Danengo

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl < 30 ml/min.) suaugusiems pacientams. aGFG < 50 ml/min./1,73 m2 pacientams vaikams. Aktyvus kliniškai reikšmingas kraujavimas. Pažaida ar būklė, laikoma reikšmingu didžiojo kraujavimo rizikos veiksniu. Tai gali būti esamas arba neseniai buvęs virškinimo trakto išopėjimas, esamas piktybinis navikas, keliantis didelę kraujavimo riziką, neseniai patirta galvos smegenų arba stuburo trauma, neseniai atlikta galvos smegenų, stuburo arba akių operacija, neseniai patirta intrakranijinė hemoragija, žinoma arba įtariama stemplės varikozė, arterijų ir venų sklaidos trūkumai, kraujagyslių aneurizma arba didesni nugaros arba galvos smegenų vidinių kraujagyslių sklaidos trūkumai. Vartojimas kartu su bet kokiu kitokiu antikoaguliantu, pvz., nefrakcionuotu heparinu (NFH), mažo molekulinio svorio heparinais (enoksaparinu, dalteparinu ir kt.), heparino dariniais (fondaparinuksu ir kt.), geriamaisiais antikoaguliantais (varfarinu, rivaroksabanu, apiksabanu ir kt.), išskyrus specifines aplinkybes. Tai atvejai, kai keičiamas gydymas antikoaguliantais (žr. 4.2 skyrių), kai gydoma tokiomis NFH dozėmis, kokios būtinos centrinės venos ar arterijos kateterį palaikyti atvirą, arba kai NFH vartojamas atliekant prieširdžių virpėjimo kateterinę abliaciją (žr. 4.5 skyrių). Kepenų funkcijos sutrikimas arba kepenų liga, galintys turėti kokios nors įtakos išgyvenamumui. Vartojimas kartu su šiais stipriais P-glikoproteino inhibitoriais: sisteminio poveikio ketokonazolu, ciklosporinu, itrakonazolu, dronedaronu ir fiksuotų dozių glekapreviro / pibrentasviro deriniu (žr. 4.5 skyrių). Širdies vožtuvų protezai, reikalaujantys gydymo antikoaguliantais (žr. 5.1 skyrių).

Dozavimas Danengo kapsules galima skirti suaugusiesiems ir pacientams vaikams, kurie yra 8 metų amžiaus arba vyresni ir kurie gali nuryti visą kapsulę. Yra ir kitų amžių atitinkančių dozių formų, skirtų jaunesniems nei 8 metų vaikams gydyti. Keičiant vienos formos vaistinį preparatą kita, gali reikėti pakeisti skiriamą dozę. Dozę, nurodytą atitinkamos formos dozavimo lentelėje, reikia skirti atsižvelgiant į vaiko kūno svorį ir amžių. Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika suaugusiems pacientams, sergantiems NVPV, jeigu yra vienas arba daugiau rizikos veiksnių (insulto profilaktika esant prieširdžių virpėjimui – IPPV) GVT ir PE gydymas bei recidyvinių GVT ir PE (GVT/PE) profilaktika suaugusiesiems Rekomenduojamos dabigatrano eteksilato dozės IPPV, GVT ir PE indikacijoms nurodytos 1 lentelėje. 1 lentelė. Dozės rekomendacijos IPPV, GVT ir PE | Rekomenduojama dozė Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika suaugusiems pacientams, sergantiems NVPV, jeigu yra vienas arba daugiau rizikos veiksnių (IPPV) | 300 mg dabigatrano eteksilato, vartojamo po vieną 150 mg kapsulę du kartus per parą GVT ir PE gydymas bei recidyvinių GVT ir PE (GVT/PE) profilaktika suaugusiesiems | 300 mg dabigatrano eteksilato, vartojamo po vieną 150 mg kapsulę du kartus per parą po ne mažiau kaip 5 parų gydymo parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais Rekomenduojamas dozės mažinimas | Pacientams, kuriems ≥ 80 metų | 220 mg dabigatrano eteksilato paros dozė, vartojama po vieną 110 mg kapsulę du kartus per parą Pacientams, kartu vartojantiems verapamilio | 220 mg dabigatrano eteksilato paros dozė, vartojama po vieną 110 mg kapsulę du kartus per parą Apsvarstyti dozės mažinimą | Pacientams nuo 75 iki 80 metų | reikia rinktis 300 mg arba 220 mg dabigatrano eteksilato paros dozę, atsižvelgiant į konkrečiam pacientui kylančią tromboembolijos riziką ir kraujavimo riziką Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl 30-50 ml/min.) | reikia rinktis 300 mg arba 220 mg dabigatrano eteksilato paros dozę, atsižvelgiant į konkrečiam pacientui kylančią tromboembolijos riziką ir kraujavimo riziką Pacientams, sergantiems gastritu, ezofagitu arba gastroezofaginiu refliuksu | reikia rinktis 300 mg arba 220 mg dabigatrano eteksilato paros dozę, atsižvelgiant į konkrečiam pacientui kylančią tromboembolijos riziką ir kraujavimo riziką Kitiems pacientams, kuriems kyla didesnė kraujavimo rizika | reikia rinktis 300 mg arba 220 mg dabigatrano eteksilato paros dozę, atsižvelgiant į konkrečiam pacientui kylančią tromboembolijos riziką ir kraujavimo riziką Rekomendacija GVT/PE gydyti 220 mg dabigatrano eteksilato doze, kuri vartojama po vieną 110 mg kapsulę 2 kartus per parą, yra paremta farmakokinetikos ir farmakodinamikos analize, šios klinikinės programos metu toks gydymas netirtas. Daugiau informacijos pateikta toliau bei 4.4, 4.5, 5.1 ir 5.2 skyriuose. Pacientą reikia informuoti, kad pasireiškus dabigatrano eteksilato netoleravimui būtina nedelsiant kreiptis į gydantį gydytoją, kad skirtų kitokį priimtiną gydymą su prieširdžių virpėjimu susijusio insulto ir sisteminės embolijos profilaktikai arba dėl GVT/PE. Inkstų funkcijos vertinimas prieš gydymą dabigatrano eteksilatu ir jo metu Visiems pacientams, o ypač senyviems (> 75 metų), nes šioje amžiaus grupėje gali būti dažnai sutrikusi inkstų funkcija: Inkstų funkcija turi būti įvertinta apskaičiuojant kreatinino klirensą (KrKl) prieš gydymo dabigatrano eteksilatu pradžią, siekiant, kad vaistinio preparato nepradėtų vartoti pacientai, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (t. y. KrKl < 30 ml/min.) (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Inkstų funkciją reikia tirti ir tuo atveju, jei manoma, kad gydymo metu ji silpnėja (pvz., pasireiškia hipovolemija, dehidratacija ar kartu vartojama tam tikrų vaistinių preparatų). Papildomi reikalavimai pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, ir pacientams, kurie yra vyresni kaip 75 metų: Gydymo dabigatrano eteksilatu metu inkstų funkciją reikia tirti mažiausiai kartą per metus arba pagal poreikį dažniau, jei yra tam tikra klinikinė būklė ir manoma, kad inkstų funkcija pablogėjo ar sutriko (pvz., pasireiškia hipovolemija, dehidratacija ar kartu vartojama tam tikrų vaistinių preparatų). Inkstų funkciją (KrKl ml/min.) reikia įvertinti Cockcroft-Gault metodu. Vartojimo trukmė Dabigatrano eteksilato vartojimo trukmė IPPV, GVT ir PE indikacijoms nurodyta 2 lentelėje. 