Dasatinib Zentiva

Gydymą turi pradėti gydytojas, turintis leukemijos diagnostikos ir gydymo patirties. Dozavimas Suaugusiesiems Rekomenduojama pradinė dozė lėtinės fazės LML gydyti – 100 mg dazatinibo 1 kartą per parą. Rekomenduojama pradinė dozė akceleracijos, mieloidinių ar limfoidinių blastų (progresavusios) fazės LML ar Ph+ ŪLL gydyti – 140 mg 1 kartą per parą (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija (Ph+ LML LF ir Ph+ ŪLL) Vaikams ir paaugliams dozuojama pagal kūno svorį (žr. 1 lentelę). Dazatinibas vartojamas per burną 1 kartą per parą, plėvele dengtų tablečių arba miltelių geriamajai suspensijai forma. Dozę reikia perskaičiuoti kas 3 mėn. arba prireikus dažniau atsižvelgiant į kūno svorio kitimą. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 10 kg, tabletės nerekomenduojamos; šiems pacientams reikia skirti miltelių geriamajai suspensijai. Didinti arba mažinti dozę rekomenduojama atsižvelgiant į individualų paciento atsaką ir toleravimą. Jaunesnių kaip 1 metų vaikų gydymo Dasatinib Zentiva patirties nėra. Dazatinibo plėvele dengtos tabletės ir dazatinibo milteliai geriamajai suspensijai nėra biologiškai ekvivalentiški. Jeigu pacientas gali nuryti tabletes ir nori dazatinibo miltelius geriamajai suspensijai pakeisti dazatinibo tabletėmis arba pacientas negali nuryti tablečių ir nori pereiti nuo tablečių prie geriamosios suspensijos, tai tą galima padaryti laikantis atitinkamos farmacinės formos dozavimo rekomendacijų. Rekomenduojama Dasatinib Zentiva tablečių pradinė paros dozė vaikams pateikiama 1 lentelėje. 1 lentelė. Dasatinib Zentiva tablečių dozavimas vaikams, sergantiems Ph+ LML LF arba Ph+ ŪLL Kūno svoris (kg)a | Paros dozė (mg) Nuo 10 iki mažiau kaip 20 kg | 40 mg Nuo 20 iki mažiau kaip 30 kg | 60 mg Nuo 30 iki mažiau kaip 45 kg | 70 mg Ne mažiau kaip 45 kg | 100 mg a Tabletės nerekomenduojamos pacientams, sveriantiems mažiau kaip 10 kg; šiems pacientams reikia skirti miltelių geriamajai suspensijai. Gydymo trukmė Suaugusiųjų, sergančių Ph+LML LF, akceleruotos, mieloidinių arba limfoidinių blastų (progresavusios) fazės LML arba Ph+ ŪLL ir vaikų, sergančių Ph+ lėtinės fazės LML, klinikinių tyrimų metu gydymas dazatinibu buvo taikomas iki ligos progresavimo arba vaistinio preparato netoleravimo nustatymo. Kokias pasekmes ilgalaikėms ligos išeitims sukelia gydymo nutraukimas pasiekus citogenetinį arba molekulinį atsaką (įskaitant visišką citogenetinį atsaką (angl. complete cytogenetic response, CcyR), didįjį molekulinį atsaką (angl. major molecular response, MMR) ir MR4.5), neištirta. Vaikų, sergančių Ph+ ŪLL, klinikinių tyrimų metu gydymas dazatinibu buvo nepertraukiamai taikomas iki 2 metų, papildant kartojamų pagrindinės chemoterapijos kursų gydymą. Pacientai, kuriems vėliau buvo persodinta kamieninių ląstelių, galėjo vartoti dazatinibo dar vienerius metus po transplantacijos. Dasatinib Zentiva tiekiamas tik 50 mg ir 100 mg plėvele dengtomis tabletėmis. Jei reikia skirti 20 mg, 40 mg, 60 mg ar 80 mg dozę, reikia vartoti kitą rinkoje esantį atitinkamo stiprumo dazatinibo vaistinį preparatą (tabletes arba miltelius geriamajai suspensijai). Dozę didinti ar mažinti rekomenduojama atsižvelgiant į organizmo atsaką ir vaistinio preparato toleravimą. Dozės didinimas Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo sergantys LML ir Ph+ ŪLL suaugę pacientai, metu vartojant rekomenduojamą pradinę dozę nepasireiškus hematologiniam ar citogenetiniam atsakui, pacientams, kuriems nustatyta LML lėtinė fazė, buvo leidžiama didinti dozę iki 140 mg 1 kartą per parą, o kuriems nustatyta LML progresavusi fazė arba Ph+ ŪLL – iki 180 mg 1 kartą per parą. 2 lentelėje pateikiama dozės didinimo tvarka, kurią galiojančios gydymo metodikos rekomenduoja Ph+ LML LF sergantiems vaikams, toleruojantiems gydymą, bet per rekomenduojamą laiką nepasiekusiems hematologinio, citogenetinio ir molekulinio atsako. 2 lentelė. Dozės didinimas vaikams, sergantiems Ph+ LML LF | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Pradinė dozė | Dozės didinimas Tabletės | 40 mg | 50 mg Tabletės | 60 mg | 70 mg Tabletės | 70 mg | 90 mg Tabletės | 100 mg | 120 mg Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, dozės didinti nerekomenduojama, kadangi jiems dazatinibo skiriama derinyje su chemoterapija. Dozės koregavimas dėl nepageidaujamų reakcijų Kaulų čiulpų slopinimas Klinikinių tyrimų metu susilpnėjus kaulų čiulpų funkcijai, būdavo mažinama vaistinio preparato dozė arba laikinai ar visam laikui nutraukiamas jo vartojimas. Prireikus būdavo perpilama trombocitų ir eritrocitų. Neatsistačius kaulų čiulpų funkcijai būdavo skiriama hemopoezinio augimo faktoriaus. Dozės koregavimo rekomendacijos suaugusiesiems apibendrintos 3 lentelėje, o Ph+ LML LF sergantiems vaikams – 4 lentelėje. Rekomendacijos Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, kuriems derinyje taikoma chemoterapija, pateikiamos atskirame paragrafe toliau šių lentelių. 3 lentelė. Dozės koregavimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos suaugusiesiems LML lėtinė fazė suaugusiesiems (pradinė dozė – 100 mg 1 kartą per parą) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 50 x 109/l | Nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS* taps ≥ 1 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥ 50 x 109/l. Vėliau gydymą tęsti tokia pačia doze kaip pirmoji pradinė. Jeigu trombocitų < 25 x 109/l ir (arba) ANS pakartotinai < 0,5 x 109/l ilgiau kaip 7 paras, kartoti pirmą žingsnį ir po antrojo epizodo gydymą tęsti mažesne doze (80 mg 1 kartą per parą). Po trečiojo epizodo naujai diagnozuotos ligos gydymą tęsti dar mažesne doze (50 mg 1 kartą per parą), o jeigu liga buvo atspari ankstesniam gydymui arba pacientas jo netoleravo (įskaitant gydymą imatinibu) – vartojimą nutraukti. LML akceleracijos ir blastų fazė bei Ph+ ŪLL suaugusiesiems (pradinė dozė – 140 mg 1 kartą per parą) | ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų < 10 x 109/l | Ištirti, ar citopenija susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). Jei citopenija nesusijusi su leukemija, nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109/l, o trombocitų skaičius ≥ 20 x 109/l. Vėliau gydymą tęsti tokia pačia doze kaip pirmoji pradinė. Citopenijai atsinaujinus, kartoti pirmąjį žingsnį. Vėliau gydymą tęsti mažesnė doze: 100 mg 1 kartą per parą (antras epizodas) arba 80 mg 1 kartą per parą (trečias epizodas). Jei citopenija susijusi su leukemija, svarstyti dėl dozės didinimo iki 180 mg 1 kartą per parą. * ANS – absoliutus neutrofilų skaičius 4 lentelė. Dozės koregavimas dėl neutropenijos ir trombocitopenijos vaikų populiacijos pacientams, sergantiems Ph+ LML LF Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą pirmąja pradine arba sumažinta doze. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) | Dozė (didžiausia paros dozė) Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą pirmąja pradine arba sumažinta doze. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | | Pradinė dozė | 1 pakopa sumažinta dozė | 2 pakopa sumažinta dozė Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą pirmąja pradine arba sumažinta doze. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 40 mg | 20 mg | * Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą pirmąja pradine arba sumažinta doze. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 60 mg | 40 mg | 20 mg Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą pirmąja pradine arba sumažinta doze. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 70 mg | 60 mg | 50 mg Citopenijai išlikus ilgiau kaip 3 savaites, reikia patikrinti, ar ji susijusi su leukemija (atlikti kaulų čiulpų aspiraciją arba biopsiją). Jei citopenija nesusijusi su leukemija, reikia nutraukti vaistinio preparato vartojimą, kol ANS taps ≥ 1 x 109 /l ir trombocitų ≥ 75 x 109/l, o vėliau atnaujinti gydymą pirmąja pradine arba sumažinta doze. Citopenijai atsinaujinus reikia pakartoti kaulų čiulpų aspiraciją ar biopsiją ir atnaujinti gydymą sumažinta doze. | Tabletės | 100 mg | 80 mg | 70 mg ANS – absoliutus neutrofilų skaičius. *Mažesnio stiprumo tablečių nėra. Jeigu vaikui, sergančiam Ph+ LML LF, atsinaujintų ≥ 3 laipsnio neutropenija arba trombocitopenija esant visiškam hematologiniam atsakui (angl. complete hematologic response, CHR), Dasatinib Zentiva vartojimą reikia laikinai nutraukti, o vėliau galima atnaujinti sumažinta doze. Prireikus dozė laikinai sumažinama atsižvelgiant į citopeniją (jei ji vidutinio laipsnio) ir ligos reakciją. Vaikams, sergantiems Ph+ ŪLL, dėl 1-4 laipsnio hematotoksinio poveikio dozės koreguoti nerekomenduojama. Jeigu dėl neutropenijos ir (arba) trombocitopenijos tenka atidėti kitą gydymo kursą daugiau kaip 14 dienų, Dasatinib Zentiva vartojimą reikia laikinai nutraukti, o pradedant vėlesnį gydymo kursą – vėl atnaujinti ta pačia doze. Jeigu neutropenija ir (arba) trombocitopenija išlieka, o kitas gydymo kursas atidedamas dar 7 dienoms, reikia ištirti kaulų čiulpus (kokią dalį juose sudaro ląstelės ir blastai procentais). Jeigu ląstelių yra < 10 %, gydymą Dasatinib Zentiva reikia laikinai nutraukti, kol ANS taps > 500/μL (0,5 x 109/l), o tuomet galima jį tęsti ta pačia doze. Galimybę vėl pradėti gydymą Dasatinib Zentiva galima svarstyti tada, kai ląstelės sudaro > 10 % kaulų čiulpų. Nehematologinės nepageidaujamos reakcijos Dazatinibo vartojimo metu pasireiškus vidutinio sunkumo (2 laipsnio) nehematologinei nepageidaujamai reakcijai, šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol nepageidaujama reakcija praeis arba būklė pasidarys tokia kaip iki gydymo. Vėliau po pirmojo nepageidaujamos reakcijos epizodo gydymą reikia tęsti tokia pačia doze, o po pasikartojusio epizodo – sumažinta doze. Dazatinibo vartojimo metu pasireiškus sunkiai (3 ar 4 laipsnio) nehematologinei nepageidaujamai reakcijai, šio vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti, kol ji praeis. Vėliau gydymą galima tęsti, tačiau sumažinus dozę atsižvelgiant į pradinį nepageidaujamos reakcijos sunkumą. Lėtinės fazės LML sergantiems pacientams, kurie vartojo 100 mg 1 kartą per parą, rekomenduojama sumažinti dozę iki 80 mg 1 kartą per parą, o paskui prireikus – nuo 80 mg 1 kartą per parą iki 50 mg 1 kartą per parą. Progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL sergantiems pacientams, kurie vartojo 140 mg 1 kartą per parą, dozę rekomenduojama sumažinti iki 100 mg 1 kartą per parą, o paskui prireikus – nuo 100 mg 1 kartą per parą iki 50 mg 1 kartą per parą. Jeigu LML LF sergančiam vaikui pasireiškė nehematologinė nepageidaujama reakcija, tai reikia laikytis aukščiau pateiktų dozės mažinimo dėl hematologinių nepageidaujamų reakcijų rekomendacijų. Ph+ ŪLL sergantiems vaikams pasireiškus nehematologinių nepageidaujamų reakcijų, prireikus galima sumažinti dozę viena pakopa remiantis aukščiau pateikiamomis dozės mažinimo dėl hematologinių nepageidaujamų reakcijų rekomendacijomis. Skystis pleuros ertmėje Diagnozavus skystį pleuros ertmėje, reikia laikinai nutraukti dazatinibo vartojimą, kol pacientas bus tiriamas, išnyks simptomai arba būklė taps tokia, kaip iki gydymo. Jeigu per maždaug vieną savaitę paciento būklė nepagerėja, reikia svarstyti dėl gydymo diuretikais arba (ir) kortikosteroidais tikslingumo (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Praėjus pirmajam epizodui, reikia svarstyti dėl galimybės vėl skirti tokią pačią dazatinibo dozę. Praėjus pasikartojusiam epizodui, skiriama viena pakopa mažesnė dazatinibo dozė. Praėjus sunkiam (3 ar 4 laipsnio) epizodui, esant reikalui gydymą galima tęsti mažesne doze atsižvelgiant į iš pradžių buvusį nepageidaujamos reakcijos sunkumą. Dozės mažinimas derinyje vartojant stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių Būtina vengti stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių ir greipfrutų sulčių vartoti derinyje su Dasatinib Zentiva (žr. 4.5 skyrių). Jei įmanoma, pasirenkamas kitas vaistinis preparatas, kuris fermentų neslopina arba slopina juos minimaliai. Jeigu Dasatinib Zentiva būtina vartoti derinyje su stipraus poveikio CYP3A4 inhibitoriumi, reikia apsvarstyti poreikį sumažinti dozę: pacientams, kasdien vartojantiems vieną Dasatinib Zentiva 140 mg tabletę – iki 40 mg per parą; pacientams, kasdien vartojantiems vieną Dasatinib Zentiva 100 mg tabletę – iki 20 mg per parą; pacientams, kasdien vartojantiems vieną Dasatinib Zentiva 70 mg tabletę – iki 20 mg per parą. Jeigu pacientas vartoja 60 mg arba 40 mg Dasatinib Zentiva per parą, būtina įvertinti poreikį laikinai (gydymo CYP3A4 inhibitoriumi laikotarpiui) nutraukti Dasatinib Zentiva vartojimą arba sumažinti jo dozę keičiant tabletes į miltelius geriamajai suspensijai. Baigus vartoti CYP3A4 inhibitoriaus, reikia palaukti maždaug savaitę, kol pasibaigs fermentų slopinimas, ir tik tada vėl pradėti vartoti Dasatinib Zentiva. Šios sumažintos dazatinibo dozės apskaičiuotos taip, kad plotas po kreive (angl. area under the curve, AUC) būtų tokiose ribose kaip CYP3A4 inhibitorių nevartojant. Vis dėlto klinikinių duomenų apie tokį dozės koregavimą pacientams, derinyje vartojantiems stipraus poveikio CYP3A4 inhibitorių, nėra. Jei pacientas netoleruoja sumažintos dazatinibo dozės, tai reikia nutraukti gydymą CYP3A4 inhibitoriumi arba gydymo juo laikotarpiu nevartoti dazatinibo. Baigus vartoti CYP3A4 inhibitoriaus, reikia palaukti maždaug savaitę, kol pasibaigs fermentų slopinimas, ir tik tada padidinti dazatinibo dozę. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Kliniškai reikšmingų su amžiumi susijusių farmakokinetikos skirtumų senyviems pacientams nenustatyta. Senyviems pacientams ypatingos dozavimo rekomendacijos nereikalingos. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, galima vartoti rekomenduojamą pradinę dozę. Vis dėlto, pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, Dasatinib Zentiva turi būti skiriama atsargiai (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, klinikinių tyrimų su dazatinibu neatlikta (į naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML tyrimą nebuvo įtraukti pacientai, kurių kraujo serume kreatinino koncentracija daugiau kaip 3 kartus viršijo viršutinę normos ribą, o į lėtinės fazės LML, kai liga buvo atspari ankstesniam gydymui imatinibu arba pacientas jo netoleravo, tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių kraujo serume kreatinino koncentracija daugiau kaip 1,5 karto viršijo viršutinę normos ribą). Kadangi dazatinibo ir jo metabolitų inkstų klirensas yra mažesnis negu 4 %, manoma, kad pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas, bendras organizmo klirensas nesumažės. Vartojimo metodas Dasatinib Zentiva reikia vartoti per burną. Plėvele dengtų tablečių negalima traiškyti, skaldyti ar kramtyti tam, kad išlaikyti dozavimo pastovumą ir sumažinti iki minimumo kontakto su oda riziką, jas reikia nuryti nepažeistas. Plėvele dengtų tablečių negalima disperguoti, kadangi tuomet ekspozicija bus mažesnė negu jas nurijus nepažeistas. Dazatinimo milteliai geriamajai suspensijai gali būti tinkami Ph+ LML LF ir Ph+ ŪLL sergantiems vaikams bei LML LF sergantiems suaugusiesiems, kurie negali nuryti tablečių. Dasatinib Zentiva galima vartoti valgant arba kitu laiku, visada ryte arba visada vakare (žr. skyrių 5.2). Dasatinib Zentiva negalima vartoti kartu su greipfrutais arba jų sultimis (žr. 4.5 skyrių).

Kliniškai reikšminga sąveika Dazatinibas yra citochromo P450 (CYP) 3A4 substratas ir inhibitorius, todėl galima jo sąveika su derinyje vartojamais vaistiniais preparatais, kuriuos daugiausia metabolizuoja CYP3A4, arba kurie moduliuoja šio fermento aktyvumą (žr. 4.5 skyrių). Derinyje su dazatinibu vartojant vaistinių preparatų ar kitų medžiagų, galinčių slopinti CYP3A4 (pvz., ketokonazolo, itrakonazolo, eritromicino, klaritromicino, ritonaviro, telitromicino, greipfrutų sulčių), gali didėti dazatinibo ekspozicija. Dėl to vaistinių preparatų, kurie stipriai slopina CYP3A4, derinyje su dazatinibu vartoti nerekomenduojama (žr. 4.5 skyrių). Derinyje vartojant vaistinių preparatų, kurie indukuoja CYP3A4 (pvz., deksametazono, fenitoino, karbamazepino, rifampicino, fenobarbitalio ar vaistažolinių preparatų, kurių sudėtyje yra Hypericum perforatum, taip pat žinomo kaip jonažolė), gali gerokai sumažėti dazatinibo ekspozicija ir padidėti gydymo neveiksmingumo rizika. Dėl to vartojimui derinyje su dazatinibu reikia parinkti tokių kitų vaistinių preparatų, kurių pajėgumas indukuoti CYP3A4 yra mažesnis (žr. 4.5 skyrių). Dazatinibo vartojant derinyje su CYP3A4 substratu gali padidėti CYP3A4 substrato ekspozicija. Dėl to dazatinibo vartojant derinyje su CYP3A4 substratais, kurių terapinis indeksas siauras (pvz., astemizolu, terfenadinu, cisapridu, pimozidu, chinidinu, bepridilu ar skalsių alkaloidais (ergotaminu, dihidroergotaminu)), reikalingas atsargumas (žr. 4.5 skyrių). Dazatinibo vartojant derinyje su histamino-2 (H2) antagonistu (pvz., famotidinu), protonų siurblio inhibitoriumi (pvz., omeprazolu), aliuminio hidroksido ir magnio hidroksido deriniu, gali sumažėti dazatinibo ekspozicija. Dėl to H2 antagonistų ir protonų siurblio inhibitorių derinyje su šiuo vaistiniu preparatu vartoti nerekomenduojama ir aliuminio hidroksido bei magnio hidroksido derinio preparatų turi būti geriama iki dazatinibo vartojimo likus ne mažiau kaip 2 val. arba praėjus 2 valandoms po jo suvartojimo (žr. 4.5 skyrių). Ypatingos populiacijos Remiantis vienkartinės dozės farmakokinetikos tyrimo duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, galima vartoti rekomenduojamą pradinę dozę (žr. 5.2 skyrių). Dėl šio klinikinio tyrimo trūkumų, pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, skiriant dazatinibo rekomenduojama laikytis atsargumo. Svarbios nepageidaujamos reakcijos Kaulų čiulpų slopinimas Gydymas dazatinibu yra susijęs su anemija, neutropenija ir trombocitopenija (progresavusia LML arba Ph+ ŪLL sergantiems pacientams anksčiau ir dažniau negu pacientams, kuriems yra lėtinė LML fazė). Suaugusiesiems pacientams, kuriems yra progresavusi LML fazė arba Ph+ ŪLL, taikant monoterapiją dazatinibu bendrą kraujo tyrimą (BKT) reikia atlikti kas savaitę pirmuosius 2 mėnesius, vėliau kas mėnesį ar pagal klinikinį poreikį. Suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams, kuriems yra LML lėtinė fazė, bendrą kraujo tyrimą pirmąsias 12 savaičių reikia atlikti kas 2 savaites, paskui – kas 3 mėnesius ar pagal klinikinį poreikį. Ph+ ŪLL sergantiems vaikams, gydomiems dazatinibo ir chemoterapijos deriniu, bendrą kraujo tyrimą reikia atlikti prieš kiekvieną chemoterapijos kursą ir pagal klinikinį poreikį. Konsoliduojamosios chemoterapijos kursų metu bendrą kraujo tyrimą reikia atlikti kas 2 dienas, kol jis sunormalės (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas paprastai būna laikinas ir dažniausiai praeina laikinai nutraukus dazatinibo vartojimą arba sumažinus jo dozę. Kraujavimas 5 iš 548 dazatinibo vartojusių pacientų (1 %), kuriems buvo lėtinė LML fazė, užfiksuotas 3 ar 4 laipsnio kraujavimas. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems pacientams buvo progresavusi LML fazė, metu stiprus kraujavimas centrinėje nervų sistemoje (CNS) užfiksuotas 1 % pacientų, vartojusių rekomenduojamą dazatinibo dozę (n = 304). 1 atvejis baigėsi mirtimi (jis buvo susijęs su 4 laipsnio trombocitopenija pagal bendruosius toksiškumo kriterijus (angl. Common Toxicity Criteria, CTC)). 3 ar 4 laipsnio kraujavimas virškinimo trakte pasireiškė 6 % pacientų, kuriems buvo progresavusi LML fazė, dėl jo dažniausiai reikėdavo laikino gydymo nutraukimo ir transfuzijų. Kitas 3 ar 4 laipsnio kraujavimas pasireiškė 2 % pacientų, kuriems buvo progresavusi LML fazė. Dauguma su kraujavimu siejamų nepageidaujamų reakcijų šiems pacientams dažniausiai būdavo susijusios su 3 ar 4 laipsnio trombocitopenija (žr. 4.8 skyrių). Be to, trombocitų tyrimų in vitro ir in vivo duomenys leidžia daryti prielaidą, kad dazatinibas laikinai paveikia trombocitų aktyvaciją. Jeigu pacientui kartu būtina vartoti trombocitų funkciją slopinančių vaistinių preparatų arba antikoaguliantų, reikia laikytis atsargumo. Skysčio susilaikymas Dazatinibo vartojimas yra susijęs su skysčio susilaikymu. III fazės klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavusiems pacientams buvo naujai diagnozuota lėtinė LML fazė, metu per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį 3 ar 4 laipsnio skysčio susilaikymas užfiksuotas 13 (5 %) dazatinibo vartojusių pacientų ir 2 (1 %) imatinibu gydytos grupės pacientams (žr. 4.8 skyrių). Tarp visų dazatinibo vartojusių rekomenduojamą dozę pacientų, kuriems buvo lėtinė LML fazė (n = 548), didelio laipsnio skysčio susilaikymas pasireiškė 32 pacientams (6 %).8 % pacientų, kuriems yra progresavusi LML ar Ph+ ŪLL fazė fazė, klinikinių tyrimų metu vartojusių rekomenduojamą dazatinibo dozę (n = 304), nustatytas 3 ar 4 laipsnio skysčio susilaikymas (7 % pasireiškė 3 ar 4 laipsnio skystis pleuros ertmėje 1 % – 3 ar 4 laipsnio skystis perikardo ertmėje),. 