Dasatinib Viatris [Dasatinib Mylan]

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis leukemijos diagnostikos ir gydymo patirties. Dozavimas Suaugusiesiems Rekomenduojama pradinė dozė lėtinės fazės LML gydyti – 100 mg dazatinibo 1 kartą per parą. Rekomenduojama pradinė dozė akceleracijos, mieloidinių ar limfoidinių blastų (progresavusios) fazės LML arba Ph+ ŪLL gydyti – 140 mg 1 kartą per parą (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija (Ph+ LML LF ir Ph+ ŪLL) Vaikams ir paaugliams dozuojama pagal kūno svorį (žr. 1 lentelę). Dazatinibas (dazatinibo plėvele dengtos tabletės arba dazatinibo milteliai geriamai suspensijai) vartojamas per burną 1 kartą per parą. Dozę reikia perskaičiuoti kas 3 mėn. arba prireikus dažniau, atsižvelgiant į kūno svorio kitimą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 10 kg, tabletės nerekomenduojamos, jiems reikia skirti miltelių geriamajai suspensijai. Didinti arba mažinti dozę rekomenduojama atsižvelgiant į individualų paciento atsaką ir toleravimą. Dasatinib Viatris vartojimo jaunesniems kaip 1 metų vaikams patirties nėra. Dazatinibo plėvele dengtos tabletės ir dazatinibo milteliai geriamai suspensijai nėra biologiškai ekvivalentiški. Jeigu pacientas gali nuryti tabletę ir nori dazatinibo miltelius geriamai suspensijai pakeisti dazatinibo tabletėmis arba tabletes – geriamąja suspensija, tai tą galima padaryti laikantis atitinkamos farmacinės formos dozavimo rekomendacijų. Rekomenduojama Dasatinib Viatris tablečių pradinė paros dozė vaikams pateikiama 1 lentelėje. 1 lentelė. Dasatinib Viatris tablečių dozavimas vaikams, sergantiems Ph+ LML LF arba Ph+ ŪLL Kūno svoris (kg)a | Paros dozė (mg) Nuo 10 iki < 20 kg | 40 mg Nuo 20 iki < 30 kg | 60 mg Nuo 30 iki < 45 kg | 70 mg ≥ 45 kg | 100 mg a Tabletės nerekomenduojamos pacientams, sveriantiems mažiau kaip 10 kg (jiems reikia skirti miltelių geriamai suspensijai). Dasatinib Viatris 50 mg tablečių neįmanoma vartoti pacientams, sveriantiems mažiau kaip 45 kg. Tokiems pacientams reikia vartoti kitų rinkoje esančių atitinkamo stiprumo dazatinibo vaistinių preparatų. Gydymo trukmė Suaugusiųjų, sirgusių Ph+LML LF, akceleruotos, mieloidinių arba limfoidinių blastų (progresavusios) fazės LML arba Ph+ ŪLL, ir vaikų, sirgusių Ph+ lėtinės fazės LML, klinikinių tyrimų metu dazatinibas buvo vartojamas iki ligos progresavimo arba vaistinio preparato netoleravimo nustatymo. Kokias pasekmes ilgalaikėms ligos išeitims sukelia gydymo nutraukimas pasiekus citogenetinį arba molekulinį atsaką (įskaitant visišką citogenetinį atsaką [CCyR, angl. complete cytogenetic response], didįjį molekulinį atsaką [MMR, angl. major molecular response] ir MR4.5), neištirta. Vaikų, sirgusių Ph+ ŪLL, klinikinių tyrimų metu dazatinibas buvo nepertraukiamai vartojamas iki dvejų metų greta kartojamų pagrindinės chemoterapijos kursų. Pacientai, kuriems vėliau buvo persodinta kamieninių ląstelių, galėjo vartoti dazatinibo dar vienerius metus po transplantacijos. Dasatinib Viatris tiekiamas tik 50 mg tabletėmis. Jei reikia skirti 40 mg, 60 mg ar 70 mg dozę, reikia vartoti kitą rinkoje esantį atitinkamo stiprumo dazatinibo vaistinį preparatą (tabletes arba miltelius geriamajai suspensijai). Dozę didinti ar mažinti rekomenduojama atsižvelgiant į organizmo atsaką ir vaistinio preparato toleravimą. Dozės didinimas Klinikinių tyrimų su LML ir Ph+ ŪLL sergančiais suaugusiais pacientais metu, vartojant rekomenduojamą pradinę dozę nepasireiškus hematologiniam ar citogenetiniam atsakui, sergantiems lėtinės fazės LML buvo leidžiama didinti dozę iki 140 mg 1 kartą per parą, o sergantiems progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL – iki 180 mg 1 kartą per parą. 2 lentelėje pateikiama dozės didinimo tvarka, kurią galiojančios gydymo metodikos rekomenduoja Ph+ LML LF sergantiems vaikams, toleruojantiems gydymą, bet per rekomenduojamą laiką nepasiekusiems hematologinio, citogenetinio ir molekulinio atsako. 2 lentelė. Dozės didinimas vaikams, sergantiems Ph+ LML LF | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Pradinė dozė | Didinimas Tabletės | 40 mg | 50 mg | 60 mg | 70 mg | 70 mg | 90 mg | 100 mg | 120 mg Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, dozės didinti nerekomenduojama, kadangi jiems dazatinibo skiriama kartu su chemoterapija. Dozės koregavimas dėl nepageidaujamų reakcijų Kaulų čiulpų slopinimas Klinikinių tyrimų metu susilpnėjus kaulų čiulpų funkcijai, būdavo mažinama vaistinio preparato dozė arba laikinai ar visam laikui nutraukiamas jo vartojimas. Prireikus būdavo perpilama trombocitų ir eritrocitų. Esant atspariam kaulų čiulpų funkcijos slopinimui būdavo skiriamas hemopoezinis augimo faktorius. Dozės koregavimo suaugusiesiems rekomendacijos apibendrintos 3 lentelėje, o Ph+ LML LF sergantiems vaikams – 4 lentelėje. Rekomendacijos Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, kuriems kartu taikoma chemoterapija, pateikiamos atskiroje pastraipoje po šiomis lentelėmis. 3 lentelė. Dozės koregavimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos suaugusiesiems Suaugusieji, sergantys lėtinės fazės LML (pradinė dozė – 100 mg 1 kartą per parą) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | Nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* pasieks ≥ 1 x 109 /l, o trombocitų skaičius bus ≥ 50 x 109 /l. Vėliau tęsti gydymą, skiriant pradinę dozę. Jei trombocitų < 25 x 109 /l ir (arba) ANS pakartotinai < 0,5 x 109 /l ilgiau kaip 7 dienas, pakartoti pirmą žingsnį ir po antrojo epizodo tęsti gydymą skiriant mažesnę dozę (80 mg 1 kartą per parą). Po trečiojo epizodo sumažinti dozę iki 50 mg 1 kartą per parą (jei liga naujai diagnozuota) arba nutraukti gydymą (jei liga buvo atspari ankstesniam gydymui, įskaitant gydymą imatinibu, arba pacientas jo netoleravo). Suaugusieji, sergantys akceleracijos ir blastų fazės LML bei Ph+ ŪLL (pradinė dozė – 140 mg 1 kartą per parą) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | Ištirti, ar citopenija susijusi su leukemija (kaulų čiulpų aspiracija arba biopsija). Suaugusieji, sergantys akceleracijos ir blastų fazės LML bei Ph+ ŪLL (pradinė dozė – 140 mg 1 kartą per parą) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | Jei citopenija nesusijusi su leukemija, nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasieks ≥ 1 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥ 20 x 109/l. Vėliau gydymą tęsti tokia pačia doze kaip pirmoji pradinė. Citopenijai atsinaujinus, kartoti pirmąjį žingsnį. Vėliau gydymą tęsti mažesne doze: 100 mg 1 kartą per parą (antras epizodas) arba 80 mg 1 kartą per parą (trečias epizodas). Jei citopenija susijusi su leukemija, svarstytinas dozės didinimas iki 180 mg 1 kartą per parą. | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | Jei citopenija nesusijusi su leukemija, nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasieks ≥ 1 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥ 20 x 109/l. Vėliau gydymą tęsti tokia pačia doze kaip pirmoji pradinė. Citopenijai atsinaujinus, kartoti pirmąjį žingsnį. Vėliau gydymą tęsti mažesne doze: 100 mg 1 kartą per parą (antras epizodas) arba 80 mg 1 kartą per parą (trečias epizodas). Jei citopenija susijusi su leukemija, svarstytinas dozės didinimas iki 180 mg 1 kartą per parą. *ANS – absoliutus neutrofilų skaičius. 