2 lentelė. Vartojimo trukmė gydant IPPV ir GVT/PE Indikacija | Vartojimo trukmė IPPV | Gydymas tęsiamas ilgai. GVT/PE | Gydymo trukmę kiekvienam pacientui reikia nustatyti atskirai, atidžiai įvertinus gydymo naudą, palyginti su kraujavimo rizika (žr. 4.4 skyrių). Trumpalaikis (bent 3 mėnesių) gydymas turi būti paremtas laikinais rizikos veiksniais (pvz., neseniai patirta operacija, trauma, imobilizacija), ilgesnės trukmės ‒ nuolatiniais rizikos veiksniais arba idiopatine GVT ar PE. Praleista dozė Praleistą dabigatrano eteksilato dozę galima gerti, jeigu iki kitos dozės vartojimo laiko yra likusios ne mažiau kaip 6 val. Likus 6 valandoms arba mažiau, pamirštą dozę reikia praleisti. Negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti praleistą dozę. Dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukimas Negalima nutraukti gydymo dabigatrano eteksilatu nepasitarus su gydytoju. Pacientams reikia nurodyti kreiptis į gydantį gydytoją, jeigu jiems pasireiškia su skrandžiu ir (arba) žarnynu susijusių simptomų, pvz., dispepsija (žr. 4.8 skyrių). Gydymo keitimas Gydymo dabigatrano eteksilatu keitimas parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais: parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais rekomenduojama pradėti gydyti praėjus 12 val. po paskutinės dabigatrano eteksilato dozės pavartojimo (žr. 4.5 skyrių). Gydymo parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais keitimas dabigatrano eteksilatu: parenteriniu būdu vartojamų antikoaguliantų vartojimą reikia nutraukti ir dabigatrano eteksilato vartojimą pradėti reikia likus 0-2 val. iki kitos alternatyvių vaistinių preparatų dozės vartojimo laiko, arba vartojimo nutraukimo metu, jeigu gydymas buvo nepertraukiamas, pvz., į veną leidžiamu nefrakcionuotu heparinu (NFH) (žr. 4.5 skyrių). Gydymo dabigatrano eteksilatu keitimas vitamino K antagonistais (VKA) Gydymo VKA pradžios laiką reikia koreguoti, atsižvelgiant į KrKl: jeigu KrKl ≥ 50 ml/min., gydyti VKA reikia pradėti likus 3 paroms iki dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukimo; jeigu KrKl ≥ 30 – < 50 ml/min., gydyti VKA reikia pradėti likus 2 paroms iki dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukimo. Kadangi dabigatrano eteksilatas gali turėti įtakos Tarptautiniam normalizuotam santykiui (TNS), todėl TNS geriau VKA poveikį atspindės tik praėjus mažiausiai 2 paroms po dabigatrano eteksilato vartojimo sustabdymo. Iki tol TNS reikšmes reikia interpretuoti atsargiai. Gydymo VKA keitimas dabigatrano eteksilatu: VKA vartojimą reikia nutraukti. Dabigatrano eteksilatu galima pradėti gydyti tuoj pat, kai tik TNS tampa < 2. Kardioversija (IPPV) Atliekant kardioversiją, dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukti nereikia. Prieširdžių virpėjimo kateterinė abliacija (IPPV) Pacientams, vartojantiems po 150 mg dabigatrano eteksilato du kartus per parą, kateterinę abliaciją atlikti galima. Gydymo dabigatrano eteksilatu pertraukti nereikia (žr. 5.1 skyrių). Perkutaninė koronarinė intervencija (PKI) taikant stentavimą (IPPV) Nevožtuviniu prieširdžių virpėjimu sergančius pacientus, kuriems atliekama PKI taikant stentavimą, pasiekus hemostazę galima gydyti dabigatrano eteksilatu derinyje su antitrombocitiniais vaistiniais preparatais (žr. 5.1 skyrių). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Dozės keitimą šiems pacientams žr. 1 lentelėje pirmiau. Pacientams, kuriems yra kraujavimo rizika Pacientus, kuriems padidėjusi kraujavimo rizika (žr. 4.4, 4.5, 5.1 ir 5.2 skyrius), reikia atidžiai kliniškai prižiūrėti (stebėti, ar neatsiranda kraujavimo ar anemijos požymių). Nustatęs kiekvienam pacientui naudos ir rizikos santykį, gydytojas dozę gali keisti (žr. 1 lentelę pirmiau). Kuriems pacientams dėl per didelės dabigatrano ekspozicijos padidėjo kraujavimo rizika, gali padėti nustatyti kraujo krešėjimo tyrimai (žr. 4.4 skyrių). Nustačius per didelę dabigatrano ekspoziciją, pacientus, kuriems yra didelė kraujavimo rizika, rekomenduojama gydyti sumažinta 220 mg paros doze, t. y. skirti vartoti po vieną 110 mg kapsulę 2 kartus per parą. Pasireiškus kliniškai reikšmingam kraujavimui, gydymą reikia pertraukti. Pacientams, sergantiems gastritu, ezofagitu ar gastroezofaginiu refliuksu, galima apsvarstyti mažesnės dozės vartojimą, kadangi jiems yra padidėjusi didžiojo kraujavimo iš skrandžio ir žarnų rizika (žr. 1 lentelę pirmiau ir 4.4 skyrių). Inkstų funkcijos sutrikimas Pacientus, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl < 30 ml/min.), dabigatrano eteksilatu gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl 50 – ≤ 80 ml/min.), dozės keisti nėra būtina. Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl 30– 50 ml/min.), rekomenduojama dabigatrano eteksilato dozė irgi yra 300 mg, t. y. jiems reikia gerti po vieną 150 mg kapsulę 2 kartus per parą, tačiau pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo rizika, dabigatrano eteksilato paros dozę reikia mažinti iki 220 mg, t. y. skirti vartoti po vieną 110 mg kapsulę 2 kartus per parą (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientus, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, patariama atidžiai kliniškai prižiūrėti. Dabigatrano eteksilato derinimas su P-glikoproteino (P-gp) inhibitoriais, kurių poveikis silpnas arba vidutinio stiprumo, t. y. amjodaronu, chinidinu ar verapamiliu Derinant su amjodaronu ar chinidinu, dozę keisti nėra būtina (žr. 4.4, 4.5 ir 5.2 skyrius). Kartu verapamiliu gydomiems pacientams dozę rekomenduojama mažinti (žr. 1 lentelę pirmiau ir 4.4 bei 4.5 skyrius). Šiuo atveju dabigatrano eteksilato ir verapamilio reikia gerti tuo pat metu. Kūno svoris Dozės keisti nėra būtina (žr. 5.2 skyrių), tačiau < 50 kg sveriančius pacientus rekomenduojama atidžiai kliniškai prižiūrėti (žr. 4.4 skyrių). Lytis Dozę keisti nėra būtina (žr. 5.2 skyrių). Vaikų populiacija Dabigatrano eteksilatas nėra skirtas vaikų populiacijai esant indikacijai „Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika pacientams, sergantiems NVPV“. VTE gydymas ir VTE pasikartojimo profilaktika pacientams vaikams Gydant VTE pacientams vaikams, gydymą reikia pradėti po ne trumpesnio kaip 5 dienų gydymo parenteriniu antikoaguliantu. VTE pasikartojimo profilaktikai gydymą reikia pradėti po ankstesnio gydymo. Dabigatrano eteksilato kapsules reikia vartoti du kartus per parą, vieną dozę ryte ir vieną dozę vakare, kasdien maždaug tuo pačiu paros laiku. Reikia siekti išlaikyti maždaug 12 valandų dozavimo intervalą. Rekomenduojama dabigatrano eteksilato kapsulių dozė priklauso nuo paciento kūno svorio ir amžiaus, kaip parodyta 3 lentelėje. Tęsiant gydymą dozę reikia koreguoti pagal kūno svorį ir amžių. Jeigu kūno svorio ir amžiaus derinys dozavimo lentelėje nenurodytas, dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. 