Dasatinib Teva

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis leukemijos diagnostikos ir gydymo patirties. Dozavimas Suaugusiesiems Rekomenduojama pradinė dozė lėtinės fazės LML gydyti – 100 mg dazatinibo 1 kartą per parą. Rekomenduojama pradinė dozė akceleracijos, mieloidinių ar limfoidinių blastų (progresavusios) fazės LML ar Ph+ ŪLL gydyti – 140 mg 1 kartą per parą (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija (Ph+LML-LF ir Ph+ ŪLL) Vaikams ir paaugliams dozuojama pagal kūno svorį (žr. 1 lentelę). Dazatinibas vartojamas per burną 1  kartą per parą Dasatinib Teva plėvele dengtų tablečių arba miltelių geriamajai suspensijai pavidalu. Dozę reikia perskaičiuoti kas 3 mėn. arba prireikus dažniau atsižvelgiant į kūno svorio kitimą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 10 kg, tabletės nerekomenduojamos, jiems reikia skirti dazitinibo miltelių geriamajai suspensijai. Didinti arba mažinti dozę rekomenduojama atsižvelgiant į individualų paciento atsaką ir toleravimą. Dasatinib Teva vartojimo jaunesniems kaip 1 metų vaikams patirties nėra. Dasatinib Teva plėvele dengtos tabletės ir dazitinibo milteliai geriamajai suspensijai nėra biologiškai ekvivalentiški. Jeigu pacientas gali nuryti tabletę ir nori dazitinibo miltelius geriamajai suspensijai pakeisti Dasatinib Teva tabletėmis arba tabletes – geriamąja suspensija, tai tą galima padaryti laikantis atitinkamos farmacinės formos dozavimo rekomendacijų. Rekomenduojama Dasatinib Teva tablečių pradinė paros dozė vaikams pateikiama 1 lentelėje. 1 lentelė. Dasatinib Teva tablečių dozavimas vaikams, sergantiems Ph+ LML-LF ar Ph+ ŪLL Kūno svoris (kg)a | Paros dozė (mg) Nuo 10 kg iki < 20 kg | 40 mg Nuo 20 kg iki < 30 kg | 60 mg Nuo 30 kg iki < 45 kg | 70 mg ≥ 45 kg | 100 mg a Tabletės nerekomenduojamos pacientams, sveriantiems mažiau kaip 10 kg (jiems reikia skirti miltelių geriamajai suspensijai). Dasatinib Teva 50 mg tablečių neįmanoma vartoti pacientams, sveriantiems mažiau kaip 45 kg. Tokiems pacientams reikia vartoti kitų rinkoje esančių atitinkamo stiprumo dazatinibo vaistinių preparatų. Gydymo trukmė Suaugusiųjų, sirgusių Ph+LML LF, akceleruotos, mieloidinių arba limfoidinių blastų (progresavusios) fazės LML arba Ph+ ŪLL ir vaikų, sirgusių Ph+ lėtinės fazės LML, klinikinių tyrimų metu dazatinibas buvo vartojamas iki ligos progresavimo arba ne ilgiau kaip iki vaistinio preparato netoleravimo nustatymo. Kokias pasekmes ilgalaikėms ligos išeitims sukelia gydymo nutraukimas pasiekus citogenetinį arba molekulinį atsaką (įskaitant visišką citogenetinį atsaką [CCyR, angl. complete cytogenetic response], didįjį molekulinį atsaką [MMR, angl. major molecular response] ir MR4.5), neištirta. Vaikų, sirgusių Ph+ ŪLL, klinikinių tyrimų metu Dasatinib Teva buvo nepertraukiamai vartojamas iki 2 metų greta kartojamų pagrindinės chemoterapijos kursų. Pacientai, kuriems vėliau buvo persodinta kamieninių ląstelių, galėjo vartoti Dasatinib Teva dar vienerius metus po transplantacijos. Dasatinib Teva tiekiamas tik 50 mg tabletėmis. Jei reikia skirti 20 mg, 40 mg, 60 mg ar 80 mg dozę, reikia vartoti kitą rinkoje esantį atitinkamo stiprumo dazatinibo vaistinį preparatą (tabletes arba miltelius geriamajai suspensijai). Dozę didinti ar mažinti rekomenduojama atsižvelgiant į organizmo atsaką ir vaistinio preparato toleravimą. Dozės didinimas Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo sergantys LML ir Ph+ ŪLL suaugę pacientai, metu vartojant rekomenduojamą pradinę dozę nepasireiškus hematologiniam ar citogenetiniam atsakui, pacientams buvo leidžiama didinti dozę iki 140 mg 1 kartą per parą (nustatyta LML lėtinė fazė) arba iki 180 mg 1 kartą per parą (nustatyta LML progresavimo fazė arba Ph+ ŪLL). 2 lentelėje pateikiama dozės didinimo tvarka, kurią galiojančios gydymo metodikos rekomenduoja Ph+ LML LF sergantiems vaikams, toleruojantiems gydymą, bet per rekomenduojamą laiką nepasiekusiems hematologinio, citogenetinio ir molekulinio atsako. 2 lentelė. Dozės didinimas vaikams, sergantiems Ph+ LML-LF Tabletės | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) Tabletės | Pradinė dozė | Didinimas Tabletės | 40 mg | 50 mg Tabletės | 60 mg | 70 mg Tabletės | 70 mg | 90 mg Tabletės | 100 mg | 120 mg Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, dozės didinti nerekomenduojama, kadangi jiems Dasatinib Teva skiriama kartu su chemoterapija. Dozės koregavimas dėl nepageidaujamų reakcijų Kaulų čiulpų slopinimas Klinikinių tyrimų metu susilpnėjus kaulų čiulpų funkcijai, būdavo mažinama vaistinio preparato dozė arba laikinai ar visam laikui nutraukiamas jo vartojimas. Prireikus būdavo perpilama trombocitų ir eritrocitų. Esant atspariam kaulų čiulpų funkcijos slopinimui būdavo vartojama hemopoezinis augimo faktoriaus. Dozės koregavimo suaugusiesiems rekomendacijos apibendrintos 3 lentelėje lentelėje, o Ph+ LML LF sergantiems vaikams – 4 lentelėje. Rekomendacijos Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, kuriems kartu taikoma chemoterapija, pateikiamos atskirame paragrafe po šių lentelių. 3 lentelė. Dozės koregavimas suaugusiesiems dėl neutropenijos ir trombocitopenijos Suaugusiųjų LML lėtinė fazė (pradinė dozė – 100 mg 1 kartą per parą) | ANS < 0,5 x  09/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | 1. Nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* taps ≥ 1,0 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥ 50 x 109/l. 2. Vėliau gydymą tęsti tokia pačia doze kaip pirmoji pradinė. 3 Jeigu trombocitų < 25 x 109/l ir (arba) ANS pakartotinai < 0,5 x 109/l ilgiau kaip 7 paras, kartoti pirmą žingsnį ir po antrojo epizodo gydymą tęsti mažesne 80 mg 1 kartą per parą doze. Po trečiojo epizodo gydymą tęsti dar mažesne 50 mg 1 kartą per parą doze (naujai diagnozuotos ligos pacientams) arba vartojimą nutraukti (jeigu liga buvo atspari ankstesniam gydymui arba pacientas jo netoleravo, įskaitant gydymą imatinibo mesilatu). Suaugusiųjų LML akceleracijos ir blastų fazė bei Ph+ ŪLL (pradinė dozė – 140 mg 1 kartą per parą) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | 1. Ištirti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiracija arba biopsija). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS taps ≥ 1,0 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥ 20 x 109/l. Vėliau gydymą tęsti tokia pačia doze kaip pirmoji pradinė. 3. Citopenijai atsinaujinus, kartoti pirmąjį žingsnį, vėliau gydymą tęsti mažesnė doze: 100 mg 1 kartą per parą (antras epizodas) arba 80 mg 1 kartą per parą (trečias epizodas). 4. Jei citopenija susijusi su leukemija, svarstytinas dozės didinimas iki 180 mg 1 kartą per parą. * ANS - absoliutus neutrofilų skaičius 4 lentelė. Dozės koregavimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos vaikams, sergantiems Ph+ LML-LF 1. Jei citopenijai išlikusi ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* taps ≥ 1,0 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) 1. Jei citopenijai išlikusi ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* taps ≥ 1,0 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | Pradinė dozė | Vieną kartą sumažinta dozė | Du kartus sumažinta dozė 1. Jei citopenijai išlikusi ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* taps ≥ 1,0 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 40 mg | 20 mg | * 1. Jei citopenijai išlikusi ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* taps ≥ 1,0 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 60 mg | 40 mg | 20 mg 1. Jei citopenijai išlikusi ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* taps ≥ 1,0 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 70 mg | 60 mg | 50 mg 1. Jei citopenijai išlikusi ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* taps ≥ 1,0 x 109/l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą tokia kaip pradinė arba sumažinta doze. 3. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 100 mg | 80 mg | 70 mg ANS – absoliutus neutrofilų skaičius. *Mažesnio stiprumo tablečių nėra. Jeigu vaikui, sergančiam Ph+ LML-LF, atsinaujintų ≥ 3 laipsnio neutropenija arba trombocitopenija esant visiškam hematologiniam atsakui (angl. complete hematologic response, CHR), Dasatinib Teva vartojimą reikia laikinai nutraukti, o vėliau galima atnaujinti sumažinta doze. Prireikus dozė laikinai sumažinama atsižvelgiant į citopeniją (jei ji vidutinio laipsnio) ir ligos reakciją. Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, dėl 1-4 laipsnio hematotoksinio poveikio dozės koreguoti nerekomenduojama. Jeigu dėl neutropenijos ir (arba) trombocitopenijos tenka atidėti kitą gydymo kursą daugiau kaip 14 dienų, tai Dasatinib Teva vartojimą reikia laikinai nutraukti, o pradedant vėlesnį gydymo kursą – vėl atnaujinti ta pačia doze. Jeigu neutropenija ir (arba) trombocitopenija išlieka, o kitas gydymo kursas atidedamas dar 7 dienoms, tai reikia ištirti kaulų čiulpus (kokią dalį juose sudaro ląstelės ir blastų procentą). Jeigu ląstelės sudaro < 10 %, Dasatinib Teva vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol ANS pasidarys > 500/μL (0,5 x 109/l), o tuomet galima jį tęsti ta pačia doze. Galimybę vėl pradėti vartoti Dasatinib Teva galima svarstyti tada, kai ląstelės sudaro > 10 % kaulų čiulpų. Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Dazatinibo vartojimo metu pasireiškus vidutinio sunkumo (2 laipsnio) nehematologinei nepageidaujamai reakcijai, šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol nepageidaujama reakcija praeis arba būklė pasidarys tokia kaip iki gydymo. Vėliau po pirmojo nepageidaujamos reakcijos epizodo gydymą reikia tęsti tokia pačia doze, o po pasikartojusio epizodo – sumažinta doze. Dazatinibo vartojimo metu pasireiškus sunkiai (3 ar 4 laipsnio) nehematologinei nepageidaujamai reakcijai, šio vaistinio preparato reikia neduoti, kol reakcijos požymiai išnyks. Vėliau gydymą galima tęsti, tačiau sumažinus dozę atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamos reakcijos sunkumą. Lėtinės fazės LML sergantiems pacientams, kurie vartojo 100 mg 1 kartą per parą, rekomenduojama sumažinti dozę iki 80 mg 1 kartą per parą, o paskui prireikus – nuo 80 mg 1 kartą per parą iki 50 mg 1 kartą per parą. Progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, kurie vartojo 140 mg 1 kartą per parą, dozę rekomenduojama sumažinti iki 100 mg 1 kartą per parą, o paskui prireikus – nuo 100 mg 1 kartą per parą iki 50 mg 1 kartą per parą. Vaikams, sergantiems lėtinės fazės LML, kuriems pasireiškė nehematologinės nepageidaujamai reakcijos, dozė mažinama remiantis hemeatologinių nepageidaujamų reakcijų dozės mažinimo rekomendacijomis, kurios aprašytos aukščiau. Ph+ ŪLL sergantiems vaikams pasireiškus nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, prireikus galima sumažinti dozę vienu laipteliu remiantis aukščiau pateikiamomis dozės mažinimo dėl hematologinių nepageidaujamų reakcijų rekomendacijomis. Pleuros efuzija Diagnozavus pleuros efuziją, reikia laikinai nutraukti dazatinibo vartojimą, kol pacientas bus tiriamas, išnyks simptomai arba būklė pasidarys tokia kaip iki gydymo. Jeigu per maždaug vieną savaitę paciento būklė nepagerėja, svarstytinas gydymo diuretikais arba (ir) kortikosteroidais tikslingumas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Praėjus pirmajam epizodui, svarstytina galimybė vėl skirti tokią pačią dazatinibo dozę. Praėjus pasikartojusiam epizodui, skiriama vienu lygiu mažesnė dazatinibo dozė. Praėjus sunkiam (3 ar 4 laipsnio) epizodui, esant reikalui gydymą galima tęsti mažesne doze atsižvelgiant į iš pradžių buvusį nepageidaujamos reakcijos sunkumą. Dozės mažinimas kartu vartojant stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių Būtina vengti stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių ir greipfrutų sulčių vartojimo kartu su Dasatinib Teva (žr. 4.5 skyrių). Jei galima, pasirenkamas kitas vaistinis preparatas, kuris fermentų neslopina arba slopina juos minimaliai. Jeigu Dasatinib Teva tenka vartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti poreikį sumažinti dozę: pacientams, kasdien vartojantiems vieną 140 mg tabletę – iki 40 mg per parą; pacientams, kasdien vartojantiems vieną 100 mg tabletę – iki 20 mg per parą; pacientams, kasdien vartojantiems vieną 70 mg tabletę – iki 20 mg per parą; Jeigu pacientas vartoja 60 mg arba 40 mg Dasatinib Teva per parą, būtina įvertinti poreikį laikinai (gydymo CYP3A4 inhibitoriumi laikotarpiui) nutraukti Dasatinib Teva vartojimą arba sumažinti jo dozę pakeičiant tabletes milteliais geriamąjai suspensijai. Baigus vartoti CYP3A4 inhibitorių, reikia palaukti maždaug savaitę, kol pasibaigs fermentų slopinimas, ir tik tada vėl pradėti vartoti Dasatinib Teva. Šios sumažintos Dasatinib Teva dozės apskaičiuotos taip, kad plotas po kreive (AUC) būtų tokiose ribose kaip CYP3A4 inhibitorių nevartojant. Vis dėlto klinikinių tokio dozės koregavimo pacientams, kartu vartojantiems stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių, duomenų nėra. Jei pacientas netoleruoja sumažintos Dasatinib Teva dozės, tai reikia nutraukti gydymą CYP3A4 inhibitoriumi arba gydymo juo laikotarpiu nevartoti Dasatinib Teva. Baigus vartoti CYP3A4 inhibitorių, reikia palaukti maždaug savaitę, kol pasibaigs fermentų slopinimas, ir tik tada padidinti Dasatinib Teva dozę. Ypatingos pacientų populiacijos Senyviems pacientams Kliniškai reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų senyviems pacientams nenustatyta. Senyviems pacientams ypatingos dozavimo rekomendacijos nereikalingos. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, galima vartoti rekomenduojamą pradinę dozę. Vis dėlto, pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Dasatinib Teva turi būti skiriama atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, klinikinių tyrimų su dazatinibu neatlikta (į naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, kurių kreatinino koncentracija kraujo serume daugiau kaip 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą, o į lėtinės fazės LML, kai liga buvo atspari ankstesniam gydymui imatinibu arba pacientas jo netoleravo, tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių kreatinino koncentracija kraujo serume daugiau kaip 1,5 karto viršijo viršutinę normos ribą). Kadangi dazatinibo ir jo metabolitų inkstų klirensas yra mažesnis negu 4 %, manoma, kad pacientams, kuriems nustatytas inkstų nepakankamumas, bendras organizmo klirensas nesumažės. Vartojimo metodas Dasatinib Teva reikia vartoti per burną. Plėvele dengtų tablečių negalima traiškyti, skaldyti ar kramtyti, kad būtų išgerta tiksli dozė ir mažesnė kontakto su oda rizika; jas reikia nuryti nepažeistas. Plėvele dengtų tablečių negalima disperguoti, kadangi tuomet ekspozicija būtų mažesnė negu jas nurijus nepažeistas. Dasatinib Teva galima vartoti valgant arba kitu laiku, visada ryte arba visada vakare. Milteliai geriamajai suspensijai taip pat yra tinkami pacientams, kurie negali nuryti tablečių. Dasatinib Teva negalima vartoti kartu su greipfrutais arba jų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

