Dapagliflozin/Metformin Polpharma

Dozavimas Suaugusiesiems, kurių inkstų funkcija normali (glomerulų filtracijos greitis [GFG] ≥ 90 ml/min.) Rekomenduojama dozė yra po vieną tabletę 2 kartus per parą. Kiekvienoje tabletėje yra fiksuota dapagliflozino ir metformino dozė (žr. 2 skyrių). Pacientams, kuriems metforminas vienas arba kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo diabeto, neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės Pacientams, kuriems metforminas vienas arba kartu su kitais diabetui gydyti skirtais vaistiniais preparatais neužtikrina reikiamos glikemijos kontrolės, reikia vartoti Dapagliflozin/Metformin Polpharma paros dozę, atitinkančią 10 mg dapagliflozino ir tokią, kaip jau vartojama, arba jai artimiausią gydymui tinkamą metformino paros dozę. Dapagliflozin/Metformin Polpharma vartojant kartu su insulinu arba jo sekreciją didinančiu vaistiniu preparatu (pvz., sulfonilkarbamidu), galima svarstyti tikslingumą sumažinti insulino arba sulfonilkarbamido dozę, kad būtų mažesnė hipoglikemijos rizika (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Pacientams, kuriems atskiros dapagliflozino ir metformino tabletės keičiamos šiuo vaistiniu preparatu Pacientams, kuriems atskiros dapagliflozino (paros dozė – 10 mg) ir metformino tabletės keičiamos į Dapagliflozin/Metformin Polpharma, reikia vartoti tokią pačią dapagliflozino paros dozę ir tokią pačią arba jai artimiausią ir gydymui tinkamą metformino dozę. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Prieš pradedant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra metformino, ir po to bent kasmet reikia tirti GFG. Jeigu inkstų funkcijos sutrikimo tolesnio progresavimo rizika padidėjusi arba pacientas senyvas, inkstų funkciją reikia tirti dažniau, pvz., kas 3-6 mėnesius. Didžiausią metformino paros dozę pageidautina padalinti į 2-3 vienkartines dozes. Prieš pradedant metforminu gydyti pacientus, kurių GFG < 60 ml/min., reikia įvertinti veiksnius, dėl kurių gali padidėti pieno rūgšties acidozės rizika (žr. 4.4 skyrių). Jei nėra tinkamo Dapagliflozin/Metformin Polpharma stiprumo, vietoj fiksuotų dozių derinio reikia vartoti atskirus vieną veikliąją medžiagą turinčius komponentus. 1 lentelė. Dozavimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi GFG (ml/min.) | Metforminas | Dapagliflozinas 60-89 | Didžiausia paros dozė – 3000 mg. Atsižvelgiant į inkstų funkcijos silpnėjimą, galima apsvarstyti dozės mažinimo galimybę. | Didžiausia paros dozė – 10 mg. 45-59 | Didžiausia paros dozė – 2000 mg. Pradinė dozė turi neviršyti pusės didžiausiosios. | Didžiausia paros dozė – 10 mg. 30-44 | Didžiausia paros dozė – 1000 mg. Pradinė dozė turi neviršyti pusės didžiausiosios. | Didžiausia paros dozė – 10 mg. Gliukozės koncentraciją mažinantis dapagliflozino poveikis yra silpnesnis. < 30 | Metformino vartoti negalima. | Didžiausia paros dozė – 10 mg. Patirties yra nedaug, todėl dapagliflozino nerekomenduojama pradėti vartoti pacientams, kurių GFG < 25 ml/min. Gliukozės koncentracijos dapagliflozinas neturėtų mažinti. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, šio vaistinio preparato vartoti negalima (žr. 4.3, 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems (≥65 metų) pacientams Dalis metformino eliminuojama per inkstus, o senyviems pacientams sutrikusios inkstų funkcijos tikimybė yra didesnė, todėl jiems šio vaistinio preparato skiriama atsargiai. Būtina stebėti inkstų funkciją norint išvengti su metforminu susijusios pieno rūgšties acidozės rizikos, ypač senyviems pacientams (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Vaikų populiacija Dapagliflozin/Metformin Polpharma saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams iki 18 metų dar neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Dapagliflozin/Metformin Polpharma reikia vartoti 2 kartus per parą valgio metu, kad su metforminu susijusių virškinimo trakto nepageidaujamų reakcijų rizika būtų mažesnė.

