Dapagliflozin Olpha

Dozavimas 2 tipo cukrinis diabetas Rekomenduojama dapagliflozino dozė – 10 mg 1 kartą per parą. Kai dapagliflozino vartojama kartu su insulinu arba insulino sekreciją skatinančiu vaistiniu preparatu, pvz., sulfonilkarbamido dariniais, gali prireikti mažesnės insulino ar jo sekreciją skatinančio vaistinio preparato dozės, siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Širdies nepakankamumas Rekomenduojama dozė yra 10 mg dapagliflozino 1 kartą per parą. Lėtinė inkstų liga Rekomenduojama dozė yra 10 mg dapagliflozino 1 kartą per parą. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Dėl sutrikusios inkstų funkcijos dozės koreguoti nereikia. Jei GFG < 25 ml/min., gydymo dapagliflozinu pradėti nerekomenduojama, nes tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, glikemiją mažinantis dapagliflozino poveikis būna silpnesnis, kai glomerulų filtracijos greitis (GFG) < 45 ml/min.; jeigu yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tikėtina, kad poveikis nepasireikš. Todėl pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, jei GFG tampa mažesnis nei 45 ml/min ir reikalinga papildoma glikemijos kontrolė, reikia apsvarstyti papildomą gliukozės kiekį kraujyje mažinantį gydymą (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg. Jeigu šią dozę pacientas gerai toleruoja, ją galima padidinti iki 10 mg (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems (≥ 65 metų) pacientams Dėl amžiaus dozės koreguoti nerekomenduojama. Vaikų populiacija 10 metų ir vyresnių vaikų 2 tipo cukrinio diabeto gydymui dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Duomenų jaunesniems kaip 10 metų vaikams nėra. Dapagliflozino saugumas ir veiksmingumas jaunesnių nei 18 metų vaikų širdies nepakankamumui ar lėtinei inkstų ligai gydyti neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Dapagliflozin Olpha galima vartoti per burną 1 kartą per parą bet kuriuo paros metu valgant arba nevalgius. Tabletes reikia nuryti nepažeistas.

Bendrieji Dapagliflozino negalima vartoti pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu (žr. 4.4 skyrių „Diabetinė ketoacidozė“). Sutrikusi inkstų funkcija Pacientams, kurių GFG < 25 ml/min., gydymo dapagliflozinu pradėti nerekomenduojama, nes tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug. Dapagliflozino gliukozės kiekį kraujyje mažinantis veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai GFG < 45 ml/min.; o pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, poveikio tikriausiai nebus (žr. 4.2, 5.1 ir 5.2 skyrius). Vieno tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu ir kuriems buvo vidutinio stiprumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG < 60 ml/min.), vartojant dapagliflozino nepageidaujamų reakcijų (padidėjusi kreatinino, fosforo ir parathormono (PTH) koncentracija, hipotenzija) pasireiškė dažniau negu vartojant placebo. Sutrikusi kepenų funkcija Klinikinių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, patirties yra nedaug. Kai yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dapagliflozino ekspozicija būna didesnė (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Vartojimas pacientams, kuriems yra skysčių trūkumo ir (arba) hipotenzijos rizika Dėl savo veikimo mechanizmo dapagliflozinas skatina diurezę, todėl gali sukelti nedidelį kraujospūdžio sumažėjimą, nustatytą klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių). Šis poveikis gali būti stipresnis pacientams, kurių kraujyje gliukozės koncentracija yra labai didelė. Reikia laikytis atsargumo gydant pacientus, kuriems dapagliflozino sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas gali kelti pavojų, pavyzdžiui, pacientus, vartojančius vaistinius preparatus nuo hipertenzijos, kuriems praeityje buvo pasireiškusi