Kliniškai reikšminga sąveika Dazatinibas yra citochromo P450 (CYP) 3A4 substratas ir inhibitorius. Todėl galima jo sąveika su kartu vartojamais vaistiniais preparatais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A4, arba kurie moduliuoja šio fermento aktyvumą (žr. 4.5 skyrių). Kartu su dazatinibu vartojant vaistinių preparatų ar kitų medžiagų, galinčių slopinti CYP3A4 (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino, klaritromicino, ritonaviro, telitromicino, greipfrutų sulčių), gali didėti dazatinibo ekspozicija. Dėl to vaistinių preparatų, kurie stipriai slopina CYP3A4, kartu su dazatinibu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartojant vaistinių preparatų, kurie indukuoja CYP3A4 (pvz., deksametazono, fenitoino, karbamazepino, rifampicino, fenobarbitalio ar vaistažolių preparatų, kurių sudėtyje yra Hypericum perforatum, taip pat žinomų kaip paprastoji jonažolė), gali gerokai sumažėti dazatinibo ekspoziciją ir dėl to padidėti gydymo neveiksmingumo rizika. Todėl vartojimui kartu su dazatinibu reikia parinkti tokių kitų vaistinių preparatų, kurių pajėgumas indukuoti CYP3A4 yra mažesnis (žr. 4.5 skyrių). Dazatinibo vartojant kartu su CYP3A4 substratu gali padidėti CYP3A4 substrato ekspozicija. Dėl to dazatinibo vartojant kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas siauras (pvz., astemizolu, terfenadinu, cisapridu, pimozidu, chinidinu, bepridilu ar skalsių alkaloidais [ergotaminu, dihidroergotaminu]), būtinas atsargumas (žr. 4.5 skyrių). Dazatinibo vartojant kartu su histamino-2 (H2) antagonistu (pvz., famotidinu), protonų siurblio inhibitoriumi (pvz., omeprazolu), aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido deriniu, gali sumažėti dazatinibo ekspozicija. Dėl to H2 antagonistų ir protonų siurblio inhibitorių kartu su šiuo vaistiniu preparatu vartoti nerekomenduojama ir aliuminio hidroksido bei magnio hidroksido derinio preparatų turi būti geriama iki dazatinibo vartojimo likus ne mažiau kaip 2 valandoms arba praėjus 2 valandoms po jo suvartojimo (žr. 4.5 skyrių). Ypatingos populiacijos Remiantis vienkartinės dozės farmakokinetikos tyrimo duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, galima vartoti rekomenduojamą pradinę dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Dėl šio klinikinio tyrimo ribotumo, pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, skiriant dazatinibo rekomenduojama laikytis atsargumo. Svarbios nepageidaujamos reakcijos Kaulų čiulpų slopinimas Gydymas dazatinibu susijęs su anemija, neutropenija ir trombocitopenija. Progresavusia LML arba Ph+ ŪLL sergantiems pacientams tai pasireiškia anksčiau ir dažniau negu pacientams, kuriems yra lėtinė LML fazė. Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra progresavusi LML fazė arba Ph+ ŪLL, taikant monoterapiją su dazatinibu, bendrą kraujo tyrimą (BKT) reikia atlikti kas savaitę pirmuosius 2 mėnesius, o vėliau kas mėnesį arba pagal klinikinį poreikį. Suaugusiesiems pacientams ir vaikams, kuriems yra LML lėtinė fazė, bendrą kraujo tyrimą pirmąsias 12 savaičių reikia atlikti kas 2 savaites, o paskui – kas 3 mėnesius arba pagal klinikinį poreikį. Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, gydomiems dazatinibo ir chemoterapijos deriniu, visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti prieš kiekvieną chemoterapijos kursą ir pagal klinikinį poreikį. Konsoliduojamosios chemoterapijos kursų metu visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kas 2 dienas, kol jis sunormalės (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Kaulų čiulpų funkcijos susilpnėjimas paprastai būna laikinas ir dažniausiai praeina laikinai nutraukus dazatinibo vartojimą arba sumažinus jo dozę. Kraujavimas Lėtine LML faze sergantiems (n = 548) 5 pacientams (1 %) buvo užfiksuotas 3 ar 4 laipsnio kraujavimas. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems pacientams buvo progresavusi LML fazė, metu stiprus kraujavimas centrinėje nervų sistemoje (CNS) užfiksuotas 1 % pacientų, vartojusių rekomenduojamą dazatinibo dozę (n = 304). Vienas atvejis baigėsi mirtimi (jis buvo susijęs su 4 laipsnio trombocitopenija pagal bendruosius toksiškumo kriterijus [angl. Common Toxicity Criteria, CTC]). 3 ar 4 laipsnio kraujavimas virškinimo trakte pasireiškė 6 % pacientų, kuriems buvo progresavusi LML fazė, dėl jo dažniausiai reikėdavo laikinai nutraukti gydymą ir atlikti transfuzijų. Kitas 3 ar 4 laipsnio kraujavimas pasireiškė 2 % pacientų, kuriems buvo progresavusi LML fazė. Dauguma su kraujavimu siejamų nepageidaujamų reakcijų šiems pacientams dažniausiai būdavo susijusios su 3 ar 4 laipsnio trombocitopenija (žr. 4.8 skyrių). Be to, trombocitų tyrimų in vitro ir in vivo duomenys leidžia daryti prielaidą, kad dazatinibas laikinai paveikia trombocitų aktyvaciją. Jeigu pacientui kartu būtina vartoti trombocitų funkciją slopinančių vaistinių preparatų arba antikoaguliantų, reikia laikytis atsargumo. Skysčio susilaikymas Dazatinibo vartojimas susijęs su skysčio susilaikymu. III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavusiems pacientams buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė, metu per ne trumpesnį kaip 60 mėnesių stebėjimo laikotarpį 3 ar 4 laipsnio skysčio susilaikymas užfiksuotas 13 (5 %) dazatinibo vartojusių pacientų ir 2 (1 %) imatinibu gydytos grupės pacientams (žr. 4.8 skyrių). Tarp visų dazatinibą vartojusių rekomenduojamą dozę pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n = 548), didelio laipsnio skysčio susilaikymas pasireiškė 32 pacientams (6 %). Pacientų, kuriems nustatyta progresavusi LML fazė ar Ph+ ŪLL klinikinių tyrimų metu 3 ar 4 laipsnio skysčio susilaikymas nustatytas 8 % pacientų (7 % pasireiškė 3 ar 4 laipsnio pleuros efuzija, 1 % – 3 ar 4 laipsnio perikardo efuzija), vartojusių rekomenduojamą dazatinibo dozę (n = 304). 3 ar 4 laipsnio plaučių edema ir plaučių hipertenzija pasireiškė po 1 % šių pacientų. Nustačius pleuros efuziją galinčius rodyti simptomus (pvz., dusulį arba sausą kosulį), pacientui reikia atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą. Dėl 3 ar 4 laipsnio pleuros efuzijos gali tekti atlikti torakocentezę ir gydyti deguonimi. Su skysčio susilaikymu susijusios nepageidaujamos reakcijos paprastai buvo koreguojamos palaikomosiomis priemonėmis, įskaitant diuretikus ir trumpus steroidų kursus (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). 65 metų ir vyresniems pacientams, palyginti su jaunesniais, pleuros efuzijos, dusulio, kosulio, perikardo efuzijos ir stazinio širdies nepakankamumo rizika yra didesnė, todėl juos reikia atidžiai stebėti. Buvo pranešta apie chilotorakso atvejus pacientams, kuriems pasireiškė pleuros efuzija (žr. 4.8 skyrių). Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Gauta pranešimų apie dazatinibo vartojimo metu pasireiškusią PAH (prekapiliarinę plaučių arterijos hipertenziją, patvirtintą kateterizuojant dešinę širdies pusę) (žr. 4.8 skyrių). Šiais atvejais apie PAH pranešta po gydymo dazatinibu pradžios, įskaitant atvejus po ilgesnio nei vienerių metų gydymo. Prieš pradedant gydymą dazatinibu reikia ištirti, ar nėra širdies ir plaučių ligos požymių ir simptomų. Pradedant gydymą, reikia atlikti ultragarsinį tyrimą kiekvienam pacientui, kuriam yra širdies ligos simptomų, bei apsvarsčius ir įvertinus atlikti tiems pacientams, turintiems širdies ar plaučių ligos rizikos veiksnių. Jeigu pradėjus gydymą dazatinibu pacientui pasireiškia dusulys ir nuovargis, reikia ištirti, ar nėra dažnai pasitaikančių tokio reiškinio priežasčių (pvz., pleuros efuzijos, plaučių edemos, anemijos arba plaučių infiltracijos). Laikantis nehematologinių nepageidaujamų reakcijų gydymo rekomendacijų (žr. 4.2 skyrių), tokiu atveju reikia sumažinti dazatinibo dozę arba laikinai nutraukti jo vartojimą, kol bus baigti šie tyrimai. Jeigu nerandama kitos priežasties arba jei sumažinus šio vaistinio preparato dozę, ar jo vartojimą laikinai nutraukus, būklė nepagerėja, reikia atsižvelgti į PAH diagnozės galimybę. PAH diagnozuojama laikantis standartinės praktikos rekomendacijų. Patvirtinus PAH diagnozę, dazatinibo vartojimas turi būti užbaigtas visam laikui. Pacientai, kuriems diagnozuota PAH, turi būti stebimi ir gydomi laikantis standartinės praktikos rekomendacijų. Dazatinibu gydomiems pacientams, kuriems pasireiškė PAH, pastebėtas hemodinamikos ir klinikinių rodiklių pagerėjimas po gydymo dazatinibu nutraukimo. QT intervalo pailgėjimas Tyrimų in vitro duomenimis, dazatinibas gali pailginti širdies skilvelių repoliarizacijos trukmę (QT intervalą) (žr. 5.3 skyrių). Naujai diagnozuotos lėtinės LML III fazės tyrimo metu per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie koreguoto QT intervalo (QTc) pailgėjimą kaip nepageidaujamą reakciją, pasireiškusią 1 iš 258 (< 1 %) tiek dazatinibo, tiek imatinibo vartojusiam pacientui. Dazatinibo vartojusių pacientų QTcF (QTc Fridericia metodu) pokyčio, palyginus su buvusiu iki gydymo, mediana buvo 3,0 ms, vartojusių imatinibo – 8,2  ms. Po vieną abiejų grupių pacientą (< 1 %) nustatytas QTcF > 500 ms. II fazės klinikinių tyrimų metu 865 leukemija sirgusiems pacientams vartojus dazatinibo vidutinis QTcF koreguoto QT intervalo pokytis (palyginus su buvusiu iki gydymo) buvo 4-6 ms, visų vidurkių pokyčių 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba buvo < 7 ms (žr. 4.8 skyrių). Iš 2182 ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga sirgusių arba jo netoleravusių pacientų 15 (1 %) vartojusių dazatinibo klinikinių tyrimų metu, kaip nepageidaujama reakcija užfiksuotas koreguoto QTc pailgėjimas, 21 pacientui (1 %) QTcF buvo > 500 ms. Esant pailgėjusiam QT intervalui arba jo pailgėjimo rizikai dazatinibo turi būti skiriama atsargiai. Tai pacientai, kuriems nustatyta hipokalemija ar hipomagnezemija, įgimtas ilgo QT sindromas, vartojantys vaistus nuo aritmijos ar kitus vaistinius preparatus, kurie gali pailginti QTbei atvejai, kai suvartota didelė kumuliacinė antraciklinų dozė. Prieš dazatinibo vartojimą turi būti koreguota hipokalemija ar hipomagnezemija. Nepageidaujamos širdies reakcijos Atsitiktinės atrankos dazatinibo klinikiniame tyrime dalyvavo 519 pacientų, kuriems naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (buvo įtraukti ir anksčiau sirgę širdies liga pacientai). Gauta pranešimų apie dazatinibo vartojimo metu pasireiškusias širdies nepageidaujamas reakcijas – stazinį širdies nepakankamumą ar sutrikusią širdies funkciją, perikardo efuziją, aritmijas, palpitaciją, QT pailgėjimą bei miokardo infarktą (įskaitant mirtinus atvejus). Širdies nepageidaujamų reakcijų dažniau nustatyta pacientams, kuriems buvo širdies ligos rizikos veiksnių arba kurie anksčiau sirgo šia liga. Dėl to jei nustatyta rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas) arba pacientas serga ar yra sirgęs širdies liga (pvz., daryta perkutaninė koronarinė intervencija, dokumentuota išeminė širdies liga), būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė sutrikusiai širdies funkcijai būdingų klinikinių požymių ar simptomų pvz., krūtinės skausmas, dusulys, prakaitavimas. Pasireiškus tokių klinikinių požymių ar simptomų, gydytojams gydymą dazatinibu patariama laikinai nutraukti arba apsvarstyti alternatyvų specifinį LML gydymą. Jiems praėjus prieš vėl pradedant gydymą dazatinibu turi būti atliktas funkcinis įvertinimas. Jeigu nepageidaujama reakcija buvo lengvo ar vidutinio sunkumo (2 ar mažesnio laipsnio), tai galima vėl skirti tokią pačią, o jeigu sunki (3 ar didesnio laipsnio) – mažesnio lygio dazatinibo dozę (žr. 4.2 skyrių). Toliau gydomų pacientų būklę reikia periodiškai tirti. Dekompensuotomis ar reikšmingomis širdies ir kraujagyslių ligomis sergantys pacientai į klinikinius tyrimus nebūdavo įtraukti. Trombozinė mikroangiopatija (TMA) BCR-ABL tirozinio kinazės inhibitoriai buvo siejami su trombotine mikroangiopatija (TMA), įskaitant Dasatinib Teva pavienių atvejų pranešimus (žr. 4.8 skyrių). Jei pacientams vartojusiems Dasatinib Teva pasireiškė laboratoriniai arba klinikiniai radiniai susiję su TMA, gydymą Dasatinib Teva reikia nutraukti ir turi būti atliktas išsamus TMA, įskaitant ADAMTS13 aktyvumo ir anti-ADAMTS13-antikūno nustatymo, ištyrimas. Jei anti-ADAMTS13-antikūnas yra padidėjęs kartu su mažu ADAMTS13 aktyvumu, gydymas Dasatinib Teva neturėtų būti atnaujintas. Hepatito B reaktyvacija Pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, pavartojus BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių, pasireiškė hepatito B reaktyvacija. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientą ištiko mirtis. Prieš pradedant gydymą dazatinibu reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasikonsultuoti su kepenų ligų ir hepatito B gydymo ekspertais. Gydymo metu ir kelis mėnesius po jo pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių). Poveikis vaikų augimui ir vystymuisi Tiriant dasatinibo poveikį Ph+ LML LF vaikams, atspariems gydymui imatinibu arba anksčiau patyrusiems jo netoleravimą, bei anksčiau negydytiems Ph+ LML LF vaikams, per bent dvejus gydymo metus su juo susijusių kaulų augimo ir vystymosi sutrikimų užfiksuota 6 pacientams (4,6 %), iš jų 1 – stipriai išreikštas (3 laipsnio augimo sulėtėjimas). Tarp šių 6 atvejų buvo epifizinių kremzlių susiliejimo uždelsimas, osteopenija, sulėtėjęs augimas ir ginekomastija (žr. 5.1 skyrių). Vis dėlto esant lėtinei ligai (LML ar kitai) interpretuoti šiuos rezultatus sudėtinga ir reikia stebėti ilgai. Dasatinibo derinio su chemoterapija poveikio naujai diagnozuota Ph+ ŪLL sergantiems vaikams tyrimų metu per iki 2 metų laikotarpį su gydymu susijusių kaulų augimo ir vystymosi nepageidaujamų reiškinių užfiksuota 1 pacientui (0,6 %). Šis atvejis buvo 1 laipsnio osteopenija. Klinikinių tyrimų metu stebėtas vaikų, gydytų dasatinibu, augimo sulėtėjimas (žr. 4.8 skyrių). Ilgiausiai po 2 metų gydymo stebėta tokio pat laipsnio numatomo ūgio mažėjimo tendencija, kaip ir taikant vien tik chemoterapiją, nepaveikianti numatomo svorio ir KMI bei nesusijusi su hormonų anomalijomis ar kitais laboratoriniais parametrais. Rekomenduojama stebėti vaikų kaulų augimą ir vystymąsi. Pagalbinės medžiagos Laktozė Šio vaistinio preparato sudėtyje 100 mg paros dozėje yra 131,3 mg laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Natris Šio vaistinio preparato tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Žemiau pateikti duomenys atspindi dazatinibo, taikant monoterapiją, ekspoziciją klinikinių tyrimų metu (n=2900); 324 suaugusieji pacientai sirgo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML ir 2388 suaugusieji pacientai sirgo lėtinės arba progresavimo fazės LML ar Ph+ ŪLL, kuri buvo atspari imatinibui arba jo netoleravo ir 188 vaikai. 