Pieno rūgšties acidozė Pieno rūgšties acidozė, labai reta, bet sunki metabolinė komplikacija, dažniausiai pasireiškia esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, širdies ir plaučių ligai arba sepsiui. Esant ūminiam inkstų funkcijos susilpnėjimui, metforminas kaupiasi ir didina pieno rūgšties acidozės riziką. Esant dehidratacijai (sunkiam viduriavimui ar vėmimui, karščiavimui ar sumažėjusiam skysčių vartojimui), reikia laikinai nutraukti Dapagliflozin/Metformin Polpharma vartojimą ir rekomenduojama kreiptis į sveikatos priežiūros specialistą. Gydymą vaistiniais preparatais, kurie gali sukelti ūminį inkstų funkcijos sutrikimą (pvz., antihipertenziniais, diuretikais ir nesteroidiniais vaistais nuo uždegimo [NVNU]), metforminą vartojantiems pacientams reikia pradėti atsargiai. Kiti pieno rūgšties acidozės rizikos veiksniai yra piktnaudžiavimas alkoholiu, kepenų nepakankamumas, nepakankamai kontroliuojamas diabetas, ketonemija, ilgalaikis badavimas ir su hipoksija susijusios būklės, taip pat vaistinių preparatų, kurie gali sukelti pieno rūgšties acidozę, vartojimas kartu (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Pacientus ir (arba) globėjus reikia informuoti apie pieno rūgšties acidozės riziką. Pieno rūgšties acidozei būdingas acidozinis dusulys, pilvo skausmas, raumenų mėšlungis, astenija ir hipotermija, po kurių ištinka koma. Įtarus simptomus, pacientas turi nutraukti Dapagliflozin/Metformin Polpharma vartojimą ir nedelsdamas kreiptis pagalbos į medikus. Diagnostiniai laboratoriniai duomenys yra sumažėjęs kraujo pH (< 7,35), padidėjusi laktatų koncentracija plazmoje (> 5 mmol/l) ir padidėjęs anijoninis tarpas bei laktatų/piruvatų santykis. Pacientai, kuriems diagnozuotos arba įtariamos mitochondrinės ligos Pacientams, kuriems diagnozuotos mitochondrinės ligos, pvz., mitochondrinės encefalopatijos su pieno rūgšties acidoze ir į insultą panašiais epizodais (angl. Mitochondrial encephalomyopathy with lactic acidosis and stroke-like episodes [MELAS]) sindromas ir iš motinos paveldėtas diabetas bei kurtumas (angl. Maternal inherited diabetes and deafness [MIDD]), metformino vartoti nerekomenduojama dėl pieno rūgšties acidozės paūmėjimo ir neurologinių komplikacijų, dėl kurių gali pasunkėti liga, rizikos. Jei pavartojus metformino atsiranda požymių ir simptomų, būdingų MELAS sindromui arba MIDD, reikia nedelsiant nutraukti gydymą metforminu ir greitai atlikti diagnostinį įvertinimą. Inkstų funkcija Gliukozės koncentraciją mažinantis dapagliflozino veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai GFG < 45 ml/min. ir turėtų išnykti, esant sunkiam inkstų funkcijos sutrikimui (žr. 4.2, 5.1 ir 5.2 skyrius). Metforminas išskiriamas per inkstus, todėl vidutiniškai arba sunkiai sutrikus inkstų funkcijai padidėja pieno rūgšties acidozės rizika (žr. 4.4 skyrių). Inkstų funkciją reikia tirti prieš pradedant gydymą ir paskui reguliariai (žr. 4.2 skyrių). Metformino negalima vartoti pacientams, kurių GFG < 30 ml/min., jo vartojimą reikia laikinai nutraukti, esant būklėms, kurios sutrikdo inkstų funkciją (žr. 4.3 skyrių). Senyviems pacientams sutrikusi inkstų funkcija pasitaiko dažnai ir nesukelia simptomų. Kai ji gali sutrikti, pvz., pradedant vartoti antihipertenzinių vaistinių preparatų, diuretikų arba NVNU, reikia specialių atsargumo priemonių. Vartojimas esant kraujo tūrio sumažėjimo ir (arba) hipotenzijos pavojui Dėl savo veikimo mechanizmo dapagliflozinas didina diurezę, todėl gali sukelti nedidelį kraujospūdžio sumažėjimą, nustatytą klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių). Šis poveikis gali būti ryškesnis pacientams, kurių kraujyje gliukozės koncentracija yra labai didelė. Jeigu dapagliflozino sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas gali būti pavojingas (pvz., jeigu antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojančiam pacientui yra buvusi hipotenzija arba pacientas senyvo amžiaus), reikia imtis atsargumo priemonių. Jeigu pacientas serga gretutine (pvz., virškinimo trakto) liga, dėl kurios gali sumažėti kraujo tūris, tai rekomenduojama jį kruopščiai stebėti (pvz., atlikti medicininę apžiūrą, matuoti kraujospūdį, daryti laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito ir elektrolitų koncentracijas). Sumažėjus skysčio tūriui rekomenduojama laikinai (kol jis bus sureguliuotas) nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Diabetinė ketoacidozė Vartojant natrio ir gliukozės vienkrypčio nešiklio Nr. 2 (angl. sodium glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, užfiksuota retų diabetinės ketoacidozės (DKA) atvejų, tarp kurių buvo pavojingų gyvybei ir mirtinų. Kartais ši būklė pasireiškė netipiškai, o gliukozės koncentracija kraujyje buvo padidėjusi tik vidutiniškai (nesiekė 14 mmol/l, t.y. 250 mg/dl). Ar DKA rizika būna didesnė vartojant didesnes dapagliflozino dozes, nežinoma. Į galimą DKA reikia atsižvelgti pasireiškus nespecifinių simptomų, pvz., pykinimui, vėmimui, anoreksijai, pilvo skausmui, dideliam troškuliui, pasunkėjus kvėpavimui, sutrikus orientacijai, atsiradus neįprastam nuovargiui ar mieguistumui. Tuomet reikia nedelsiant ištirti, ar nėra ketoacidozės (kokia bebūtų gliukozės koncentracija kraujyje). Įtarus arba nustačius DKA, reikia nedelsiant nutraukti dapagliflozino vartojimą. Šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti hospitalizavus pacientą didelės apimties operacijai arba jam susirgus sunkia ūmine liga. Šiems pacientams rekomenduojama stebėti ketonų kiekį. Ketonų kiekį pageidaujama nustatyti šlapime. Dapaglifloziną galima vėl vartoti tik tada, kai ketonų kiekis tampa normalus ir, kai paciento sveikatos būklė stabilizuojama. Prieš skiriant dapagliflozino, reikia įvertinti anamnezės faktorius, galinčius skatinti ketoacidozę. DKA rizika gali būti didesnė, kai mažas beta ląstelių funkcijos rezervas (pvz., kai yra 2 tipo diabetas ir mažai C peptido, latentiniu autoimuniniu diabetu sergantiems suaugusiesiems (angl. latent autoimmune diabetes in adults (LADA)) bei sergant ar sirgus pankreatitu), sergant ligomis, dėl kurių ribojamas maisto kiekis arba pasireiškia sunki dehidratacija, sumažinus insulino dozę arba padidėjus jo poreikiui dėl ūminės ligos, operacijos arba piktnaudžiavimo alkoholiu. Tokiems pacientams vartojant SGLT2 inhibitorių, būtinos atsargumo priemonės. Jei buvo pasireiškusi DKA, vartojant SGLT2 inhibitorių, vėl jų skirti nerekomenduojama, nebent nustatoma ir pašalinama kita jos priežastis. Dapagliflozin/Metformin Polpharma saugumas ir veiksmingumas 1 tipo diabetu sergantiems pacientams neištirti, todėl jiems šio vaistinio preparato vartoti negalima. 1 tipo diabetu sergančiųjų tyrimų metu DKA užfiksuota dažnai. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Po vaistinio preparato pateikimo rinkai gauta pranešimų apie SGLT2 inhibitorius vartojančioms moterims ir vyrams nustatyto tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fournier gangrena) atvejus (žr. 4.8 skyrių). Tai yra retas, bet rimtas ir grėsmę paciento gyvybei galintis sukelti reiškinys, kuriam pasireiškus būtina skubiai imtis chirurginių intervencinių priemonių ir taikyti gydymą antibiotikais. Pacientus reikėtų informuoti, kad, tuo pat metu pasireiškus skausmui, skausmingumui, eritemai arba patinimui lyties organų arba tarpvietės srityje, taip pat pradėjus karščiuoti arba sunegalavus, reikia kreiptis į gydytoją. Turėtumėte žinoti, kad nekrozuojantis fascitas gali išsivystyti po urogenitalinės infekcijos arba susiformavus abscesui tarpvietės srityje. Įtarus Fournier gangreną, reikėtų