hipotenzija, arba senyvus pacientus. Jeigu pacientas serga gretutine (pvz., virškinimo trakto) liga, galinčia sukelti skysčių trūkumą, rekomenduojama atidžiai stebėti skysčių kiekį organizme (pvz., atlikti medicininę apžiūrą, matuojant kraujospūdį, atliekant laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito ir elektrolitų kiekius). Pasireiškus skysčių trūkumui, rekomenduojama laikinai (kol skysčių trūkumas bus pašalintas) nutraukti dapagliflozino vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Diabetinė ketoacidozė Natrio ir gliukozės vienakrypčio nešiklio 2 (angl. sodium glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibitorius, įskaitant dapaglifloziną, vartojusiems pacientams nustatyta retų diabetinės ketoacidozės (DKA) atvejų, tarp kurių buvo sukėlusių pavojų gyvybei ir net mirtį. Kai kuriais atvejais DKA buvo netipinė, t.y. su saikingai padidėjusia (mažesne kaip 14 mmol/l [250 mg/dl] gliukozės koncentracija kraujyje). Diabetinės ketoacidozės riziką būtina apsvarstyti, jei pasireiškia nespecifiniai simptomai, pvz., pykinimas, vėmimas, anoreksija, pilvo skausmas, stiprus troškulys, kvėpavimo pasunkėjimas, sutrikusi orientacija, neįprastas nuovargis ar mieguistumas. Atsiradus šiems simptomams, pacientus reikia nedelsiant ištirti dėl ketoacidozės, nepriklausomai nuo gliukozės koncentracijos kraujyje. Įtarus arba nustačius DKA, reikia nedelsiant nutraukti dapagliflozino vartojimą. Gydymą reikia laikinai nutraukti pacientams, kurie hospitalizuojami dėl didelių chirurginių operacijų arba ūminių sunkių ligų. Šiems pacientams rekomenduojama stebėti ketonų kiekį. Ketonų kiekį pageidautina tirti ne šlapime, o kraujyje. Dapagliflozino vartojimą galima atnaujinti, kai ketonų kiekis tampa normalus ir paciento sveikatos būklė stabilizuojasi. Prieš skiriant dapagliflozino reikia įvertinti paciento anamnezės veiksnius, kurie gali skatinti ketoacidozę. DKA rizika gali būti didesnė pacientams, kurių beta ląstelių funkcijos rezervas yra mažas (pvz., 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems nustatytas mažas C-peptido kiekis arba latentinis autoimuninis suaugusiųjų diabetas (LADA), arba pacientams, sirgusiems pankreatitu), pacientams, kurių būklė lemia ribotą maisto vartojimą ar sunkią dehidrataciją, pacientams, kuriems sumažintos insulino dozės, ir pacientams, kuriems yra padidėjęs insulino poreikis dėl ūminės ligos, operacijos ar piktnaudžiavimo alkoholiu. Šiems pacientams SGLT2 inhibitorius reikia vartoti atsargiai. SGLT2 inhibitorių vartojimą atnaujinti pacientams, kuriems SGLT2 inhibitorių vartojimo metu pasireiškė DKA, nerekomenduojama, nebent nustatomas ir pašalinamas kitas aiškus provokuojantis veiksnys. Dapagliflozino poveikio 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams tyrimų metu dažnai pranešta apie DKA. 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams dapagliflozino vartoti negalima. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Po SGLT2 inhibitorių pateikimo į rinką gauta pranešimų apie tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fournier gangrena) pasireiškimą jų vartojantiems moterims ir vyrams (žr. 4.8 skyrių). Tai retas, bet sunkus ir galintis sukelti pavojų gyvybei reiškinys, kuriam pasireiškus būtina skubi chirurginė intervencija ir gydymas antibiotikais. Pacientus reikia įspėti, kad būtina kreiptis į gydytoją, jeigu pasireiškia tokių simptomų kaip skausmas, jautrumas, eritema ar patinimas lytinių organų arba tarpvietės srityje kartu su karščiavimu ar bendru negalavimu, derinys. Reikia žinoti, kad nekrozuojantis fascitas gali pasireikšti po urogenitalinės infekcijos arba tarpvietės absceso. Įtarus Fournier gangreną, reikia nutraukti Dapagliflozin Olpha vartojimą ir nedelsiant pradėti gydymą (įskaitant antibiotikus ir chirurgines