3 ar 4 laipsnio plaučių edema ir plautinė hipertenzija pasireiškė po 1 % šių pacientų. Nustačius skystį pleuros ertmėje galinčių rodyti simptomų (pvz., dusulį arba sausą kosulį), pacientui reikia atlikti krūtinės rentgenogramą. Dėl 3 ar 4 laipsnio skysčio pleuros ertmėje gali tekti atlikti torakocentezę ir gydyti deguonimi. Su skysčio susilaikymu susijusios nepageidaujamos reakcijos paprastai buvo koreguojamos palaikomosiomis priemonėmis, įskaitant diuretikus ir trumpus steroidų kursus (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). 65 metų ir vyresniems pacientams, palyginti su jaunesniais,skysčio pleuros ertmėje, dusulio, kosulio, skysčio perikardo ertmėje ir stazinio širdies nepakankamumo rizika yra didesnė, todėl juos reikia atidžiai stebėti. Buvo pranešta apie chilotorakso atvejus pacientams, kuriems pasireiškė pleuros efuzija (žr. 4.8 skyrių). Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Gauta pranešimų apie dazatinibo vartojimo metu pasireiškusią PAH (prekapiliarinę plaučių arterijos hipertenziją, patvirtintą kateterizuojant dešinę širdies pusę) (žr. 4.8 skyrių). Šiais atvejais apie PAH pranešta po gydymo dazatinibu pradžios, įskaitant atvejus po ilgesnio nei vienerių metų gydymo. Prieš pradedant gydymą dazatinibu reikia ištirti, ar nėra širdies ir plaučių ligos požymių ir simptomų. Pradedant gydymą, reikia atlikti ultragarsinį tyrimą kiekvienam pacientui, kuriam yra širdies ligos simptomų, ir apsvarsčius tiems pacientams, kuriems yra širdies ar plaučių ligos rizikos veiksnių. Jeigu pradėjus gydymą dazatinibu pacientui pasireiškia dusulys ir nuovargis, reikia ištirti, ar nėra dažnai pasitaikančių priežasčių (pvz., skysčio pleuros ertmėje, plaučių edemos, anemijos arba plaučių infiltracijos). Laikantis nehematologinių nepageidaujamų reakcijų gydymo rekomendacijų (žr. 4.2 skyrių), tokiu atveju reikia sumažinti dazatinibo dozę arba laikinai nutraukti jo vartojimą, kol bus baigti šie tyrimai. Jeigu nenustačius kitos priežasties arba jei sumažinus šio vaistinio preparato dozę ar jo vartojimą laikinai nutraukus būklė nepagerėja, reikia atsižvelgti į PAH diagnozės galimybę. PAH diagnozuojama laikantis standartinės praktikos rekomendacijų. Patvirtinus PAH diagnozę, dazatinibo vartojimas turi būti nutrauktas visam laikui. Pacientai, kuriems diagnozuota PAH, turi būti stebimi ir gydomi laikantis standartinės praktikos rekomendacijų. Dazatinibu gydomiems pacientams, kuriems pasireiškė PAH, pastebėtas hemodinamikos ir klinikinių rodiklių pagerėjimas po gydymo dazatinibu nutraukimo. QT pailgėjimas Tyrimų in vitro duomenimis, dazatinibas gali pailginti širdies skilvelių repoliarizacijos trukmę (QT intervalą) (žr. 5.3 skyrių). Naujai diagnozuotos lėtinės LML III fazės tyrimo metu per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie koreguoto QT intervalo (QTc) pailgėjimą kaip nepageidaujamą reakciją, pasireiškusią vienam (< 1 %) iš 258 dazatinibo ir vienam (< 1 %) iš 258 imatinibo vartojusių pacientų. Dazatinibo vartojusių pacientų QTcF (QTc Fridericia metodu) pokyčio, palyginus su buvusiu iki gydymo, mediana buvo 3,0 ms, vartojusių imatinibo – 8,2 ms. Dviem pacientams (po vieną iš kiekvienos grupės) (< 1 %) nustatytas QTcF > 500 ms. II fazės klinikinių tyrimų metu 865 leukemija sirgusiems pacientams vartojus dazatinibo vidutinis QTcF intervalo pokytis (palyginus su buvusiu iki gydymo) buvo 4-6 ms, visų vidurkių pokyčių 95 % pasikliautinojo intervalo viršutinė riba buvo < 7 ms (žr. 4.8 skyrių). 15 iš 2182 ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga sirgusių arba jo netoleravusių pacientų (1 %), vartojusių dazatinibo klinikinių tyrimų metu, kaip nepageidaujama reakcija užfiksuotas koreguoto QT pailgėjimas. 21 iš jų (1 %) QTcF buvo > 500 ms. Esant pailgėjusiam QT intervalui arba jo pailgėjimo rizikai (hipokalemija ar hipomagnezemija, įgimtas ilgo QT sindromas, vartojami nuo aritmijos ar kiti galintys pailginti QT vaistiniai preparatai, suvartota didelė kumuliacinė antraciklinų dozė), dazatinibo skirti atsargiai. Prieš dazatinibo vartojimą turi būti pašalinta hipokalemija ar hipomagnezemija. Širdies nepageidaujamos reakcijos Atsitiktinės atrankos dazatinibo klinikiniame tyrime dalyvavo 519 pacientų, kuriems naujai diagnozuota lėtinė LML fazė (buvo įtraukti ir sirgę širdies liga pacientai). Gauta pranešimų apie dazatinibo vartojimo metu pasireiškusias širdies nepageidaujamas reakcijas: stazinį širdies nepakankamumą ar sutrikusią širdies funkciją, skystį perikardo ertmėje, aritmijas, palpitaciją, QT pailgėjimą bei miokardo infarktą (įskaitant mirtinus atvejus). Širdies nepageidaujamos reakcijos dažniau nustatytos pacientams, kuriems buvo širdies ligos rizikos veiksnių arba kurie anksčiau sirgo širdies liga. Dėl to jei nustatyta rizikos veiksnių (pvz., hipertenzija, hiperlipidemija, cukrinis diabetas) arba pacientas serga ar yra sirgęs širdies liga (pvz., daryta perkutaninė koronarinė intervencija, dokumentuota išeminė širdies liga), būtina atidžiai stebėti, ar nepasireiškė sutrikusiai širdies funkcijai būdingų klinikinių požymių ar simptomų (pvz., krūtinės skausmas, dusulys, prakaitavimas). Pasireiškus tokių klinikinių požymių ar simptomų, gydytojui patartina laikinai nutraukti gydymą dazatinibu ir apsvarstyti kitokio specifinio LML gydymo reikalingumą. Jiems praėjus prieš vėl pradedant gydymą dazatinibu turi būti atliktas funkcinis įvertinimas. Jeigu nepageidaujama reakcija buvo lengvo ar vidutinio sunkumo (2 ar mažesnio laipsnio), galima vėl skirti tokią pačią, o jeigu sunki (3 ar didesnio laipsnio) – pakopa mažesnę dazatinibo dozę (žr. 4.2 skyrių). Toliau gydomų pacientų būklę reikia periodiškai tirti. Dekompensuotomis ar reikšmingomis širdies ir kraujagyslių ligomis sergantys pacientai į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti. Trombinė mikroangiopatija (TMA) BCR-ABL tirozino kinazės inhibitoriai buvo siejami su trombine mikroangiopatija (TMA), įskaitant pavienių atvejų pranešimus vartojant dazatinibo (žr. 4.8 skyrių). Jei pacientams vartojusiems dazatinibo pasireiškė laboratoriniai arba klinikiniai radiniai susiję su TMA, gydymas dazatinibu turi būti nutrauktas ir turi būti atliktas išsamus ištyrimas dėl TMA, įskaitant ADAMTS13 aktyvumo ir anti-ADAMTS13-antikūnų nustatymo tyrimus. Jei anti-ADAMTS13-antikūnų yra padidėję kartu su mažu ADAMTS13 aktyvumu, gydymo dazatinibu atnaujinti negalima. Hepatito B reaktyvacija Pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, pavartojus BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių, pasireiškė hepatito B reaktyvacija. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientą ištiko mirtis. Prieš pradedant gydymą Dasatinib Zentiva reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, turi būti pasikonsultuota su kepenų ligų ir hepatito B gydymo ekspertais. Gydymo metu ir kelis mėnesius po jo pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas Dasatinib Zentiva, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių). Poveikis vaikų augimui ir vystymuisi Tiriant dazatinibo poveikį Ph+ LML LF sergantiems vaikams, atspariems gydymui imatinibu arba anksčiau patyrusiems jo netoleravimą, bei anksčiau negydytiems Ph+ LML LF sergantiems vaikams, per bent dvejus gydymo metus su juo susijusių kaulų augimo ir vystymosi sutrikimų nustatyta 6 pacientams (4,6 %), iš jų 1 – stipriai išreikštas (3 laipsnio augimo sulėtėjimas). Tarp šių 6 atvejų buvo vėluojantis augimo zonų užsidarymas, osteopenija, sulėtėjęs augimas ir ginekomastija (žr. 5.1 skyrių). Vis dėlto esant lėtinei ligai tokiai kaip LML, interpretuoti šiuos rezultatus sudėtinga ir reikalingas ilgalaikis stebėjimas. Dazatinibo derinio su chemoterapija poveikio naujai diagnozuota Ph+ ŪLL sergantiems vaikams tyrimų metu per iki 2 metų laikotarpį su gydymu susijusių kaulų augimo ir vystymosi nepageidaujamų reiškinių nustatyta 1 pacientui (0,6 %). Šis atvejis buvo 1 laipsnio osteopenija. Klinikinių tyrimų metu stebėtas vaikų, gydytų dazatinibu, augimo sulėtėjimas (žr. 4.8 skyrių). Po daugiausiai 2 metų gydymo buvo pastebėta tikėtino ūgio mažėjimo tendencija, kuri buvo tokia pat, kaip ir taikant vien chemoterapiją, be poveikio tikėtinam svoriui ir KMI, ir nesusijusi su hormonų sutrikimais ar kitais laboratoriniais parametrais. Rekomenduojama stebėti vaikų kaulų augimą ir vystymąsi. Pagalbinės medžiagos Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės monohidrato. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Šio vaistinio preparato vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Žemiau pateikti duomenys gauti taikant monoterapiją visomis dazatinibo dozėmis, tirtomis klinikinių tyrimų metu (n = 2900). Jas vartojo 324 suaugusieji pacientai, sirgę naujai diagnozuota lėtinės fazės LML, ir 2388 suaugusieji pacientai, sirgę lėtinės arba progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL ir anksčiau patyrę atsparumą imatinibui arba jo netoleravimą, bei 188 vaikai. 2712 suaugusiųjų pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, progresavusios fazės LML arba Ph+ ŪLL, gydymo trukmės mediana buvo 19,2 mėn. (diapazonas – 0-93,2 mėn.). Randomizuoto tyrimo metu naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgusių pacientų gydymo trukmės mediana buvo maždaug 60 mėn. 1618 suaugusių pacientų, sirgusių lėtinės fazės LML, gydymo trukmės mediana buvo 29 mėn. (diapazonas – 0-92,9 mėn.). 1094 suaugusių pacientų, sirgusių progresavusia LML faze arba Ph+ ŪLL, gydymo trukmės mediana buvo 6,2 mėn. (diapazonas – 0-93,2 mėn.). 188 pacientų, dalyvavusių pediatriniuose tyrimuose, gydymo trukmės mediana buvo 26,3 mėn. (diapazonas – 0-99,6 mėn.). 130 lėtinės fazės LML sirgusių vaikų, vartojusių dazatinibo, pogrupio gydymo trukmės mediana buvo 42,3 mėn. (diapazonas – 0,1-99,6 mėn.). Daugumai dazatinibo vartojusių pacientų įvairiu laiku pasireiškė nepageidaujamų reakcijų. 520 iš 2712 (19 %) visų dazatinibo vartojusių suaugusiųjų pacientų patyrė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Bendras dazatinibo saugumo pobūdis Ph+ LML LF sergančių vaikų populiacijai buvo panašus į suaugusiųjų (nepriklausomai nuo farmacinės formos), tik vaikams neužfiksuota skysčio susikaupimo perikardo ertmėje, skysčio pleuros ertmėje, plaučių edemos ir plaučių hipertenzijos atvejų. 2 iš 130 (1,5 %) dazatinibo vartojusių vaikų, sirgusių LML LF, pasireiškė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos (išskyrus laboratorinių duomenų pokyčius), apie kurias buvo pranešta monoterapijos dazatinibu klinikinių tyrimų metu ir šį vaistinį preparatą pateikus į rinką (žr. 5 lentelę). Jos pateikiamos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. 5 lentelė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Labai dažnas | Infekcija (bakterinė, virusinė, grybelinė, nepatikslinta). Dažnas | Pneumonija (bakterinė, virusinė, grybelinė), viršutinių kvėpavimo takų infekcija ar uždegimas, herpes viruso sukeliama infekcija, įskaitant citomegalovirusą (CMV), infekcinis enterokolitas, sepsis (buvo ir nedažnų mirties atvejų). Nežinomas | Hepatito B reaktyvacija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija (įskaitant anemiją, neutropeniją, trombocitopeniją). Dažnas | Febrilinė neutropenija. Nedažnas | Limfadenopatija, limfopenija. Retas | Grynoji eritrocitų aplazija. Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Padidėjęs jautrumas (įskaitant mazginę raudonę (erythema nodosum)). Retas | Anafilaksinis šokas. Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai | Nedažnas | Hipotirozė. Retas | Hipertirozė, tiroiditas. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Apetito sutrikimaia, hiperurikemija. Nedažnas | Naviko irimo sindromas, dehidracija, hipoalbuminemija, hipercholesterolemija. Retas | Cukrinis diabetas. Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Dažnas | Depresija, nemiga. Nedažnas | Nerimas, sumišimas, nuotaikos labilumas, susilpnėjęs lytinis potraukis. Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas. Dažnas | Neuropatija (įskaitant periferinę neuropatiją), svaigulys, disgeuzija, mieguistumas. Nedažnas | Kraujavimas CNS*b, sinkopė, drebulys, amnezija, sutrikusi pusiausvyra. Retas | Smegenų kraujagyslių įvykis, praeinantysis smegenų išemijos priepuolis, traukuliai, optinis neuritas, VII-ojo nervo paralyžius, demencija, ataksija. Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Dažnas | Regos sutrikimai (sutrikęs regėjimas, miglotas regėjimas, sumažėjęs regėjimo aštrumas), sausos akys. Nedažnas | Regėjimo sutrikimas, konjunktyvitas, šviesos baimė, padidėjęs ašarojimas. Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažnas | Ūžesys. Nedažnas | Prikurtimas, galvos svaigimas (vertigo). Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Dažnas | Stazinis širdies nepakankamumas ar širdies funkcijos sutrikimas*c, skystis perikardo ertmėje*, aritmija (įskaitant tachikardiją), širdies plakimas (palpitacijos). Nedažnas | Miokardo infarktas (įskaitant mirties atvejus)*, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje*, perikarditas, skilvelinė aritmija (įskaitant skilvelinę tachikardiją), krūtinės angina, kardiomegalija, nenormalus T dantelis elektrokardiogramoje, padidėjusi troponino koncentracija. Retas | Plautinė širdis, miokarditas, ūminis koronarinis sindromas, širdies sustojimas, pailgėjęs PR intervalas elektrokardiogramoje, išeminė širdies liga, pleuroperikarditas. Nežinomas | Prieširdžių virpėjimas ir (arba) plazdėjimas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Labai dažnas | Kraujavimas*d. Dažnas | Hipertenzija, veido ir kaklo paraudimas. Nedažnas | Hipotenzija, tromboflebitas, trombozė. Retas | Giliųjų venų trombozė, embolija, odos marmuruotumas (livedo reticularis). Nežinomas | Trombinė mikroangiopatija. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Skystis pleuros ertmėje*, dusulys. Dažnas | Plaučių edema*, plautinė hipertenzija*, plaučių infiltracija, pneumonitas, kosulys. Nedažnas | Plaučių arterijos hipertenzija, bronchų spazmas, astma, chilotoraksas*. Retas | Plaučių embolija, ūminis respiracinis sindromas. Nežinomas | Intersticinė plaučių liga. Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Viduriavimas, vėmimas, pykinimas, pilvo skausmas. Dažnas | Kraujavimas iš virškinimo trakto*, kolitas (įskaitant neutropeninį), gastritas, gleivinės uždegimas (įskaitant mukozitą/stomatitą), dispepsija, pilvo pūtimas, vidurių užkietėjimas, burnos ertmės minkštųjų audinių sutrikimai. Nedažnas | Pankreatitas (įskaitant ūminį), viršutinės virškinimo trakto dalies opa, ezofagitas, ascitas*, išeinamosios angos įplėša, disfagija, gastroezofaginio refliukso liga. Retas | Baltymų netekimo gastroenteropatija, žarnų nepraeinamumas, išangės fistulė. Nežinomas | Mirtinas kraujavimas iš virškinimo trakto*. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Hepatitas, cholecistitas, cholestazė. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažnas | Odos išbėrimase. Dažnas | Alopecija, dermatitas (įskaitant egzemą), niežėjimas, spuogai, sausa oda, dilgėlinė, hiperhidrozė. Nedažnas | Neutrofilinė dermatozė, padidėjęs jautrumas šviesai, sutrikusi pigmentacija, poodinio ląstelyno uždegimas, odos opa, pūslinės būklės, nagų sutrikimai, delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, plaukų sutrikimai. Retas | Leukocitoklastinis vaskulitas, odos fibrozė. Nežinomas | Stivenso-Džonsono (angl. Stevens-Johnson) sindromasf. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Griaučių raumenų skausmasg. Dažnas | Artralgija, mialgija, raumenų silpnumas, griaučių raumenų sustingimas, raumenų spazmas. Nedažnas | Rabdomiolizė, osteonekrozė, raumenų uždegimas, tendinitas, artritas. Retas | Augimo zonų užsidarymo vėlavimash, sulėtėjęs augimash Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedžnas | Sutrikusi inkstų funkcija (įskaitant inkstų nepakankamumą), dažnas šlapinimasis, proteinurija. Nežinomas | Nefrozinis sindromas. Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Retas | Persileidimas. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Nežinomas | Ginekomastija, mėnesinių sutrikimas. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Periferinė edemai, nuovargis, karščiavimas, veido edemaj. Dažnas | Astenija, skausmas, krūtinės skausmas, išplitusi edema *k, drebulys. Nedažnas | Bendras negalavimas, kitokia paviršinė edemal. Retas | Sutrikusi eisena. Tyrimai | Tyrimai | Dažnas | Sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris. Nedažnas | Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs gamaglutamiltransferazės aktyvumas. Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Dažnas | Sumušimas. a Sumažėjęs apetitas, ankstyvas sotumas, padidėjęs apetitas. b Kraujavimas centrinėje nervų sistemoje, smegenų hematoma, kraujavimas į smegenis, ekstraduralinė hematoma, intrakranialinis kraujavimas, hemoraginis insultas, subarachnoidinis kraujavimas, subdurinė hematoma ir subdurinis kraujavimas. c Padidėjusi smegenų natriurezinio peptido koncentracija, skilvelių disfunkcija, kairiojo skilvelio disfunkcija, dešiniojo skilvelio disfunkcija, širdies nepakankamumas, ūminis širdies nepakankamumas, lėtinis širdies nepakankamumas, stazinis širdies nepakankamumas, kardiomiopatija, stazinė kardiomiopatija, diastolinė disfunkcija, sumažėjusi išstūmimo frakcija ir skilvelių nepakankamumas, kairiojo skilvelio nepakankamumas, dešiniojo skilvelio nepakankamumas, skilvelių hipokinezė. d Neskaitant kraujavimo į virškinimo traktą ir CNS; šios nepageidaujamos reakcijos nurodytos pagal organizmo sistemą atitinkamai prie virškinimo trakto sutrikimų ir nervų sistemos sutrikimų. e Vaistinių preparatų sukeltas bėrimas, eritema (raudonė), daugiaformė raudonė (angl. erythema multiforme), eritrozė, eksfoliacinis išbėrimas, išplitusi eritema, genitalijų bėrimas, prakaitinė, milija, miliarija, pustulinė psoriazė, išbėrimas, eriteminis išbėrimas, folikulinis išbėrimas, išplitęs išbėrimas, išbėrimas dėmelėmis, išbėrimas dėmelėmis ir papulėmis, išbėrimas papulėmis, išbėrimas su niežėjimu, išbėrimas pustulėmis, pūslelinis bėrimas, odos eksfoliacija, odos sudirginimas, toksinis išbėrimas, pūslinė dilgėlinė ir vaskulitinis išbėrimas. f Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pavienių pranešimų apie Stivenso-Džonsono (angl. Stevens-Johnson) sindromo atvejus, tačiau negalima nustatyti, ar šios gleivinės ir odos nepageidaujamos reakcijos buvo tiesiogiai susijusios su dazatinibu arba kartu vartotais vaistiniais preparatais. g Skeleto raumenų skausmas praneštas per arba po gydymo nutraukimo. h Pediatrinių tyrimų metu užfiksuota dažnai. i Gravitacinė edema, lokalizuota edema, periferinė edema. j Junginės edema, akių edema, akių patinimas, akių vokų edema, veido edema, lūpų edema, tinklainės dėmės edema, burnos ertmės edema, akiduobių edema, periorbitalinė edema, veido patinimas. k Skysčių perteklius, skysčių susilaikymas, virškinimo trakto edema, išplitusi edema, periferinis patinimas, edema, edema dėl širdies ligos, perinefrinė efuzija, edema po procedūros, vidaus organų edema. l Lyties organų patinimas, pjūvio vietos edema, lyties organų edema, varpos edema, varpos patinimas, kapšelio edema, odos patinimas, sėklidžių patinimas, moters išorinių lyties organų ir makšties patinimas. * Smulkiau žr. skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kaulų čiulpų slopinimas Gydymas dazatinibu yra susijęs su anemija, neutropenija ir trombocitopenija. Toks poveikis progresavusios fazės LML ar Ph+ ŪLL sergantiems pacientams pasireiškia anksčiau ir dažniau negu pacientams, kuriems yra lėtinė LML fazė (žr. 4.4 skyrių). Kraujavimas Gauta pranešimų, kad pacientams vartojant dazatinibo pasireiškė su vaistiniu preparatu susijusių nepageidaujamų reakcijų dėl kraujavimo – nuo taškinių kraujosruvų ir kraujavimo iš nosies (epistaksės) iki 3 ar 4 laipsnio kraujavimo iš virškinimo trakto bei CNS kraujavimo (žr. 4.4 skyrių). Skysčio susilaikymas Įvairias nepageidaujamas reakcijas (skystį pleuros ertmėje, ascitą, plaučių edemą ir skystį perikardo ertmėje su paviršine edema ar be jos) galima bendrai vadinti skysčio susilaikymu. Naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sergančių pacientų tyrimo metu per bent 60 mėn. trukusį stebėjimo laikotarpį su dazatinibu susijusios skysčio susilaikymo nepageidaujamos reakcijos buvo skystis pleuros ertmėje (28 %), paviršinė edema (14 %), plautinė hipertenzija (5 %), išplitusi edema (4 %) ir skystis perikardo ertmėje (4 %). Stazinis širdies nepakankamumas/širdies funkcijos sutrikimas ir plaučių edema užfiksuoti < 2 % pacientų. Kumuliacinis su dazatinibu susijusio visų laipsnių skysčio pleuros ertmėje dažnis per 12 mėn. buvo 10 %, per 24 mėn. – 14 %, per 36 mėn. – 19 %, per 48 mėn. – 24 % ir per 60 mėn. – 28 %. 