Dasatinib Krka

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis leukemijos diagnostikos ir gydymo patirties. Dozavimas Suaugusieji Rekomenduojama pradinė dozė lėtinės fazės LML gydyti – 100 mg dazatinibo 1 kartą per parą. Rekomenduojama pradinė dozė akceleracijos, mieloidinių ar limfoidinių blastų (progresavusios) fazės LML ar Ph+ ŪLL gydyti yra 140 mg kartą per parą (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija (Ph+ LML LF ir Ph+ ŪLL) Vaikams ir paaugliams dozuojama pagal kūno svorį (žr. 1 lentelę). Dazatinibas vartojamas per burną kartą per parą dazatinibo plėvele dengtų tablečių arba miltelių geriamajai suspensijai pavidalu. Dozę reikia perskaičiuoti kas 3 mėn. arba prireikus dažniau atsižvelgiant į kūno svorio kitimą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 10 kg, tabletės nerekomenduojamos, jiems reikia skirti dazitinibo miltelių geriamajai suspensijai. Didinti arba mažinti dozę rekomenduojama atsižvelgiant į individualų paciento atsaką ir toleravimą. Dasatinib Krka vartojimo jaunesniems kaip 1 metų vaikams patirties nėra. Dazatinibo plėvele dengtos tabletės ir dazitinibo milteliai geriamajai suspensijai nėra biologiškai ekvivalentiški. Jeigu pacientas gali nuryti tabletę ir nori dazitinibo miltelius geriamajai suspensijai pakeisti dazatinibo tabletėmis arba negali nuryti tabletės ir tabletes nori pakeisti geriamąja suspensija, tai tą galima padaryti laikantis atitinkamos farmacinės formos dozavimo rekomendacijų. Rekomenduojama Dasatinib Krka tablečių pradinė paros dozė vaikams pateikiama 1 lentelėje. 1  lentelė. Dasatinib Krka tablečių dozavimas vaikams, sergantiems Ph+ LML LF arba Ph+ ŪLL Kūno svoris (kg)a | Paros dozė (mg) Nuo 10 kg iki < 20 kg | 40 mg Nuo 20 kg iki < 30 kg | 60 mg Nuo 30 kg iki < 45 kg | 70 mg Ne mažiau kaip 45 kg | 100 mg a Tabletės nerekomenduojamos pacientams, sveriantiems mažiau kaip 10 kg; tokiems pacientams reikia vartoti miltelių geriamajai suspensijai. Gydymo trukmė Klinikinių tyrimų metu suaugusiesiems, sirgusiems Ph+LML LF, akceleruotos, mieloidinių arba limfoidinių blastų (progresavusios) fazės LML arba Ph+ ŪLL ir vaikams, sirgusiems Ph+ lėtinės fazės LML gydymas dazatinibu buvo tęsiamas iki ligos progresavimo arba tol, kol pacientas gydymo nebetoleruodavo. Kokias pasekmes ilgalaikėms ligos baigtims sukelia gydymo nutraukimas pasiekus citogenetinį arba molekulinį atsaką (įskaitant visišką citogenetinį atsaką [angl. complete cytogenetic response, CCyR], didįjį molekulinį atsaką [angl. major molecular response, MMR,] ir MR4.5), neištirta. Klinikinių tyrimų metu Ph+ ŪLL sergančių vaikų gydymas dazatinibu buvo nepertraukiamai tęsiamas iki dvejų metų greta kartojamų pagrindinės chemoterapijos kursų. Pacientai, kuriems vėliau buvo persodinta kamieninių ląstelių, dazatinibą gali vartoti dar vienerius metus po transplantacijos. Kad būtų patogiau dozuoti kaip rekomenduojama, tiekiamos Dasatinib Krka 20 mg, 50 mg, 70 mg, 80 mg,100 mg ir 140 mg plėvele dengtos tabletės. Dozę didinti ar mažinti rekomenduojama atsižvelgiant į organizmo atsaką ir vaistinio preparato toleravimą. Dozės didinimas Klinikinių tyrimų su LML ir Ph+ ŪLL sergančiais suaugusiais pacientais metu vartojant rekomenduojamą pradinę dozę nepasireiškus hematologiniam ar citogenetiniam atsakui, sergantiems lėtinės fazės LML buvo leidžiama didinti dozę iki 140 mg 1 kartą per parą, o sergantiems progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL iki 180 mg kartą per parą. 2 lentelėje pateikiama dozės didinimo tvarka, kurią galiojančios gydymo metodikos rekomenduoja Ph+ LML LF sergantiems vaikams, toleruojantiems gydymą, bet per rekomenduojamą laiką nepasiekusiems hematologinio, citogenetinio ir molekulinio atsako. 2 lentelė. Dozės didinimas vaikams, sergantiems Ph+ LML LF | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Pradinė dozė | Didinimas Tabletės | 40 mg | 50 mg | 60 mg | 70 mg | 70 mg | 90 mg | 100 mg | 120 mg Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, dozės didinti nerekomenduojama, kadangi jiems dazatinibas skiriamas kartu su chemoterapija. Dozės koregavimas dėl nepageidaujamų reakcijų Kaulų čiulpų slopinimas Klinikinių tyrimų metu kaulų čiulpų slopinimas buvo kontroliuojamas mažinant vaistinio preparato dozę arba laikinai ar visam laikui nutraukiant jo vartojimą. Prireikus būdavo perpilama trombocitų ir eritrocitų. Pasireiškus atspariam kaulų čiulpų slopinimui, būdavo skiriama hemopoezinio augimo faktoriaus. Dozės koregavimo suaugusiesiems rekomendacijos apibendrintos 3 lentelėje, o Ph+ LML LF sergantiems vaikams – 4 lentelėje. Rekomendacijos Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, kuriems kartu taikoma chemoterapija, pateikiamos atskirame paragrafe po šių lentelių. 3 lentelė. Dozės koregavimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos suaugusiesiems Suaugusiesiems, sergantiems LML lėtine faze (pradinė dozė – 100 mg 1 kartą per parą) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 50 x 109/l | 1 Nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* pasieks ≥ 1 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥ 50 x 109/l. 2 Vėliau gydymą tęsti tokia pačia doze kaip pirmoji pradinė. 3 Jei trombocitų < 25 x 109 /l ir (arba) ANS pakartotinai < 0,5 x 109/l ilgiau kaip 7 dienas, pakartoti pirmą žingsnį ir gydymą tęsti mažesne doze (80 mg 1 kartą per parą) anrajame epizode. Trečiajame epizode naujai diagnozuotos ligos gydymą tęsti dar mažesne doze (50 mg 1 kartą per parą), o jei liga buvo atspari ankstesniam gydymui (įskaitant gydymą imatinibo mesilatu) arba pacientas jo netoleravo – vartojimą nutraukti. Suaugusieji, sergantys LML akceleracijo sir blastų faze bei Ph+ ŪLL (pradinė dozė – 140 mg kartą per parą) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 10 x 109/l | 1. Ištirti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiracija arba biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, nutraukti gydymą, kol ANS taps ≥ 1 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥ 20 x 109/l. Vėliau gydymą atnaujinti tokia pačia doze kaip pirmoji pradinė dozė. 3. Citopenijai atsinaujinus, kartoti pirmąjį žingsnį. Vėliau gydymą tęsti mažesnė doze: 100 mg kartą per parą (antras epizodas) arba 80 mg kartą per parą (trečias epizodas). 4. Jei citopenija susijusi su leukemija, svarstytinas dozės didinimas iki 180 mg kartą per parą. ANS - absoliutus neutrofilų skaičius 4 lentelė. Dozės koregavimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos vaikams, sergantiems Ph+ LML LF 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | | Pradinė dozė | Vieną kartą sumažinta dozė | Du kartus sumažinta dozė 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 40 mg | 20 mg | * 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 60 mg | 40 mg | 20 mg 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 70 mg | 60 mg | 50 mg 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 100 mg | 80 mg | 70 mg ANS - absoliutus neutrofilų skaičius * Mažesnio stiprumo tablečių nėra. Jeigu vaikui, sergančiam Ph+ LML LF, atsinaujintų ≥ 3 laipsnio neutropenija arba trombocitopenija esant visiškam hematologiniam atsakui (angl. complete hematologic response, CHR), dazatinibo vartojimą reikia laikinai nutraukti, o vėliau galima atnaujinti sumažinta doze. Prireikus dozė laikinai sumažinama atsižvelgiant į citopeniją (jei ji vidutinio laipsnio) ir ligos reakciją. Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, dėl 1-4 laipsnio hematotoksinio poveikio dozės koreguoti nerekomenduojama. Jeigu dėl neutropenijos ir (arba) trombocitopenijos tenka atidėti kitą gydymo kursą daugiau kaip 14 dienų, tai dazatinibo vartojimą reikia laikinai nutraukti, o pradedant vėlesnį gydymo kursą – vėl atnaujinti ta pačia doze. Jeigu neutropenija ir (arba) trombocitopenija išlieka, o kitas gydymo kursas atidedamas dar 7 dienoms, reikia ištirti kaulų čiulpus (kokią dalį juose sudaro ląstelės ir kokia yra blastų procentinė dalis). Jeigu ląstelės sudaro < 10 %, dazatinibo vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol ANS taps > 500/μl (0,5 x 109/l), o tuomet gydymą galima tęsti ta pačia doze. Galimybę atnaujinti gydymą dazatinibu galima svarstyti tada, kai ląstelės sudaro > 10 % kaulų čiulpų. Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Dazatinibo vartojimo metu pasireiškus vidutinio sunkumo (2 laipsnio) nehematologinei nepageidaujamai reakcijai, šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol nepageidaujama reakcija išnyks arba būklė pasidarys tokia, kokia buvo iki gydymo. Vėliau po pirmojo nepageidaujamos reakcijos epizodo gydymą reikia tęsti tokia pačia doze, o po pasikartojusio epizodo – sumažinta doze. Dazatinibo vartojimo metu pasireiškus sunkiai (3 ar 4 laipsnio) nehematologinei nepageidaujamai reakcijai, gydymą reikia sustabdyti, kol ji praeis. Vėliau gydymą galima tinkamai atnaujinti, sumažinus dozę atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamos reakcijos sunkumą. Lėtinės fazės LML sergantiems pacientams, kurie vartojo 100 mg 1 kartą per parą, rekomenduojama sumažinti dozę iki 80 mg kartą per parą, o vėliau, jei reikia, – nuo 80 mg kartą per parą iki 50 mg kartą per parą. Progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, kurie vartojo 140 mg kartą per parą, dozę rekomenduojama sumažinti iki 100 mg kartą per parą, o vėliau, jei reikia – nuo 100 mg kartą per parą iki 50 mg kartą per parą. Jeigu LML LF sergančiam vaikui pasireikštų nehematologinė nepageidaujama reakcija, tai reikia laikytis aukščiau pateiktų dozės mažinimo dėl hematologinių nepageidaujamų reakcijų rekomendacijų. Ph+ ŪLL sergantiems vaikams pasireiškus nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, jei reikia, galima sumažinti dozę, remiantis anksčiau pateikiamomis dozės mažinimo dėl hematologinių nepageidaujamų reakcijų rekomendacijomis. Pleuros efuzija Diagnozavus pleuros efuziją, reikia laikinai nutraukti dazatinibo vartojimą, kol pacientas bus ištirtas, išnyks simptomai arba būklė pasidarys tokia, kokia buvo iki gydymo. Jeigu per maždaug vieną savaitę paciento būklė nepagerėja, svarstytinas gydymo diuretikais ir (arba) kortikosteroidais tikslingumas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Praėjus pirmajam epizodui, svarstytina galimybė vėl skirti tokią pačią dazatinibo dozę. Praėjus pasikartojusiam epizodui, skiriama vienu lygiu mažesnė dazatinibo dozė. Praėjus sunkiam (3 ar 4 laipsnio) epizodui, jei reikia, gydymą galima tinkamai atnaujinti, sumažinus dozę atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamos reakcijos sunkumą. Dozės mažinimas kartu vartojant stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių Būtina vengti kartu su dazatinibu vartoti stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių ir greipfrutų sulčių (žr. 4.5 skyrių). Jei galima, reikia pasirinkti kitą vaistinį preparatą, kuris fermentų neslopina arba juos slopina minimaliai. Jeigu dazatinibą tenka vartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti poreikį sumažinti dozę: pacientams, kasdien vartojantiems Dasatinib Krka 140 mg tabletę – iki 40 mg per parą; pacientams, kasdien vartojantiems Dasatinib Krka 100 mg tabletę – iki 20 mg per parą; pacientams, kasdien vartojantiems Dasatinib Krka 70 mg tabletę – iki 20 mg per parą. Jeigu pacientas vartoja 40 mg arba 60 mg Dasatinib Krka per parą, būtina apsvarstyti galimybę laikinai (iki gydymo CYP3A4 inhibitoriumi nutraukimo) sustabdyti Dasatinib Krka vartojimą arba sumažinti jo dozę pakeičiant tabletes milteliais geriamajai suspensijai. Baigus vartoti inhibitorių, reikia palaukti maždaug savaitę („išplovimo laikotarpį“) ir tik tada vėl pradėti vartoti Dasatinib Krka. Šios sumažintos dazatinibo dozės apskaičiuotos taip, kad plotas po kreive (AUC) būtų tokiose ribose kaip CYP3A4 inhibitorių nevartojant. Vis dėlto klinikinių tokio dozės koregavimo pacientams, kartu vartojantiems stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių, duomenų nėra. Jei pacientas netoleruoja sumažintos dazatinibo dozės, reikia nutraukti gydymą stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi arba sustabdyti dazatinibo vartojimą iki gydymo inhibitoriumi nutraukimo. Baigus vartoti inhibitorių, reikia palaukti maždaug savaitę („išplovimo laikotarpį“) ir tik tada padidinti dazatinibo dozę. Ypatingos pacientų populiacijos Senyviems pacientams Kliniškai reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų senyviems pacientams nenustatyta. Senyviems pacientams ypatingos dozavimo rekomendacijos nereikalingos. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, galima vartoti rekomenduojamą pradinę dozę. Vis dėlto, pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Dasatinib Krka reikia vartoti atsargiai (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, klinikinių tyrimų su dazatinibu neatlikta. Į naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML tyrimą nebuvo įtraukiami pacientai, kurių serume kreatinino koncentracija daugiau kaip 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą, o į lėtinės fazės LML, kai liga buvo atspari ankstesniam gydymui imatinibu arba pacientas jo netoleravo, tyrimus – pacientai, kurių serume kreatinino koncentracija daugiau kaip 1,5 karto viršijo viršutinę normos ribą. Kadangi dazatinibo ir jo metabolitų inkstų klirensas yra mažesnis negu 4 %, manoma, kad pacientams, kuriems nustatytas inkstų nepakankamumas, bendras organizmo klirensas nesumažės. Vartojimo metodas Dasatinib Krka reikia vartoti per burną. Plėvele dengtų tablečių negalima traiškyti, pjaustyti ar kramtyti, kad būtų išgerta tiksli dozė ir sumažėtų kontakto su oda rizika; jas reikia nuryti nepažeistas („sveikas“). Plėvele dengtų tablečių negalima disperguoti, kadangi tuomet ekspozicija būna mažesnė negu jas nurijus nepažeistas. Taip pat tiekiami milteliai geriamajai suspensijai vaikams, sergantiems Ph+ LML LF ir Ph+ ŪLL, bei LML LF sergantiems suaugusiems, kurie negali nuryti tablečių. Dasatinib Krka galima vartoti valgant arba kitu laiku, visada ryte arba visada vakare (žr. 5.2 skyrių). Dasatinib Krka negalima vartoti kartu su greipfrutais arba jų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