intervencijas). Šlapimo takų infekcijos Gliukozės išskyrimas su šlapimu gali būti susijęs su padidėjusia šlapimo takų infekcijos rizika, todėl gydant pielonefritą ar urosepsį reikia apsvarstyti galimybę laikinai nutraukti dapagliflozino vartojimą. Senyvi (≥ 65 metų) pacientai Senyviems pacientams gali būti didesnė skysčių trūkumo rizika ir tikėtina, kad jie dažniau gydomi diuretikais. Senyviems pacientams dažniau nustatomas inkstų funkcijos sutrikimas, taip pat jie dažniau vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų (pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKF-I), angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatorių (ARB)), kurie gali sukelti inkstų funkcijos pokyčių. Senyviems pacientams taikomos tokios pačios rekomendacijos dėl inkstų funkcijos kaip ir visiems pacientams (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Širdies nepakankamumas Dapagliflozino vartojimo patirties IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu sergantiems pacientams yra nedaug. Infiltracinė kardiomiopatija Pacientai, sergantys infiltracine kardiomiopatija, netirti. Lėtinė inkstų liga Dapagliflozino vartojimo patirties gydant lėtinę inkstų ligą pacientams, kurie neserga cukriniu diabetu ir kuriems nenustatyta albuminurija, nėra. Gydymas dapagliflozinu gali būti naudingesnis pacientams, kuriems nustatyta albuminurija. Hematokrito padidėjimas Buvo pastebėta, kad gydant dapagliflozinu, padidėja hematokritas (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems nustatomas žymus hematokrito padidėjimas, reikia stebėti ir ištirti dėl galimų gretutinių hematologinių ligų. Kojų amputacijos Ilgalaikių klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, vartoję SGLT2 inhibitorius, pastebėtas kojų amputacijų (daugiausia kojos piršto) atvejų padažnėjimas. Nežinoma, ar tai yra šios vaistų klasės poveikis. Cukriniu diabetu sergančius pacientus svarbu mokyti įprastos profilaktinės pėdų priežiūros. Laboratoriniai šlapimo tyrimai Dėl vaistinio preparato veikimo mechanizmo, Dapagliflozin Olpha vartojančių pacientų šlapimo tyrimas dėl gliukozės bus teigiamas. Laktozė Šiose tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Saugumo duomenų santrauka 2 tipo cukrinis diabetas Klinikinių tyrimų metu dapaglifloziną vartojo daugiau kaip 15 000 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu. Pagrindinis saugumo ir toleravimo vertinimas pagrįstas iš anksto numatyta bendra analize, į kurią įtraukta 13 trumpalaikių (iki 24 savaičių) placebu kontroliuotų tyrimų (jų metu 2 360 pacientų vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 295 – placebo). Dapagliflozino poveikio 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kardiovaskulinėms komplikacijoms tyrimo (DECLARE) metu (žr. 5.1 skyrių) 8 574 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 8 569 – placebo (vartojimo trukmės mediana buvo 48 mėn.). Iš viso susidarė 30 623 paciento-metų dapagliflozino ekspozicijos. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta klinikinių tyrimų metu, buvo lytinių organų infekcijos. Širdies nepakankamumas Dapagliflozino poveikio kardiovaskulinėms baigtims (DAPA-HF) tyrimo metu 2 368 pacientai, sirgę širdies nepakankamumu su sumažėjusia išstūmimo frakcija, vartojo 10 mg dapagliflozino, o 2 368 – placebo (vartojimo trukmės mediana buvo 18 mėn.). Įtraukti 2 tipo cukriniu diabetu sirgę ir cukriniu diabetu nesirgę pacientai, kurių aGFG buvo ≥ 30 ml/min./1,73 m2. Dapagliflozino poveikio širdies nepakankamumu su kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija > 40 % sergančių pacientų kardiovaskulinėms komplikacijoms tyrimo (DELIVER) metu 3 126 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 3 127 pacientai – placebo (vartojimo trukmės mediana buvo 27 mėn.). Įtraukti