3 lentelė. Dabigatrano eteksilato vienkartinė ir suminė paros dozės miligramais (mg) pagal paciento kūno svorį kilogramais (kg) ir amžių metais Kūno svorio ir amžiaus deriniai | Kūno svorio ir amžiaus deriniai | Vienkartinė dozė mg | Suminė paros dozė mg Kūno svoris kilogramais | Amžius metais | Vienkartinė dozė mg | Suminė paros dozė mg nuo 11 iki <13 | nuo 8 iki <9 | 75 | 150 nuo 13 iki <16 | nuo 8 iki <11 | 110 | 220 nuo 16 iki <21 | nuo 8 iki <14 | 110 | 220 nuo 21 iki <26 | nuo 8 iki <16 | 150 | 300 nuo 26 iki <31 | nuo 8 iki <18 | 150 | 300 nuo 31 iki <41 | nuo 8 iki <18 | 185 | 370 nuo 41 iki <51 | nuo 8 iki <18 | 220 | 440 nuo 51 iki <61 | nuo 8 iki <18 | 260 | 520 nuo 61 iki <71 | nuo 8 iki <18 | 300 | 600 nuo 71 iki <81 | nuo 8 iki <18 | 300 | 600 >81 | nuo 10 iki <18 | 300 | 600 Vienkartinės dozės, kurioms reikia vartoti daugiau kaip vieną kapsulę 300 mg: dvi 150 mg kapsulės arba keturios 75 mg kapsulės 260 mg: viena 110 mg plius viena 150 mg kapsulė arba viena 110 mg plius dvi 75 mg kapsulės 220 mg: dvi 110 mg kapsulės 185 mg: viena 75 mg plius viena 110 mg kapsulė 150 mg: viena150 mg kapsulė arba dvi 75 mg kapsulės Inkstų funkcijos vertinimas prieš gydymą ir jo metu Prieš pradedant gydymą reikia nustatyti apskaičiuotąjį glomerulų filtracijos greitį (aGFG) pagal Schwartz formulę (kreatinino įvertinimo metodą reikia suderinti su vietos laboratorija). Pacientus vaikus, kurių aGFG < 50 ml/min./1,73 m2, dabigatrano eteksilatu gydyti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Pacientus, kurių aGFG ≥ 50 ml/min./1,73 m2 , reikia gydyti doze, parinkta pagal 3 lentelę. Gydymo metu inkstų funkciją reikia įvertinti esant tam tikroms klinikinėms būklėms, kai įtariama, kad inkstų funkcija galėjo susilpnėti arba pablogėti (pvz., pasireiškus hipovolemijai, dehidratacijai ar kartu vartojant tam tikrų vaistinių preparatų ir pan.). Vartojimo trukmė Gydymo trukmę kiekvienam pacientui reikia nustatyti atskirai, atsižvelgiant į naudos ir rizikos vertinimą. Praleista dozė Praleistą dabigatrano eteksilato dozę galima gerti, jeigu iki kitos dozės vartojimo laiko yra likusios ne mažiau kaip 6 val. Likus 6 valandoms arba mažiau, pamirštą dozę reikia praleisti. Jokiu būdu negalima vartoti dvigubos dozės norint kompensuoti atskiras praleistas dozes. Dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukimas Negalima nutraukti gydymo dabigatrano eteksilatu nepasitarus su gydytoju. Pacientams arba juos prižiūrintiems asmenims reikia nurodyti kreiptis į gydantį gydytoją, jeigu pacientui pasireiškia su skrandžiu ir (arba) žarnynu susijusių simptomų, pvz., dispepsija (žr. 4.8 skyrių). Gydymo keitimas Gydymo dabigatrano eteksilatu keitimas parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais Parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais rekomenduojama pradėti gydyti praėjus 12 val. po paskutinės dabigatrano eteksilato dozės pavartojimo (žr. 4.5 skyrių). Gydymo parenteriniu būdu vartojamais antikoaguliantais keitimas dabigatrano eteksilatu Parenteriniu būdu vartojamų antikoaguliantų vartojimą reikia nutraukti ir dabigatrano eteksilato vartojimą pradėti reikia likus 0-2 val. iki kitos alternatyvių vaistinių preparatų dozės vartojimo laiko, arba vartojimo nutraukimo metu, jeigu gydymas buvo nepertraukiamas, pvz., į veną leidžiamu nefrakcionuotu heparinu (NFH) (žr. 4.5 skyrių). Gydymo dabigatrano eteksilatu keitimas vitamino K antagonistais (VKA) Pacientai turi pradėti vartoti VKA likus 3 paroms iki dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukimo. Kadangi dabigatrano eteksilatas gali turėti įtakos tarptautiniam normalizuotam santykiui (TNS), todėl TNS geriau VKA poveikį atspindės tik praėjus mažiausiai 2 paroms po dabigatrano eteksilato vartojimo sustabdymo. Iki tol TNS reikšmes reikia interpretuoti atsargiai. Gydymo VKA keitimas dabigatrano eteksilatu: VKA vartojimą reikia nutraukti. Dabigatrano eteksilatu galima pradėti gydyti tuoj pat, kai tik TNS tampa < 2. Vartojimo metodas Šis vaistinis preparatas skirtas vartoti per burną. Kapsules galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Reikia nuryti visą kapsulę, užgeriant stikline vandens, kad lengviau patektų į skrandį. Pacientus reikia įspėti, kad kapsulių neatvertų, kadangi tai gali didinti kraujavimo riziką (žr. 5.2 skyrių).

Kraujavimo rizika Jeigu yra būklė, susijusi su kraujavimo rizikos padidėjimu arba jeigu kartu vartojama vaistinių preparatų, kurie hemostazei poveikį daro slopindami trombocitų agregaciją, dabigatrano eteksilatu reikia gydyti atsargiai. Gydymo metu kraujavimas gali prasidėti bet kokioje organizmo vietoje. Jeigu dėl neaiškių priežasčių sumažėja hemoglobino kiekis ir (arba) hematokrito rodmenys arba kraujospūdis, reikia ieškoti kraujavimo vietos. Gyvybei pavojingo arba nekontroliuojamo kraujavimo atveju, kai būtina greitai panaikinti antikoaguliacinį dabigatrano poveikį, suaugusiems pacientams tinka specifinis neutralizuojantis vaistinis preparatas idarucizumabas. Idarucizumabo veiksmingumas ir saugumas pacientams vaikams neištirti. Dabigatraną galima pašalinti hemodializės būdu. Kiti galimi būdai suaugusiems pacientams – šviežio viso kraujo arba šviežios šaldytos plazmos, krešėjimo faktorių koncentratų (aktyvintų arba neaktyvintų), rekombinantinio VIIa faktoriaus arba trombocitų koncentratų skyrimas (dar žr. 4.9 skyrių). Klinikinių tyrimų metu dabigatrano eteksilato vartojimas buvo susijęs su didžiojo kraujavimo į skrandį ir žarnas dažnio padidėjimu. Padidėjusi rizika nustatyta senyviems (≥ 75 metų) pacientams, vartojusiems dabigatrano eteksilato 150 mg du kartus per parą. Kiti rizikos veiksniai (taip pat žr. 4 lentelę) buvo vartojimas kartu su trombocitų agregacijos inhibitoriais, pvz., klopidogreliu ir acetilsalicilo rūgštimi (ASR) ar nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU), taip pat ezofagitas, gastritas ar gastroezofaginis refliuksas. Rizikos veiksniai 4-ojoje lentelėje yra pateikti veiksniai, galintys didinti kraujavimo riziką. 