervo neuropatija. Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažnas | Spengimas ausyse. | Nedažnas | Klausos susilpnėjimas. | Retas | Neurosensorinis kurtumas. | Labai retas | Klausos sutrikimas. Širdies sutrikimai | Dažnas | Išeminė širdies liga, tachikardija. | Nedažnas | Širdies nepakankamumas, skilvelinės aritmijos ir širdies sustojimas, supraventrikulinės aritmijos, kardiomiopatijos, skilvelių hipertrofija, palpitacijos. | Retas | Skysčio sankaupa perikarde. | Labai retas | Torsades de Pointes. Kraujagyslių sutrikimai | Labai dažnas | Padidėjęs kraujospūdis. | Dažnas | Tromboemboliniai ir išeminiai reiškiniai, hipotenziją sukeliantys kraujagyslių sutrikimai, kraujavimas, periferinių kraujagyslių sutrikimai. | Nedažnas | Galūnių giliųjų venų trombozė, šokas, infarktas. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Parenchiminės plaučių ligos, dusulys, skystis pleuros ertmėje, kosulys, faringitas, nosies užgulimas, nosies gleivinės uždegimas. | Nedažnas | Kvėpavimo nepakankamumas, kvėpavimo sistemos ligos, astma. | Retas | Ūminis respiracinio distreso sindromas. Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Viduriavimas, pykinimas. | Dažnas | Virškinimo sistemos sutrikimo požymiai ir simptomai, vėmimas, skrandžio ir pilvo skausmas, virškinimo trakto uždegimas, kraujosruvos skrandyje ir žarnyne, virškinimo trakto išopėjimas ir prakiurimas, ascitas, stomatitas ir opos burnoje, vidurių užkietėjimas, dispepsijos požymiai ir simptomai, dujų susikaupimas žarnyne, vidurių pūtimas, tuštinimasis skystomis išmatomis. | Nedažnas | Ūminis ir lėtinis pankreatitas, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, gastroezofaginio refliukso liga, skrandžio išsituštinimo sulėtėjimas. | Retas | Kasos pseudocistos, dalinis žarnų nepraeinamumas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Tulžies latako sutrikimai, kepenų audinio pažeidimas, hepatitas, cholestazė ir gelta. | Retas | Kepenų liga dėl venų užakimo, kepenų arterijos trombozė. | Labai retas | Kepenų nepakankamumas. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Išbėrimas, niežėjimas, alopecija, spuogai, padidėjęs prakaitavimas. | Nedažnas | Dermatitas, padidėjęs jautrumas šviesai. | Retas | Toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio [Lyell] sindromas). | Labai retas | Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Artralgija, nugaros skausmas, raumenų spazmai, galūnių skausmas. | Nedažnas | Sąnarių sutrikimai. | Retas | Sumažėjęs judrumas. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Labai dažnas | Inkstų funkcijos sutrikimas. | Dažnas | Inkstų nepakankamumas, ūminis inkstų nepakankamumas, toksinė nefropatija, inkstų kanalėlių nekrozė, šlapimo nenormalumai, oligurija, šlapimo pūslės ir šlaplės pažeidimo simptomai. | Nedažnas | Hemolizinis ureminis sindromas, anurija. | Labai retas | Nefropatija, hemoraginis cistitas. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Nedažnas | Mėnesinių sutrikimas ir kraujavimas iš gimdos. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Karščiavimas, skausmas, diskomforto pojūtis, asteninė būsena, patinimai, sutrikęs kūno temperatūros pojūtis. | Nedažnas | Į gripą panaši liga, nervingumas, nenormali savijauta, daugelio organų nepakankamumas, krūtinės spaudimo pojūtis, temperatūros netoleravimas. | Retas | Pargriuvimas, opa, ankštumo pojūtis krūtinėje, troškulys. | Labai retas | Padidėjęs riebalinio audinio kiekis. | Nežinomas | Febrilinė neutropenija. Tyrimai | Labai dažnas | Kepenų funkcijos tyrimų nenormalumai. | Dažnas | Padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs svoris. | Nedažnas | Padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje, nenormalūs EKG tyrimai, nenormalus širdies ritmas ir pulsas, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs laktatdehidrogenazės aktyvumas kraujyje. | Labai retas | Nenormali echokardiograma, pailgėjęs elektrokardiogramos QT intervalas. Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Dažnas | Sutrikusi transplantato pagrindinė funkcija. Pastebėta klaidingo vaistinio preparato vartojimo atvejų, įskaitant neapdairų, netyčinį ar gydytojui neprižiūrint atliktą greito atpalaidavimo ar pailginto atpalaidavimo takrolimuzo farmacinių formų pakeitimą. Pranešta apie su tuo susijusius transplantato atmetimo atvejus (dažnis negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Galūnių skausmas, kaip dalis kalcineurino inhibitorių sukeliamo skausmo sindromo (CIPS – angl., Calcineurin-Inhibitor Pain Syndrome), buvo nurodytas daugelio paskelbtų atvejų ataskaitose. Jis paprastai apibūdinamas kaip abipusis ir simetrinis, stiprus skausmas, plintantis į apatines galūnes ir gali būti siejamas su takrolimuzo didesniais už gydomuosius lygmenimis. Sindromas gali reaguoti į takrolimuzo dozės sumažinimą. Kai kuriais atvejais buvo būtina pereiti prie alternatyvios imunosupresijos. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.