pacientai, sirgę arba nesirgę 2 tipo cukriniu diabetu, taip pat pacientai, kurių aGFG ≥ 25 ml/min./1,73 m2. Bendras dapagliflozino saugumo profilis širdies nepakankamumu sergantiems pacientams atitiko nustatytą anksčiau. Lėtinė inkstų liga Dapagliflozino poveikio lėtine inkstų liga sergančių pacientų inkstų baigtims tyrimo (DAPA-CKD) metu 2 149 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 149 – placebo (vartojimo trukmės mediana buvo 27 mėn.). Įtraukta 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių ir juo nesirgusių pacientų, Jų aGFG buvo nuo ≥ 25 iki ≤ 75 ml/min./1,73 m2, o albuminurija (albumino ir kreatinino santykis šlapime [angl. urine albumin creatinine ratio, UACR] – nuo ≥ 200 iki ≤ 5000 mg/g). Gydymas būdavo tęsiamas tol, kol aGFG pasiekdavo < 25 ml/min./1,73 m2. Bendras dapagliflozino saugumo profilis lėtine inkstų liga sergantiems pacientams buvo panašus į nustatytą anksčiau. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką. Nustatyta, kad nė viena iš jų nėra susijusi su doze. Nepageidaujamos reakcijos toliau sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų klases. Atvejų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas ≥ 1/10, dažnas ≥ 1/100 ir < 1/10, nedažnas ≥ 1/1 000 ir < 1/100, retas ≥ 1/10 000 ir < 1/1 000, labai retas < 1/10 000 ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metua ir patirtis vaistinį preparatą pateikus į rinką Organų sistemų klasė | Labai dažnas | Dažnas* | Nedažnas** | Retas | Labai retas Infekcijos ir infestacijos | | Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos*,b,c, Šlapimo takų infekcija*,b,d | Grybelinė infekcija** | | Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) b,i Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Hipoglikemija (vartojant kartu su sulfonilkarbamido dariniais ar insulinu)b | | Sumažėjęs kraujo tūrisb,e, Troškulys** | Diabetinė ketoacidozė (vartojant 2 tipo cukriniam diabeto gydymui)b,i,k | Nervų sistemos sutrikimai | | Svaigulys | | | Virškinimo trakto sutrikimai | | | Vidurių užkietėjimas**, Sausa burna ** | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Bėrimasj | | | Angioneurozinė edema Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | Nugaros skausmas* | | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dizurija, poliurija*,f | Nikturija** | | Kanalėlių ir intersticinio audinio nefritas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | | Vulvos niežėjimas** , Lytinių organų niežėjimas** | | Tyrimai | | Padidėjęs hematokritasg, Sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas (pradedant gydyti)b, Dislipidemijah | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje (pradedant gydyti)**,b, Padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje**, Sumažėjęs svoris** | | a Lentelėje pateikiami iki 24 savaičių trukmės (trumpalaikių) tyrimų duomenys nepriklausomai nuo neatidėliotinos pagalbos glikemijai koreguoti taikymo. b Papildoma informacija pateikiama atitinkamoje skyriaus dalyje žemiau. c Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: makšties ir vulvos grybelinė infekcija, makšties infekcija, balanitas, grybelinė lytinių organų infekcija, makšties ir vulvos kandidozė, , kandidozinis balanitas, lytinių organų kandidozė, lytinių organų infekcija, vyrų lytinių organų infekcijos, varpos infekcija, vulvitas, bakterinis vaginitas, vulvos abscesas. d Šlapimo takų infekcija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus, išvardytus pagal pranešimų dažnį: šlapimo takų infekcija, cistitas, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, lytinių ir šlapimo takų infekcija, pielonefritas, trigonitas, uretritas, inkstų infekcija ir prostatitas. e Kraujo tūrio sumažėjimas apima, pvz. šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija. f