4 lentelė. Dozės koregavimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos vaikams, sergantiems Ph+ LML LF 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109 /l, o vėliau atnaujinti gydymą, skiriant pradinę arba sumažintą dozę. 3. Citopenijai atsinaujinus, reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą, skiriant sumažintą dozę. | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109 /l, o vėliau atnaujinti gydymą, skiriant pradinę arba sumažintą dozę. 3. Citopenijai atsinaujinus, reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą, skiriant sumažintą dozę. | | Pradinė dozė | Pirmą kartą sumažinta dozė | Antrą kartą sumažinta dozė 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109 /l, o vėliau atnaujinti gydymą, skiriant pradinę arba sumažintą dozę. 3. Citopenijai atsinaujinus, reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą, skiriant sumažintą dozę. | Tabletės | 40 mg | 20 mg | * 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109 /l, o vėliau atnaujinti gydymą, skiriant pradinę arba sumažintą dozę. 3. Citopenijai atsinaujinus, reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą, skiriant sumažintą dozę. | Tabletės | 60 mg | 40 mg | 20 mg 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109 /l, o vėliau atnaujinti gydymą, skiriant pradinę arba sumažintą dozę. 3. Citopenijai atsinaujinus, reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą, skiriant sumažintą dozę. | Tabletės | 70 mg | 60 mg | 50 mg 1. Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). 2. Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS pasidarys ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109 /l, o vėliau atnaujinti gydymą, skiriant pradinę arba sumažintą dozę. 3. Citopenijai atsinaujinus, reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą, skiriant sumažintą dozę. | Tabletės | 100 mg | 80 mg | 70 mg ANS – absoliutus neutrofilų skaičius * Mažesnio stiprumo tablečių nėra. Jeigu vaikui, sergančiam Ph+ LML LF, atsinaujina ≥ 3 laipsnio neutropenija arba trombocitopenija esant visiškam hematologiniam atsakui (angl. complete hematologic response, CHR), Dasatinib Viatris vartojimą reikia laikinai nutraukti, o vėliau galima atnaujinti, skiriant sumažintą dozę. Prireikus dozė laikinai sumažinama, atsižvelgiant į citopeniją (jei ji vidutinio laipsnio) ir ligos atsaką. Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, dėl 1–4 laipsnio hematotoksinio poveikio dozės koreguoti nerekomenduojama. Jeigu dėl neutropenijos ir (arba) trombocitopenijos tenka atidėti kitą gydymo kursą daugiau kaip 14 dienų, tai Dasatinib Viatris vartojimą reikia laikinai nutraukti, o pradedant vėlesnį gydymo kursą – vėl atnaujinti ta pačia doze. Jeigu neutropenija ir (arba) trombocitopenija išlieka, o kitas gydymo kursas atidedamas dar 7 dienoms, tai reikia ištirti kaulų čiulpus (kokią dalį juose sudaro ląstelės ir blastų procentą). Jeigu ląstelės sudaro < 10 %, Dasatinib Viatris vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol ANS pasidarys > 500/μL (0,5 x 109/l), o tuomet galima jį tęsti ta pačia doze. Galimybę vėl pradėti vartoti Dasatinib Viatris galima svarstyti tada, kai ląstelės sudaro > 10 % kaulų čiulpų. Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Vartojant dazatinibą pasireiškus vidutinio sunkumo (2 laipsnio) nehematologinei nepageidaujamai reakcijai, šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol nepageidaujama reakcija praeis arba būklė pasidarys tokia kaip iki gydymo. Vėliau po pirmojo nepageidaujamos reakcijos epizodo gydymą reikia tęsti tokia pačia doze, o po pasikartojusio epizodo – sumažinta doze. Vartojant dazatinibą pasireiškus sunkiai (3 ar 4 laipsnio) nehematologinei nepageidaujamai reakcijai, šio vaistinio preparato reikia daugiau neskirti, kol ji praeis. Vėliau gydymą galima tęsti, tačiau sumažinus dozę atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamos reakcijos sunkumą. Lėtinės fazės LML sergantiems pacientams, kurie vartojo 100 mg 1 kartą per parą, rekomenduojama sumažinti dozę iki 80 mg 1 kartą per parą, o paskui prireikus – iki 50 mg 1 kartą per parą. Progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, kurie vartojo 140 mg 1 kartą per parą, rekomenduojama sumažinti dozę iki 100 mg 1 kartą per parą, o paskui prireikus – iki 50 mg 1 kartą per parą. Jeigu LML LF sergančiam vaikui pasireiškė nehematologinė nepageidaujama reakcija, tai reikia laikytis aukščiau pateiktų dozės mažinimo dėl hematologinių nepageidaujamų reakcijų rekomendacijų. Ph+ ŪLL sergantiems vaikams pasireiškus nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, prireikus galima sumažinti dozę, remiantis anksčiau pateikiamomis dozės mažinimo dėl hematologinių nepageidaujamų reakcijų rekomendacijomis. Pleuros efuzija Diagnozavus pleuros efuziją, reikia laikinai nutraukti dazatinibo vartojimą, kol pacientas bus ištirtas, išnyks simptomai arba būklė pasidarys tokia kaip iki gydymo. Jeigu per maždaug vieną savaitę paciento būklė nepagerėja, svarstytinas gydymo diuretikais arba (ir) kortikosteroidais tikslingumas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Praėjus pirmajam epizodui, svarstytina galimybė vėl skirti tokią pačią dazatinibo dozę. Praėjus pasikartojusiam epizodui, skiriama vienu lygiu mažesnė dazatinibo dozė. Praėjus sunkiam (3 ar 4 laipsnio) epizodui, esant reikalui gydymą galima tęsti mažesne doze priklausomai nuo nepageidaujamos reakcijos pradinio sunkumo. Dozės mažinimas kartu vartojant stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių Būtina vengti stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių ir greipfrutų sulčių vartojimo kartu su Dasatinib Viatris (žr. 4.5 skyrių). Jei galima, pasirenkamas kitas vaistinis preparatas, kuris fermentų neslopina arba slopina juos minimaliai. Jeigu Dasatinib Viatris tenka vartoti kartu su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti poreikį sumažinti dozę: pacientams, kasdien vartojantiems vieną Dasatinib Viatris 140 mg tabletę – iki 40 mg per parą; pacientams, kasdien vartojantiems vieną Dasatinib Viatris 100 mg tabletę – iki 20 mg per parą; pacientams, kasdien vartojantiems vieną Dasatinib Viatris 70 mg tabletę – iki 20 mg per parą. Jeigu pacientas vartoja 40 mg arba 60 mg Dasatinib Viatris per parą, būtina įvertinti poreikį laikinai (gydymo CYP3A4 inhibitoriumi laikotarpiui) nutraukti Dasatinib Viatris vartojimą arba sumažinti jo dozę pakeičiant tabletes milteliais geriamąjai suspensijai. Baigus vartoti CYP3A4 inhibitorių, reikia palaukti maždaug savaitę, kol pasibaigs fermentų slopinimas, ir tik tada vėl pradėti vartoti Dasatinib Viatris. Šios sumažintos dazatinibo dozės apskaičiuotos taip, kad plotas po kreive (AUC) būtų tokiose ribose kaip CYP3A4 inhibitorių nevartojant. Vis dėlto klinikinių tokio dozės koregavimo pacientams, kartu vartojantiems stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių, duomenų nėra. Jei pacientas netoleruoja sumažintos dazatinibo dozės, tai reikia nutraukti gydymą CYP3A4 inhibitoriumi arba gydymo juo laikotarpiu nevartoti dazatinibo. Baigus vartoti CYP3A4 inhibitorių, reikia palaukti maždaug savaitę, kol pasibaigs fermentų slopinimas, ir tik tada padidinti dazatinibo dozę. Ypatingos pacientų populiacijos Senyviems pacientams Kliniškai reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų senyvų pacientų organizme nenustatyta. Specialių dozavimo rekomendacijų jiems nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, galima vartoti rekomenduojamą pradinę dozę. Vis dėlto pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Dasatinib Viatris