4 lentelė. Veiksniai, galintys didinti kraujavimo riziką | Rizikos veiksniai Farmakodinamikos ir farmakokinetikos veiksniai | ≥ 75 metų amžius Veiksniai, didinantys dabigatrano kiekį kraujo plazmoje | Svarbūs: Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (KrKl 30-50 ml/min.) suaugusiems pacientams Stiprūs P-glikoproteino inhibitoriai (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius) Kartu vartojami silpni arba vidutinio stiprumo P-glikoproteino inhibitoriai (pvz., amjodaronas, verapamilis, chinidinas ir tikagreloras; žr. 4.5 skyrių) Mažiau svarbūs: Mažas (< 50 kg) kūno svoris suaugusiems pacientams Farmakodinaminė sąveika (žr. 4.5 skyrių) | ASR ir kiti trombocitų agregacijos inhibitoriai, pvz., klopidogrelis NVPNU Selektyvūs serotonino reabsorbcijos inhibitoriai (SSRI) arba selektyvūs serotonino ir norepinefrino reabsorbcijos inhibitoriai (SNRI)Kitokie vaistiniai preparatai, galintys sutrikdyti hemostazę Ligos ar procedūros, susijusios su specifine kraujavimo rizika | Įgimti arba įgyti kraujo krešėjimo sutrikimai Trombocitopenija arba funkcinis trombocitų trūkumas Neseniai atlikta biopsija ar patirta didesnė trauma Bakterinis endokarditas Ezofagitas, gastritas ar gastroezofaginis refliuksas Apie suaugusių pacientų, sveriančių < 50 kg, gydymą duomenys yra riboti (žr. 5.2 skyrių). Dabigatrano eteksilato vartojimas kartu su P-gp inhibitoriais pacientų vaikų populiacijoje netirtas, tačiau tokiu atveju gali padidėti kraujavimo rizika (žr. 4.5 skyrių). Atsargumo priemonės dėl hemoragijos rizikos ir jos valdymas Kaip valdyti kraujavimo komplikacijas, žr. 4.9 skyrių. Naudos ir rizikos įvertinimas Reikšmingai didžiojo kraujavimo riziką didinančių sužeidimų, būklių, procedūrų ir (arba) gydymo vaistiniais preparatais (pvz., NVPNU, antitrombocitiniais preparatais, selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais ar neselektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais, žr. 4.5 skyrių) atvejais būtina atidžiai įvertinti naudos ir rizikos santykį. Dabigatrano eteksilatu galima gydyti tik nustačius, kad nauda persveria kraujavimo riziką. Klinikinių duomenų apie pacientus vaikus, turinčius rizikos veiksnių, įskaitant sergančius aktyviu meningitu, encefalitu bei turinčius intrakranijinį abscesą, yra nedaug (žr. 5.1 skyrių). Tokius pacientus dabigatrano eteksilatu galima gydyti tik nustačius, kad tikėtina nauda persveria kraujavimo riziką Atidi klinikinė priežiūra Visą gydymo laikotarpį rekomenduojama atidžiai stebėti, ar neatsiranda kraujavimo ar anemijos požymių, ypač tuo atveju, jeigu yra ir rizikos veiksnių (žr. 4 lentelę pirmiau). Gydant dabigatrano eteksilatu kartu su verapamiliu, amjodaronu, chinidinu arba klaritromicinu (P-gp inhibitoriais), pacientus, ypač tuos, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, rekomenduojama atidžiai kliniškai prižiūrėti, ypač pasireiškus kraujavimui (žr. 4.5 skyrių). Dėl hemoragijos rizikos rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus, kartu vartojančius NVPNU (žr. 4.5 skyrių). Dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukimas Pacientams, kuriems pasireiškė ūminis inkstų nepakankamumas, dabigatrano eteksilato vartojimą būtina nutraukti (taip pat žr. 4.3 skyrių). Jeigu prasideda stiprus kraujavimas, gydymą būtina nutraukti, nustatyti kraujavimo vietą ir suaugusiems pacientams galima apsvarstyti gydymo specifiniu poveikį neutralizuojančiu vaistiniu preparatu (idarucizumabu) galimybę. Idarucizumabo veiksmingumas ir saugumas pacientams vaikams neištirti. Dabigatraną galima pašalinti hemodializės būdu. Protonų siurblio inhibitorių vartojimas Siekiant išvengti kraujavimo iš skrandžio ir žarnų, galima apsvarstyti protonų siurblio inhibitorių (PSI) skyrimą. Pacientų vaikų atveju reikia vadovautis vietinėmis protonų siurblio inhibitorių informacinių dokumentų rekomendacijomis. Laboratorinių kraujo krešėjimo tyrimų rodmenys Nors gydant šiuo vaistiniu preparatu nusistovėjusia praktika sekti antikoaguliacinį poveikį paprastai nereikalaujama, tais atvejais, kai yra papildomų rizikos veiksnių, nuo dabigatrano priklausomo antikoaguliacinio poveikio matavimas gali padėti nustatyti pernelyg didelę dabigatrano ekspoziciją. Naudingos informacijos gali duoti praskiesto trombino laikas (PTL), ekarino krešėjimo laikas (EKL) ir dalinio aktyvinto tromboplastino laikas (DATL), tačiau gautus rezultatus dėl kintamumo atliekant tą patį tyrimą reikia vertinti atsargiai (žr. 5.1 skyrių). Dabigatrano eteksilato vartojantiems pacientams tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) tyrimas yra nepatikimas ir buvo TNS tariamai teigiamo padidėjimo atvejų. Taigi TNS tyrimų atlikinėti nereikia. 5-ojoje lentelėje yra pateikti suaugusių pacientų krešėjimo rodiklių, nustatytų tuo metu, kai koncentracija mažiausia, slenksčiai, kurie gali būti susiję su kraujavimo rizikos padidėjimu. Atitinkamų slenksčių, taikytinų pacientams vaikams, nežinoma (žr. 5.1 skyrių). 5 lentelė: Suaugusių pacientų krešėjimo rodiklių, nustatytų tuo metu, kai koncetracija mažiausia, slenksčiai, kurie gali būti susiję su kraujavimo rizikos padidėjimu Rodiklis (nustatytas tuo metu, kai koncentracija mažiausia) | Indikacija | IPPV ir GVT/PE | IPPV ir GVT/PE PTL (ng/ml) | > 200 | > 200 EKL (x kartų didesnis už viršutinę normos reikšmę) | > 3 | > 3 DATL (x kartų didesnis už viršutinę normos reikšmę) | > 2 | > 2 TNS | Tirti nereikia | Tirti nereikia Fibrinolizinių vaistinių preparatų vartojimas ūminiam išeminiam insultui gydyti Fibrinolizinių vaistinių preparatų vartojimas ūminiam išeminiam insultui gydyti gali būti svarstomas pacientams, kurių PTL, ekarino krešėjimo laikas (ECT) arba DATL neviršija viršutinės normos reikšmės (VNR) pagal vietinius nurodymus. Operacijos ir intervencijos Dabigatrano eteksilato vartojantiems pacientams operacijų ir invazinių procedūrų metu yra didesnė kraujavimo rizika, todėl chirurginių procedūrų metu dabigatrano eteksilato vartojimą gali reikėti laikinai nutraukti. Atliekant kardioversiją, dabigatrano eteksilato vartojimo nutraukti nereikia. Pacientams, kuriems atliekama prieširdžių virpėjimo kateterinė abliacija, gydymo dabigatrano eteksilatu (po 150 mg du kartus per parą) pertraukti nereikia (žr. 4.2 skyrių). Gydymą dėl procedūros laikinai nutraukus, būtinas atsargumas ir antikoaguliacinio poveikio sekimas. Pacientų, sergančių inkstų nepakankamumu, organizme dabigatrano klirensas gali būti ilgesnis (žr. 5.2 skyrių). Tai reikia turėti omenyje prieš atliekant bet kokią procedūrą. Tokiais atvejais kraujo krešėjimo tyrimas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius) gali padėti nustatyti, ar hemostazė vis dar yra sutrikusi. Neatidėliotinos operacijos arba skubios procedūros Dabigatrano eteksilato vartojimą reikia laikinai nutraukti. Jeigu būtina greitai panaikinti antikoaguliacinį poveikį, suaugusiems pacientams tinka specifinis dabigatrano poveikį neutralizuojantis vaistinis preparatas (idarucizumabas). Idarucizumabo veiksmingumas ir saugumas pacientams vaikams neištirti. Dabigatrano eteksilatą galima pašalinti hemodializės būdu. Panaikinus gydymo dabigatranu poveikį, pacientas lieka neapsaugotas nuo trombozės rizikos, kurią kelia pagrindinė liga. Praėjus 24 valandoms po idarucizumabo suleidimo, gydymą dabigatrano eteksilatu galima atnaujinti, jei paciento būklė klinikiniu požiūriu yra stabili ir jeigu buvo sukelta pakankama hemostazė. Apyskubės operacijos ir (arba) intervencijos Dabigatrano eteksilato vartojimą reikia laikinai nutraukti. Operaciją arba intervenciją reikia, jeigu galima, atidėti, kol praeis bent 12 valandų po paskutinės dozės suleidimo. Jeigu operacijos atidėti negalima, gali padidėti kraujavimo rizika. Šią riziką reikia palyginti su intervencijos skubumu. Planinės operacijos Jeigu įmanoma, dabigatrano eteksilato vartojimą reikia nutraukti likus bent 24 valandoms iki invazinės arba chirurginės procedūros. Pacientams, kuriems yra didelė kraujavimo rizika arba kuriems bus atliekama didesnė operacija, kurios metu gali reikėti visiškos hemostazės, dabigatrano eteksilato vartojimą reikia nutraukti likus 2-4 paroms iki operacijos. 