Poliurija apima šiuos iš anksto numatytus pirmiausiai pasirenkamus terminus: polakiurija, poliurija, padidėjęs šlapimo išskyrimas. g Vidutinis hematokrito pokytis, palyginus su buvusiu iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino buvo 2,30 %, vartojus placebo – 0,33 %. Hematokrito rodiklis > 55 % stebėtos 1,3 % 10 mg dapagliflozino ir 0,4 % placebo vartojusių pacientų. h Vidutinis procentinis pokytis, palyginus su rodikliais iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino ir placebo, buvo: bendrojo cholesterolio – atitinkamai 2,5 % ir 0,0 %, DTL cholesterolio 6,0 % ir 2,7 %, MTL cholesterolio 2,9 % ir -1,0 %, trigliceridų -2,7 % ir -0,7 %. i Žr. 4.4 skyrių. j Nepageidaujama reakcija identifikuota stebint į rinką pateikto vaistinio preparato veikimą. Bėrimo sąvoka apima šiuos pasirinktinius terminus, išvardytus pagal dažnį klinikinių tyrimų metu: bėrimas, išplitęs bėrimas, niežtintis bėrimas, bėrimas dėmėmis, bėrimas dėmėmis ir mazgeliais, bėrimas pūlinėliais, bėrimas pūslelėmis ir eriteminis bėrimas. Aktyviai ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (dapagliflozinas: N = 5 936, visi kontroliniai vaistiniai preparatai – N = 3 403) bėrimo atsiradimo dažnis vartojant dapagliflozino ir visų kontrolinių vaistinių preparatų buvo panašus (po 1,4 %). k Užfiksuota poveikio kardiovaskulinėms komplikacijoms 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams tyrimo (DECLARE) metu. Nurodytas dažnis per metus. * Pasireiškė ≥ 2 % pacientų ir ≥ 1 % daugiau (bent 3 pacientams) vartojant 10 mg dapagliflozino, palyginti su placebu. ** Tyrėjo nuomone, galimai susiję, tikriausiai susiję arba susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu. Pasireiškė ≥ 0,2 % pacientų ir ≥ 0,1 % daugiau (bent 3 pacientams) vartojant 10 mg dapagliflozino, palyginti su placebu. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos pasireiškė 5,5 % 10 mg dapagliflozino ir 0,6 % placebo vartojusių asmenų. Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo; skyrus pradinį standartinį gydymą, pacientų būklė pagerėjo, o gydymas dapagliflozinu buvo nutraukiamas retai. Šios infekcijos dažniau pasireiškė moterims (8,4 % vartojant dapagliflozino ir 1,2 % vartojant placebo), o pacientams, kuriems tokių infekcijų buvę anksčiau, infekcijos atsinaujinimo tikimybė buvo didesnė. DECLARE tyrimo metu skaičius pacientų, kuriems lytinių organų infekcija buvo sunkus nepageidaujamas reiškinys, buvo nedidelis ir subalansuotas: po 2 pacientus dapagliflozino ir placebo grupėse. DAPA-HF tyrimo metu lytinių organų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino grupėje nepranešta, o placebo – pranešta vienam pacientui. Dėl lytinių organų infekcijų, kaip nepageidaujamų reiškinių, gydymą nutraukė 7 dapagliflozino grupės pacientai (0,3 %) ir nei vienas placebo grupės pacientas. DELIVER tyrimo metu po vieną pacientą kiekvienoje gydymo grupėje (< 0,1 %) pranešta apie sunkų nepageidaujamą reiškinį (lytinių organų infekciją). Dėl lytinių organų infekcijų, kaip nepageidaujamo reiškinio, dapagliflozino vartojimą nutraukė 3 pacientai (0,1 %), o placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. DAPA-CKD tyrimo metu 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientai patyrė sunkių nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų, o placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientai dėl nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų nutraukė gydymą, placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. Sunkių nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų ar lytinių organų infekcijų, dėl kurių tektų nutraukti gydymą, cukriniu diabetu nesirgusiems pacientams nepraneštą. Gauta pranešimų apie kartu su lytinių organų infekcijomis nustatytus fimozės / įgytos fimozės atvejus; kai kuriais atvejais buvo reikalingas apipjaustymas. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Po SGLT2 inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, pateikimo į rinką, gauta pranešimų apie Fournier gangrenos atvejus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrime dalyvavo 17 160 pacientų, sirgusių 2 tipo cukriniu diabetu. Ekspozicijos trukmės mediana buvo 48 mėn., iš viso pranešta apie 6 Fournier gangrenos atvejus (1 dapagliflozino grupėje ir 5 – placebo). Hipoglikemija Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis priklausė nuo kitų vaistinių preparatų, vartotų cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu. Per 102 dapagliflozino monoterapijos, papildomo sudėtinio gydymo su metforminu ir papildomo sudėtinio gydymo su sitagliptinu (kartu vartojant metformino arba jo nevartojant) gydymo savaites lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis visų gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus (< 5 %). Visų tyrimų metu sunkių hipoglikemijos reiškinių pasireiškė nedažnai, jų dažnis dapagliflozino ir placebo grupių pacientams buvo panašus. Tyrimuose, kurių metu papildytas gydymas sulfonilkarbamido dariniais ir insulinu, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. 4.5 skyrių). Papildomo sudėtinio gydymo su glimepiridu tyrimo metu lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 ir 48 savaites 10 mg dapagliflozino ir glimepirido derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau (atitinkamai 6 % ir 7,9 %), negu placebo ir glimepirido derinio (atitinkamai 2,1 % ir 2,1 %). Tyrimo insulino poveikiui papildyti metu stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 0,5 %, o per 104 savaites – 1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų. Be to, per 24 ir 104 savaites tokių epizodų patyrė 0,5 % placebo ir insulino derinį vartojusių pacientų. Lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 40,3 %, o per 104 savaites – 53,1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; tokių pacientų placebo ir insulino derinio grupėje buvo atitinkamai 34,0 % ir 41,6 %. Tyrimo metformino ir sulfonilkarbamido darinių poveikiui papildyti, iki 24 savaičių stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų nepranešta. Lengvos hipoglikemijos epizodų patyrė 12,8 % pacientų, vartojusių dapagliflozino 10 mg, metformino ir sulfonilkarbamido darinius, bei 3,7 % pacientų, vartojusių placebo, metformino ir sulfonilkarbamido darinius. DECLARE tyrimo metu sunkios hipoglikemijos rizikos padidėjimo vartojant dapagliflozino (palyginus su placebu) nenustatyta. Sunkios hipoglikemijos atvejų pranešta 58 (0,7 %) dapagliflozino ir 83 (1,0 %) placebo vartojusių pacientų. DAPA-HF tyrimo metu sunkios hipoglikemijos reiškinių pranešta 4 (0,2 %) ir dapagliflozino, ir placebo grupės pacientams. DELIVER tyrimo metu sunkios hipoglikemijos reiškinių pranešta 6 dapagliflozino grupės pacientams (0,2 %) ir 7 placebo grupės pacientams (0,2 %). Sunkūs hipoglikemijos atvejai pasireiškė tik pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. DAPA-CKD tyrimo metu sunkios hipoglikemijos atvejų pranešta 14 (0,7 %) dapagliflozino ir 28 (1,3 %) placebo grupės pacientams (visi jie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu). Kraujo tūrio sumažėjimas Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, sumažėjusiam kraujo tūriui būdingų reakcijų (dehidratacija, hipovolemija arba hipotenzija) pranešta 1,1 % 10 mg dapagliflozino ir 0,7 % placebo vartojusių pacientų. Sunkių reakcijų pasireiškė < 0,2 % pacientų, jų dažnis 10 mg dapagliflozino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrimo metu sumažėjusiam kraujo tūriui būdingų reiškinių skaičius gydymo grupėse buvo panašus: jų patyrė atitinkamai 213 (2,5 %) dapagliflozino