nutraukti gydymą Dapagliflozin/Metformin Polpharma ir kuo skubiau pradėti gydymą (įskaitant gydymą antibiotikais ir negyvų audinių pašalinimą chirurginiu būdu). Šlapimo takų infekcijos Gliukozės išskyrimas su šlapimu gali būti susijęs su padidėjusia šlapimo takų infekcijos rizika, todėl gydant pielonefritą ar urosepsį svarstytinas tikslingumas laikinai nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą. Senyvi (≥65 metų) pacientai Senyviems pacientams gali kilti didesnis kraujo tūrio sumažėjimo pavojus ir yra didesnė diuretikų vartojimo tikimybė. Senyvų pacientų inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė yra didesnė, jie dažniau vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų (pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatorių), kurie gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimų. Senyviems pacientams taikomos tokios pačios rekomendacijos dėl inkstų funkcijos kaip ir visiems kitiems (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Širdies nepakankamumas Dapagliflozino vartojimo IV NYHA klasės širdies nepakankamumu sergantiems pacientams patirties yra nedaug. Kojų amputacijos Tęsiamų ilgalaikių kito SGLT2 inhibitoriaus klinikinių tyrimų metu stebėtosdažnesnės kojų ar jų dalių, ypač pirštų, amputacijos. Ar toks poveikis yra būdingas visai šių vaistinių preparatų grupei, nėra žinoma. Šį vaistinį preparatą vartojančius pacientus (kaip ir visus kitus sergančius diabetu) svarbu konsultuoti dėl įprastinės profilaktinės pėdų priežiūros. Laboratoriniai šlapimo tyrimai Dėl šio vaistinio preparato veikimo mechanizmo gliukozės mėginys jį vartojančių pacientų šlapime būna teigiamas. Jodo turinčių kontrastinių medžiagų skyrimas Jodo turinčių kontrastinių medžiagų suleidus į kraujagysles, gali pasireikšti kontrastinių medžiagų sukeliama nefropatija, dėl to organizme gali kauptis metforminas ir padidėti pieno rūgšties acidozės rizika. Prieš vaizdo tyrimus arba jų metu Dapagliflozin/Metformin Polpharma vartojimą reikia nutraukti. Vėl vartoti galima tik praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po tyrimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją (žr. 4.2 ir 4.5 skyrių). Operacijos Operacijos metu taikant bendrąją, spinalinę arba epidurinę nejautrą, metformino vartojimą reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti praėjus ne mažiau kaip 48 valandoms po operacijos arba po maitinimo per burną atnaujinimo ir tik jei buvo atlikti tyrimai, kurie parodė stabilią inkstų funkciją. Pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, anksčiau sureguliuotos klinikinės būklės pokyčiai Šio vaistinio preparato sudėtyje yra metformino, todėl jeigu 2 tipo cukriniu diabetu sergančiam pacientui, kurio būklė buvo gerai juo kontroliuojama, atsiranda laboratorinių tyrimų nuokrypių arba klinikinių negalavimų (ypač jeigu jie neaiškūs), reikia skubiai patikrinti, ar nepasireiškė ketoacidozė arba pieno rūgšties acidozė. Būtina ištirti elektrolitų ir ketonų koncentracijas serume, gliukozės koncentraciją kraujyje, o prireikus taip pat kraujo pH bei laktato, piruvato ir metformino koncentracijas. Nustačius kurios nors formos acidozę, reikia nedelsiant nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą ir imtis kitų tinkamų koregavimo priemonių. Vitamino B12 koncentracijos sumažėjimas / stoka Metforminas gali sumažinti vitamino B12 koncentraciją serume. Vitamino B12 koncentracijos sumažėjimo rizika didėja, vartojant didesnę metformino dozę, ilgėjant gydymo trukmei ir (arba) pacientams, turintiems rizikos veiksnių, dėl kurių gali pasireikšti vitamino B12 stoka. Įtarus vitamino B12 stoką (pvz., anemijos ar neuropatijos atveju), reikia matuoti vitamino B12 koncentraciją serume. Pacientams, turintiems vitamino B12 stokos rizikos veiksnių, gali prireikti periodiškai matuoti vitamino B12 koncentraciją. Gydymą metforminu reikia tęsti tol, kol jis toleruojamas ir nėra kontraindikacijų, ir turėtų būti skiriamas tinkamas vitamino B12 stoką koreguojantis gydymas pagal dabartines klinikines rekomendacijas.