6 lentelėje pateikiamos vartojimo nutraukimo prieš invazines procedūras arba chirurgines operacijas taisyklės suaugusiems pacientams. 6 lentelė. Vartojimo nutraukimo prieš invazines procedūras arba chirurgines operacijas taisyklės suaugusiems pacientams Inkstų funkcija (KrKl ml/min.) | Apskaičiuotas pusinės eliminacijos laikas (val.) | Prieš planinę operaciją gydymą dabigatrano eteksilatu reikia nutraukti | Prieš planinę operaciją gydymą dabigatrano eteksilatu reikia nutraukti Inkstų funkcija (KrKl ml/min.) | Apskaičiuotas pusinės eliminacijos laikas (val.) | Didelė kraujavimo arba didesnės operacijos rizika | Įprastinė rizika ≥ 80 | ~ 13 | prieš 2 paras | prieš 24 val. ≥ 50-< 80 | ~ 15 | prieš 2-3 paras | prieš 1-2 paras ≥ 30-< 50 | ~ 18 | Prieš 4 paras | prieš 2-3 (> 48 val.) Vartojimo nutraukimo prieš invazines procedūras arba chirurgines operacijas taisyklių santrauka pacientams vaikams pateikta 7 lentelėje. 7 lentelė. Vartojimo nutraukimo prieš invazines procedūras arba chirurgines operacijas taisyklės pacientams vaikams Inkstų funkcija (aGFG ml/min./1,73 m2) | Prieš planinę operaciją gydymą dabigatranu reikia nutraukti >80 | prieš 24 val. 50 – 80 | prieš 2 paras <50 | Tyrimų su šiais pacientais neatlikta (žr. 4.3 skyrių). Spinalinė anestezija, epidurinė anestezija, lumbalinė punkcija Procedūrų, tokių kaip spinalinė anestezija, metu gali reikėti, kad hemostazės funkcija būtų visiška. Trauminės ar kartotinės punkcijos bei ilgalaikio epidurinio kateterio laikymo metu gali padidėti spinalinės ar epidurinės hematomos rizika. Kateterį ištraukus, pirmą dabigatrano eteksilato dozę galima gerti praėjus ne mažiau kaip 2 valandoms. Būtina dažnai stebėti, ar tokiems pacientams neatsiranda spinalinės ar epidurinės hematomos neurologinių požymių ir simptomų. Pooperacinė fazė Po invazinės procedūros arba operacijos gydymą dabigatrano eteksilatu reikia atnaujinti / pradėti kuo greičiau, tik jei leidžia klinikinės aplinkybės ir yra nusistovėjusi pakankama hemostazė. Pacientus, kuriems yra kraujavimo arba per didelės ekspozicijos rizika, ypač tuos, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi (dar žr. 5 lentelę), reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Pacientai, kuriems yra didelė mirštamumo dėl operacijos rizika arba kurie turi vidinių tromboembolinių reiškinių rizikos veiksnių Tokiems pacientams dabigatrano eteksilato saugumo ir veiksmingumo duomenys yra riboti, todėl juos reikia gydyti atsargiai. Kepenų funkcijos sutrikimas Pacientai, kuriems kepenų fermentų aktyvumas daugiau kaip 2 kartus viršija VNR, į svarbiausius tyrimus nebuvo įtraukti. Tokių pacientų gydymo patirties nėra, todėl jų dabigatrano eteksilatu gydyti nerekomenduojama. Jeigu yra kepenų funkcijos sutrikimas arba kepenų liga, galintys turėti kokios nors įtakos išgyvenamumui, vaistinio preparato vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Sąveika su P-glikoproteino induktoriais Tikėtina, kad derinimas su P-glikoproteino induktoriais lemia dabigatrano koncentracijos sumažėjimą kraujo plazmoje, todėl turi būti vengtinas (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius). Antifosfolipidiniu sindromu sergantys pacientai Tiesioginio poveikio geriamieji antikoaguliantai (TPGA), įskaitant dabigatrano eteksilatą, nerekomenduojami antifosfolipidiniu sindromu sergantiems pacientams, kuriems praeityje buvo nustatyta trombozė. Taikant gydymą TPGA, visų pirma tiems pacientams, kuriems nustatyti visų trijų pogrupių antifosfolipidiniai antikūnai (vilkligės antikoaguliantai, antikardiolipino antikūnai ir anti-beta 2-glikoproteino I antikūnai), tromboziniai reiškiniai gali pasikartoti dažniau, nei taikant vitamino K antagonistų terapiją. Miokardo infarktas (MI) III fazės tyrimo RE-LY (IPPV; žr. 5.1 skyrių) metu bendras MI dažnis pacientams, kurie buvo gydomi 2 kartus per parą vartojama 110 mg dabigatrano eteksilato arba 150 mg dabigatrano eteksilato doze arba varfarinu, buvo atitinkamai 0,82 %, 0,81 % ir 0,64 % per metus. Dabigatrano, palyginti su varfarinu, vartojantiems pacientams santykinės rizikos padidėjimas buvo atitinkamai 29 0% ir 27 %. Nepriklausomai nuo gydymo būdo didžiausia absoliuti MI rizika nustatyta šiems pacientų pogrupiams su panašia santykine rizika: pacientams, MI patyrusiems anksčiau, ≥ 65 metų pacientams, sergantiems cukriniu diabetu ar vainikinių arterijų liga, pacientams, kurių kairiojo širdies skilvelio išstūmimo frakcija yra < 40 %, bei pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas. Be to, didesnė MI rizika nustatyta ir pacientams, kurie kartu su dabigatrano eteksilatu vartojo ASR ir klopidogrelio arba vien klopidogrelio. Trijų aktyviai kontroliuojamų GVT/PE III fazės tyrimų metu dabigatrano eteksilatu gydomiems pacientams MI dažnis buvo didesnis, negu pacientams, gydomiems varfarinu: trumpalaikių RE-COVER ir RE-COVER II tyrimų metu ‒ 0,4 %, palyginti su 0,2 %, ilgalaikio RE-MEDY tyrimo metu ‒ 0,8 %, palyginti su 0,1 %. Šio tyrimo metu dažnio padidėjimas buvo statistiškai reikšmingas (p = 0,022). RE-SONATE tyrimo, kuriuo buvo lygintas dabigatrano eteksilato ir placebo poveikis, metu dabigatrano eteksilatu gydomiems pacientams MI dažnis buvo 0,1 %, placebu gydomiems pacientams ‒ 0,2 %. Aktyviu vėžiu sergantys pacientai (vaikų VTE) Veiksmingumas ir saugumas aktyviu vėžiu sergantiems pacientams, kuriems gydoma GVT/PE, neištirti. Apie veiksmingumą ir saugumą vaikams, sergantiems aktyviu vėžiu, duomenų nepakanka. Vaikų populiacija Kai kuriems labai specifinių susirgimų turintiems pacientams vaikams, pvz., sergantiems plonosios žarnos liga, galinčia paveikti absorbciją, reikia apsvarstyti parenteriniu būdu vartojamo antikoagulianto skyrimo galimybę.