ir 207 (2,4 %) placebo grupės pacientai. Apie sunkius nepageidaujamus reiškinius buvo pranešta atitinkamai 81 (0,9 %) ir 70 (0,8 %) dapagliflozino ir placebo grupės pacientų. Šių reiškinių skaičius gydymo grupėse ir pagal amžių, diuretikų vartojimą, kraujospūdžio dydį bei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) ir (arba) angiotenzino II tipo receptorių Nr. 1 blokatorių (ARB) vartojimą sudarytuose pogrupiuose buvo iš esmės panašus. Pacientams, kurių pradinis aGFG buvo < 60 ml/min./1,73 m2, kraujo tūrio sumažėjimui būdingų sunkių nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino grupėje užfiksuota 19, placebo – 13 kartų. DAPA-HF tyrimo metu kraujo tūrio sumažėjimui būdingų reiškinių nustatyta 170 (7,2 %) dapagliflozino ir 153 (6,5 %) placebo grupės pacientų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių, būdingų kraujo tūrio sumažėjimui, mažiau nustatyta dapagliflozino grupės pacientams (23, [1,0 %]) negu placebo grupės pacientams (38, [1,6 %]). Jų skaičius buvo panašus nepriklausomai nuo sirgimo cukriniu diabetu tyrimo pradžioje ir pradinio aGFG. DELIVER tyrimo metu sunkių reiškinių su kraujo tūrio sumažėjimo simptomais nustatyta 35 dapagliflozino grupėms pacientams (1,1 %) ir 31 placebo grupės pacientui (1 %). DAPA-CKD tyrimo metu kraujo tūrio sumažėjimui būdingų reiškinių nustatyta 120 (5,6 %) dapagliflozino ir 84 (3,9 %) placebo grupės pacientams. Sunkių reiškinių su kraujo tūrio sumažėjimo simptomais nustatyta 16 (0,7 %) dapagliflozino 15 (0,7 %) placebo grupės pacientų. Diabetinė ketoacidozė 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams DECLARE tyrimo metu (vartojimo laikotarpio mediana buvo 48 mėn.) DKA reiškinių pranešta 27 dapagliflozino 10 mg ir 12 placebo grupės pacientų. Atsiradę reiškiniai tolygiai pasiskirstė tyrimo laikotarpiu. 22 iš 27 dapagliflozino grupės pacientų, patyrusių DKA reiškinių, tuo metu vartojo insulino. DKA pasireiškimą skatino tokie veiksniai, kokie yra tikėtini 2 cukriniu diabetu sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). DAPA-HF tyrimo metu DKA reiškinių pranešta trims 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems dapagliflozino grupės pacientams, placebo grupės pacientams jų neužfiksuota. DELIVER tyrimo metu DKA pranešta 2 dapagliflozino grupės pacientams, sirgusiems 2 tipo cukriniu diabetu (placebo grupėje DKA atvejų nepranešta). DAPA-CKD tyrimo metu DKA reiškinių nepranešta nė vienam dapagliflozino grupės pacientui. 2 tokie reiškiniai pranešti 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems placebo grupės pacientams. Šlapimo takų infekcijos Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad pacientams, vartojusiems 10 mg dapagliflozino, šlapimo takų infekcijų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebo (jų dažnis buvo atitinkamai 4,7 % ir 3,5 %, žr. 4.4 skyrių). Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims buvo veiksmingas pradinis standartinis gydymo kursas, o dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims ir pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi infekcija, buvo didesnė tikimybė, kad ji pasikartos. DECLARE tyrimo metu sunkių šlapimo takų infekcijų reiškinių 10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams pasireiškė rečiau negu vartojusiems placebo – atitinkamai 79 (0,9 %) ir 109 (1,3 %) reiškiniai. DAPA-HF tyrimo metu apie šlapimo takų infekcija kaip sunkus nepageidaujamas reiškinys pranešta 14 (0,6 %) dapagliflozino ir 17 (0,7 %) placebo grupės pacientų. Dėl šlapimo takų infekcijos kaip nepageidaujamo reiškinio gydymą nutraukė po 5 (0,2 %) dapagliflozino ir placebo grupių pacientai. DELIVER tyrimo metu, apie šlapimo takų infekciją kaip sunkų nepageidaujamą reiškinį pranešta 41 dapagliflozino grupės pacientui (1,3 %) ir 37 placebo