Kliniškai reikšminga sąveika Dazatinibas yra citochromo P450 (CYP) 3A4 substratas ir inhibitorius, todėl galima jo sąveika su kartu vartojamais vaistiniais preparatais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A4 arba kurie moduliuoja šio fermento aktyvumą (žr. 4.5 skyrių). Kartu su dazatinibu vartojant vaistinių preparatų ar kitų medžiagų, galinčių slopinti CYP3A4 (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino, klaritromicino, ritonaviro, telitromicino, greipfrutų sulčių), gali didėti dazatinibo ekspozicija. Dėl to vaistinių preparatų, kurie stipriai slopina CYP3A4, kartu su dazatinibu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie indukuoja CYP3A4, pvz., deksametazono, fenitoino, karbamazepino, rifampicino, fenobarbitalio ar augalinių preparatų, kurių sudėtyje yra Hypericum perforatum (taip pat žinomų kaip paprastųjų jonažolių), gali gerokai sumažėti dazatinibo ekspozicija ir padidėti gydymo neveiksmingumo rizika. Dėl to vartojimui kartu su dazatinibu reikia parinkti tokių kitų vaistinių preparatų, kurių CYP3A4 indukcijos potencialas yra mažesnis (žr. 4.5 skyrių). Dazatinibo vartojant kartu su CYP3A4 substratu gali padidėti CYP3A4 substrato ekspozicija. Dėl to dazatinibo vartoti kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas siauras, pvz., astemizolu, terfenadinu, cisapridu, pimozidu, chinidinu, bepridilu ar skalsių alkaloidais (ergotaminu, dihidroergotaminu), reikia atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Dazatinibo vartojant kartu su histamino-2 (H2) antagonistu (pvz., famotidinu), protonų siurblio inhibitoriumi (pvz., omeprazolu) ar aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido deriniu, gali sumažėti dazatinibo ekspozicija. Dėl to H2 antagonistų ir protonų siurblio inhibitorių kartu su šiuo vaistiniu preparatu vartoti nerekomenduojama, o aliuminio hidroksido bei magnio hidroksido preparatų reikia vartoti iki dazatinibo vartojimo likus ne mažiau kaip 2 valandoms arba po jo vartojimo praėjus 2 valandoms (žr. 4.5 skyrių). Ypatingos populiacijos Remiantis vienkartinės dozės farmakokinetikos tyrimo duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, galima vartoti rekomenduojamą pradinę dozę (žr. 5.2 skyrių). Dėl šio klinikinio tyrimo apribojimų pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dazatinibo rekomenduojama skirti atsargiai. Svarbios nepageidaujamos reakcijos Kaulų čiulpų slopinimas Gydymas dazatinibu yra susijęs su anemija, neutropenija ir trombocitopenija. Progresavusia LML arba Ph+ ŪLL sergantiems pacientams šios nepageidaujamos reakcijos pasireiškia anksčiau ir dažniau negu sergantiems lėtine LML faze. Progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems taikant monoterapiją dazatinibu, visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kas savaitę pirmuosius 2 mėnesius, o vėliau kas mėnesį ar pagal klinikinį poreikį. Lėtinės fazės LML sergantiems suaugusiesiems ir vaikams visų kraujo ląstelių skaičių pirmąsias 12 savaičių reikia tirti kas 2 savaites, o paskui – kas 3 mėn. ir pagal klinikinį poreikį. Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, gydomiems dazatinibu kartu su chemoterapija, visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti prieš kiekvienos chemoterapijos kurso pradžią ir pagal klinikinį poreikį. Konsoliduojamosios chemoterapijos kursų metu visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kas 2 dienas, kol jis sunormalės (žr. 4.2 ir 4.8  skyrius). Kaulų čiulpų slopinimas paprastai būna laikinas ir dažniausiai praeina laikinai nutraukus dazatinibo vartojimą arba sumažinus jo dozę. Kraujavimas 5 iš 548 dazatinibo vartojusių pacientų (1 %), kurie sirgo lėtinės fazės LML, užfiksuotas 3 ar 4 laipsnio kraujavimas. Progresavusios fazės LML sergančių pacientų klinikinių tyrimų metu stiprus kraujavimas centrinėje nervų sistemoje (CNS) užfiksuotas 1 % pacientų, vartojusių rekomenduojamą dazatinibo dozę (n = 304). 1 atvejis baigėsi mirtimi (jis buvo susijęs su 4 laipsnio trombocitopenija pagal bendruosius toksiškumo kriterijus [angl. Common Toxicity Criteria, CTC]). 3 ar 4 laipsnio kraujavimas virškinimo trakte prasidėjo 6 % progresavusios fazės LML sirgusių pacientų, dėl jo dažniausiai reikėdavo laikino gydymo nutraukimo ir transfuzijų. Kitoks 3 ar 4 laipsnio kraujavimas pasireiškė 2 % progresavusios fazės LML sirgusių pacientų. Dauguma su kraujavimu susijusių nepageidaujamų reakcijų dazatinibą vartojusiems pacientams dažniausiai buvo susijusios su 3 ar 4 laipsnio trombocitopenija (žr. 4.8 skyrių). Be to, trombocitų tyrimų in vitro ir in vivo duomenys rodo, kad dazatinibas laikinai paveikia trombocitų aktyvaciją. Jei pacientui kartu būtina vartoti trombocitų funkciją slopinančių vaistinių preparatų arba antikoaguliantų, reikia imtis atsargumo priemonių. Skysčių susilaikymas Dazatinibo vartojimas yra susijęs su skysčių susilaikymu. III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgę pacientai, per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį 3 ar 4 laipsnio skysčių susilaikymas užfiksuotas 13 (5 %) dazatinibo vartojusių pacientų ir 2 (1 %) imatinibo grupės pacientams (žr. 4.8 skyrių). Tarp visų rekomenduojamą dazatinibo dozę vartojusių pacientų, kurie sirgo lėtinės fazės LML (n = 548), didelio laipsnio skysčių susilaikymas pasireiškė 32 pacientams (6 %). Progresavusios fazės LML ar Ph+ ŪLL sergančių pacientų klinikinių tyrimų metu 3 ar 4 laipsnio skysčių susilaikymas nustatytas 8 % pacientų (7 % pasireiškė 3 ar 4 laipsnio pleuros efuzija, 1 % – 3 ar 4 laipsnio perikardo efuzija), vartojusių rekomenduojamą dazatinibo dozę (n = 304). 3 ar 4 laipsnio plaučių edema ir plaučių hipertenzija pasireiškė po 1 % šių pacientų. Jei atsiranda pleuros efuziją galinčių rodyti simptomų, pvz., dusulys arba sausas kosulys, pacientui reikia atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą. Jeigu yra 3 ar 4 laipsnio pleuros efuzija, gali tekti atlikti torakocentezę ir gydyti deguonimi. Su skysčių susilaikymu susijusios nepageidaujamos reakcijos paprastai buvo koreguojamos palaikomosiomis priemonėmis, įskaitant diuretikus ir trumpus steroidų kursus (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). 65 metų ir vyresniems pacientams, palyginti su jaunesniais pacientais, pleuros efuzijos, dusulio, kosulio, perikardo efuzijos ir stazinio širdies nepakankamumo atsiradimo tikimybė yra didesnė, todėl juos reikia atidžiai stebėti. Buvo pranešta apie chilotorakso atvejus pacientams, kuriems pasireiškė pleuros efuzija (žr. 4.8 skyrių). Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Gauta pranešimų apie vartojant dazatinibą pasireiškusią PAH (prekapiliarinę plaučių arterijos hipertenziją, patvirtintą kateterizuojant dešinę širdies pusę) (žr. 4.8 skyrių). Šiais atvejais apie PAH pranešta po gydymo dazatinibu pradžios, įskaitant atvejus po ilgesnio nei vienerių metų gydymo. Prieš pradedant gydymą dazatinibu, reikia ištirti, ar nėra širdies ir plaučių ligų požymių ir simptomų. Pradedant gydymą, reikia atlikti ultragarsinį širdies tyrimą kiekvienam pacientui, kuriam yra širdies ligos simptomų, bei apsvarstyti jo atlikimą pacientams, kuriems yra širdies ar plaučių ligos rizikos veiksnių. Jeigu pradėjus gydymą pacientui pasireiškia dusulys ir nuovargis, reikia ištirti, ar tokio poveikio nesukėlė dažnai pasitaikančios priežastys (pvz., pleuros efuzija, plaučių edema, anemija arba plaučių infiltracija). Laikantis nehematologinių nepageidaujamų reakcijų kontrolės rekomendacijų (žr. 4.2 skyrių), tokio ištyrimo metu reikia sumažinti dazatinibo dozę arba laikinai nutraukti jo vartojimą. Jeigu nerandama kitos priežasties arba jei sumažinus vaistinio preparato dozę ar jo vartojimą laikinai nutraukus, būklė nepagerėja, reikia atsižvelgti į PAH diagnozės galimybę. PAH diagnozuojama laikantis standartinės praktikos rekomendacijų. Patvirtinus PAH diagnozę, dazatinibo vartojimą reikia nutraukti visam laikui. Pacientai turi būti stebimi laikantis standartinės praktikos rekomendacijų. Dazatinibu gydytų pacientų, kuriems pasireiškė PAH, hemodinamikos ir klinikiniai parametrai pagerėjo nutraukus dazatinibo vartojimą. QT intervalo pailgėjimas Tyrimų in vitro duomenimis, dazatinibas gali pailginti širdies skilvelių repoliarizacijos trukmę (QT intervalą) (žr. 5.3  skyrių). Naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML III fazės tyrimo metu per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie koreguoto QT intervalo (QTc) pailgėjimą kaip nepageidaujamą reakciją, pasireiškusią vienam (< 1 %) iš 258 dazatinibą ir vienam (< 1 %) iš 258 imatinibą vartojusių pacientų. Dazatinibą vartojusių pacientų QTcF (QTc Fridericia metodu) pokyčio, palyginus su buvusiu iki gydymo, mediana buvo 3,0 ms, vartojusių imatinibą – 8,2 ms. Po vieną abiejų grupių pacientą (< 1 %) nustatytas QTcF > 500 ms. II fazės klinikinių tyrimų metu 865 leukemija sirgusiems pacientams vartojant dazatinibą, vidutinis Fridericia metodu koreguoto QT intervalo (QTcF) pokytis (palyginus su iki gydymo buvusiu rodmeniu) buvo 4-6 milisekundės, visų pokyčių nuo pradinio rodmens vidurkio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba buvo < 7 milisekundės (žr. 4.8 skyrių). 15 (1 %) iš 2 182 pacientų, kurie nereagavo į ankstesnį gydymą imatinibu arba jo netoleravo ir kurie klinikinių tyrimų metu vartojo dazatinibą, kaip nepageidaujama reakcija nustatytas QTc intervalo pailgėjimas. Dvidešimt vienam iš jų (1 %) QTcF buvo > 500 milisekundžių. Pacientams, kuriems yra QT intervalo pailgėjimas arba jo pailgėjimo rizika (hipokalemija ar hipomagnezemija, įgimtas ilgo QT sindromas, vartojama vaistinių preparatų nuo aritmijos ar kitų QT intervalą pailginti galinčių vaistinių preparatų, suvartota didelė kumuliacinė antraciklinų dozė), dazatinibo būtina skirti atsargiai. Prieš skiriant dazatinibo reikia koreguoti hipokalemiją ar hipomagnezemiją. Širdies nepageidaujamos reakcijos Atsitiktinės atrankos dazatinibo klinikiniame tyrime dalyvavo 519 pacientų, sirgusių naujai diagnozuota lėtinės fazės LML (buvo įtraukiami ir sirgę širdies ligomis). Gauta pranešimų apie vartojant dazatinibą pasireiškusias širdies nepageidaujamas reakcijas: stazinį širdies nepakankamumą ar sutrikusią širdies funkciją, perikardo efuziją, aritmijas, palpitaciją, QT intervalo pailgėjimą bei miokardo infarktą (buvo ir mirties atvejų). Širdies nepageidaujamų reakcijų dažniau nustatyta pacientams, kurie turėjo rizikos veiksnių arba jau sirgo širdies ligomis. Jei nustatyta rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas) arba pacientas serga ar yra sirgęs širdies liga (pvz., daryta perkutaninė koronarinė intervencija, dokumentuota išeminė širdies liga), būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė sutrikusiai širdies funkcijai būdingų klinikinių požymių ar simptomų (pvz., krūtinės skausmas, dusulys, prakaitavimas). Jeigu atsiranda šių klinikinių požymių ar simptomų, gydytojui rekomenduojama laikinai nutraukti gydymą dazatinibu ir įvertinti kitokio LML gydymo poreikį. Poveikiui išnykus, prieš gydymo dazatinibu atnaujinimą reikia atlikti funkcinį ištyrimą. Jeigu nepageidaujama reakcija buvo lengva ar vidutinio sunkumo (≤ 2 laipsnio), galima vėl skirti tokią pačią dozę, o jeigu nepageidaujama reakcija buvo sunki (≥ 3 laipsnio) – mažesnio lygio dazatinibo dozę (žr. 4.2 skyrių). Toliau gydomų pacientų būklę reikia periodiškai tirti. Dekompensuotomis ar reikšmingomis širdies ir kraujagyslių ligomis sergantys pacientai į klinikinius tyrimus būdavo neįtraukiami. Trombozinė mikroangiopatija (TMA) BCR-ABL tirozino kinazės inhibitoriai buvo siejami su trombozine mikroangiopatija (TMA), įskaitant pavienius atvejų pranešimus vartojant dazatinibo (žr. 4.8 skyrių). Jei dazatinibo vartojantiems pacientams atsirado su TMA susijusių laboratorinių arba klinikinių pokyčių, būtina nutraukti gydymą dazatinibu ir atlikti išsamų ištyrimą dėl TMA, įskaitant ADAMTS13 aktyvumo ir anti-ADAMTS13-antikūnų nustatymą. Jei anti-ADAMTS13-antikūnų kiekis yra padidėjęs ir kartu yra mažas ADAMTS13 aktyvumas, gydymo dazatinibu atnaujinti negalima. Hepatito B reaktyvacija Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai tokie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba jis mirė. Prieš pradedant gydymą Dasatinib Krka, pacientą reikia ištirti dėl HBV infekcijos. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), arba jei pacientui gydymo laikotarpiu HBV infekciją rodantys testai tapo teigiami, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Gydymo laikotarpiu ir kelis mėnesius po jo pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas Dasatinib Krka, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų (žr. 4.8 skyrių). Poveikis vaikų augimui ir vystymuisi Klinikinių tyrimų su vaikais metu vertinant dazatinibo poveikį LF Ph+ LML sergantiems vaikams, anksčiau patyrusiems atsparumą imatinibui arba jo netoleravimą, bei anksčiau negydytiems LF Ph+ LML sergantiems vaikams, po ne trumpesnio kaip 2 metus trukusio gydymo su juo susijusių kaulų augimo ir vystymosi sutrikimų nustatyta 6 pacientams (4,6 %), iš jų 1 sutrikimas buvo sunkus (3 laipsnio augimo sulėtėjimas). Šie 6 atvejai apėmė epifizinių kremzlių susiliejimo uždelsimą, osteopeniją, sulėtėjusį augimą ir ginekomastiją (žr. 5.1 skyrių). Vis dėlto esant lėtinei ligai, tokiai kaip LML, šiuos rezultatus interpretuoti sudėtinga ir reikalingas ilgas stebėjimas. Dazatinibo derinio su chemoterapija poveikio naujai diagnozuota Ph+ ŪLL sergantiems vaikams klinikinių tyrimų metu per ne ilgesnį kaip 2 metų laikotarpį su gydymu susijusių kaulų augimo ir vystymosi nepageidaujamų reiškinių nustatyta 1 pacientui (0,6 %). Šis atvejis buvo 1 laipsnio osteopenija. Klinikinių tyrimų metu stebėtas vaikų, gydytų dasatinibu, augimo sulėtėjimas (žr. 4.8 skyrių). Po daugiausiai 2 metų gydymo buvo pastebėta tikėtino ūgio mažėjimo tendencija, kuri buvo tokia pat, kaip ir taikant vien chemoterapiją, be poveikio tikėtinam svoriui ir KMI, ir nesusijusi su hormonų sutrikimais ar kitais laboratoriniais parametrais. Rekomenduojama stebėti vaikų kaulų augimą ir vystymąsi. Pagalbinės medžiagos Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės, todėl jo negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Toliau pateikiami duomenys gauti taikant monoterapiją visomis dazatinibo dozėmis, tirtomis klinikinių tyrimų (N = 2 900). Jas vartojo 324 suaugusieji, sirgę naujai diagnozuota lėtinės fazės LML, 2388 suaugusieji, sirgę lėtinės arba progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL ir anksčiau patyrę atsparumą imatinibui arba jo netoleravimą, bei 188 vaikai. 