Įrodytas Dapagliflozin/metformin biologinis ekvivalentiškumas kartu vartojamiems dapagliflozinui ir metforminui pavienėmis tabletėmis(žr. 5.2 skyrių). Dapagliflozin/Metformin Polpharma plėvele dengtų tablečių klinikinių tyrimų neatlikta. Dapagliflozino ir metformino derinys Saugumo duomenų santrauka 5 placebu kontroliuojamų dapagliflozino vartojimo pridėtiniam gydymui kartu su metforminu tyrimų analizė parodė saugumą, panašų į nustatytą iš anksto numatytos 13 placebu kontroliuojamų dapagliflozino tyrimų bendros analizės metu (žr. žemiau „Dapagliflozinas“, „Saugumo duomenų santrauka“). Kitokių nepageidaujamų reakcijų dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientams (palyginus su vartojusiais šiuos komponentus atskirai) nenustatyta. Į atskirai atliktą bendrą dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu su metforminu analizę įtraukti 623 pacientai papildomam kombinuotam gydymui kartu metforminu vartojo 10 mg dapagliflozino, o 523 buvo gydyti placebu ir dar metforminu. Dapagliflozinas Saugumo duomenų santrauka 2 tipo diabeto klinikinių tyrimų metu dapaglifloziną vartojo daugiau kaip 15 000 pacientų. Pagrindinis saugumo ir toleravimo vertinimas pagrįstas iš anksto numatyta bendra analize, į kurią įtraukta 13 trumpalaikių (iki 24 savaičių) placebu kontroliuotų tyrimų (jų metu 2360 žmonių vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2295 – placebą). Dapagliflozino poveikio kardiovaskulinėms komplikacijoms tyrimo metu (DECLARE, žr. 5.1 skyrių) 8 574 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 8 569 – placebą (vartojimo laikotarpio mediana buvo 48 mėn.). Iš viso dapagliflozino ekspozicija buvo30 623 paciento metai. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta klinikinių tyrimų metu, buvo genitalijų infekcijos. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos placebu kontroliuojamų dapagliflozino ir metformino derinio klinikinių tyrimų metu, dapagliflozino klinikinių tyrimų metu, metformino klinikinių tyrimų metu ir vaistinius preparatus pateikus į rinką. Nė vienos jų ryšio su doze nenustatyta. Nepageidaujamos reakcijos žemiau sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų grupes. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 2 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos dapagliflozino ir greito atpalaidavimo metformino klinikinio tyrimo metu bei vaistinį preparatą pateikus į rinką a Organų sistemų grupė | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Labai retas Infekcijos ir | | Vulvovaginitas, | Grybelių | | Tarpvietės infestacijos | | balanitas ir | infekcija ** | | nekrozuojantis | | susijusios | | | fascitas (Fournier | | genitalijų | | | gangrena) b,j | | infekcijos *,b,c | | | | | Šlapimo takų | | | | | infekcija *,b,d | | | Metabolizmo | Hipoglikemija | Vitamino B12 koncentracijos sumažėjimas / stoka j,§ | Sumažėjęs | Diabetinė | Pieno rūgšties ir mitybos | (kartu vartojant | Vitamino B12 koncentracijos sumažėjimas / stoka j,§ | kraujo tūris b,e | ketoacidozė b,k,l | acidozė sutrikimai | sulfonilkarbamidą ar insuliną) b | Vitamino B12 koncentracijos sumažėjimas / stoka j,§ | Troškulys ** | | | | Vitamino B12 koncentracijos sumažėjimas / stoka j,§ | | | | | Vitamino B12 koncentracijos sumažėjimas / stoka j,§ | | | Nervų sistemos sutrikimai | | Pakitęs skonis § Galvos svaigimas | | | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo sutrikimų simptomai h,§ | | Vidurių užkietėjimas ** Sausa burna ** | | Kepenų, | | | | | Kepenų funkcijos tulžies pūslės | | | | | sutrikimai § ir latakų | | | | | Hepatitas § sutrikimai | | | | | Odos ir | | Išbėrimas l | | | Dilgėlinė § poodinio | | | | | Eritema § audinio | | | | | Niežėjimas § sutrikimai | | | | | Skeleto, | | Nugaros | | | raumenų ir | | skausmas * | | | jungiamojo | | | | | audinio | | | | | sutrikimai | | | | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dizurija Poliurija *,f | Nikturija ** | | Kanalėlių ir intersticinio audinio nefritas Lytinės | | | Vulvovaginalinis | | sistemos ir | | | niežėjimas ** | | krūties | | | Genitalijų | | sutrikimai | | | niežėjimas ** | | Tyrimai | | Padidėjęs | Padidėjusi | | | | hematokritas g | kreatinino | | | | Sumažėjęs | koncentracija | | | | kreatinino | kraujyje (pradedant | | | | klirensas | gydyti) **,b | | | | (pradedant | Padidėjusi | | | | gydyti) b | šlapalo | | | | Dislipidemija i | koncentracija | | | | | kraujyje ** | | | | | Sumažėjęs kūno | | | | | svoris ** | | a Lentelėje pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos iki 24 savaičių trukmės (trumpalaikių) tyrimų metu nepriklausomai nuo neatidėliotinos pagalbos glikemijai koreguoti taikymo, išskyrus pažymėtas § (žr. toliau). b Papildoma informacija pateikiama atitinkamoje skyriaus dalyje žemiau. c Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: vulvovaginalinė grybelinė infekcija, makšties infekcija, balanitas, grybelinė genitalijų infekcija, vulvovaginalinė kandidozė, vulvovaginitas, kandidozinis balanitas, genitalijų kandidozė, genitalijų infekcija, vyrų genitalijų infekcijos, varpos infekcija, vulvitas, bakterinis vaginitas, vulvos pūlinys. d Šlapimo takų infekcija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus, išvardytus pagal užprotokoluotą dažnį: šlapimo takų infekcija, cistitas, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, lytinių ir šlapimo takų infekcija, pielonefritas, trigonitas, uretritas, inkstų infekcija ir prostatitas. e Kraujo tūrio sumažėjimas apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija. f Poliurija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus: polakiurija, poliurija, padidėjęs šlapimo kiekis. g Vidutinis hematokrito pokytis, palyginus su buvusiu iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino buvo 2,30%, vartojus placebą – minus 0,33%. Hematokrito rodiklis > 55% užprotokoluotas 1,3% 10 mg dapagliflozino ir 0,4% placebo vartojusių žmonių. h Virškinimo sutrikimų (pvz., pykinimas, vėmimas, viduriavimas, pilvo skausmas ir apetito stoka) dažniausiai pasireiškia pradedant gydymą. Dauguma atvejų jie praeina savaime. i Vidutiniai pokyčiai procentais, palyginus su pradiniais rodikliais, vartojus 10 mg dapagliflozino ir placebą, buvo: bendrojo cholesterolio – atitinkamai 2,5 % ir 0,0 %, DTL cholesterolio 6,0 % ir 2,7 %, MTL cholesterolio 2,9 % ir - 1,0 %, trigliceridų -2,7 % ir -0,7 %. j Žr. 4.4 skyrių. k Užfiksuota poveikio kardiovaskulinėms komplikacijoms 2 tipo diabetu sergantiems pacientams tyrimo (DECLARE) metu. Nurodytas dažnis per metus. l Ši nepageidaujama reakcija identifikuota stebint į rinką pateikto dapagliflozino veikimą. Išbėrimo sąvoka apima šiuos pasirinktinius terminus, išvardytus pagal dažnį klinikinių tyrimų metu: išbėrimas, išplitęs išbėrimas, niežtintis išbėrimas, išbėrimas dėmėmis, išbėrimas dėmėmis ir mazgeliais, išbėrimas pūlinėliais, išbėrimas pūslelėmis ir eriteminis išbėrimas. Aktyviai ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (dapagliflozinas: N = 5936, visi kontroliniai vaistiniai preparatai – N = 3403) išbėrimo atsiradimo dažnis vartojant dapaglifloziną ir visus kontrolinius vaistinius preparatus buvo panašus (po 1,4 %). * Pasireiškė ≥ 2 % žmonių ir ≥ 1 % (bent 3 žmonėmis) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebą. ** Tyrėjo nuomone, galimai susiję, tikriausiai susiję arba susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu. Pasireiškė ≥ 0,2% žmonių ir ≥ 0,1% (bent 3 žmonėmis) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebą. § Duomenys apie nepageidaujamas reakcijas į metforminą ir jų dažnio kategorijas yra pagrįsti informacija, esančia Europos Sąjungos metformino preparato charakteristikų santraukoje. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Dapagliflozino ir metformino derinys Hipoglikemija Dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu su metforminu tyrimų metu lengvos hipoglikemijos epizodų dažnis 10 mg dapagliflozino ir metformino derinio grupės pacientams (6,9 %) buvo panašus kaip placebo ir metformino derinio grupėje (5,5 %). Stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų neužfiksuota. Dapagliflozino ir metformino derinį vartojant anksčiau negydytiems pacientams, gauti panašūs duomenys. Dapagliflozino vartojimo papildomam kombinuotam gydymui kartu su metforminu ir sulfonilkarbamidu tyrimo metu per iki 24 savaičių laikotarpį lengvos hipoglikemijos epizodų pasireiškė 12,8 % pacientų, vartojusių 10 mg dapagliflozino kartu su metforminu ir sulfonilkarbamidu, bei 3,7 % vartojusių placebo su metforminu ir sulfonilkarbamidu. Stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų neužfiksuota. Dapagliflozinas Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios genitalijų infekcijos Paėmus 13 tyrimų saugumo populiaciją nustatyta, kad vulvovaginitas, balanitas ir susijusių genitalijų infekcijų pasireiškė 5,5 % 10 mg dapagliflozino ir 0,6 % placebą vartojusių asmenų. Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis įprastinio gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims (8,4 % vartojant dapaglifloziną ir 1,2 % vartojant placebą), infekcijos pasikartojimo tikimybė buvo didesnė negu naujos infekcijos. DECLARE tyrimo metu pacientų, kuriems pasireiškė sunkių nepageidaujamų genitalijų infekcijų skaičius buvo mažas ir subalansuotas: po 2 pacientus dapagliflozino ir placebo grupėje. Gauta pranešimų apie kartu su genitalijų infekcijomis nustatytus fimozės ir (arba) įgytos fimozės atvejus; kai kuriais atvejais buvo reikalingas apipjaustymas. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Vartojant į rinką SGLT2 pateiktų inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, gauta pranešimų apie tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fournier gangrena) atvejus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrime dalyvavo 17 160 pacientų, sirgusių 2 tipo cukriniu diabetu. Ekspozicijos trukmės mediana buvo 48 mėn., iš viso užfiksuoti 6 Fournier gangrenos atvejai (1 dapagliflozino grupėje ir 5 – placebo). Hipoglikemija Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis priklausė nuo kitų vaistinių preparatų, vartotų kiekvieno tyrimo metu. Per 102 dapagliflozino vartojimo pridėtiniam gydymui su metforminu arba pridėtiniam gydymui su sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) savaites lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis visų gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus (< 5 %). Visų tyrimų metu stipriai išreikštos hipoglikemijos reiškinių buvo nedažnai, jų dažnis dapagliflozino ir placebo grupių pacientams buvo panašus. Tiriant papildomą kombinuotą gydymą su insulinu, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. 4.5 skyrių). Tyrimo insulino poveikiui papildyti metu stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 0,5 %, o per 104 savaites – 1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; placebo ir insulino derinio grupėje tokių pacientų buvo po 0,5 %. Lengvos hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 40,3 %, o per 104 savaites – 53,1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; placebo ir insulino derinio grupėje tokių pacientų buvo atitinkamai 34,0 % ir 41,6 %. DECLARE tyrimo metu didžiosios hipoglikemijos rizikos padidėjimo vartojant dapaglifloziną (palyginus su placebu) nenustatyta. Didžiosios