Saugumo duomenų santrauka Dabigatrano eteksilatas vertintas klinikiniuose tyrimuose iš viso dalyvaujant maždaug 64 000 pacientų; iš jų maždaug 35 000 pacientų buvo gydomi dabigatrano eteksilatu. Iš viso nepageidaujamų reakcijų atsirado 22 % prieširdžių virpėjimu sergančių pacientų, kuriems buvo taikoma insulto ir sisteminės embolijos profilaktika (iki 3 metų ilgalaikis gydymas), 14 % pacientų, kuriems buvo taikomas GVT/PE gydymas, ir 15 % pacientų, kuriems buvo taikoma GVT/PE profilaktika. Dažniausias reiškinys, pasireiškęs 16,6 % prieširdžių virpėjimu sergančių pacientų, kuriems buvo taikoma ilgalaikė insulto ir sisteminės embolijos profilaktika, bei 14,4 % suaugusių pacientų, kuriems buvo taikomas GVT/PE gydymas, yra kraujavimas. Be to, kraujavimas pasireiškė 19,4 % pacientų, kuriems GVT/PE profilaktika buvo taikoma RE-MEDY(suaugusių pacientų) tyrimo metu, ir 10,5 % pacientų, kuriems GVT/PE profilaktika buvo taikoma RE-SONATE (suaugusių pacientų) tyrimo metu. Kadangi šių trijų indikacijų atvejais gydomų pacientų populiacijos nebuvo panašios ir kraujavimo reiškiniai pasiskirstė keliose organų sistemų klasėse, apibendrinti didžiojo ir bet kokio kraujavimo reiškiniai yra suskirstyti pagal indikacijas ir išvardyti toliau esančiose 12–15 lentelėse. Galimas didysis arba pavojingas kraujavimas (klinikinių tyrimų metu jis pasireiškė nedažnai), kuris, nepaisant vietos, gali sukelti neįgalumą, pavojų gyvybei ar net mirtį. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos remiantis tyrimais ir po vaistinio preparato registracijos gautais duomenimis esant tromboembolinio insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams, GVT/PE gydymo bei GVT/PE profilaktikos indikacijoms, yra sugrupuotos pagal organų sistemų klases ir išvardytos 11-ojoje lentelėje. Jos suklasifikuotos pagal organų sistemų klases (OSK) ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki< 1/10), nedažnas (nuo 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo 1/10 000 iki < 1/1 000), labai dažnas (< 1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 11 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos | Dažnis | Dažnis Organų sistemų klasė/pirmenybinis terminas | Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams | GVT/PE gydymas ir GVT/PE profilaktika Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Anemija | Dažnas | Nedažnas Hemoglobino kiekio sumažėjimas | Nedažnas | Dažnis nežinomas Trombocitopenija | Nedažnas | Retas Hematokrito sumažėjimas | Retas | Dažnis nežinomas Neutropenija | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Agranulocitozė | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Jautrumo vaistiniam preparatui padidėjimas | Nedažnas | Nedažnas Išbėrimas | Nedažnas | Nedažnas Niežėjimas | Nedažnas | Nedažnas Anafilaksinė reakcija | Retas | Retas Angioedema | Retas | Retas Dilgėlinė | Retas | Retas Bronchų spazmas | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Intrakranijinis kraujavimas | Nedažnas | Retas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Hematoma | Nedažnas | Nedažnas Kraujavimas | Nedažnas | Nedažnas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Kraujavimas iš nosies | Dažnas | Dažnas Skrepliavimas krauju | Nedažnas | Nedažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Kraujavimas iš skrandžio ir žarnyno | Dažnas | Dažnas Pilvo skausmas | Dažnas | Nedažnas Viduriavimas | Dažnas | Nedažnas Dispepsija | Dažnas | Dažnas Pykinimas | Dažnas | Nedažnas Kraujavimas iš tiesiosios žarnos | Nedažnas | Dažnas Hemorojinis kraujavimas | Nedažnas | Nedažnas Skrandžio ar žarnų opa, įskaitant stemplės opą | Nedažnas | Nedažnas Gastroezofagitas | Nedažnas | Nedažnas Gastroezofaginio refliukso liga | Nedažnas | Nedažnas Vėmimas | Nedažnas | Nedažnas Disfagija | Nedažnas | Retas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nenormali kepenų funkcija / nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų duomenys | Nedažnas | Nedažnas Alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas | Nedažnas | Nedažnas Aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas | Nedažnas | Nedažnas Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas | Retas | Nedažnas Hiperbilirubinemija | Retas | Dažnis nežinomas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Kraujavimas į odą | Dažnas | Dažnas Alopecija | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Hemartrozė | Retas | Nedažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Kraujavimas iš lyties ir šlapimo organų, įskaitant hematuriją | Dažnas | Dažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Kraujavimas iš injekcijos vietos | Retas | Retas Kraujavimas iš kateterio vietos | Retas | Retas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos Trauminis kraujavimas | Retas | Nedažnas Kraujavimas iš pjūvio vietos | Retas | Retas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kraujavimo reakcijos Dėl dabigatrano eteksilato farmakologinio veikimo būdo jo vartojimas gali būti susijęs su padidėjusia slapto arba akivaizdaus kraujavimo iš bet kurio audinio ar organo rizika. Požymiai, simptomai ir sunkumas (įskaitant mirtiną baigtį) gali būti įvairūs, priklausomai nuo kraujavimo ir (arba) anemijos vietos ir laipsnio arba apimties. Klinikinių tyrimų metu kraujavimas iš gleivinių (pvz., virškinimo trakto, šlapimo ir lytinių takų), ilgą laiką gydant dabigatrano eteksilatu, palyginti su gydymu vitamino K antagonistais (VKA), stebėtas dažniau. Taigi, siekiant nustatyti slaptąjį kraujavimą, svarbu ne tik tinkamai kliniškai prižiūrėti, bet ir atlikti hemoglobino/hematokrito laboratorinius tyrimus. Tam tikrų grupių pacientams gali būti padidėjusi kraujavimo rizika, pvz., pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas ir (arba) kuriems kartu taikomas hemostazę veikiantis gydymas arba gydymas stipriais P-gp inhibitoriais (žr. 4.4 skyrių, „Kraujavimo rizika“). Kraujavimo komplikacijos gali pasireikšti silpnumu, blyškumu, svaiguliu, galvos skausmu ar dėl neaiškių priežasčių atsiradusiu patinimu, dispnėja ir dėl neaiškių priežasčių pasireiškusiu šoku). Pranešta apie vartojant dabigatrano eteksilato pasireiškusias žinomas kraujavimo komplikacijas, tokias kaip raumenų