46 dazatinibo vartojusiems pacientams skystis pleuros ertmėje atsinaujino: 17 pacientų užfiksuoti 2, 6 pacientams – 3, 18 pacientų – 4-8 ir 5 pacientams > 8 atskiri skysčio pleuros ertmėje nepageidaujamos reakcijos epizodai. Laikotarpio iki pirmo su dazatinibu susijusios 1 ar 2 laipsnio skysčio pleuros ertmėje pasireiškimo mediana buvo 114 savaičių (diapazonas nuo 4 iki 299 savaičių). Mažiau kaip 10 % pacientų, kuriems pasireiškė su dazatinibu susijęs skystis pleuros ertmėje, jis buvo stipriai išreikštas (3 ar 4 laipsnio). Laikotarpio iki pirmo ≥ 3 laipsnio su dazatinibu susijusio skysčio pleuros ertmėje pasireiškimo mediana buvo 175 savaitės (diapazonas nuo 114 iki 274 savaičių). Su dazatinibu susijusio visų laipsnių skysčio pleuros ertmėje trukmės mediana buvo 283 dienos (apie 40 savaičių). Skystis pleuros ertmėje dažniausiai būdavo laikinas: jis praeidavo laikinai nutraukus dazatinibo vartojimą ir taikant gydymą diuretikais arba kitomis tinkamomis palaikomosiomis priemonėmis (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Iš viso su gydymu susijusį skystį pleuros ertmėje patyrė 73 dazatinibo vartoję pacientai: 45 (62 %) iš jų buvo laikinai nutrauktas gydymas, 30 (41 %) - sumažinta dozė. Be to, 34 (47 %) pacientams skirta diuretikų, 23 (32 %) – kortikosteroidų, o 20 (27 %) – kortikosteroidų ir taip pat diuretikų. 9 (12 %) pacientams atlikta gydomoji torakocentezė. 6 % dazatinibu gydomų pacientų gydymas buvo nutrauktas dėl su šiuo vaistiniu preparatu susijusio skysčio pleuros ertmėje. Pasireikšti gydomajam atsakui skystis pleuros ertmėje netrukdė: nepaisant laikino gydymo nutraukimo ar sumažintos dozės, cCCyR užfiksuotas 96 %, MMR – 82 %, o MR4.5 – 50 % dazatinibu gydytų pacientų, patyrusių skystį pleuros ertmėje. Daugiau informacijos apie lėtinės fazės LML, progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergančius pacientus pateikta 4.4 skyriuje. Buvo pranešta apie chilotorakso atvejus pacientams, kuriems pasireiškė pleuros efuzija. Kai kurie chilotorakso atvejai išnyko nutraukus dazatinibo vartojimą, nutraukus ar sumažinus dozę, tačiau daugeliu atvejų taip pat prireikė papildomo gydymo. Plaučių arterijos hipertenzija (PAH) Gauta pranešimų apie PAH (prekapiliarinę plaučių arterijos hipertenziją, patvirtintą kateterizuojant dešinę širdies pusę), susijusią su dazatinibo ekspozicija. Šiais atvejais apie PAH pranešta po gydymo dazatinibu pradžios ir taip pat po ilgiau negu metus trukusio gydymo šiuo vaistiniu preparatu. Pacientai, kuriems vartojant dazatinibo pasireiškė PAH, dažnai kartu vartojo ir kitų vaistinių preparatų arba sirgo ne tik vėžiu, bet ir kitomis ligomis. Nutraukus dazatinibo vartojimą pacientams, kuriems buvo PAH, pastebėtas hemodinamikos ir klinikinių rodiklių pagerėjimas. QT pailgėjimas III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sirgę pacientai, metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį vienam dazatinibu gydytam pacientui (< 1 %) nustatytas ilgesnis kaip 500 ms QTcF (žr. 4.4 skyrių). Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį ilgesnio kaip 500 ms QTcF daugiau neužfiksuota nė vienam pacientui. Penkių II fazės klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga sergantys arba gydymo imatinibu netoleravę pacientai, buvo kartotinai registruojama ir centralizuotai vertinama 865 pacientų, vartojusių po 70 mg dazatinibo 2 kartus per parą, EKG iki gydymo ir jo metu, iš anksto numatytu laiku. QT intervalas buvo koreguojamas pagal širdies susitraukimo dažnį Fridericia metodu. 8 dieną visais momentais po vaistinio preparato vartojimo vidutinis QTcF intervalo (palyginus su buvusiu iki gydymo) pokytis buvo 4-6 ms (viršutinė 95 % pasikliautinojo intervalo riba buvo < 7 ms). Klinikinių tyrimų metu dazatinibo vartojusių 2182 pacientų, kurie sirgo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia liga arba gydymo imatinibu netoleravo, pranešta apie QTc intervalo pailgėjimą kaip nepageidaujamą reakciją, pasireiškusią 15 (1 %) pacientų. 21 paciento (1 %) QTcF buvo ilgesnis kaip 500 ms (žr.4.4 skyrių). Širdies nepageidaujamos reakcijos Pacientai, kuriems yra širdies ligų rizikos veiksnių arba kurie yra sirgę širdies liga, turi būti atidžiai stebimi dėl sutrikusiai širdies funkcijai būdingų požymių ar simptomų ir turi būti tinkamai įvertinti bei gydomi (žr. 4.4 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Pranešta, kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko persodinti kepenis arba pacientą ištiko mirtis (žr. 4.4 skyrių). III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu pacientams, kurie sirgo ankstesniam gydymui imatinibu atsparia lėtinės fazės LML arba pacientams, kurie gydymo imatinibu netoleravo (gydymo trukmės mediana – 30 mėn.) taikant gydymą 100 mg dazatinibo 1 kartą per parą, skystis pleuros ertmėje ir stazinis širdies nepakankamumas ar širdies funkcijos sutrikimas pasireiškė rečiau negu taikant gydymą dazatinibu po 70 mg 2 kartus per parą. Kaulų čiulpų slopinimas taip pat rečiau pastebėtas gydymo100 mg kartą per parą doze grupės pacientams (žr. toliau, „Laboratorinių tyrimų nenormalumai“). 100 mg kartą per parą dozės grupės pacientų gydymo trukmės mediana buvo 37 mėn. (diapazonas nuo 1 iki 91 mėn.). Suminiai atrinktų nepageidaujamų reakcijų dažniai pacientams, vartojusiems rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę, nurodyti 6a lentelėje. 6a lentelė. Atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu (imatinibo netoleravusiems arba jam atsparia lėtinės fazės LML sergantiems pacientams)a | Bent per 2 stebėjimo metus | Bent per 2 stebėjimo metus | Bent per 5 stebėjimo metus | Bent per 5 stebėjimo metus | Bent per 7 stebėjimo metus | Bent per 7 stebėjimo metus | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio Tinkamiausias terminas | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Viduriavimas | 27 | 2 | 28 | 2 | 28 | 2 Skysčio susilaikymas | 34 | 4 | 42 | 6 | 48 | 7 Paviršinė edema | 18 | 0 | 21 | 0 | 22 | 0 Skystis pleuros ertmėje | 18 | 2 | 24 | 4 | 28 | 5 Išplitusi edema | 3 | 0 | 4 | 0 | 4 | 0 Skystis perikardo ertmėje | 2 | 1 | 2 | 1 | 3 | 1 Plautinė hipertenzija | 0 | 0 | 0 | 0 | 2 | 1 Kraujavimas | 11 | 1 | 11 | 1 | 12 | 1 Kraujavimas iš virškinimo trakto | 2 | 1 | 2 | 1 | 2 | 1 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, apie kuriuos buvo gauta pranešimų iš rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę vartojusių pacientų populiacijos (n = 165). III fazės dozės optimizavimo tyrimo, kuriame dalyvavo progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergantys, metu progresavusios fazės LML gydymo trukmės mediana buvo 14 mėn., LML mieloidinių blastų fazės – 3 mėn., LML limfoidinių blastų fazės – 4 mėn., Ph+ ŪLL – 3 mėn. 6b lentelėje nurodytos atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų rekomenduojamą 140 mg dozę 1 kartą per parą dozę vartojusiems pacientams. Be to, tirtas po 70 mg dozės vartojimas du kartus per parą. 140 mg dozės, vartojamos kartą per parą, veiksmingumo pobūdis buvo panašus kaip 70 mg dozės, vartojamos 2 kartus per parą, tačiau saugumo pobūdis – palankesnis. 