skiriama atsargiai (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Dasatinib Viatris klinikinių tyrimų su pacientais, kurių inkstų funkcija susilpnėjusi, neatlikta (į naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML tyrimą nebuvo įtraukiami pacientai, kurių serume kreatinino koncentracija daugiau kaip 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą, o į lėtinės fazės LML, kai liga buvo atspari ankstesniam gydymui imatinibu arba pacientas jo netoleravo, tyrimus – pacientai, kurių serume kreatinino koncentracija daugiau kaip 1,5 karto viršijo viršutinę normos ribą). Dazatinibo ir jo metabolitų inkstų klirensas sudaro mažiau kaip 4 %, todėl inkstų nepakankamumas bendro organizmo klirenso sumažėjimo neturėtų sukelti. Vartojimo metodas Dasatinib Viatris reikia vartoti per burną. Plėvele dengtų tablečių negalima traiškyti, skaldyti ar kramtyti, kad būtų išgerta tiksli dozė ir mažesnė kontakto su oda rizika, jas reikia nuryti nepažeistas). Plėvele dengtų tablečių negalima disperguoti, kadangi tuomet ekspozicija būtų mažesnė negu jas nurijus nepažeistas. Taip pat tiekiami dazatinibo milteliai geriamajai suspensijai, tinkantys Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, kurie negali nuryti tablečių. Dasatinib Viatris galima vartoti valgant arba kitu laiku, visada ryte arba visada vakare(žr. 5.2 skyrių). Dasatinib Viatris negalima vartoti kartu su greipfrutais arba jų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

Kliniškai reikšminga sąveika Dazatinibas yra citochromo P450 (CYP) 3A4 substratas ir inhibitorius, todėl galima jo sąveika su kartu vartojamais vaistiniais preparatais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A4, arba kurie keičia šio fermento aktyvumą (žr. 4.5 skyrių). Kartu su dazatinibu vartojant vaistinių preparatų ar kitų medžiagų, galinčių slopinti CYP3A4 (pvz., ketokonazolą, itrakonazolą, eritromiciną, klaritromiciną, ritonavirą, telitromiciną, greipfrutų sulčių), gali padidėti dazatinibo ekspozicija. Dėl to vaistinių preparatų, kurie stipriai slopina CYP3A4, kartu su dazatinibu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartojant vaistinius preparatus, kurie indukuoja CYP3A4 (pvz., deksametazoną, fenitoiną, karbamazepiną, rifampiciną, fenobarbitalį ar augalinius preparatus, kurių sudėtyje yra Hypericum perforatum, taip pat vadinamo paprastąja jonažole), gali gerokai sumažėti dazatinibo ekspozicija ir padidėti vaistinio preparato neveiksmingumo pavojus. Dėl to vartojimui kartu su dazatinibu reikia parinkti tokius kitus vaistinius preparatus, kurių tikimybė indukuoti CYP3A4 yra mažesnė (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartojant dazatinibą, gali padidėti CYP3A4 substratų ekspozicija. Dėl to kartu su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas siauras (pvz., astemizolu, terfenadinu, cisapridu, pimozidu, chinidinu, bepridiliu ar skalsių alkaloidais – ergotaminu ar dihidroergotaminu), dazatinibo skiriama atsargiai (žr. 4.5 skyrių). Kartu vartojant histamino-2 (H2) antagonistą (pvz., famotidiną), protonų siurblio inhibitorių (pvz., omeprazolą), aliuminio hidroksidą arba magnio hidroksidą, gali sumažėti dazatinibo ekspozicija. Dėl to H2 antagonistų ir protonų siurblio inhibitorių kartu su šiuo vaistiniu preparatu vartoti nerekomenduojama, o aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido preparatų negalima gerti 2 val. iki dazatinibo vartojimo ir 2 val. po jo (žr. 4.5 skyrių). Ypatingos pacientų populiacijos Remiantis vienkartinės dozės farmakokinetikos tyrimo duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, galima vartoti rekomenduojamą pradinę dozę (žr. 5.2 skyrių). Dėl šio klinikinio tyrimo apribojimų pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dazatinibo rekomenduojama skirti atsargiai. Svarbios nepageidaujamos reakcijos Kaulų čiulpų slopinimas Vartojant dazatinibą, pasireiškia anemija, neutropenija ir trombocitopenija (progresavusia LML arba Ph+ ŪLL sergantiems pacientams anksčiau ir dažniau negu sergantiems lėtinės fazės LML). Progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL sergantiems suaugusiesiems taikant monoterapiją dazatinibu, visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kas savaitę pirmuosius 2 mėnesius, o vėliau kas mėnesį ar pagal klinikinį poreikį. Lėtinės fazės LML sergantiems suaugusiesiems ir vaikams visų kraujo ląstelių skaičių pirmąsias 12 savaičių reikia tirti kas 2 savaites, o paskui – kas 3 mėn. ir pagal klinikinį poreikį. Kaulų čiulpų funkcijos susilpnėjimas paprastai būna laikinas ir dažniausiai praeina laikinai nutraukus dazatinibo vartojimą arba sumažinus jo dozę. Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, gydomiems dazatinibu kartu su chemoterapija, visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti prieš kiekvieno chemoterapijos kurso pradžią ir pagal klinikinį poreikį. Konsoliduojamosios chemoterapijos kursų metu visų kraujo ląstelių skaičių reikia tirti kas 2 dienas, kol jis sunormalės (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Kraujavimas 5 iš 548 dazatinibo vartojusių pacientų (1 %), kurie sirgo lėtinės fazės LML, užfiksuotas 3 arba 4 laipsnio kraujavimas. Progresavusios fazės LML sergančių pacientų klinikinių tyrimų metu stiprus kraujavimas centrinėje nervų sistemoje (CNS) užfiksuotas 1 % pacientų, vartojusių rekomenduojamą dazatinibo dozę (n = 304). Vienas atvejis baigėsi mirtimi (jis buvo susijęs su 4 laipsnio trombocitopenija pagal bendruosius toksiškumo kriterijus [angl. Common Toxicity Criteria, CTC]). 6 % progresavusios fazės LML sirgusių pacientų prasidėjo 3 arba 4 laipsnio kraujavimas virškinimo trakte, dėl jo dažniausiai reikėdavo laikinai nutraukti gydymą ir atlikti transfuzijas. 2 % progresavusios fazės LML sirgusių pacientų pasireiškė kitoks 3 arba 4 laipsnio kraujavimas. Dauguma hemoraginių nepageidaujamų reakcijų šiems pacientams dažniausiai būdavo susijusios su 3 arba 4 laipsnio trombocitopenija (žr. 4.8 skyrių). Trombocitų tyrimų in vitro ir in vivo duomenys leidžia daryti prielaidą, kad Dasatinib Viatris laikinai paveikia trombocitų aktyvaciją. Jei pacientui kartu būtina vartoti trombocitų funkciją slopinančius vaistinius preparatus arba antikoaguliantus, reikia imtis atsargumo priemonių. Skysčių susilaikymas Dazatinibo vartojimas yra susijęs su skysčių susilaikymu. III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgę pacientai, per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį 3 arba 4 laipsnio skysčių susilaikymas užfiksuotas 13 (5 %) dazatinibo vartojusių pacientų ir 2 (1 %) imatinibo grupės pacientams (žr. 4.8 skyrių). Tarp visų rekomenduojamą dazatinibo dozę vartojusių pacientų, kurie sirgo lėtinės fazės LML (n = 548), didelio laipsnio skysčių susilaikymas pasireiškė 32 pacientams (6%). Progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL sergančių pacientų klinikinių tyrimų metu 3 ar 4 laipsnio skysčių susilaikymas nustatytas 8 % pacientų (7 % pasireiškė 3 ar 4 laipsnio pleuros efuzija, 1 % – 3 ar 4 laipsnio perikardo efuzija), vartojusių rekomenduojamą dazatinibo dozę (n = 304). 3 ar 4 laipsnio plaučių edema ir plaučių hipertenzija pasireiškė po 1 % šių pacientų. Nustačius pleuros efuziją galinčių rodyti simptomų (pvz., dusulį arba sausą kosulį), pacientui reikia atlikti krūtinės ląstos rentgenogramą. Dėl 3 ar 4 laipsnio pleuros efuzijos gali tekti atlikti torakocentezę ir gydyti deguonimi. Su skysčių susilaikymu susijusios nepageidaujamos reakcijos paprastai buvo koreguojamos palaikomosiomis priemonėmis, įskaitant diuretikus ir trumpus steroidų kursus (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). 