guolio ankštumo sindromą (angl. compartment syndrome) ir ūminį inkstų nepakankamumą dėl hipoperfuzijos, susijusias su antikoaguliantų vartojimu nefropatijos pacientams, turintiems predisponuojančių rizikos veiksnių. Todėl vertinant bet kurio antikoaguliantais gydomo paciento būklę reikia atsižvelgti į kraujavimo galimybę. Suaugusiems pacientams nekontroliuojamo kraujavimo atvejams skirtas specifinis dabigatraną neutralizuojantis vaistinis preparatas idarucizumabas (žr. 4.9 skyrių). Insulto ir sisteminės embolijos profilaktika su vožtuvų liga nesusijusiu prieširdžių virpėjimu sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems yra vienas arba daugiau rizikos veiksnių (IPPV) 12-ojoje lentelėje pateikti kraujavimo, suskirstyto į didijį ir bet kokį, reiškiniai, kurių atsirado tromboembolinio insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams pagrindinio tyrimo metu. 12 lentelė. Kraujavimo reiškiniai, kurių atsirado tromboembolinio insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos prieširdžių virpėjimu sergantiems pacientams tyrimo metu | Dabigatrano eteksilatas 110 mg 2 kartus per parą | Dabigatrano eteksilatas 150 mg 2 kartus per parą | Varfarinas Atsitiktinių imčių būdu atrinktų tiriamųjų skaičius | 6015 | 6076 | 6022 Didysis kraujavimas | 347 (2,92 %) | 409 (3,40 %) | 426 (3,61 %) Kraujavimas į kaukolės vidų | 27 (0,23 %) | 39 (0,32 %) | 91 (0,77 %) Kraujavimas iš skrandžio ar žarnų | 134 (1,13 %) | 192 (1,60 %) | 128 (1,09 %) Mirtinas kraujavimas | 26 (0,22 %) | 30 (0,25 %) | 42 (0,36 %) Silpnas kraujavimas | 1,566 (13,16 %) | 1,787 (14,85 %) | 1,931 (16,37 %) Bet koks kraujavimas | 1,759 (14,78 %) | 1,997 (16,60 %) | 2,169 (18,39 %) Tiriamiesiems, atsitiktinių imčių būdu atrinktiems 2 kartus per parą vartoti 110 mg arba 2 kartus per parą vartoti 150 mg dabigatrano eteksilato dozę, gyvybei pavojingo kraujavimo ir kraujavimo į kaukolės vidų rizika buvo reikšmingai mažesnė negu vartojusiems varfarino (p < 0,05). Be to, tiek vieną, tiek kitą dabigatrano eteksilato dozę vartojusiems pacientams statistiškai reikšmingai mažesnis buvo ir bendro kraujavimo dažnis. Tiriamiesiems, atsitiktinių imčių būdu 2 kartus per parą vartojusiems 110 mg dabigatrano eteksilato dozę, didžiojo kraujavimo rizika buvo reikšmingai mažesnė negu pacientams, vartojusiems varfarino (rizikos santykis: 0,81; p = 0,0027). Tiriamiesiems, atsitiktinių imčių būdu 2 kartus per parą vartojusiems 150 mg dabigatrano eteksilato dozę, didžiojo kraujavimo iš skrandžio ir žarnų rizika buvo reikšmingai didesnė negu pacientams, vartojusiems varfarino (rizikos santykis: 1,48; p = 0,0005). Toks poveikis daugiausia pasireiškė ≥75 metų pacientams. Insulto ir sisteminės embolijos profilaktikos bei intracerebrinės hemoragijos (ICH) rizikos mažėjimo atžvilgiu klinikinė dabigatrano, palyginti su varfarinu, nauda išliko visuose pacientų pogrupiuose, pvz., inkstų funkcijos sutrikimas, amžius, derinimas su kitais vaistiniais preparatais, tokiais kaip antitrombocitiniai preparatai arba P-glikoproteino inhibitoriai. Nors gydymo antikoaguliantais metu tam tikrų grupių pacientams padidėja didžiojo kraujavimo rizika, gydymo dabigatranu metu kraujavimo rizikos perviršį lemia kraujavimas į skrandį ir žarnas, kuris paprastai pasireiškia per pirmus 3-6 mėnesius nuo gydymo dabigatrano eteksilatu pradžios. GVT ir PE gydymas bei recidyvinių GVT ir PE profilaktika suaugusiesiems (GVT/PE gydymas) 13-ojoje lentelėje pateikti kraujavimo reiškiniai, pastebėti jungtinių pagrindinių RE-COVER ir RECOVER II tyrimų metu, tiriant GVT ir PE gydymą. Jungtinių tyrimų metu saugumo pirminių vertinamųjų baigčių, t. y. didžiojo kraujavimo, didžiojo arba kliniškai reikšmingo kraujavimo ir bet kokio kraujavimo, dažnis buvo reikšmingai mažesnis, palyginti su varfarino sukeliamu, kai nominalinis alfa lygmuo 5 %. 13 lentelė. Kraujavimo reiškiniai, pastebėti RE-COVER ir RE-COVER II tyrimų metu, tiriant GVT ir PE gydymą | Dabigatrano eteksilatas 150 mg 2 kartus per parą | Varfarinas | Rizikos, palyginti su varfarinu, santykis (95 % pasikliautinasis intervalas) Pacientų, įtrauktų į saugumo analizę, skaičius | 2456 | 2462 | Didžiojo kraujavimo reiškiniai | 24 (1,0 %) | 40 (1,6 %) | 0,60 (0,36, 0,99) Kraujavimas į kaukolės vidų | 2 (0,1 %) | 4 (0,2 %) | 0,50 (0,09, 2,74) Didysis kraujavimas į VT | 10 (0,4 %) | 12 (0,5 %) | 0,83 (0,36, 1,93) Gyvybei pavojingas kraujavimas | 4 (0,2 %) | 6 (0,2 %) | 0,66 (0,19, 2,36) Didžiojo kraujavimo reiškiniai / kliniškai reikšmingas kraujavimas | 109 (4,4 %) | 189 (7,7 %) | 0,56 (0,45, 0,71) Bet koks kraujavimas | 354 (14,4 %) | 503 (20,4 %) | 0,67 (0,59, 0,77) Bet koks kraujavimas į VT | 70 (2,9 %) | 55 (2,2 %) | 1,27 (0,90, 1,82) Abiejų gydymo grupių atveju kraujavimo reiškiniai buvo suskaičiuoti nuo pirmos dabigatrano eteksilato ar varfarino dozės pavartojimo po paranterinio gydymo nutraukimo (gydymo tik geriamaisiais preparatais laikotarpiu). Įtraukti visi kraujavimo reiškiniai, atsiradę gydymo dabigatrano eteksilatu metu. Įtraukti visi kraujavimo reiškiniai, atsiradę gydymo varfarinu metu, išskyrus tuos, kurių atsirado iš dalies vienas ant kito užeinančio gydymo varfarinu ir paranteriniu būdu vartojamais vaistiniais preparatais periodu. 14-ojoje lentelėje pateikti kraujavimo reiškiniai, pastebėti pagrindinio tyrimo RE-MEDY, kuriuo buvo tiriama GVT ir PE profilaktika, metu. Kai kurių kraujavimo reiškinių (didžiojo kraujavimo reiškiniai / kliniškai reikšmingo kraujavimo reiškiniai, bet koks kraujavimas) dažnis, kai nominalinis alfa lygmuo 5 %, dabigatrano eteksilatu gydomiems pacientams buvo reikšmingai mažesnis, palyginti su varfarino vartojančiais pacientais. 