2 712 suaugusių pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL, gydymo trukmės mediana buvo 19,2 mėnesio (diapazonas – 0-93,2 mėnesio). Randomizuoto tyrimo metu naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgusių pacientų gydymo trukmės mediana buvo maždaug 60 mėn. 1618 suaugusių pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, gydymo trukmės mediana buvo 29 mėn. (diapazonas – 0-92,9 mėn.). 1094 suaugusių pacientų, sirgusių progresavusia LML faze arba Ph+ ŪLL, gydymo trukmės mediana buvo 6,2 mėn. (diapazonas – 0-93,2 mėn.). 188 pacientų, dalyvavusių pediatriniuose tyrimuose, gydymo trukmės mediana buvo 26,3 mėn. (diapazonas –0-99,6 mėn.). 130 lėtinės fazės LML sirgusių vaikų, vartojusių dazatinibo, pogrupio gydymo trukmės mediana buvo 42,3 mėn. (diapazonas – 0,1-99,6 mėn.). Daugumai dazatinibo vartojusių pacientų tam tikru laikotarpiu laiku pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. 520 iš 2 712 (19 %) visų dazatinibo vartojusių suaugusių pacientų atsirado nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Bendras dazatinibo saugumo pobūdis LF Ph+ LML sergančių vaikų populiacijai buvo panašus kaip suaugusiųjų (nepriklausomai nuo farmacinės formos), tik vaikams neužfiksuota perikardo efuzijos, pleuros efuzijos, plaučių edemos ir plaučių hipertenzijos atvejų. 2 iš 130 (1,5 %) dazatinibo vartojusių vaikų, sirgusių LML LF, pasireiškė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, išskyrus nenormalius laboratorinių duomenų pokyčius, apie kurias buvo pranešta dazatinibo klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką (3 lentelė). Šios reakcijos pateikiamos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. 5 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažni | Infekcija (įskaitant bakterinę, virusinę, grybelinę, nepatikslintą) Dažni | Pneumonija (įskaitant bakterinę, virusinę, grybelinę), viršutinių kvėpavimo takų infekcija ar uždegimas, pūslelinės viruso, įskaitant citomegalovirusą (CMV), infekcija, enterokolitinė infekcija, sepsis (įskaitant nedažnus mirties atvejus) Nežinomas | Hepatito B reaktyvacija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažni | Kaulų čiulpų slopinimas (įskaitant anemiją, neutropeniją, trombocitopeniją) Dažni | Febrilinė neutropenija Nedažni | Limfadenopatija, limfopenija Reti | Gryna eritropoezės ląstelių aplazija Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Nedažni | Padidėjęs jautrumas (įskaitant mazginę eritemą) Reti | Anafilaksinis šokas Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai Nedažni | Hipotirozė Reti | Hipertirozė, tiroiditas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni | Apetito sutrikimaia, hiperurikemija Nedažni | Naviko lizės (irimo) sindromas, dehidratacija, hipoalbuminemija, hipercholesterolemija Reti | Cukrinis diabetas Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažni | Depresija, nemiga Nedažni | Nerimas, sumišimo būklė, nuotaikos labilumas, susilpnėjęs lytinis potraukis Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažni | Galvos skausmas Dažni | Neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją), svaigulys, disgeuzija, somnolencija Nedažni | Kraujavimas CNS*b, apalpimas, tremoras (drebėjimas), amnezija, pusiausvyros sutrikimas Reti | Cerebrovaskulinis įvykis (insultas), praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, traukuliai, optinis neuritas, VII-ojo nervo paralyžius, demencija, ataksija Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažni | Regos sutrikimai (įskaitant sutrikusį regėjimą, neryškų matymą, regėjimo aštrumo sumažėjimą), sausos akys Nedažni | Regėjimo sutrikimai, konjunktyvitas, šviesos baimė, padidėjęs ašarojimas Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Dažni | Ūžesys (tinnitus) Nedažni | Prikurtimas, svaigimas (vertigo) Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažni | Stazinis širdies nepakankamumas ar širdies funkcijos sutrikimas*c, skysčio susikaupimas perikardo ertmėje (efuzija)*, aritmija (įskaitant tachikardiją), palpitacijos Nedažni | Miokardo infarktas (įskaitant mirties atvejus)*, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje*, perikarditas, skilvelinė aritmija (įskaitant skilvelinę tachikardiją), krūtinės angina, kardiomegalija, nenormalus T dantelis elektrokardiogramoje, padidėjusi troponino koncentracija Reti | Plautinė širdis, miokarditas, ūminis koronarinis sindromas, širdies sustojimas, pailgėjęs PR intervalas elektrokardiogramoje, vainikinių arterijų liga, pleuroperikarditas Nežinomas known | Prieširdžių virpėjimas ar plazdėjimas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Labai dažni | Kraujavimas*d Dažni | Hipertenzija, paraudimas Nedažni | Hipotenzija, tromboflebitas, trombozė Reti | Giliųjų venų trombozė, embolija, odos marmuruotumas (livedo reticularis) Nežiomas | Trombinė mikroangiopatija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažni | Skystis pleuros ertmėje (efuzija)*, dusulys Dažni | Plaučių edema*, plaučių hipertenzija*, plaučių infiltracija, pneumonitas, kosulys Nedažni | Plaučių arterijos hipertenzija, bronchų spazmas, astma, chilotoraksas* Reti | Plaučių embolija, ūminis respiracinio distreso sindromas Nežinomas | Intersticinė plaučių liga Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažni | Viduriavimas, vėmimas, pykinimas, pilvo skausmas Dažni | Kraujavimas iš virškinimo trakto*, kolitas (įskaitant neutropeninį kolitą), gastritas, gleivinės uždegimas (įskaitant mukozitą / stomatitą), dispepsija, pilvo tempimas, vidurių užkietėjimas, burnos minkštųjų audinių sutrikimai Nedažni | Pankreatitas (įskaitant ūminį), viršutinės virškinimo trakto dalies opa, ezofagitas, ascitas*, išangės įplėša, disfagija, gastroezofaginio refliukso liga Reti | Baltymų netekimo gastroenteropatija, žarnų nepraeinamumas, išangės fistulė Nežinomas | Mirtinas kraujavimas iš virškinimo trakto* Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nedažni | Hepatitas, cholecistitas, cholestazė Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažni | Odos išbėrimase Dažni | Alopecija, dermatitas (įskaitant egzemą), niežėjimas, spuogai, sausa oda, dilgėlinė, hiperhidrozė Nedažni | Neutrofilinė dermatozė, padidėjęs jautrumas šviesai, pigmentacijos sutrikimas, panikulitas (poodinio ląstelyno uždegimas), odos opa, pūslinės būklės, nagų sutrikimai, delnų ir padų eritrodisestezijos sindromas, plaukų sutrikimai Reti | Leukocitoklastinis vaskulitas, odos fibrozė Nežinomas | Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromasf Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažni | Griaučių raumenų skausmasg Dažni | Artralgija, mialgija, raumenų silpnumas, griaučių raumenų sustingimas, raumenų spazmas Nedažni | Rabdomiolizė, osteonekrozė, raumenų uždegimas, tendinitas, artritas Nežinomas | Epifizinių kremzlių susiliejimo uždelsimash, sulėtėjęs augimash , sulėtėjęs augimas h Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažni | Sutrikusi inkstų funkcija (įskaitant inkstų nepakankamumą), dažnas šlapinimasis, proteinurija Nežinomas known | Nefrozinis sindromas Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu Reti | Persileidimas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nedažni | Ginekomastija, menstruacijų sutrikimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažni | Periferinė edemai, nuovargis, karščiavimas, veido edemaj Dažni | Astenija, skausmas, krūtinės