65 metų ir vyresniems pacientams pleuros efuzijos, dusulio, kosulio, perikardo efuzijos ir stazinio širdies nepakankamumo tikimybė yra didesnė negu jaunesniems pacientams, todėl juos reikia atidžiai stebėti. Be to, buvo pranešta apie chilotorakso atvejus pacientams, kuriems pasireiškė pleuros efuzija (žr. 4.8 skyrių). Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Gauta pranešimų apie vartojant dazatinibą pasireiškusią PAH (prekapiliarinę plaučių arterijos hipertenziją, patvirtintą kateterizuojant dešinę širdies pusę) (žr. 4.8 skyrių). Šiais atvejais apie PAH pranešta pradėjus vartoti dazatinibą ir taip pat jį vartojus ilgiau kaip metus. Prieš skiriant dazatinibo, reikia ištirti, ar nėra širdies ir plaučių ligų požymių ir simptomų. Pradedant gydymą, reikia atlikti ultragarsinį tyrimą kiekvienam pacientui, kuriam yra širdies ligos simptomų, ir apsvarsčius tiems pacientams, kuriems yra širdies ar plaučių ligos rizikos veiksnių. Jeigu, pradėjus gydymą dazatinibu, pacientui pasireiškia dusulys ir nuovargis, tai reikia ištirti, ar nėra dažnai pasitaikančių priežasčių (pvz., pleuros efuzijos, plaučių edemos, anemijos arba plaučių infiltracijos). Laikantis nehematologinių nepageidaujamų reakcijų gydymo rekomendacijų (žr. 4.2 skyrių), tokiu atveju reikia sumažinti dazatinibo dozę arba laikinai nutraukti jo vartojimą, kol bus baigti šie tyrimai. Nenustačius kitos priežasties arba, jei sumažinus šio vaistinio preparato dozę ar jo vartojimą laikinai nutraukus, būklė nepagerėja, reikia atsižvelgti į PAH diagnozės galimybę. PAH diagnozuojama laikantis standartinės praktikos rekomendacijų. Patvirtinus PAH diagnozę, dazatinibo vartojimą reikia nutraukti visam laikui. Pacientai, kuriems diagnozuota PAH, stebimi ir gydomi laikantis standartinės praktikos rekomendacijų. Pacientų, kuriems pasireiškė PAH, hemodinamikos ir klinikiniai rodikliai pagerėjo nutraukus dazatinibo vartojimą. QT intervalo pailgėjimas Tyrimų in vitro duomenimis, dazatinibas gali pailginti širdies skilvelių repoliarizacijos trukmę (QT intervalą) (žr. 5.3 skyrių). Naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML III fazės tyrimo metu per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie QTc intervalo pailgėjimą kaip nepageidaujamą reakciją, pasireiškusią vienam (< 1 %) iš 258 dazatinibą ir vienam (< 1 %) iš 258 imatinibą vartojusių pacientų. Dazatinibą vartojusių pacientų QTcF (QTc Fridericia metodu) pokyčio, palyginti su buvusiu iki gydymo, mediana buvo 3,0 ms, vartojusių imatinibą – 8,2 ms. Po vieną abiejų grupių pacientą (< 1 %) nustatytas QTcF > 500 ms. II fazės klinikinių tyrimų metu 865 leukemija sirgusiems pacientams vartojant dazatinibą, vidutinis Fridericia metodu koreguoto QT intervalo (QTcF) pokytis (palyginus su iki gydymo buvusiu rodmeniu) buvo 4-6 milisekundės, visų pokyčių nuo pradinio rodmens vidurkio 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba buvo < 7 milisekundės (žr. 4.8 skyrių). 15 iš 2182 ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga sirgusių arba jo netoleravusių pacientų (1 %), vartojusių dazatinibą klinikinių tyrimų metu, kaip nepageidaujama reakcija užfiksuotas koreguoto QT pailgėjimas. 21 iš jų (1 %) QTcF buvo > 500 ms. Esant pailgėjusiam QT intervalui arba jo pailgėjimo pavojui (hipokalemija ar hipomagnezemija, įgimtas ilgo QT sindromas, vartojami nuo aritmijos ar kiti galintys pailginti QT vaistiniai preparatai, suvartota didelė kumuliacinė antraciklinų dozė), dazatinibo skiriama atsargiai. Prieš skiriant dazatinibo, hipokalemiją ar hipomagnezemiją reikia sureguliuoti. Širdies nepageidaujamos reakcijos Atsitiktinės atrankos dazatinibo klinikiniame tyrime dalyvavo 519 pacientų, sirgusių naujai diagnozuota lėtinės fazės LML (buvo įtraukiami ir sirgę širdies ligomis). Gauta pranešimų apie vartojant dazatinibą pasireiškusias širdies nepageidaujamas reakcijas – stazinį širdies nepakankamumą ar sutrikusią širdies funkciją, perikardo efuziją, aritmijas, palpitaciją, QT intervalo pailgėjimą bei miokardo infarktą (buvo ir mirties atvejų). Širdies nepageidaujamų reakcijų dažniau nustatyta pacientams, turėjusiems atitinkamų rizikos veiksnių arba sirgusiems širdies ligomis. Dėl to jei nustatyta rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, diabetas) arba pacientas serga ar yra sirgęs širdies liga (pvz., daryta perkutaninė koronarinė intervencija, dokumentuota išeminė širdies liga), tai būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė sutrikusiai širdies funkcijai būdingų klinikinių požymių ar simptomų (pvz., krūtinės skausmas, dusulys, prakaitavimas). Jeigu pasireikštų šių klinikinių požymių ar simptomų, gydytojui patartina laikinai nutraukti gydymą dazatinibu ir įvertinti kitokio specifinio LML gydymo poreikį. Jiems praėjus prieš vėl skiriant dazatinibo reikia atlikti funkcijos tyrimus. Jeigu nepageidaujama reakcija buvo lengvo ar vidutinio sunkumo (2 ar mažesnio laipsnio), tai galima vėl skirti tokią pačią, o jeigu sunki (3 ar didesnio laipsnio) – mažesnio lygio dazatinibo dozę (žr. 4.2 skyrių). Toliau gydomų pacientų būklę reikia periodiškai tirti. Dekompensuotomis ar reikšmingomis širdies ir kraujagyslių ligomis sergantys pacientai į klinikinius tyrimus būdavo neįtraukiami. Trombozinė mikroangiopatija (TMA) BCR-ABL tirozino kinazės inhibitoriai buvo siejami su trombotine mikroangiopatija (TMA), įskaitant dazatinibo pavienių atvejų pranešimus (žr. 4.8 skyrių). Jei pacientams vartojusiems dazatinibo pasireiškė laboratoriniai arba klinikiniai radiniai susiję su TMA, gydymą dazatinibu reikia nutraukti ir turi būti atliktas išsamus TMA, įskaitant ADAMTS13 aktyvumo ir anti-ADAMTS13-antikūno nustatymo, ištyrimas. Jei anti-ADAMTS13-antikūnas yra padidėjęs kartu su mažu ADAMTS13 aktyvumu, gydymas dazatinibu neturėtų būti atnaujintas. Hepatito B reaktyvacija Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė. Prieš pradedant gydymą Dasatinib Viatris, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Terapijos laikotarpiu ir kelis mėnesius po terapijos pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas Dasatinib Viatris, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių). Poveikis vaikų augimui ir vystymuisi Tiriant dazatinibo poveikį LF Ph+ LML sergantiems vaikams, anksčiau patyrusiems atsparumą imatinibui arba jo netoleravimą, bei anksčiau negydytiems LF Ph+ LML sergantiems vaikams, per bent dvejus gydymo metus su gydymu susijusių kaulų augimo ir vystymosi sutrikimų užfiksuota 6 pacientams (4,6 %), iš jų vienam – stipriai išreikštas (3 laipsnio augimo sulėtėjimas). Tarp šių 6 atvejų buvo epifizinių kremzlių susiliejimo uždelsimas, osteopenija, sulėtėjęs augimas ir ginekomastija (žr. 5.1 skyrių). Vis dėlto esant lėtinei ligai (LML ar kitai) interpretuoti šiuos rezultatus sudėtinga ir reikia stebėti ilgai. Dazatinibo derinio su chemoterapija poveikio naujai diagnozuota Ph+ ŪLL sergantiems vaikams tyrimų metu per iki 2 metų laikotarpį su gydymu susijusių kaulų augimo ir vystymosi nepageidaujamų reiškinių užfiksuota 1 pacientui (0,6 %). Šis atvejis buvo 1 laipsnio osteopenija. Klinikinių tyrimų metu pastebėtas vaikų, gydytų dazatinibu, augimo sulėtėjimas (žr. 4.8 skyrių). Po daugiausiai 2 metų gydymo buvo pastebėta tikėtino ūgio mažėjimo tendencija, kuri buvo tokia pati, kaip ir taikant vien chemoterapiją, be poveikio tikėtinam svoriui ir KMI, ir nesusijusi su hormonų sutrikimais ar kitais laboratoriniais parametrais. Rekomenduojama stebėti vaikų kaulų augimą ir vystymąsi. Pagalbinės medžiagos Dasatinib Viatris sudėtyje yra laktozės monohidrato, todėl šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Kiekvienoje šio vaistinio preparato tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Toliau pateikiami duomenys gauti taikant monoterapiją visomis dazatinibo dozėmis, tirtomis klinikinių tyrimų metu (N = 2900), įskaitant 324 suaugusius pacientus, sirgusius naujai diagnozuota lėtinės fazės LML, 2388 suaugusius pacientus, sirgusius lėtinės arba progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL ir anksčiau patyrusius atsparumą imatinibui arba jo netoleravimą, bei 188 vaikus. 