14 lentelė. Kraujavimo reiškiniai, pastebėti tyrimo RE-MEDY, kuriuo buvo tiriama GVT ir PE profilaktika, metu | Dabigatrano eteksilatas 150 mg du kartus per parą | Varfarinas | Rizikos, palyginti su varfarinu, santykis (95 % pasikliautinasis intervalas Gydytų pacientų skaičius | 1430 | 1426 | Didžiojo kraujavimo reiškiniai | 13 (0,9 %) | 25 (1,8 %) | 0,54 (0,25, 1,16) Kraujavimas į kaukolės vidų | 2 (0,1 %) | 4 (0,3 %) | Neapskaičiuojamas* Didysis kraujavimas į VT | 4 (0,3 %) | 8 (0,5 %) | Neapskaičiuojamas* Gyvybei pavojingas kraujavimas | 1 (0,1% ) | 3 (0,2 %)) | Neapskaičiuojamas* Didžiojo kraujavimo reiškiniai / kliniškai reikšmingas kraujavimas | 80 (5,6 %) | 145 (10,2 %) | 0,55 ( 0,41, 0,72) Bet koks kraujavimas | 278 (19,4 %) | 373 (26,2 %) | 0,71 (0,61, 0,83) Bet koks kraujavimas į VT | 45 (3,1 %) | 32 (2,2 %) | 1,39 (0,87, 2,20) *RS neįvertintas, kadangi reiškinio nebuvo nė vienoje kohortoje / gydymo grupėje 15-ojoje lentelėje pateikti kraujavimo reiškiniai, pastebėti pagrindinio tyrimo RE-SONATE, kuriuo buvo tiriama GVT ir PE profilaktika, metu. Bendras didžiojo kraujavimo reiškinių ir kliniškai reikšmingo kraujavimo reiškinių dažnis ir bet kokio kraujavimo dažnis, kai nominalinis alfa lygmuo 5 %, placebo vartojantiems pacientams buvo reikšmingai mažesnis, palyginti su dabigatrano eteksilatu gydomais pacientais. 15 lentelė. Kraujavimo reiškiniai, pastebėti tyrimo RE-SONATE, kuriuo buvo tiriama GVT ir PE profilaktika, metu | Dabigatrano eteksilatas 150 mg du kartus per parą | Placebas | Rizikos, palyginti su placebu, santykis (95 % pasikliautinasis intervalas) Gydytų pacientų skaičius | 684 | 659 | Didžiojo kraujavimo reiškiniai | 2 (0,3 %) | 0 | Neapskaičiuojamas* Kraujavimas į kaukolės vidų | 0 | 0 | Neapskaičiuojamas* Didysis kraujavimas į VT | 2 (0,3 %) | 0 | Neapskaičiuojamas* Gyvybei pavojingas kraujavimas | 0 | 0 | Neapskaičiuojamas* Didžiojo kraujavimo reiškiniai / kliniškai reikšmingas kraujavimas | 36 (5,3 %) | 13 (2,0 %) | 2,69 (1,43, 5,07) Bet koks kraujavimas | 72 (10,5 %) | 40 (6,1 %) | 1,77 (1,20, 2,61) Bet koks kraujavimas į VT | 5 (0,7 %) | 2 (0,3 %) | 2,38 (0,46, 12,27) *RS neįvertintas, kadangi reiškinio nebuvo nė vienoje gydymo grupėje Agranulocitozė ir neutropenija Vartojant dabigatrano eteksilatą poregistraciniu laikotarpiu, labai retai pranešta apie agranulocitozę ir neutropeniją. Pranešimai apie šias nepageidaujamas reakcijas pateikti per poregistracinės stebėsenos sistemas ir vaistinio preparato vartojusiųjų populiacijos dydis tiksliai nežinomas, todėl patikimai įvertinti dažnio neįmanoma. Apskaičiuotasis pranešimų apie agranulocitozę dažnis yra 7 atvejai 1 milijonui pacientų metų, o neutropenijos dažnis – 5 atvejai 1 milijonui pacientų metų. Vaikų populiacija Dabigatrano eteksilato saugumas gydant VTE ir skiriant VTE pasikartojimo profilaktikai pacientams vaikams tirtas atliekant du III fazės tyrimus (DIVERSITY ir 1160.108). Dabigatrano eteksilatu buvo gydyti iš viso 328 pacientai vaikai. Pacientams buvo skirtos pagal amžių ir svorį ir jų amžių atitinkančios dabigatrano eteksilato farmacinės formos dozės. Bendrai tikimasi, kad saugumo profilis vaikams bus panašus į suaugusiųjų. Nepageidaujamų reakcijų patyrė iš viso 26 % pacientų vaikų, vartojusių dabigatrano eteksilato VTE gydyti ir VTE pasikartojimo profilaktikai. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje 16-ojoje lentelėje išvardytos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos pacientų vaikų tyrimuose, skirtuose VTE gydyti ir VTE pasikartojimo profilaktikai. Jos suklasifikuotos pagal organų sistemų klases (OSK) ir dažnį, kuris apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 16 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos | Dažnis Organų sistemų klasė / pirmenybinis terminas | VTE gydymas ir VTE pasikartojimo profilaktika pacientams vaikams Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Anemija | Dažnas Hemoglobino kiekio sumažėjimas | Nedažnas Trombocitopenija | Dažnas Hematokrito sumažėjimas | Nedažnas Neutropenija | Nedažnas Agranulocitozė | Dažnis nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Jautrumo vaistiniam preparatui padidėjimas | Nedažnas Išbėrimas | Dažnas Niežėjimas | Nedažnas Anafilaksinė reakcija | Dažnis nežinomas Angioedema | Dažnis nežinomas Dilgėlinė | Dažnas Bronchų spazmas | Dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Intrakranijinis kraujavimas | Nedažnas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Hematoma | Dažnas Kraujavimas | Dažnis nežinomas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Kraujavimas iš nosies | Dažnas Skrepliavimas krauju | Nedažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Kraujavimas iš skrandžio ir žarnyno | Nedažnas Pilvo skausmas | Nedažnas Viduriavimas | Dažnas Dispepsija | Dažnas Pykinimas | Dažnas Kraujavimas iš tiesiosios žarnos | Nedažnas Hemorojinis kraujavimas | Dažnis nežinomas Skrandžio ar žarnų opa, įskaitant stemplės opą | Dažnis nežinomas Gastroezofagitas | Nedažnas Gastroezofaginio refliukso liga | Dažnas Vėmimas | Dažnas Disfagija | Nedažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nenormali kepenų funkcija / nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų duomenys | Dažnois nežinomas Alaninaminotransferazės aktyvumo padidėjimas | Nedažnas Aspartataminotransferazės aktyvumo padidėjimas | Nedažnas Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas | Dažnas Hiperbilirubinemija | Nedažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Kraujavimas į odą | Nedažnas Alopecija | Dažnas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Hemartrozė | Dažnis nežinomas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Kraujavimas iš lyties ir šlapimo organų, įskaitant hematuriją | Nedažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Kraujavimas iš injekcijos vietos | Dažnis nežinomas Kraujavimas iš kateterio vietos | Dažnis nežinomas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos Trauminis kraujavimas | Nedažnas Kraujavimas iš pjūvio vietos | Dažnis nežinomas Kraujavimo reakcijos Dviejuose III fazės tyrimuose, kurių metų vaistinis preparatas skirtas VTE gydymo ir VTE pasikartojimo profilaktikos indikacijai pacientams vaikams, iš viso 7 pacientai (2,1 %) patyrė didžiojo kraujavimo reiškinį, 5 pacientai (1,5 %) – kliniškai reikšmingo ne didžiojo kraujavimo reiškinį ir 75 pacientai (22,9 %) lengvo kraujavimo reiškinį. Kraujavimo reiškinių dažnis bendrai buvo didesnis vyriausio amžiaus grupėje (nuo 12 iki < 18 metų: 28,6 %) nei jaunesnio amžiaus grupėse (nuo gimimo iki < 2 metų: 23,3 %; nuo 2 iki < 12 metų: 16,2 %). Didysis arba sunkus kraujavimas, nepaisant vietos, gali sukelti neįgalumą, pavojų gyvybei ar mirtį. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).