skausmas, išplitusi edema*k, šaltkrėtis Nedažni | Bendrasis negalavimas, kitokia paviršinė edemal Reti | Sutrikusi eisena Tyrimai | Tyrimai Dažni | Sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris Nedažni | Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs gamaglutamiltransferazės aktyvumas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos Dažni | Sumušimas a Įskaitant sumažėjusį apetitą, ankstyvą sotumo pojūtį, padidėjusį apetitą. b Įskaitant kraujavimą centrinėje nervų sistemoje, galvos smegenų hematomą, kraujavimą į galvos smegenis, ekstraduralinę hematomą, intrakranialinį kraujavimą, hemoraginį insultą, subarachnoidinį (povoratinklinį) kraujavimą, subduralinę hematomą ir subduralinį kraujavimą. c Įskaitant padidėjusią smegenų natriurezinio peptido koncentraciją, skilvelių disfunkciją, kairiojo skilvelio disfunkciją, dešiniojo skilvelio disfunkciją, širdies nepakankamumą, ūminį širdies nepakankamumą, lėtinį širdies nepakankamumą, stazinį širdies nepakankamumą, kardiomiopatiją, stazinę kardiomiopatiją, diastolinę disfunkciją, sumažėjusią išstūmimo frakciją ir skilvelių nepakankamumą, kairiojo skilvelio nepakankamumą, dešiniojo skilvelio nepakankamumą ir skilvelių hipokinezę. d Išskyrus kraujavimą į virškinimo traktą ir CNS; šios nepageidaujamos reakcijos nurodytos pagal organizmo sistemą atitinkamai prie virškinimo trakto sutrikimų ir nervų sistemos sutrikimų. e Įskaitant vaistinių preparatų sukeltą išbėrimą, eritemą, daugiaformę eritemą, eritrozę, eksfoliacinį išbėrimą, išplitusią eritemą, lytinių organų išbėrimą, karščio išbėrimą, miliją, miliariją, pustulinę psoriazę, išbėrimą, eriteminį išbėrimą, folikulinį išbėrimą, išplitusį išbėrimą, išbėrimą dėmelėmis, makulopapuplinį išbėrimą, išbėrimą papulėmis, išbėrimą su niežuliu, išbėrimą pustulėmis, vezikulinį išbėrimą, odos eksfoliaciją, odos sudirginimą, toksinį odos išbėrimą, vezikulinę dilgėlinę ir vaskulitinį išbėrimą. f Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pavienių pranešimų apie Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromo atvejus, tačiau negalima nustatyti, ar šios gleivinės ir odos nepageidaujamos reakcijos buvo tiesiogiai susijusios su dazatinibu, ar su kartu vartotais vaistiniais preparatais. g Apie skeleto raumenų skausmą pranešta gydymo metu ar po jo nutraukimo. h Pediatrinių tyrimų metu nustatytas dažnis „dažni“. i Gravitacinė edema, lokalizuota edema, periferinė edema. j Junginės edema, akių edema, akių patinimas, akių vokų edema, veido edema, lūpų edema, geltonosios dėmės edema, burnos ertmės edema, akiduobių edema, periorbitalinė edema, veido patinimas. k Skysčių perteklius, skysčių susilaikymas, virškinimo trakto edema, išplitusi edema, periferinis patinimas, edema, edema dėl širdies ligos, perinefrinė efuzija, edema po procedūros, vidaus organų edema. l Lytinių organų patinimas, pjūvio vietos edema, lytinių organų edema, varpos edema, varpos patinimas, kapšelio edema, odos patinimas, sėklidžių patinimas, moters išorinių lyties organų ir makšties patinimas. * Išsamesnės informacijos pateikiama skyriuje „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kaulų čiulpų slopinimas Gydymas Dasatinib Krka yra susijęs su anemija, neutropenija ir trombocitopenija. Toks poveikis progresavusios fazės LML ar Ph+ ŪLL sergantiems pacientams pasireiškia anksčiau ir dažniau negu sergantiems lėtinės fazės LML (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas Dazatinibo vartojantiems pacientams pasireiškė su vaistiniu preparatu susijusių kraujavimo nepageidaujamų reakcijų, kurių stiprumas svyravo nuo taškinių kraujosruvų ir kraujavimo iš nosies iki 3 ar 4 laipsnio kraujavimo virškinimo trakte bei kraujavimo CNS (žr. 4.4 skyrių). Skysčių susilaikymas Įvairias nepageidaujamas reakcijas (skystį pleuros ertmėje, ascitą, plaučių edemą ir skysčio susikaupimą perikardo ertmėje su paviršine edema ar be jos) galima apibendrintai vadinti skysčių susilaikymu. Naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sergančių pacientų tyrimo metu per bent 60 mėnesių trukusį stebėjimo laikotarpį su dazatinibu susijusios skysčių susilaikymo nepageidaujamos reakcijos buvo skystis pleuros ertmėje (28 %), paviršinė edema (14 %), plaučių hipertenzija (5 %), išplitusi edema (4 %) ir skysčio susikaupimas perikardo ertmėje (4 %). Stazinis širdies nepakankamumas ar širdies disfunkcija ir plaučių edema užfiksuoti < 2 % pacientų. Kumuliacinis su dazatinibu susijusios bet kokio laipsnio pleuros efuzijos dažnis per 12 mėnesių buvo 10 %, per 24 mėnesius – 14 %, per 36 mėnesius – 19 %, per 48 mėnesius – 24 % ir per 60 mėnesių – 28 %. Iš viso 46 dazatinibo vartojusiems pacientams skystis pleuros ertmėje atsinaujino: 17 pacientų nustatyti 2, 6 pacientams – 3, 18 pacientų – 4-8 ir 5 pacientams – daugiau kaip 8 atskiri nepageidaujamos reakcijos – skysčio pleuros ertmėje epizodai. Laikotarpio iki pirmos su dazatinibu susijusios 1 ar 2 laipsnio skysčio pleuros ertmėje pasireiškimo mediana buvo 114 savaičių (ribos – nuo 4 iki 299 savaičių). Mažiau kaip 10 % pacientų, kuriems pasireiškė su dazatinibu susijęs skysčio pleuros ertmėje susikaupimas, jis buvo sunkus (3 ar 4 laipsnio). Laikotarpio iki pirmo ≥ 3 laipsnio su dazatinibu susijusios skysčio pleuros ertmėje susikaupimo pasireiškimo mediana buvo 175 savaitės (ribos – nuo 114 iki 274 savaičių). Su dazatinibu susijusios bet kokio laipsnio skysčio pleuros ertmje susikauopimo trukmės mediana buvo 283 dienos (maždaug 40 savaičių). Skysčio susikaupimas pleuros ertmėje dažniausiai būdavo laikinas ir buvo kontroliuojamas laikinai nutraukus dazatinibo vartojimą ir skiriant diuretikų arba kitų tinkamų palaikomųjų priemonių (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Iš viso su gydymu susijęs skysčio pleuros ertmėje susikaupimas pasireiškė 73 dazatinibo vartojusiems pacientams: 45 (62 %) iš jų buvo laikinai nutrauktas gydymas, 30 (41 %) – sumažinta dozė. Be to, 34 (47 %) pacientams skirta diuretikų, 23 (32 %) – kortikosteroidų ir 20 (27 %) – ir kortikosteroidų, ir diuretikų. 9 (12 %) pacientams atlikta gydomoji torakocentezė. 6 % dazatinibo vartojusių pacientų gydymas buvo nutrauktas dėl su vaistiniu preparatu susijusio skysčio susikaupimo pleuros ertmėje. Skystis pleuros efuzija netrikdė gydomojo atsako pasireiškimo. Nepaisant laikino gydymo nutraukimo ar sumažintos dozės, cCCyR nustatytas 96 %, MMR – 82 %, o MR4.5 – 50 % dazatinibo vartojusių pacientų, patyrusių skysčio susikaupimą pleuros ertmėje. Daugiau informacijos apie lėtinės fazės LML, progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergančius pacientus pateikiama 4.4  skyriuje. Buvo pranešta apie chilotorakso atvejus pacientams, kuriems pasireiškė pleuros efuzija. Kai kurie chilotorakso atvejai išnyko nutraukus dazatinibo vartojimą, nutraukus ar sumažinus dozę, tačiau daugeliu aveju taip pat prireikė papildomo gydymo. Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Gauta pranešimų apie vartojant dazatinibą pasireiškusią PAH (prekapiliarinę plaučių arterijos hipertenziją, patvirtintą kateterizuojant dešinę širdies pusę). Tokiais atvejais apie PAH pranešta pradėjus vartoti dazatinibą ir taip pat jį vartojus ilgiau kaip metus. Pacientai, kuriems gydymo dazatinibu metu pasireiškė PAH, dažnais atvejais kartu vartojo ir kitų vaistinių preparatų arba sirgo ne tik vėžiu, bet ir kitomis ligomis. Pacientų, kuriems pasireiškė PAH, hemodinamikos ir klinikiniai parametrai pagerėjo nutraukus dazatinibo vartojimą. QT intervalo pailgėjimas III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgę pacientai, metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį vienam dozatinibo vartojusiam pacientui (< 1 %) nustatytas ilgesnis kaip 500 ms QTcF (žr. 4.4 skyrių). Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį ilgesnio kaip 500 ms QTcF daugiau neužfiksuota nė vienam pacientui. Penkių II fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo į ankstesnį gydymą imatinibu nereagavę ar jo netoleravę pacientai, metu ir prieš gydymą, ir kartotinai iš anksto numatytu laiku jo metu buvo registruojama ir centralizuotai vertinama 865 pacientų, vartojusių po 70 mg dazatinibo 2 kartus per parą, EKG. QT intervalas buvo koreguojamas pagal širdies susitraukimo dažnį Fridericia metodu. 8 dieną visais laiko taškais po dozės pavartojimo vidutinis QTcF intervalo pokytis nuo pradinio rodmens buvo 4-6 milisekundės (viršutinė 95 % pasikliautinojo intervalo riba buvo < 7 milisekundės). 15 (1 %) iš 2 182 pacientų, kurie nereagavo į ankstesnį gydymą imatinibu arba jo netoleravo ir kurie klinikinių tyrimų metu vartojo dazatinibą, kaip nepageidaujama reakcija nustatytas QTc intervalo pailgėjimas. Dvidešimt vienam iš jų (1 %) QTcF buvo > 500 milisekundžių (žr. 4.4 skyrių). Širdies nepageidaujamos reakcijos Jei yra širdies ligų rizikos veiksnių arba pacientas jau yra sirgęs širdies liga, būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė sutrikusiai širdies funkcijai būdingų klinikinių požymių ar simptomų, pacientą reikia tinkamai ištirti ir gydyti (žr. 4.4 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Pranešta apie hepatito B reaktyvacijos atvejus, susijusius su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių). III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu pacientams, kurie sirgo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia lėtinės fazės LML arba jo netoleravo (gydymo trukmės mediana – 30 mėn.) vartojant 100 mg dozatinibo kartą per parą, pleuros efuzija ir stazinis širdies nepakankamumas ar širdies disfunkcija pasireiškė rečiau negu jo vartojant po 70 mg 2 kartus per parą. Kaulų čiulpų slopinimas taip pat rečiau pastebėtas 100 mg kartą per parą dozės grupės pacientams (žr. toliau, „Laboratorinių tyrimų anomalijos“). 100 mg kartą per parą dozės grupės pacientų gydymo trukmės mediana buvo 37 mėn. (diapazonas - nuo 1 iki 91 mėn.). Kumuliaciniai atrinktų nepageidaujamų reakcijų dažniai pacientams, vartojusiems rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę, nurodyti 6a lentelėje. 6a lentelė. Atrinktos nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu (imatinibo netoleravusiems arba jam atsparia lėtinės fazės LML sirgusiems pacientams)a | Per bent 2 stebėjimo metus | Per bent 2 stebėjimo metus | Per bent 2 stebėjimo metus | Per bent 5 stebėjimo metus | Per bent 5 stebėjimo metus | Per bent 5 stebėjimo metus | Per bent 7 stebėjimo metus | Per bent 7 stebėjimo metus | Per bent 7 stebėjimo metus | Per bent 7 stebėjimo metus | Visų laipsnių | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio | Visų laipsnių | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio | Visų laipsnių | Visų laipsnių | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio Tinkamiausias terminas | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Viduriavimas Skysčio susilaikymas Paviršinė edema Skystis pleuros ertmėje Išplitusi edema Skystis perikardo ertmėje Plautinė hipertenzija Kraujavimas Kraujavimas iš virškinimo trakto | 27 34 18 18 3 2 011 2 | 2 4 0 2 0 1 01 1 | 2 4 0 2 0 1 01 1 | 28 42 21 24 4 2 0 11 2 | 2 6 0 4 0 1 0 1 1 | 2 6 0 4 0 1 0 1 1 | 2 6 0 4 0 1 0 1 1 | 28 48 22 28 4 3 2 12 2 | 2 7 0 5 0 1 1 1 1 | 2 7 0 5 0 1 1 1 1 | 2 7 0 5 0 1 1 1 1 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, užfiksuoti rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę vartojusių pacientų populiacijai (n = 165) III fazės dozės optimizavimo tyrimo, atlikto su progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergančiais pacientais, metu akceleruotos LML fazės gydymo trukmės mediana buvo 14 mėn., LML mieloidinių blastų fazės – 3 mėn., LML limfoidinių blastų fazės – 4 mėn., Ph+ ŪLL – 3 mėn. 6b lentelėje nurodytos atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų iš rekomenduojamą 140 mg dozę kartą per parą dozę vartojusių pacientų. Be to, tirtas 70 mg dozės vartojimas du kartus per parą. 140 mg dozės, vartojamos kartą per parą, veiksmingumo pobūdis buvo panašus kaip 70 mg dozės, vartojamos du kartus per parą, tačiau saugumo pobūdis – palankesnis. 6b lentelė. Atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų III fazės dozės optimizavimo tyrimo metua | 140 mg kartą per parą n=304 | 140 mg kartą per parą n=304 | 140 mg kartą per parą n=304 | Bet kokio laipsnio | 3-4 laipsnio | 3-4 laipsnio Tinkamiausias terminas | Pacientų dalis ( %) | Pacientų dalis ( %) | Pacientų dalis ( %) Viduriavimas | 28 | 28 | 3 Skysčio susilaikymas | 33 | 33 | 7 Paviršinė edema | 15 | 15 | <1 Skystis pleuros ertmėje | 20 | 20 | 6 Išplitusi edema | 2 | 2 | 0 Stazinis širdies nepakankamumas/ Širdies funkcijos sutrikimasb | 1 | 1 | 0 Skystis perikardo ertmėje | 2 | 2 | 1 Plaučių edema | 1 | 1 | 1 Kraujavimas | 23 | 23 | 8 Kraujavimas iš virškinimo trakto | 8 | 8 | 6 a 3 fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, apie kuriuos gauta pranešimų iš rekomenduojamą pradinę 140 mg dozę kartą per parą vartojusių pacientų populiacijos (n=304) baigus 2 metus trukusį galutinį stebėjimą. b Apima skilvelių disfunkciją, širdies nepakankamumą, stazinį širdies nepakankamumą, kardiomiopatiją, stazinę kardiomiopatiją, diastolinę disfunkciją, sumažėjusią išstūmimo frakciją ir skilvelių nepakankamumą. Be to, atlikti 2 tyrimai, kuriuose dalyvavusiam 161 Ph+ ŪLL sirgusiam vaikui skirtas dazatinibas kartu su chemoterapija. Pagrindinio tyrimo metu 106 vaikai gydyti dazatinibu kartu su chemoterapija nepertraukiama schema. Palaikomajame tyrime dalyvavo 55 vaikai, iš kurių 35 gydyti dazatinibu kartu su chemoterapija pertraukiama schema (2 savaitės gydymo, po to 1-2 savaičių pertrauka) ir 20 vaikų gydyti dazatinibu kartu su chemoterapija nepertraukiama schema. 126 Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų dazatinibu kartu su chemoterapija nepertraukiama schema, gydymo trukmės mediana buvo 23,6 mėnesio (ribos – nuo 1,4 iki 33 mėnesių). 2 iš 126 (1,6 %) Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų nepertraukiama schema, patyrė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Šių dviejų pediatrinių tyrimų metu pacientams, gydytiems nepertraukiama schema, nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis ≥10 %, pateikiamos 7 lentelėje. Pažymėtina, kad skystis pleuros ertmėje nustatytas tik 7 šios grupės pacientams (5,6 %), todėl į lentelę neįtraukta. 