2712 dazatinibą vartojusių suaugusiųjų pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL, gydymo trukmės mediana buvo 19,2 mėn. (diapazonas nuo 0 iki 93,2 mėn.). Atsitiktinės atrankos tyrimo metu naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgusių pacientų gydymo trukmės mediana buvo maždaug 60 mėn. 1618 suaugusių pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, gydymo trukmės mediana buvo 29 mėn. (diapazonas – nuo 0 iki 92,9 mėn.). 1094 suaugusių pacientų, sirgusių progresavusia LML faze arba Ph+ ŪLL, gydymo trukmės mediana buvo 6,2 mėn. (diapazonas – 0-93.2 mėn.). 188 pacientų, dalyvavusių pediatriniuose tyrimuose, gydymo trukmės mediana buvo 26,3 mėn. (diapazonas – nuo 0 iki 99,6 mėn.). 130 lėtinės fazės LML sirgusių vaikų, vartojusių dazatinibą, pogrupio gydymo trukmės mediana buvo 42,3 mėn. (diapazonas – 0,1-99,6 mėn.). Daugumai dazatinibu gydytų pacientų tam tikru gydymo metu pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. Visoje 2712 dazatinibą vartojusių suaugusiųjų pacientų populiacijoje, 520 (19%) patyrė nepagaeidaujamų poveikių, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Nepriklausomai nuo farmacinės formos, pateikti Ph+ LML LF vaikų populiacijos saugumo duomenys yra panašūs į suaugusiųjų populiacijos, išskyrus vaikų populiacijoje nebuvo užfiksuota skysčio susikaupimo perikardo ertmėje, skysčio pleuros ertmėje, plaučių edemos, plautinės hipertenzijos atvejų. Iš 130 dazatinibu gydytų vaikų, sirgusių lėtinės fazės LML, 2 (1.5%) pasireiškė nepageidaujamų reakcijų ir gydymą teko nutraukti. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, išskyrus laboratorinių duomenų pokyčius, pastebėtos dazatinibo monoterapijos klinikinių tyrimų metu ir šiam vaistiniam preparatui patekus į rinką (žr. 5 lentelę). Jos pateikiamos pagal organų sistemų grupes ir dažnį. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažni (≥ 1/10), dažni (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažni (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), reti (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis, gautus vaistinį preparatą pateikus į rinką). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. 5 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažni | Infekcija (bakterinė, virusinė, grybelinė, nepatikslinta). Dažni | Pneumonija (bakterinė, virusinė, grybelinė), viršutinių kvėpavimo takų infekcija ar uždegimas, pūslelinės viruso infekcija, (įskaitant citomegalovirusą CMV), enterokolitinė infekcija, sepsis (buvo nedažnų mirties atvejų). Dažnis nežinomas | Hepatito B reaktyvacija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažni | Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas (įskaitant anemiją, neutropeniją, trombocitopeniją). Dažni | Febrilinė neutropenija. Nedažni | Limfadenopatija, limfopenija. Reti | Gryna eritropoezės ląstelių aplazija. Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Nedažni | Padidėjęs jautrumas (įskaitant mazginę raudonę (erythema nodosum)). Reti | Anafilaksinis šokas Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai Nedažni | Hipotirozė. Reti | Hipertirozė, tiroiditas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažni | Apetito sutrikimaia, hiperurikemija Nedažni | Naviko irimo sindromas, dehidracija, hipoalbuminemija, hipercholesterolemija Reti | Cukrinis diabetas Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažni | Depresija, nemiga Nedažni | Nerimas, sumišimas, nuotaikos labilumas, susilpnėjęs lytinis potraukis Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažni | Galvos skausmas. Dažni | Neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją), svaigulys, disgeuzija, mieguistumas. Nedažni | Kraujavimas CNS*b, sinkopė, drebulys, amnezija, sutrikusi pusiausvyra. Reti | Smegenų kraujagyslių įvykis, praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, traukuliai, optinis neuritas, VII-ojo nervo paralyžius, demencija, ataksija. Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažni | Regos sutrikimai (sutrikęs regėjimas, miglotas regėjimas, sumažėjęs regėjimo aštrumas), sausos akys. Nedažni | Susilpnėjęs regėjimas, konjunktyvitas, šviesos baimė, padidėjęs ašarojimas. Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Dažni | Ūžesys (tinnitus) Nedažni | Apkurtimas, svaigulys (vertigo). Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažni | Stazinis širdies nepakankamumas ar širdies funkcijos sutrikimas*c, skysčio susikaupimas perikardo ertmėje*, aritmija (įskaitant tachikardiją), palpitacijos. Nedažni | Miokardo infarktas (įskaitant mirties atvejus)*, pailgėjęs QT intervalas EKG*, perikarditas, skilvelinė aritmija (įskaitant skilvelinę tachikardiją), krūtinės angina, kardiomegalija, nenormalus T dantelis elektrokardiogramoje, padidėjusi troponino koncentracija. Reti | Plautinė širdis, miokarditas, ūminis koronarinis sindromas, širdies sustojimas, pailgėjęs PR intervalas elektrokardiogramoje, išeminė širdies liga, pleuroperikarditas. Dažnis nežinomas | Prieširdžių virpėjimas ir (arba) plazdėjimas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Labai dažni | Kraujavimas*d. Dažni | Hipertenzija, veido ir kaklo paraudimas Nedažni | Hipotenzija, tromboflebitas, trombozė Reti | Giliųjų venų trombozė, embolija, odos marmuruotumas Dažnis nežinomas | Trombozinė mikroangiopatija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažni | Skystis pleuros ertmėje*, dusulys. Dažni | Plaučių edema*, plaučių hipertenzija*, plaučių infiltracija, pneumonitas, kosulys. Nedažni | Plaučių arterijos hipertenzija, bronchų spazmas, astma, chilotoroksas*. Reti | Plaučių embolija, ūminis respiracinio distreso (kvėpavimo sutrikimo) sindromas. Dažnis nežinomas | Intersticinė plaučių liga. Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažni | Viduriavimas, vėmimas, pykinimas, pilvo skausmas. Dažni | Kraujavimas iš virškinimo trakto*, kolitas (įskaitant neutropeninį), gastritas, gleivinės uždegimas (įskaitant mukozitą / stomatitą), dispepsija, pilvo pūtimas, vidurių užkietėjimas, burnos ertmės minkštųjų audinių sutrikimai Nedažni | Pankreatitas (įskaitant ūminį pankreatitą), viršutinės virškinimo trakto dalies opa, ezofagitas, ascitas*, išeinamosios angos įplėša, disfagija, gastroezofaginio refliukso liga. Reti | Baltymų netekimo gastroenteropatija, žarnų nepraeinamumas, išangės fistulė Dažnis nežinomas | Mirtinas kraujavimas iš virškinimo trakto*. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nedažnis | Hepatitas, cholecistitas, cholestazė. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažni | Odos išbėrimase Dažni | Alopecija, dermatitas (įskaitant egzemą), niežėjimas, spuogai, sausa oda, dilgėlinė, hiperhidrozė. Nedažni | Neutrofilinė dermatozė, padidėjęs jautrumas šviesai, sutrikusi pigmentacija, panikulitas (poodinio ląstelyno uždegimas), odos opa, pūslinės būklės, nagų liga, delnų ir padų eritrodisestezijos sindromas, plaukų liga. Reti | Leukocitoklastinis vaskulitas, odos fibrozė. Dažnis nežinomas | Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromasf Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažni | Griaučių raumenų skausmasg. Dažni | Artralgija, mialgija, raumenų silpnumas, griaučių raumenų sustingimas, raumenų spazmas. Nedažni | Rabdomiolizė, osteonekrozė, raumenų uždegimas, tendinitas, artritas. Reti | Epifizinių kremzlių susiliejimo uždelsimash, sulėtėjęs augimash Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažni | Sutrikusi inkstų funkcija (įskaitant inkstų nepakankamumą), dažnas šlapinimasis, proteinurija. Dažnis nežinomas | Nefrozinis sindromas Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu Reti | Persileidimas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nedažni | Ginekomastija, menstruacijų sutrikimas. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažni | Periferinė edemai, nuovargis, karščiavimas, veido edemaj. Dažni | Astenija, skausmas, krūtinės skausmas, išplitusi edema *k, virpulys Nedažni | Bendras negalavimas, kitokia paviršinė edemal. Reti | Sutrikusi eisena. Tyrimai | Tyrimai Dažni | Sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris. Nedažni | Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs gamaglutamiltransferazės aktyvumas. Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos Dažni | Sumušimas. a Sumažėjęs apetitas, ankstyvas sotumas, padidėjęs apetitas. b Kraujavimas centrinėje nervų sistemoje, smegenų hematoma, kraujavimas į smegenis, ekstraduralinė hematoma, intrakranialinis kraujavimas, hemoraginis insultas, subarachnoidalinis kraujavimas, subduralinė hematoma ir subduralinis kraujavimas. c Padidėjusi smegenų natriurezinio peptido koncentracija, skilvelių disfunkcija, kairiojo skilvelio disfunkcija, dešiniojo skilvelio disfunkcija, širdies nepakankamumas, ūminis širdies nepakankamumas, lėtinis širdies nepakankamumas, stazinis širdies nepakankamumas, kardiomiopatija, stazinė kardiomiopatija, diastolinė disfunkcija, sumažėjusi išstūmimo frakcija ir skilvelių nepakankamumas, kairiojo skilvelio nepakankamumas, dešiniojo skilvelio nepakankamumas, skilvelių hipokinezė. d Išskyrus kraujavimą į virškinimo traktą ir CNS; šios nepageidaujamos reakcijos nurodytos pagal organizmo sistemą atitinkamai prie virškinimo trakto sutrikimų ir nervų sistemos sutrikimų. e Vaistų sukeltas išbėrimas, eritema (raudonė), daugiaformė raudonė (erythema multiforme), eritrozė, eksfoliacinis išbėrimas, išplitusi eritema, genitalijų išbėrimas, karščio bėrimas, milija, miliarija, pustulinė žvynelinė, išbėrimas, eriteminis išbėrimas, folikulinis išbėrimas, išplitęs išbėrimas, išbėrimas dėmelėmis, išbėrimas dėmelėmis ir papulėmis, išbėrimas papulėmis, išbėrimas su niežėjimu, išbėrimas pustulėmis, vezikulinis išbėrimas, odos eksfoliacija, odos sudirginimas, toksinis išbėrimas, vezikulinė dilgėlinė ir vaskulitinis išbėrimas. f Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pavienių pranešimų apie Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromo atvejus, tačiau negalima nustatyti, ar šios gleivinės ir odos nepageidaujamos reakcijos buvo tiesiogiai susijusios su dazatinibu arba kartu vartotais vaistiniais preparatais. g Skeleto raumenų skausmas praneštas per arba po gydymo nutraukimo. h dažnis nustatytas tyrimų atliktų su vaikais metu i Gravitacinė edema, lokalizuota edema, periferinė edema. j Junginės edema, akių edema, akių patinimas, akių vokų edema, veido edema, lūpų edema, geltonosios dėmės (makulos) edema, burnos ertmės edema, akiduobių edema, periorbitalinė edema, veido patinimas. k Skysčių perteklius, skysčių susilaikymas, virškinimo trakto edema, išplitusi edema, periferinis patinimas, edema, edema dėl širdies ligos, perinefrinė efuzija, edema po procedūros, vidaus organų edema. l Lyties organų patinimas, pjūvio vietos edema, lyties organų edema, varpos edema, varpos patinimas, kapšelio edema, odos patinimas, sėklidžių patinimas, moters išorinių lyties organų ir makšties patinimas. * Smulkiau žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kaulų čiulpų slopinimas Gydymas dazatinibu yra susijęs su anemija, neutropenija ir trombocitopenija. Toks poveikis progresavusios fazės LML ar Ph+ ŪLL sergantiems pacientams pasireiškia anksčiau ir dažniau negu pacientams, kuriems yra lėtinė LML fazė (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas Gauta pranešimų, kad pacientams vartojant dazatinibo pasireiškė su vaistiniu preparatu susijusių nepageidaujamų reakcijų dėl kraujavimo – nuo taškinių kraujosruvų ir kraujavimo iš nosies iki 3 ar 4 laipsnio kraujavimo iš virškinimo trakto bei kraujavimo CNS (žr. 4.4 skyrių). Skysčio susilaikymas Įvairias nepageidaujamas reakcijas (skystį pleuros ertmėje, ascitą, plaučių edemą ir skysčio susikaupimą perikardo ertmėjesu paviršine edema ar be jos) galima bendrai vadinti skysčio susilaikymu. Naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sergančių pacientų tyrimo metu per bent 60 mėn. trukusį stebėjimo laikotarpį su dazatinibu susijusios skysčio susilaikymo nepageidaujamos reakcijos buvo skystis pleuros ertmėje (28 %), paviršinė edema (14 %), plaučių hipertenzija (5 %), išplitusi edema (4 %) ir skysčio susikaupimas perikardo ertmėje (4 %). Stazinis širdies nepakankamumas / širdies funkcijos sutrikimas ir plaučių edema užfiksuoti < 2 % pacientų. Kumuliacinis su dazatinibu susijusios visų laipsnių pleuros efuzijos dažnis per 12 mėn. buvo 10 %, per 24 mėn. – 14 %, per 36 mėn. – 19 %, per 48 mėn. – 24 % ir per 60 mėn. – 28 %. 46 dazatinibo vartojusiems pacientams pleuros efuzija atsinaujino: 17 pacientų užfiksuoti 2, 6 pacientams – 3, 18 pacientų – 4 - 8 ir 5 pacientams > 8 atskiri nepageidaujamos reakcijos – skysčio pleuros ertmėje epizodai. Laikotarpio iki pirmos su dazatinibu susijusios 1 ar 2 laipsnio skysčio pleuros ertmėje susikaupimo pasireiškimo mediana buvo 114 savaičių (diapazonas - nuo 4 iki 299 savaičių). Mažiau kaip 10 % pacientų, kuriems pasireiškė su dazatinibu susijęs skysčio pleuros ertmėje susikaupimas, jis buvo stipriai išreikšta (3 ar 4 laipsnio). Laikotarpio iki pirmo ≥ 3 laipsnio su dazatinibu susijusio skysčio pleuros ertmėje susikaupimo pasireiškimo mediana buvo 175 savaitės (diapazonas - nuo 114 iki 274 savaičių). Su dazatinibu susijusios visų laipsnių skysčio pleuros ertmėje susikaupimo trukmės mediana buvo 283 dienos (apie 40 savaičių). Skysčio susikaupimas pleuros ertmėje dažniausiai būdavo grįžtamo pobūdžio: jis praeidavo laikinai nutraukus dazatinibo vartojimą ir gydant diuretikais arba kitomis tinkamomis palaikomosiomis priemonėmis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Iš viso su gydymu susijusį skysčio pleuros ertmėje susikaupimą patyrė 73 dazatinibo vartoję pacientai: 45 (62 %) iš jų buvo laikinai nutrauktas gydymas, 30 (41 %) sumažinta dozė. Be to, 34 (47 %) pacientams skirta diuretikų, 23 (32 %) kortikosteroidų, o 20 (27 %) kartu kortikosteroidų ir diuretikų. 9 (12 %) pacientams atlikta gydomoji torakocentezė. 6 % dazatinibu gydomų pacientų gydymas buvo nutrauktas dėl su šiuo vaistiniu preparatu susijusio skysčio susikaupimo pleuros ertmėje. Gydomajam atsakui pasireikšti skystis pleuros ertmėje netrukdė: nepaisant laikino gydymo nutraukimo ar sumažintos dozės, visiško citogenetinio atsako (cCCyR) užfiksuota 96 %, didžiojo molekulinio atsako (MMR, angl. major molecular response) – 82 %, o MR4.5 – 50 % dazatinibu gydytų pacientų, patyrusių skysčio susikaupimą pleuros ertmėje. Daugiau informacijos apie lėtinės fazės LML, progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergančius pacientus pateikta 4.4 skyriuje. Buvo pranešta apie chilotorakso atvejus pacientams, kuriems pasireiškė pleuros efuzija. Kai kurie chilotorakso atvejai išnyko nutraukus dazatinibo vartojimą, nutraukus ar sumažinus dozę, tačiau daugeliu atvejų taip pat prireikė papildomo gydymo. Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Gauta pranešimų apie PAH (prekapiliarinę plaučių arterijos hipertenziją, patvirtintą kateterizuojant dešinę širdies pusę), susijusią su dazatinibo ekspozicija. Šiais atvejais apie PAH pranešta po gydymo dazatinibu pradžios bei po ilgiau negu metus trukusio gydymo šiuo vaistiniu preparatu. Pacientai, kuriems vartojant dazatinibo pasireiškė PAH, dažnaikartu vartojo ir kitų vaistinių preparatų arba sirgo ne tik vėžiu, bet ir kitomis ligomis. Nutraukus dazatinibo vartojimą pacientams, kuriems buvo PAH, pastebėtas hemodinamikos ir klinikinių rodiklių pagerėjimas. QT intervalo pailgėjimas III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgę pacientai, metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį vienam dazatinibu gydytam pacientui (< 1 %) nustatytas ilgesnis kaip 500 ms QTcF (žr. 4.4 skyrių). Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį ilgesnio kaip 500 ms QTcF daugiau neužfiksuota nė vienam pacientui. Penkių II fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga sergantys arba gydymo imatinibu netoleravę pacientai, buvo kartotinai registruojama ir centralizuotai vertinama 865 pacientų, vartojusių po 70 mg dazatinibo 2 kartus per parą, EKG iki gydymo ir jo metu, iš anksto numatytu laiku. QT intervalas buvo koreguojamas pagal širdies susitraukimo dažnį Fridericia metodu. 8 dieną visais momentais po vaistinio preparato vartojimo vidutinis QTcF intervalo (palyginus su buvusiu iki gydymo) pokytis buvo 4-6 ms (viršutinė 95 % pasikliautinojo intervalo riba buvo < 7 ms). Iš klinikinių tyrimų metu dazatinibo vartojusių 2182 pacientų, kurie sirgo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga arba gydymo imatinibu netoleravo, 15 (1 %) pacientų pranešta apie nepageidaujamą reakciją, pasireiškusią kaip QTc intervalo pailgėjimas. 21 paciento (1 %) QTcF buvo ilgesnis kaip 500 ms (žr. 4.4 skyrių). Širdies nepageidaujamos reakcijos Pacientai, kuriems yra širdies ligų rizikos veiksnių arba kurie yra sirgęs širdies liga, turi būti atidžiai stebimi dėl sutrikusiai širdies funkcijai būdingų požymių ar simptomų, turi būti tinkamai įvertinti bei gydomi (žr. 4.4 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Pranešta, kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientą ištiko mirtis (žr. 4.4 skyrių). III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu pacientams, kurie sirgo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia lėtinės fazės LML arba pacientams, kurie gydymo imatinibu netoleravo (gydymo trukmės mediana – 30 mėn.) taikant gydymą 100 mg dazatinibo 1 kartą per parą, skysčio pleuros ertmėje susikaupimasir stazinis širdies nepakankamumas ar širdies funkcijos sutrikimas pasireiškė rečiau negu taikant gydymą dazatinibu po 70 mg 2 kartus per parą. Kaulų čiulpų slopinimas taip pat rečiau pastebėtas gydymo100 mg kartą per parą doze grupės pacientams (žr. toliau, „Laboratorinių tyrimų nenormalumai“). 100 mg kartą per parą dozės grupės pacientų gydymo trukmės mediana buvo 37 mėn. (diapazonas - nuo 1 iki 91 mėn.). Suminiai atrinktų nepageidaujamų reakcijų dažniai pacientams, vartojusiems rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę, nurodyti 6a lentelėje. 6a lentelė. Atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu (imatinibo netoleravusiems arba jam atsparia lėtinės fazės LML sergantiems pacientams)a Pasirinkta sąlyga | Per bent 2 stebėjimo metus | Per bent 2 stebėjimo metus | Per bent 2 stebėjimo metus | Per bent 5 stebėjimo metus | Per bent 5 stebėjimo metus | Per bent 7 stebėjimo metus | Per bent 7 stebėjimo metus Pasirinkta sąlyga | Visų laipsnių | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio | Visų laipsniųs | 3-4 laipsnio | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio Pasirinkta sąlyga | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Viduriavimas | 27 | 2 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 Skysčio susilaikymas | 34 | 4 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 Paviršinė edema | 18 | 0 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 Skystis pleuros ertmėje | 18 | 2 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 Išplitusi edema | 3 | 0 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 Skystis perikardo ertmėje | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 Plaučių hipertenzija | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 Kraujavimas | 11 | 1 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 Kraujavimas iš virškinimo trakto | 2 | 1 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, apie kuriuos buvo gauta pranešimų iš rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę vartojusių pacientų populiacijos (n = 165). III fazės dozės optimizavimo tyrimo, kuriame dalyvavo progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergantieji, metu progresavusios fazės LML gydymo trukmės mediana buvo 14 mėn., LML mieloidinių blastų fazės – 3 mėn., LML limfoidinių blastų fazės – 4 mėn., Ph+ ŪLL – 3 mėn. 6b lentelėje nurodytos atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų rekomenduojamą 140 mg dozę 1 kartą per parą dozę vartojusiems pacientams. Be to, tirtas 70 mg du kartus per parą dozės vartojimas. 140 mg dozės, vartojamos kartą per parą, veiksmingumo pobūdis buvo panašus kaip 70 mg dozės, vartojamos du kartus per parą, tačiau saugumo pobūdis – palankesnis. 6b lentelė. Atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu: progresavusi LML fazė ir Ph+ ŪLLa Pasirinkta sąlyga | 140 mg vieną kartą per parą (n=304) | 140 mg vieną kartą per parą (n=304) Pasirinkta sąlyga | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio Pasirinkta sąlyga | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Viduriavimas | 28 | 3 Skysčio susilaikymas | 33 | 7 Paviršinė edema | 15 | <1 Skystis pleuros ertmėje | 20 | 6 Išplitusi edema | 2 | 0 Stazinis širdies nepakankamumas/širdies funkcijos sutrikimasb | 1 | 0 Skystis perikardo ertmėje | 2 | 1 Plaučių edema | 1 | 1 Kraujavimas | 23 | 8 Kraujavimas iš virškinimo trakto | 8 | 6 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, apie kuriuos gauta pranešimų iš rekomenduojamą pradinę 140  mg dozę kartą per parą vartojusių pacientų populiacijos (n = 304) baigus 2 metus trukusį stebėjimą. b Apima skilvelių disfunkciją, širdies nepakankamumą, stazinį širdies nepakankamumą, kardiomiopatiją, stazinę kardiomiopatiją, diastolinę disfunkciją, sumažėjusią išstūmimo frakciją, skilvelių nepakankamumą. Be to, atlikti 2 dasatinibo derinio su chemoterapija tyrimai, kuriuose dalyvavo 161 Ph+ ŪLL sirgęs vaikas. Pagrindinio tyrimo metu iš 106 vaikai gydyti dasatinibu ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama tvarka. Palaikomąjame tyrime dalyvavo 55 vaikai, iš kurių 35 gydyti dasatinibo ir chemoterapijos deriniu pertraukiama tvarka (2 savaitės gydymo, paskui 1-2 savaičių pertrauka) ir 20 vaikų gydyti – dasatinibo ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama tvarka. 126 Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų dasatinibo ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama tvarka, gydymo trukmės mediana buvo 23,6 mėn. (diapazonas – nuo 1,4 iki 33 mėn.). 2 iš 126 (1,6 %) Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų nepertraukiama tvarka, patyrė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Šių dviejų pediatrinių tyrimų metu pacientams, gydytiems nepertraukiama tvarka, užfiksuotos nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis ≥10 %, pateikiamos 7 lentelėje. Pleuros efuzija užfiksuota tik 7 šios grupės pacientams (5,6 %), todėl į lentelę neįtraukta. 