hipoglikemijos atvejų užfiksuota 58 (0,7 %) dapaglifloziną ir 83 (1,0 %) placebą vartojusiems pacientams. Sumažėjęs skysčio tūris 13 tyrimų saugumo populiacijoje sumažėjusiam skysčio tūriui būdingų reakcijų (dehidratacija, hipovolemija arba hipotenzija) užfiksuota 1,1 % 10 mg dapagliflozino ir 0,7 % placebo vartojusių asmenų. Sunkių reakcijų pasireiškė < 0,2 % asmenų, jų dažnis 10 mg dapagliflozino ir placebą vartojusiems pacientams buvo panašus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrimo metu sumažėjusiam skysčio tūrio būdingų reiškinių skaičius gydymo grupėse buvo panašus: jų patyrė atitinkamai 213 (2,5 %) dapagliflozino ir 207 (2,4 %) placebo grupės pacientai. Sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota atitinkamai 81 (0,9 %) ir 70 (0,8 %) dapagliflozino ir placebo grupės pacientų. Šių reiškinių skaičius gydymo grupėse ir pagal amžių, diuretikų vartojimą, kraujospūdį bei AKFI/ARB vartojimą sudarytuose pogrupiuose buvo iš esmės panašus. Pacientams, kurių pradinis aGFG buvo < 60 ml/min./1,73 m2, skysčio tūrio sumažėjimui būdingų sunkių nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino grupėje užfiksuota 19, placebo – 13 kartų. Diabetinė ketoacidozė DECLARE tyrimo metu (vartojimo laikotarpio mediana buvo 48 mėn.) DKA reiškinių užfiksuota 27 dapagliflozino 10 mg ir 12 placebo grupės pacientų. Užfiksuoti reiškiniai tolygiai pasiskirstė tyrimo laikotarpiu. 22 iš 27 dapagliflozino grupės pacientų, patyrusių DKA reiškinių, tuo metu vartojo insuliną. DKA pasireiškimą skatino tokie faktoriai, kokių ir reikėtų tikėtis 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Šlapimo takų infekcijos 13 tyrimų saugumo populiacijos pacientams, vartojusiems10 mg dapagliflozino, šlapimo takų infekcijų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebą (jų dažnis buvo atitinkamai 4,7 % ir 3,5 %, žr. 4.4 skyrių). Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis įprastinio gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireikšdavo moterims, infekcijos pasikartojimo tikimybė taip pat buvo didesnė anksčiau jomis sirgusiems asmenims. DECLARE tyrimo metu sunkių šlapimo takų infekcijų 10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams pasireiškė rečiau negu vartojusiems placebą – užfiksuoti atitinkamai 79 (0,9 %) ir 109 (1,3 %) jų atvejai. Kreatinino koncentracijos padidėėjimas Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą, susijusios su kreatinino koncentracijos padidėjimu (pvz., sumažėjęs kreatinino klirensas, sutrikusi inkstų funkcija, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis) pasireikšdavo grupėmis – 3,2% 10 mg dapagliflozino ir 1,8% placebo vartojusių pacientų. Jų patyrė 1,3% 10 mg dapagliflozino ir 0,8% placebo vartojusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali arba nesmarkiai sutrikusi (pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis ≥ 60 ml/min/1,73 m2). Šios reakcijos buvo dažnesnės (18,5% vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 9,3% vartojusių placebo) pacientams, kurių pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis buvo nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min/1,73 m2. Tolesnis su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų vertinimas parodė, kad kreatinino kiekio pokytis daugumos jų serume, palyginus su pradiniu, buvo ≤ 44 mikromolių/l (≤ 0,5 mg/dl). Kreatinino koncentracijos padidėjimas nepertraukiamo gydymo metu dažniausiai būdavo trumpalaikis arba praeidavo jį nutraukus. DECLARE tyrimo, kuriame dalyvavo senyvi ir sutrikusią inkstų funkciją (aGFG < 60 ml/min./1,73 m2) turėję pacientai, metu laikui bėgant aGFG mažėjo abejose grupėse. Dapagliflozino grupės pacientų vidutinis aGFG po 1 metų buvo šiek tiek mažesnis, o po 4 metų – šiek tiek didesnis negu placebo. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.