grupės pacientams (1,2 %). Dėl šlapimo takų infekcijos kaip nepageidaujamo reiškinio dapagliflozino vartojimą nutraukė 13 pacientų (0,4 %), o placebo – 9 (0,3 %). DAPA-CKD tyrimo metu, apie šlapimo takų infekciją kaip sunkų nepageidaujamą reiškinį pranešta 29 (1,3 %) dapagliflozino ir 18 (0,8 %) placebo grupės pacientų. Dėl šlapimo takų infekcijos kaip nepageidaujamo reiškinio gydymą nutraukė 8 (0,4 %) dapagliflozino ir 3 (0,1 %) placebo grupės pacientai. Diabetu nesirgusių pacientų, kuriems pasireiškė šlapimo takų infekcija kaip sunkus nepageidaujamas reiškinys ar sunkių nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, abejose grupėse buvo panašiai – sunkių nepageidaujamų reiškinių patyrė atitinkamai 6 (0,9 %) ir 4 (0,6 %), o nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, – atitinkamai 1 (0,1 %) ir 0 dapagliflozino ir placebo grupių pacientų. Kreatinino koncentracijos padidėjimas Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su kreatinino koncentracijos padidėjimu (pvz., sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas, inkstų funkcijos sutikimas, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis), buvo sugrupuotos. Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad šios grupės reakcijų pasireiškė 3,2 % 10 mg dapagliflozino ir 1,8 % placebo vartojusių pacientų. Atitinkamai jų patyrė 1,3 % 10 mg dapagliflozino ir 0,8 % placebo vartojusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali arba kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis aGFG ≥ 60 ml/min./1,73 m2). Šios reakcijos buvo dažnesnės (18,5 % vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 9,3 % vartojusių placebo) pacientams, kurių pradinis aGFG buvo nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min./1,73 m2. Tolesnis su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų vertinimas parodė, kad kreatinino koncentracijos serume, palyginus su pradine, pokytis daugumai neviršijo 44 µmol/l (≤ 0,5 mg/dl). Kreatinino koncentracijos padidėjimas nepertraukiamo gydymo metu dažniausiai buvo trumpalaikis arba išnykdavo nutraukus gydymą. DECLARE tyrimo, kuriame dalyvavo senyvi ir pacientai, kuriems buvo inkstų funkcijos sutrikimas (aGFG < 60 ml/min./1,73 m2), metu, eigoje aGFG mažėjo abejose grupėse. Dapagliflozino grupės pacientų vidutinis aGFG po 1 metų buvo šiek tiek mažesnis, o po 4 metų – šiek tiek didesnis negu placebo. DAPA-HF ir DELIVER tyrimų metu dapagliflozino ir placebo grupių pacientų aGFG ilgainiui mažėjo. DAPA-HF tyrimo metu vidutinis aGFG iš pradžių sumažėjo 4,3 ml/min./1,73 m2 dapagliflozino ir 1,1 ml/min./1,73 m2 – placebo grupės pacientams. Po 20 mėn. aGFG, palyginus su pradiniu, sumažėjimas abejų grupių pacientams buvo panašus (5,3 ml/min./1,73 m2 – dapagliflozino ir 4,5 ml/min./1,73 m2 – placebo). Praėjus pirmajam DELIVER tyrimo mėnesiui, dapagliflozino grupės pacientams vidutinis aGFR buvo sumažėjęs 3,7 ml/min/1,73 m2, o placebo – 0,4 ml/min/1,73 m2. Po 24 mėnesių aGFG, palyginus su pradiniu, pokytis buvo panašus: dapagliflozino grupės pacientams aGFG buvo sumažėjęs 4,2 ml/min/1,73 m2, o placebo – 3,2 ml/min/1,73 m2. DAPA-CKD tyrimo metu dapagliflozino ir placebo grupių pacientų aGFG ilgainiui mažėjo. Pradinis (po 14 dienų) vidutinio aGFG sumažėjimas buvo 4,0 ml/min./1,73 m2 dapagliflozino ir 0,8 ml/min./1,73 m2 – placebo grupės pacientams. Po 28 mėn. aGFG, palyginus su pradiniu, sumažėjimas dapagliflozino grupės pacientams buvo 7,4 ml/min./1,73 m2, placebo – 8,6 ml/min./1,73 m2. Vaikų populiacija Dapagliflozino saugumo pobūdis, nustatytas 10 metų ir vyresnių vaikų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, klinikinio tyrimo metu (žr. 5.1 skyrių), buvo panašus į nustatytą atliekant suaugusiųjų tyrimus. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.