7 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos ≥ 10 % Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų dazatinibu nepertraukiama schema kartu su chemoterapija (N=126)a Pacientų dalis ( %) | Pacientų dalis ( %) | Pacientų dalis ( %) Nepageidaujama reakcija | Bet kokio laipsnio | 3-4 laipsnio Febrilinė neutropenija | 27,0 | 26,2 Pykinimas | 20,6 | 5,6 Vėmimas | 20,6 | 4,8 Pilvo skausmas | 14,3 | 3,2 Viduriavimas | 12,7 | 4,8 Karščiavimas | 12,7 | 5,6 Galvos skausmas | 11,1 | 4,8 Sumažėjęs apetitas | 10,3 | 4,8 Nuovargis | 10,3 | 0 a Pagrindinio tyrimo metu 24 iš 106 pacientų išgėrė bent vieną miltelių geriamajai suspensijai dozę, 8 iš jų vartojo tik miltelius geriamajai suspensijai. Laboratorinių tyrimų nukrypimai Hematologiniai tyrimai III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgę pacientai, metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie vartojant dazatinibo pasireiškusias šias 3 ar 4 laipsnio laboratorines anomalijas: neutropeniją (21 %), trombocitopeniją (19 %) ir anemiją (10 %). Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį suminis neutropenijos pasireiškimo dažnis buvo 29 %, trombocitopenijos – 22 %, anemijos – 13 %. Dazatinibo vartojusių naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgusių pacientų, kuriems pasireiškė 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimas, būklė paprastai sunormalėdavo trumpam nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus jo dozę; per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį visam laikui vaistinio preparato vartojimą nutraukė 1,6 % pacientų. Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį dėl 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimo visam laikui vaistinio preparato vartojimą nutraukė 2,3 % pacientų. Pacientams, sirgusiems ankstesniam gydymui imatinibu atsparia LML arba jo netoleravusiems, citopenijų (trombocitopenija, neutropenija, anemija) būdavo randama nuolat, jų pasireiškimas akivaizdžiai priklausė nuo ligos stadijos. 3 ir 4 laipsnio hematologinių anomalijų pasireiškimo dažnis pateikiamas 8 lentelėje. 8 lentelė. 3-4 laipsnio pagal bendruosius toksiškumo kriterijus (angl. Common Toxicity Criteria, CTC) hematologinės laboratorinės anomalijos, klinikinių tyrimų metu pasireiškusios pacientams, sirgusiems ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga arba jo netoleravusiemsa | Lėtinė fazė (n=165)b | Akceleracijos fazė (n=157)c | Mieloidinių blastų fazė (n=74)c | Limfoidinių blastų fazė ir Ph+ ŪLL (n=168)c | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Hematologiniai rodikliai | | | | Neutropenija | 36 | 58 | 77 | 76 Trombocitopenija | 23 | 63 | 78 | 74 Anemija | 13 | 47 | 74 | 44 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, užfiksuoti 2 metų stebėjimo metu. b CA180-034 tyrimo duomenys, užfiksuoti vartojant rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę. c CA180-035 tyrimo duomenys, užfiksuoti vartojant rekomenduojamą pradinę 140 mg kartą per parą dozę. CTC laipsniai: neutropenija (3 laipsnis ≥ 0,5 – < 1,0 × 109/l, 4 laipsnis < 0,5 × 109/l); trombocitopenija (3 laipsnis ≥ 25 – < 50 × 109/l, 4 laipsnis < 25 × 109/l); anemija (hemoglobino 3 laipsnis ≥ 65 – < 80 g/l, 4 laipsnis < 65 g/l). Kumuliacinis 3 ar 4 laipsnio citopenijų pasireiškimo dažnis vartojant 100 mg kartą per parą po 2 ir 5 metų buvo panašus: neutropenijos – atitinkamai 35 % ir 36 %, trombocitopenijos – 23 % ir 24 %, anemijos – 13 % ir 13 %. Pasireiškęs 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimas paprastai praeidavo trumpam nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus jo dozę. Visam laikui vaistinio preparato vartojimą nutraukė 5 % pacientų. Dauguma pacientų vėliau gydymą tęsė nebepasireiškiant aiškiam kaulų čiulpų slopinimui. Biocheminiai rodmenys Naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML tyrimo metu per ne trumpesnį kaip 12 mėnesių stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie 3 ar 4 laipsnio hipofosfatemiją, pasireiškusią 4 % dazatinibu gydytų pacientų, bei pranešimų apie 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo bei kreatinino ir bilirubino kiekio padidėjimą ≤ 1 % pacientų. Per ne trumpesnį kaip 60 mėnesių stebėjimo laikotarpį kumuliacinis 3 ar 4 laipsnio hipofosfatemijos pasireiškimo dažnis buvo 7 %, 3 ar 4 laipsnio kreatinino ir bilirubino kiekio padidėjimo dažnis – 1 %, o 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo padidėjimo dažnis išliko 1 %. Dėl šių biocheminių laboratorinių rodmenų pokyčių dazatinibo vartojimo nenutraukė nė vienas pacientas. 2 metų trukmės stebėjimas 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas 1 % pacientų, sirgusių ankstesniam gydymui imatinibu atsparios LML lėtine faze arba jo netoleravusių, bei 1-7 % LML progresavusia faze ir Ph+ ŪLL sergančių pacientų. Toks poveikis paprastai buvo kontroliuojamas mažinant dozę arba gydymą laikinai nutraukiant. III fazės dozės optimizavimo tyrimo , atlikto su lėtinės fazės LML sirgusiais pacientais, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių ar bilirubino koncentracijos padidėjimas stebėtas ≤ 1 % pacientų (panašiu mažu dažniu visose 4 gydymo grupėse). III fazės dozės optimizavimo tyrimo, atlikto su progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergantys pacientai, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas 1-5 % visų gydymo grupių pacientų. Maždaug 5 % dazatinibu gydytų pacientų, kurių pradinis kalcio kiekis buvo normalus, tyrimo metu kuriuo nors laiku pasireiškė 3 ar 4 laipsnio laikina hipokalcemija. Apskritai ryšio tarp sumažėjusio kalcio kiekio ir klinikinių simptomų nebuvo. 3 ar 4 laipsnio hipokalcemiją dažnai pavykdavo koreguoti geriamaisiais kalcio papildais. 3 ar 4 laipsnio hipokalcemija, hipokalemija bei hipofosfatemija stebėtos visose LML fazėse, tačiau dažniau pasireiškė mieloidinių ar limfoidinių blastų fazės LML ir Ph+ ŪLL sirgusiems pacientams. 3 ar 4 laipsnio kreatinino koncentracijos padidėjimas nustatytas < 1 % LML lėtine faze ir 1–4 % progresavusia LML faze sirgusių pacientų. Vaikų populiacija Dazatinibo monoterapijos saugumo pobūdis LF Ph+ LML sergantiems vaikams buvo panašus kaip suaugusiesiems. Dazatinibo derinio su chemoterapija saugumo savybės Ph+ ŪLL sergantiems vaikams buvo panašios į žinomas dazatinibo saugumo savybes suaugusiesiems ir atitiko tikėtiną chemoterapijos poveikį, išskyrus tai, kad skysčio susikaupimas pleuros ertmėje vaikams pasireiškė rečiau negu suaugusiesiems. Vaikų LML tyrimų metu laboratorinių nukrypimų dažnis buvo panašus kaip anksčiau nustatytas suaugusiesiems. Vaikų ŪLL tyrimų metu nenormalių laboratorinių rodmenų pokyčių dažnis buvo panašus į anksčiau nustatytą nenormalių laboratorinių rodmenų pokyčių dažnį ūmine leukemija sergantiems suaugusiesiems pacientams, kuriems buvo skiriama bazinė chemoterapija. Ypatingos populiacijos Dazatinibo saugumo savybės senyviems žmonėms yra panašios į nustatytas jaunesniems asmenims, tačiau 65 metų ir vyresniems pacientams dažnų nepageidaujamų reakcijų (pvz., nuovargio, skysčio pleuros ertmėje, dusulio, kosulio, kraujavimo apatinėje virškinimo trakto dalyje ir apetito sutrikimų) bei retesnių nepageidaujamų reakcijų (pvz., pilvo tempimo, svaigulio, skysčio perikardo ertmėje, stazinio širdies nepakankamumo ir kūno svorio sumažėjimo) rizika yra didesnė, todėl jų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.