2712 suaugusių pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL, gydymo trukmės mediana buvo 19,2 mėn. (diapazonas – 0-93,2 mėn.). Atsitiktinės atrankos tyrimo metu naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgusių pacientų gydymo trukmės mediana buvo maždaug 60 mėn. 1618 suaugusių pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, gydymo trukmės mediana buvo 29 mėn. (diapazonas – 0-92,9 mėn.). 1094 suaugusių pacientų, sirgusių progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL, gydymo trukmės mediana buvo 6,2 mėn. (diapazonas – 0-93,2 mėn.). 188 pacientų, dalyvavusių pediatriniuose tyrimuose, gydymo trukmės mediana buvo 26,3 mėn. (diapazonas –0-99,6 mėn.). 130 lėtinės fazės LML sirgusių vaikų, vartojusių dazatinibą, pogrupio gydymo trukmės mediana buvo 42,3 mėn. (diapazonas – 0,1-99,6 mėn.). Daugumai dazatinibą vartojusių pacientų įvairiu laiku pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. 520 iš 2712 (19 %) visų Dasatinib Viatris vartojusių suaugusiųjų pacientų užfiksuota nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Bendras dazatinibo saugumo pobūdis LF Ph+ LML sergančių vaikų populiacijoje buvo panašus kaip suaugusiųjų (nepriklausomai nuo farmacinės formos), tik vaikams neužfiksuota perikardo efuzijos, pleuros efuzijos, plaučių edemos ir plaučių hipertenzijos atvejų. 2 iš 130 (1,5 %) dazatinibo vartojusių vaikų, sirgusių LML LF, pasireiškė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos (išskyrus laboratorinių duomenų pokyčius), pastebėtos dazatinibo monoterapijos klinikinių tyrimų metu ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką (žr. 3 lentelę). Nepageidaujamos reakcijos yra suskirstytos pagal organų sistemų klases ir dažnį, naudojant tokius apibūdinimus: labai dažnos (≥ 1/10), dažnos (≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnos (≥ 1/1000 iki < 1/100), retos (≥ 1/10000 iki < 1/1000), labai retos (< 1/10000), dažnis nežinomas (negali būti įvertintas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. 5 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažnos | infekcija (bakterinė, virusinė, grybelinė, nepatikslinta) Dažnos | pneumonija (įskaitant bakterinę, virusinę, grybelinę), viršutinių kvėpavimo takų infekcija ar uždegimas, pūslelinės viruso infekcija (įskaitant citomegalo viruso (CMV) infekciją), enterokolitinė infekcija, sepsis (buvo ir nedažnų mirties atvejų) Dažnis nežinomas | hepatito B reaktyvacija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažnos | susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija (įskaitant anemiją, neutropeniją, trombocitopeniją) Dažnos | febrilinė neutropenija Nedažnos | limfadenopatija, limfopenija Retos | gryna eritropoezės ląstelių aplazija Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Nedažnos | padidėjęs jautrumas (įskaitant mazginę eritemą) Retos | anafilaksinis šokas Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai Nedažni | hipotirozė Reti | hipertirozė, tiroiditas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažnos | apetito sutrikimaia, hiperurikemija Nedažnos | naviko lizės (irimo) sindromas, dehidratacija, hipoalbuminemija, hipercholesterolemija Retos | cukrinis diabetas Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažnos | depresija, nemiga Nedažnos | nerimas, sumišimo būklė, nuotaikos labilumas, susilpnėjęs lytinis potraukis Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnos | galvos skausmas Dažnos | neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją), svaigulys, disgeuzija, mieguistumas Nedažnos | kraujavimas CNS*b, apalpimas, drebėjimas, amnezija, sutrikusi pusiausvyra Retos | smegenų kraujagyslių įvykis, praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, traukuliai, optinis neuritas, VII-ojo nervo paralyžius, demencija, ataksija Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažnos | regos sutrikimai (sutrikusi rega, neryškus matymas, sumažėjęs regos aštrumas), sausos akys Nedažnos | regėjimo sutrikimai, konjunktyvitas, šviesos baimė, padidėjęs ašarojimas Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Dažnos | ūžesys (tinnitus) Nedažnos | prikurtimas, svaigulys (vertigo) Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažnos | stazinis širdies nepakankamumas ar širdies disfunkcija*c, skysčio susikaupimas perikardo ertmėje (efuzija)*, aritmija (įskaitant tachikardiją), palpitacija Nedažnos | miokardo infarktas (buvo ir mirties atvejų)*, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje*, perikarditas, skilvelinė aritmija (įskaitant skilvelinę tachikardiją), krūtinės angina, kardiomegalija, nenormalus T dantelis elektrokardiogramoje, padidėjusi troponino koncentracija Retos | plautinė širdis, miokarditas, ūminis koronarinis sindromas, širdies sustojimas, pailgėjęs PR intervalas elektrokardiogramoje, išeminė širdies liga, pleuroperikarditas Dažnis nežinomas | prieširdžių virpėjimas ar plazdėjimas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Labai dažnos | kraujavimas*d Dažnos | hipertenzija, veido ir kaklo paraudimas Nedažnos | hipotenzija, tromboflebitas, trombozė Retos | giliųjų venų trombozė, embolija, odos marmuruotumas (livedo reticularis) Dažnis nežinomas | trombinė mikroangiopatija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažnos | skystis pleuros ertmėje (efuzija)*, dusulys Dažnos | plaučių edema*, plaučių hipertenzija*, plaučių infiltracija, pneumonitas, kosulys Nedažnos | plaučių arterijos hipertenzija, bronchų spazmas, astma, chilotoraksas* Retos | plaučių embolija, ūminis respiracinio distreso sindromas Dažnis nežinomas | intersticinė plaučių liga Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnos | viduriavimas, vėmimas, pykinimas, pilvo skausmas Dažnos | kraujavimas virškinimo trakte*, kolitas (įskaitant neutropeninį), gastritas, gleivinės uždegimas (įskaitant mukozitą / stomatitą), dispepsija, pilvo tempimas, vidurių užkietėjimas, burnos ertmės minkštųjų audinių sutrikimai Nedažnos | pankreatitas (įskaitant ūminį), viršutinės virškinimo trakto dalies opa, ezofagitas, ascitas*, išeinamosios angos įplėša, disfagija, gastroezofaginio refliukso liga Retos | baltymų netekimo gastroenteropatija, žarnų nepraeinamumas, išangės fistulė Dažnis nežinomas | mirtinas kraujavimas virškinimo trakte* Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nedažnos | hepatitas, cholecistitas, cholestazė Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnos | odos išbėrimase Dažnos | alopecija, dermatitas (įskaitant egzemą), niežėjimas, spuogai, sausa oda, dilgėlinė, hiperhidrozė Nedažnos | neutrofilinė dermatozė, padidėjęs jautrumas šviesai, sutrikusi