7 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos 10 % Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų Dasatinib Teva nepertraukiama tvarka ir chemoterapijos deriniu (N = 126) a Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Nepageidaujamos reakcijos | Visų laipsnių 3-4 laipsnio | Visų laipsnių 3-4 laipsnio Febrili neutropenija. Pykinimas Vėmimas Pilvo skausmas Viduriavimas Karščiavimas Galvos skausmas Sumažėjęs apetitas Nuovargis | 27.0 20.6 20.6 14.3 12.7 12.7 11.1 10.3 10.3 | 26.2 5.6 4.8 3.2 4.8 5.6 4.8 4.8 0 a Pagrindinio tyrimo metu 24 iš 106 pacientų išgėrė bent vieną miltelių geriamajai suspensijai dozę, 8 iš jų vartojo tik miltelius geriamajai suspensijai. Laboratorinių tyrimų nukrypimai Hematologiniai tyrimų rodikliai III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sergantys pacientai, metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie dazatinibą vartojantiems pacientams pasireiškusius šiuos 3 ar 4 laipsnio laboratorinių tyrimų nenormalumus: neutropeniją (21 %), trombocitopeniją (19 %) ir anemiją (10 %). Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį suminis neutropenijos pasireiškimo dažnis buvo 29 %, atitinkamai trombocitopenijos – 22 %, anemijos – 13 %. Dazatinibu gydytų naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sergančių pacientų, kuriems pasireiškė 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimas, būklė paprastai tapdavo normali trumpam nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus jo dozę. Per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį visam laikui gydymą vaistiniu preparatu nutraukė 1,6% pacientų. Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį dėl 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimo gydymo vaistiniu preparatu nutraukimo suminis dažnis buvo 2,3 %. Pacientams, sirgusiems ankstesniam gydymui imatinibu atsparia LML arba gydymo imatinibu netoleravusiems, citopenijų (trombocitopenija, neutropenija, anemija) būdavo nustatoma nuolat, jų pasireiškimas akivaizdžiai priklausė nuo ligos stadijos. 3 ir 4 laipsnio hematologinių nenormalumų pasireiškimo dažnis nurodytas 8 lentelėje. 8 lentelė. 3-4 laipsnio pagal bendruosius toksiškumo kriterijus (angl. Common Toxicity Criteria, CTC) kraujo tyrimų nukrypimai, klinikinių tyrimų metu pasireiškę pacientams, sirgusiems atsparia ankstesniam gydymui imatinibu liga arba netoleravusiemsa tokio gydymo | Lėtinė fazė (n= 165)b | Progresavusi fazė (n= 157)c | Mieloidinių blastų fazė (n= 74)c | Limfoidinių blastų fazė Ph+ ŪLL (n= 168)c | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Hematologiniai rodikliai | | | | Neutropenija | 36 | 58 | 77 | 76 Trombocitopenija | 23 | 63 | 78 | 74 Anemija | 13 | 47 | 74 | 44 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, apie kuriuos gauta pranešimų 2 metų stebėjimo metu. b CA180-034 tyrimo duomenys, užfiksuoti vartojant rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę. c CA180-035 tyrimo duomenys, užfiksuoti vartojant rekomenduojamą pradinę 140 mg kartą per parą dozę. CTC laipsniai: neutropenija (3 laipsnis ≥ 0,5 - < 1 × 109/l, 4 laipsnis < 0,5 × 109/l); trombocitopenija (3 laipsnis ≥ 25 - < 50 × 109/l, 4 laipsnis < 25 × 109/l); anemija (hemoglobino 3 laipsnis ≥ 65 - < 80 g/l, 4 laipsnis < 65 g/l). Suminis 3 ar 4 laipsnio citopenijų pasireiškimo dažnis vartojant 100 mg 1 kartą per parą po 2 ir 5 metų buvo panašus: neutropenijos – atitinkamai 35 % ir 36 %, trombocitopenijos – 23 % ir 24 %, anemijos – 13 % ir 13 %. Pacientams 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas paprastai praeidavo trumpam nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus jo dozę. Visam laikui vaistinio preparato vartojimą nutraukė 5 % pacientų. Dauguma pacientų vėliau gydymą tęsė toliau be pastebimų kaulų čiulpų slopinimo požymių. Biocheminių tyrimų rodikliai Naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML tyrimo metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie 3 ar 4 laipsnio hipofosfatemiją, pasireiškusią 4 % dazatinibu gydytų pacientų, bei pranešimų apie 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo, kreatinino ir bilirubino kiekio padidėjimą ≤ 1 % pacientų. Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį suminis 3 ar 4 laipsnio hipofosfatemijos pasireiškimo dažnis buvo 7 %, 3 ar 4 laipsnio kreatinino ir bilirubino kiekio padidėjimo dažnis – 1 %, 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo padidėjimo dažnis liko 1 %. Dėl šių biocheminių tyrimų rodiklių pokyčių dazatinibo vartojimo nenutraukė nė vienas pacientas. 2 metų trukmės stebėjimas 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas 1 % pacientų, sergančių lėtinės fazės LML, atsparia ankstesniam gydymui imatinibu, arba tokio gydymo netoleruojantiems pacientams, bei 1-7 % progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergančių pacientų. Nustačius šį sutrikimą, paprastai būdavo mažinama vaistinio preparato dozė arba jo vartojimas laikinai nutraukiamas. III fazės dozės optimizavimo tyrimo, kuriame dalyvavo lėtinės fazės LML sergantys pacientai, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas ≤ 1 % pacientų (panašiu mažu dažniu visose 4 gydymo grupėse). III fazės dozės optimizavimo tyrimo, kuriame dalyvavo progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergantys pacientai, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumas ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas 1-5 % visų gydymo grupių pacientų. Maždaug 5 % dazatinibu gydytų pacientų, kuriems kalcio koncentracija iki tyrimo buvo normali, tyrimo metu kuriuo nors laiku pasireiškė 3 ar 4 laipsnio trumpalaikė hipokalcemija. Apskritai ryšio tarp sumažėjusios kalcio koncentracijos ir klinikinių simptomų nebuvo. 3 ar 4 laipsnio hipokalcemiją dažnai pavykdavo sureguliuoti geriamaisiais kalcio papildais. 3 ar 4 laipsnio hipokalcemija, hipokalemija bei hipofosfatemija nustatytas visose LML fazėse, tačiau dažniau pasireiškė mieloidinių ar limfoidinių blastų fazės LML ir Ph+ ŪLL sergantiems pacientams. 3  ar 4 laipsnio kreatinino koncentracijos padidėjimas nustatytas < 1 % lėtinės fazės LML ir 1-4 % progresavusios fazės LML sergančių pacientų. Vaikų populiacija Dasatinibo vartojamo monoterapijai, saugumo pobūdis Ph+ LML LF sergantiems vaikams ir suaugusiesiems buvo panašus. Dasatinibo derinio su chemoterapija saugumo pobūdis Ph+ ŪLL sergantiems vaikams buvo panašus į žinomą dasatinibo saugumo pobūdį suaugusiesiems ir atitiko tikėtiną chemoterapijos poveikį, išskyrus tai, kad pleuros efuzija vaikams pasireiškė rečiau negu suaugusiesiems. Vaikų LML tyrimų metu laboratorinių nukrypimų dažnis buvo panašus kaip anksčiau nustatytas suaugusiesiems. Vaikų ŪLL tyrimų metu laboratorinių nukrypimų dažnis buvo panašus į anksčiau nustatytą laboratorinių nukrypimų dažnį ūmine leukemija sergantiems suaugusiesiems pacientams, kuriems buvo skiriama bazinė chemoterapija. Ypatingos populiacijos Dazatinibo saugumo pobūdis senyviems žmonėms yra panašus kaip jaunesniems, tačiau 65 metų ir vyresnių pacientų polinkis į dažnas nepageidaujamas reakcijas (pvz., nuovargį, skystį pleuros ertmėje, dusulį, kosulį, kraujavimą iš apatinės virškinimo trakto dalies ir apetito sutrikimus) bei retesnes nepageidaujamas reakcijas (pvz., pilvo pūtimą, svaigulį, skysčio susikaupimą perikardo ertmėje, stazinį širdies nepakankamumą ir svorio sumažėjimą) yra didesnis, todėl jų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).