pigmentacija, panikulitas (poodinio ląstelyno uždegimas), odos opa, pūslinės būklės, nagų sutrikimai, delnų ir padų eritrodisestezijos sindromas, plaukų sutrikimai Retos | leukocitoklastinis vaskulitas, odos fibrozė Dažnis nežinomas | Stevens-Johnson sindromasf Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnos | griaučių raumenų skausmasg Dažnos | artralgija, mialgija, raumenų silpnumas, griaučių raumenų sustingimas, raumenų spazmas Nedažnos | rabdomiolizė, osteonekrozė, raumenų uždegimas, tendinitas, artritas Retos | epifizinių kremzlių susiliejimo uždelsimash, sulėtėjęs augimash Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Nedažnos | sutrikusi inkstų funkcija (įskaitant inkstų nepakankamumą), dažnas šlapinimasis, proteinurija Dažnis nežinomas | nefrozinis sindromas Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu Retos | persileidimas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nedažnos | ginekomastija, sutrikusios menstruacijos Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnos | periferinė edemai, nuovargis, karščiavimas, veido edemaj Dažnos | astenija, skausmas, krūtinės skausmas, išplitusi edema*k, šaltkrėtis Nedažnos | bendras negalavimas, kitokia paviršinė edemal Retos | sutrikusi eisena Tyrimai | Tyrimai Dažnos | sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris Nedažnos | padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs gamaglutamiltransferazės aktyvumas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos Dažnos | sumušimas a Sumažėjęs apetitas, ankstyvas sotumas, padidėjęs apetitas. b Kraujavimas centrinėje nervų sistemoje, smegenų hematoma, kraujavimas į galvos smegenis, ekstraduralinė hematoma, intrakranialinis kraujavimas, hemoraginis insultas, subarachnoidalinis kraujavimas, subduralinė hematoma ir subduralinis kraujavimas. c Padidėjusi smegenų natriurezinio peptido koncentracija, skilvelių disfunkcija, kairiojo skilvelio disfunkcija, dešiniojo skilvelio disfunkcija, širdies nepakankamumas, ūminis širdies nepakankamumas, lėtinis širdies nepakankamumas, stazinis širdies nepakankamumas, kardiomiopatija, stazinė kardiomiopatija, diastolinė disfunkcija, sumažėjusi išstūmimo frakcija ir skilvelių nepakankamumas, kairiojo skilvelio nepakankamumas, dešiniojo skilvelio nepakankamumas, skilvelių hipokinezė. d Neskaitant kraujavimo į virškinimo traktą ir CNS; šios nepageidaujamos reakcijos nurodytos pagal organizmo sistemą atitinkamai prie virškinimo trakto sutrikimų ir nervų sistemos sutrikimų. e Vaistinių preparatų sukeltas išbėrimas, eritema, daugiaformė eritema, eritrozė, eksfoliacinis išbėrimas, išplitusi eritema, genitalijų išbėrimas, karščio išbėrimas, milija, miliarija, pustulinė psoriazė, išbėrimas, eriteminis išbėrimas, folikulinis išbėrimas, išplitęs išbėrimas, išbėrimas dėmelėmis, išbėrimas dėmelėmis ir papulėmis, išbėrimas papulėmis, išbėrimas su niežuliu, išbėrimas pustulėmis, vezikulinis išbėrimas, odos eksfoliacija, odos sudirginimas, toksinis odos išbėrimas, vezikulinė dilgėlinė ir vaskulitinis išbėrimas. f Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pavienių pranešimų apie Stevens-Johnson sindromo atvejus, tačiau negalima nustatyti, ar šios gleivinės ir odos nepageidaujamos reakcijos buvo tiesiogiai susijusios su dazatinibu arba kartu vartotais vaistiniais preparatais. g Skeleto ir raumenų skausmas praneštas per arba po gydymo nutraukimo. h Pediatrinių tyrimų metu užfiksuota dažnai. i Gravitacinė edema, lokalizuota edema, periferinė edema. j Junginės edema, akių edema, akių patinimas, akių vokų edema, veido edema, lūpų edema, geltonosios dėmės edema, burnos ertmės edema, akiduobių edema, periorbitalinė edema, veido patinimas. k Skysčių perteklius, skysčių susilaikymas, virškinimo trakto edema, išplitusi edema, periferinis patinimas, edema, edema dėl širdies ligos, perinefrinė efuzija, edema po procedūros, vidaus organų edema. l Genitalijų patinimas, pjūvio vietos edema, genitalijų edema, varpos edema, varpos patinimas, kapšelio edema, odos patinimas, sėklidžių patinimas, moters išorinių lyties organų ir makšties patinimas. Daugiau žr. skyriuje „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kaulų čiulpų slopinimas Gydymas dazatinibu yra susijęs su anemija, neutropenija ir trombocitopenija. Toks poveikis progresavusios fazės LML ar Ph+ ŪLL sergantiems pacientams pasireiškia anksčiau ir dažniau negu sergantiems lėtinės fazės LML (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas Vartojant dazatinibą pasireiškė su vaistiniu preparatu susijusių hemoraginių nepageidaujamų reakcijų – nuo taškinių kraujosruvų ir kraujavimo iš nosies iki 3 ar 4 laipsnio kraujavimo virškinimo trakte bei kraujavimo CNS (žr. 4.4 skyrių). Skysčių susilaikymas Įvairias nepageidaujamas reakcijas (skystį pleuros ertmėje, ascitą, plaučių edemą ir skysčio susikaupimą perikardo ertmėje su paviršine edema ar be jos) galima bendrai vadinti skysčių susilaikymu. Naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sergančių pacientų tyrimo metu per bent 60 mėn. trukusį stebėjimo laikotarpį su dazatinibu susijusios skysčių susilaikymo nepageidaujamos reakcijos buvo pleuros efuzija (28 %), paviršinė edema (14 %), plaučių hipertenzija (5 %), išplitusi edema (4 %) ir perikardo efuzija (4 %). Stazinis širdies nepakankamumas ir (arba) širdies disfunkcija ir plaučių edema užfiksuoti < 2 % pacientų. Kumuliacinis su dazatinibu susijusios visų laipsnių skysčio susikaupimo pleuros ertmėje (efuzijos) dažnis per 12 mėn. buvo 10 %, per 24 mėn. – 14 %, per 36 mėn. – 19 %, per 48 mėn. – 24 % ir per 60 mėn. – 28 %. 46 dazatinibo vartojusiems pacientams skystis pleuros ertmėje atsinaujino: 17 pacientų užfiksuoti 2, 6 pacientams – 3, 18 pacientų – 4 – 8 ir 5 pacientams > 8 atskiri nepageidaujamos reakcijos – skysčio pleuros ertmėje – epizodai. Laikotarpio iki pirmos su dazatinibu susijusios 1  ar 2 laipsnio skysčio pleuros ertmėje pasireiškimo mediana buvo 114 savaičių (diapazonas – nuo 4 iki 299 savaičių). Mažiau kaip 10 % pacientų, kuriems pasireiškė su dazatinibu susijęs skysčio pleuros ertmėje susikaupimas, jis buvo stipriai išreikštas (3 ar 4 laipsnio). Laikotarpio iki pirmo ≥ 3 laipsnio su dazatinibu susijusio skysčio pleuros ertmėje susikaupimo pasireiškimo mediana buvo 175 savaitės (diapazonas - nuo 114 iki 274 savaičių). Su dazatinibu susijusios visų laipsnių skysčio pleuros ertmėje susikaupimo trukmės mediana buvo 283 dienos (apie 40 savaičių). Skysčio susikaupimas pleuros ertmėje dažniausiai būdavo laikinas: jis praeidavo laikinai nutraukus dazatinibo vartojimą ir gydant diuretikais arba kitomis tinkamomis palaikomosiomis priemonėmis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Iš viso su gydymu susijusį skysčio pleuros ertmėje susikaupimą patyrė 73 dazatinibo vartoję pacientai: 45 (62 %) iš jų buvo laikinai nutrauktas gydymas, 30 (41 %) - sumažinta dozė. Be to, 34 (47 %) pacientams skirta diuretikų, 23 (32 %) – kortikosteroidų, o 20 (27 %) – kortikosteroidų ir taip pat diuretikų. Devyniems (12 %) pacientams atlikta gydomoji torakocentezė. Šešiems procentams dazatinibo vartojusių pacientų gydymas buvo nutrauktas dėl su juo susijusio skysčio pleuros ertmėje susikaupimo. Pasireikšti gydomajam atsakui skystis pleuros ertmėje netrukdė: nepaisant laikino gydymo nutraukimo ar sumažintos dozės, cCCyR užfiksuotas 96 %, MMR – 82 %, o MR4.5 – 50 % dazatinibo vartojusių pacientų, patyrusių skysčio susikaupimą pleuros ertmėje. Daugiau informacijos apie lėtinės fazės LML, progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL sergančius pacientus pateikiama 4.4 skyriuje. Buvo pranešta apie chilotorakso atvejus pacientams, kuriems pasireiškė pleuros efuzija. Kai kurie chilotorakso atvejai išnyko nutraukus dazatinibo vartojimą, nutraukus ar sumažinus dozę, tačiau daugeliu atvejų taip pat prireikė papildomo gydymo. Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Gauta pranešimų apie vartojant dazatinibą pasireiškusią PAH (prekapiliarinę plaučių arterijos hipertenziją, patvirtintą kateterizuojant dešinę širdies pusę). Šiais atvejais apie PAH pranešta pradėjus vartoti dazatinibą ir taip pat jį vartojus ilgiau kaip metus. Pacientai, kuriems vartojant dazatinibą pasireiškė PAH, dažnais atvejais kartu vartojo ir kitų vaistinių preparatų arba sirgo ne tik vėžiu, bet ir kitomis ligomis. Pacientų, kuriems pasireiškė PAH, hemodinamikos ir klinikiniai rodikliai pagerėjo nutraukus dazatinibo vartojimą. QT intervalo pailgėjimas III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgę pacientai, metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį vienam dazatinibo vartojusiam pacientui (< 1 %) nustatytas ilgesnis kaip 500 ms QTcF (žr. 4.4 skyrių). Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį ilgesnio kaip 500 ms QTcF daugiau neužfiksuota nė vienam pacientui. 5-ių II fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga sirgę arba jo netoleravę pacientai, buvo kartotinai registruojama ir centralizuotai vertinama 865 pacientų, vartojusių po 70 mg dazatinibo 2 kartus per parą, EKG iki gydymo ir jo metu, iš anksto numatytu laiku. QT intervalas buvo koreguojamas pagal širdies susitraukimo dažnį Fridericia metodu. 8 dieną visais momentais po vaistinio preparato vartojimo vidutinis QTcF intervalo (palyginus su buvusiu iki gydymo) pokytis buvo 4–6 ms (viršutinė 95 % pasikliautinojo intervalo riba buvo < 7 ms). Klinikinių tyrimų metu dazatinibo vartojus 2182 pacientų, kurie sirgo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga arba jo netoleravo, pranešta apie QTc intervalo pailgėjimą kaip nepageidaujamą reakciją, pasireiškusią 15 (1 %) pacientų. 21 paciento (1 %) QTcF buvo ilgesnis kaip 500 ms (žr. 4.4 skyrių). Širdies nepageidaujamos reakcijos Jei nustatyta širdies ligų rizikos veiksnių arba pacientas serga ar yra sirgęs širdies liga, tai būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė sutrikusiai širdies funkcijai būdingų klinikinių požymių ar simptomų, vertinti paciento būklę ir prireikus atitinkamai gydyti (žr. 4.4 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Pranešta kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių). III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu pacientams, kurie sirgo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia lėtinės fazės LML arba jo netoleravo (gydymo trukmės mediana – 30 mėn.) vartojant 100 mg dazatinibo 1 kartą per parą, pleuros efuzija ir stazinis širdies nepakankamumas ar širdies disfunkcija pasireiškė rečiau negu jo vartojant po 70 mg 2 kartus per parą. Be to, 100 mg kartą per parą dozės grupės pacientams rečiau pastebėtas kaulų čiulpų slopinimas (žr. toliau, „Laboratorinių tyrimų anomalijos“). 100 mg kartą per parą dozės grupės pacientų gydymo trukmės mediana buvo 37 mėn. (diapazonas - nuo 1 iki 91 mėn.). Kumuliaciniai atrinktų nepageidaujamų reakcijų dažniai pacientams, vartojusiems rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę, nurodyti 6a lentelėje. 6a lentelė. Atrinktos nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu (imatinibo netoleravusiems arba jam atsparia lėtinės fazės LML sirgusiems pacientams)a | Per bent 2 stebėjimo metus | Per bent 2 stebėjimo metus | Per bent 5 stebėjimo metus | Per bent 5 stebėjimo metus | Per bent 7 stebėjimo metus | Per bent 7 stebėjimo metus | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio Pasirinktinis terminas | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Viduriavimas Skysčių susilaikymas Paviršinė edema Pleuros efuzija Išplitusi edama Perikardo efuzija Plaučių hipertenzija Kraujavimas Kraujavimas virškinimo trakte | 27 34 18 18 3 2 0 11 2 | 2 4 0 2 0 1 0 1 1 | 28 42 21 24 4 2 0 11 2 | 2 6 0 4 0 1 0 1 1 | 28 48 22 28 4 3 2 12 2 | 2 7 0 5 0 1 1 1 1 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, užfiksuoti rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę vartojusių pacientų populiacijai (n = 165). III fazės dozės optimizavimo tyrimo, atlikto su progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergančiais pacientais, metu akceleruotos LML fazės gydymo trukmės mediana buvo 14 mėn., LML mieloidinių blastų fazės – 3 mėn., LML limfoidinių blastų fazės – 4 mėn., Ph+ ŪLL – 3 mėn. 4 lentelėje nurodytos atrinktos nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos rekomenduojamą 140 mg 1 kartą per parą dozę vartojusiems pacientams. Be to, tirtas po 70 mg du kartus per parą dozės vartojimas. 140 mg kartą per parą dozės veiksmingumo pobūdis buvo panašus kaip vartojant po 70 mg du kartus per parą, tačiau saugumo pobūdis – palankesnis. 6b lentelė. Atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurių pasireiškimą progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergantiems pacientams pranešta III fazės dozės optimizavimo tyrimo metua | 140 mg 1 kartą per parą n = 304 | 140 mg 1 kartą per parą n = 304 | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio Pasirinktinis terminas | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Viduriavimas Skysčių susilaikymas Paviršinė edema Skystis pleuros ertmėje Išplitusi edema Stazinis širdies nepakankamumas/ širdies disfunkcijab Skystis perikardo ertmėje Plaučių edema Kraujavimas Kraujavimas virškinimo trakte | 28 33 15 20 2 1 2 1 23 8 | 3 7 < 1 6 0 0 1 1 8 6 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, užfiksuoti baigus 2 metus trukusį rekomenduojamą pradinę 140 mg dozę kartą per parą vartojusių pacientų populiacijos (n = 304) stebėjimą. b Skilvelių disfunkcija, širdies nepakankamumas, stazinis širdies nepakankamumas, kardiomiopatija, stazinė kardiomiopatija, diastolinė disfunkcija, sumažėjusi išstūmimo frakcija, skilvelių nepakankamumas. Be to, atlikti 2 dazatinibo derinio su chemoterapija tyrimai, kuriuose dalyvavo 161 Ph+ ŪLL sirgęs vaikas. Pagrindinio tyrimo metu 106 vaikai gydyti dazatinibo ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama schema. Palaikomąjame tyrime dalyvavo 55 vaikai, iš kurių 35 gydyti dazatinibo ir chemoterapijos deriniu pertraukiama schema (2 savaitės gydymo, paskui 1–2 savaičių pertrauka) ir 20 vaikų gydyti dazatinibo ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama schema. 126 Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų dazatinibo ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama schema, gydymo trukmės mediana buvo 23,6 mėn. (diapazonas – nuo 1,4 iki 33 mėn.). 2 iš 126 (1,6 %) Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų nepertraukiama schema, patyrė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Šių dviejų pediatrinių tyrimų metu pacientams, gydytiems nepertraukiama schema, užfiksuotos nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis >10 %, pateikiamos 5 lentelėje. Skystis pleuros ertmėje užfiksuotas tik 7 šios grupės pacientams (5,6 %), todėl į lentelę neįtraukta. 7 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos ≥10 % Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų Dasatinib Viatris nepertraukiama schema ir chemoterapijos deriniu (N = 126)a Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Nepageidaujamos reakcijos | Visų laipsnių | 3–4 laipsnio Febrilinė neutropenija | 27,0 | 26,2 Pykinimas | 20,6 | 5,6 Vėmimas | 20,6 | 4,8 Pilvo skausmas | 14,3 | 3,2 Viduriavimas | 12,7 | 4,8 Karščiavimas | 12,7 | 5,6 Galvos skausmas | 11,1 | 4,8 Sumažėjęs apetitas | 10,3 | 4,8 Nuovargis | 10,3 | 0 a Pagrindinio tyrimo metu 24 iš 106 pacientų išgėrė bent vieną miltelių geriamajai suspensijai dozę, 8 iš jų vartojo tik miltelius geriamajai suspensijai. Laboratorinių tyrimų nukrypimai Hematologiniai tyrimai III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgę pacientai, metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie vartojant dazatinibo pasireiškusius šiuos 3 arba 4 laipsnio laboratorinių tyrimų nukrypimus: neutropeniją (21%), trombocitopeniją (19%) ir anemiją (10%). Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį suminis neutropenijos dažnis buvo 29%, trombocitopenijos - 22%, anemijos – 13%. Dazatinibo vartojusių naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgusių pacientų, kuriems pasireiškė 3 arba 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimas, būklė paprastai sunormalėdavo trumpam nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus jo dozę; per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį visam laikui vaistinio preparato vartojimą nutraukė 1,6 % pacientų. Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį dėl 3 arba 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimo visam laikui vaistinio preparato vartojimą nutraukė 2,3 % pacientų. Pacientams, sirgusiems ankstesniam gydymui imatinibu atsparia LML arba jo netoleravusiems, citopenijų (trombocitopenija, neutropenija, anemija) būdavo randama nuolat, jų pasireiškimas akivaizdžiai priklausė nuo ligos stadijos. 3 ir 4 laipsnio hematologinių laboratorinių tyrimų nukrypimų dažnis pateikiamas 8 lentelėje. 8 lentelė. 3-4 laipsnio pagal bendruosius toksiškumo kriterijus (angl. Common Toxicity Criteria, CTC) hematologiniai laboratorinių tyrimų nukrypimai, klinikinių tyrimų metu pasireiškę pacientams, sirgusiems ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga arba jo netoleravusiemsa | Lėtinė fazė (n = 165)b | Akceleracijos fazė (n = 157)c | Mieloidinių blastų fazė (n = 74)c | Limfoidinių blastų faze ir Ph+ ALL (n = 168)c | Pacientai (%) | Pacientai (%) | Pacientai (%) | Pacientai (%) Hematologiniai rodikliai | | | | Neutropenija | 36 | 58 | 77 | 76 Trombocitopenija | 23 | 63 | 78 | 74 Anemija | 13 | 47 | 74 | 44 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, užfiksuoti 2 metų stebėjimo metu. b CA180-034 tyrimo duomenys, užfiksuoti vartojant rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę. c CA180-035 tyrimo duomenys, užfiksuoti vartojant rekomenduojamą pradinę 140 mg kartą per parą dozę. CTC laipsniai: neutropenija (3 laipsnis ≥ 0,5 – < 1 × 109/l, 4 laipsnis < 0,5 × 109/l); trombocitopenija (3 laipsnis ≥ 25 – < 50 × 109/l, 4 laipsnis < 25 × 109/l); anemija (hemoglobino 3 laipsnis ≥ 65 – < 80 g/l, 4 laipsnis < 65 g/l). Kumuliacinis 3 ar 4 laipsnio citopenijų dažnis, vartojant 100 mg 1 kartą per parą, po 2 ir 5 metų buvo panašus: neutropenijos – atitinkamai 35 % ir 36 %, trombocitopenijos – 23 % ir 24 %, anemijos – 13 % ir 13 %. 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas paprastai praeidavo trumpam nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus jo dozę. Visam laikui vaistinio preparato vartojimą nutraukė 5 % pacientų. Dauguma pacientų vėliau vaistinį preparatą vartojo toliau, kaulų čiulpų slopinimą rodančių naujų duomenų negauta. Biocheminiai rodikliai Vieno tyrimo metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie 3 ar 4 laipsnio hipofosfatemiją, pasireiškusią 4 % dazatinibo vartojusių pacientų, bei pranešimų apie 3 ar 4 laipsnio transaminazių, kreatinino ir bilirubino koncentracijos padidėjimą ≤ 1 % pacientų. Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį suminis 3 ar 4 laipsnio hipofosfatemijos pasireiškimo dažnis buvo 7 %, 3 ar 4 laipsnio kreatinino ir bilirubino koncentracijos padidėjimo dažnis – 1 %, o 3 ar 4 laipsnio transaminazių koncentracijos padidėjimo dažnis liko 1 %. Dėl šių biocheminių laboratorinių rodiklių pokyčių dazatinibo vartojimo nenutraukė nė vienas pacientas. 2-jų metų trukmės stebėjimas 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas 1 % pacientų, sirgusių ankstesniam gydymui imatinibu atsparia lėtinės fazės LML arba jo netoleravusių, bei 1-7 % progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergančių pacientų. Toks poveikis paprastai buvo kontroliuojamas mažinant dozę arba gydymą laikinai nutraukiant. III fazės dozės optimizavimo tyrimo, atlikto su lėtinės fazės LML sirgusiais pacientais, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino koncentracijos padidėjimas stebėtas ≤ 1% pacientų (panašiu mažu dažniu visose 4 gydymo grupėse). III fazės dozės optimizavimo tyrimo, atlikto su progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sirgusiais pacientais, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino koncentracijos padidėjimas stebėtas 1-5 % visų gydymo grupių pacientų. III fazės dozės optimizavimo tyrimo, atlikto su < 1 % lėtinės fazės LML ir Ph+ ŪLL sirgusiais pacientais, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių ar bilirubino koncentracijos padidėjimas stebėtas 1–5 % visų gydymo grupių pacientų. Maždaug 5 % dazatinibo vartojusių pacientų, kuriems kalcio koncentracija iki tyrimo buvo normali, tyrimo metu kuriuo nors laiku pasireiškė 3 ar 4 laipsnio trumpalaikė hipokalcemija. Ryšio tarp kalcio koncentracijos sumažėjimo ir klinikinių simptomų dažniausiai nebūdavo nustatoma. 3 ar 4 laipsnio hipokalcemiją dažnai pavykdavo sureguliuoti geriamaisiais kalcio papildais. 3 ar 4 laipsnio hipokalcemija, hipokalemija bei hipofosfatemija stebėtos visose LML fazėse, tačiau dažniau pasireiškė mieloidinių ar limfoidinių blastų fazės LML ir Ph+ ŪLL sirgusiems pacientams. 3 ar 4 laipsnio kreatinino koncentracijos padidėjimas nustatytas < 1% lėtinės fazės LML ir 1–4 % progresavusios fazės LML sirgusių pacientų. Vaikų populiacija Dazatinibo monoterapijos saugumo pobūdis Ph+ LML LF sergantiems vaikams buvo panašus kaip suaugusiesiems. Dazatinibo derinio su chemoterapija saugumo pobūdis Ph+ ŪLL sergantiems vaikams buvo panašus į žinomą dazatinibo saugumo pobūdį suaugusiesiems ir atitiko tikėtiną chemoterapijos poveikį, išskyrus tai, kad skysčio susikaupimas pleuros ertmėje vaikams pasireiškė rečiau negu suaugusiesiems. Vaikų LML tyrimų metu laboratorinių nukrypimų dažnis buvo panašus kaip anksčiau nustatytas suaugusiesiems. Vaikų ŪLL tyrimų metu laboratorinių nukrypimų dažnis buvo panašus į anksčiau nustatytą laboratorinių nukrypimų dažnį ūmine leukemija sergantiems suaugusiesiems pacientams, kuriems buvo skiriama bazinė chemoterapija. Ypatingos populiacijos Dazatinibo saugumo pobūdis senyviems žmonėms yra panašus kaip jaunesniems, tačiau 65 metų ir vyresniems pacientams dažnų nepageidaujamų reakcijų (pvz., nuovargio, skysčio pleuros ertmėje, dusulio, kosulio, kraujavimo apatinėje virškinimo trakto dalyje ir apetito sutrikimų) bei retesnių nepageidaujamų reakcijų (pvz., pilvo tempimo, svaigulio, skysčio perikardo ertmėje, stazinio širdies nepakankamumo ir svorio sumažėjimo) tikimybė yra didesnė, todėl jų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).