6b lentelė. Atrinktos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias gauta pranešimų III fazės dozės optimizavimo tyrimo metu: progresavusi LML fazė ir Ph+ ŪLLa | 140 mg kartą per parą n = 304 | 140 mg kartą per parą n = 304 | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio Tinkamiausias terminas | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Viduriavimas | 28 | 3 Skysčio susilaikymas | 33 | 7 Paviršinė edema | 15 | < 1 Skystis pleuros ertmėje | 20 | 6 Išplitusi edema | 2 | 0 Stazinis širdies nepakankamumas/ širdies funkcijos sutrikimasb | 1 | 0 Skystis perikardo ertmėje | 2 | 1 Plaučių edema | 1 | 1 Kraujavimas | 23 | 8 Kraujavimas iš virškinimo trakto | 8 | 6 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, apie kuriuos gauta pranešimų iš rekomenduojamą pradinę 140 mg dozę kartą per parą vartojusių pacientų populiacijos (n = 304) baigus 2 metus trukusį stebėjimą. b Apima skilvelių disfunkciją, širdies nepakankamumą, stazinį širdies nepakankamumą, kardiomiopatiją, stazinę kardiomiopatiją, diastolinę disfunkciją, sumažėjusią išstūmimo frakciją, skilvelių nepakankamumą. Be to, atlikti du dazatinibo derinio su chemoterapija tyrimai, kuriuose dalyvavo 161 Ph+ ŪLL sergantis vaikas. Pagrindžiamojo tyrimo metu 106 vaikai gydyti dazatinibo ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama tvarka. Palaikomajame tyrime dalyvavo 55 vaikai, iš kurių 35 gydyti dazatinibo ir chemoterapijos deriniu pertraukiama tvarka (2 savaitės gydymo, paskui 1-2 savaičių pertrauka) ir 20 vaikų gydyti dazatinibo ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama tvarka. 126 Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų dazatinibo ir chemoterapijos deriniu nepertraukiama tvarka, gydymo trukmės mediana buvo 23,6 mėn. (diapazonas nuo 1,4 iki 33 mėn.). 2 iš 126 (1,6 %) Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų nepertraukiama tvarka, patyrė nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių teko nutraukti gydymą. Šių dviejų pediatrinių tyrimų metu pacientams, gydytiems nepertraukiama tvarka, nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis ≥ 10 %, pateikiamos 7 lentelėje. Skystis pleuros ertmėje nustatytas tik 7 šios grupės pacientams (5,6 %), todėl į lentelę neįtrauktas. 7 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, užfiksuotos ≥ 10 % Ph+ ŪLL sirgusių vaikų, gydytų dazatinibu nepertraukiama tvarka ir chemoterapijos deriniu (N = 126)a | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Nepageidaujama reakcija | Visų laipsnių | 3-4 laipsnio Febrili neutropenija | 27.0 | 26.2 Pykinimas | 20.6 | 5.6 Vėmimas | 20.6 | 4.8 Pilvo skausmas | 14.3 | 3.2 Viduriavimas | 12.7 | 4.8 Karščiavimas | 12.7 | 5.6 Galvos skausmas | 11.1 | 4.8 Sumažėjęs apetitas | 10.3 | 4.8 Nuovargis | 10.3 | 0 a Pagrindžiamojo tyrimo metu 24 iš 106 pacientų išgėrė bent vieną miltelių geriamajai suspensijai dozę, 8 iš jų vartojo tik miltelius geriamajai suspensijai. Laboratorinių tyrimų nenormalumai Hematologiniai tyrimai III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sergantys pacientai, metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie dazatinibą vartojantiems pacientams pasireiškusius šiuos 3 ar 4 laipsnio laboratorinių tyrimų nenormalumus: neutropeniją (21 %), trombocitopeniją (19 %) ir anemiją (10 %). Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį suminis neutropenijos pasireiškimo dažnis buvo 29 %, trombocitopenijos – 22 %, anemijos – 13 %. Dazatinibu gydytų naujai diagnozuota lėtinės fazės LML sergančių pacientų, kuriems pasireiškė 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimas, būklė paprastai sunormalėdavo trumpam nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus jo dozę; per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį visam laikui gydymą vaistiniu preparatu nutraukė 1,6 % pacientų. Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį dėl 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų slopinimo gydymo vaistiniu preparatu nutraukimo suminis dažnis buvo 2,3 %. Pacientams, sirgusiems ankstesniam gydymui imatinibu atsparia LML arba gydymo imatinibu betoleravusiems, citopenijų (trombocitopenija, neutropenija, anemija) būdavo nustatoma nuolat, jų pasireiškimas akivaizdžiai priklausė nuo ligos stadijos. 3 ir 4 laipsnio hematologinių nenormalumų pasireiškimo dažnis nurodytas 8 lentelėje. 8 lentelė. 3-4 laipsnio pagal bendruosius toksiškumo kriterijus (angl. Common Toxicity Criteria, CTC) kraujo tyrimų nenormalumai, klinikinių tyrimų metu pasireiškusios pacientams, sirgusiems liga atsparia ankstesniam gydymui imatinibu arba tokio gydymo netoleravusiemsa | Lėtinė fazė (n = 165)b | Progresavusi fazė (n = 157)c | Mieloidinių blastų fazė (n = 74)c | Limfoidinių blastų faze ir Ph+ ALL (n = 168)c | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) | Pacientų dalis (%) Hematologiniai rodikliai | | | | Neutropenija | 36 | 58 | 77 | 76 Trombocitopenija | 23 | 63 | 78 | 74 Anemija | 13 | 47 | 74 | 44 a III fazės dozės optimizavimo tyrimo duomenys, apie kuriuos gauta pranešimų 2 metų stebėjimo metu. b CA180-034 tyrimo duomenys, užfiksuoti vartojant rekomenduojamą pradinę 100 mg kartą per parą dozę. c CA180-035 tyrimo duomenys, užfiksuoti vartojant rekomenduojamą pradinę 140 mg kartą per parą dozę. CTC laipsniai: neutropenija (3 laipsnis ≥ 0,5 – < 1 × 109/l, 4 laipsnis < 0,5 × 109/l); trombocitopenija (3 laipsnis ≥ 25 – < 50 × 109/l, 4 laipsnis < 25 × 109/l); anemija (hemoglobino 3 laipsnis ≥ 65 – < 80 g/l, 4 laipsnis < 65 g/l). Suminis 3 ar 4 laipsnio citopenijų pasireiškimo dažnis vartojant 100 mg 1 kartą per parą po 2 ir 5 metų buvo panašus: neutropenijos – atitinkamai 35 % ir 36 %, trombocitopenijos – 23 % ir 24 %, anemijos – 13 % ir 13 %. 3 ar 4 laipsnio kaulų čiulpų funkcijos sutrikimas paprastai praeidavo trumpam nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir (arba) sumažinus jo dozę. Visam laikui vaistinio preparato vartojimą nutraukė 5 % pacientų. Dauguma pacientų vėliau gydymą tęsė toliau be pastebimų kaulų čiulpų slopinimo požymių. Biocheminiai rodikliai Naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML tyrimo metu per ne trumpesnį kaip 12 mėn. stebėjimo laikotarpį gauta pranešimų apie 3 ar 4 laipsnio hipofosfatemiją, pasireiškusią 4 % dazatinibu gydytų pacientų, bei pranešimų apie 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo, kreatinino ir bilirubino kiekio padidėjimą ≤ 1 % pacientų. Per ne trumpesnį kaip 60 mėn. stebėjimo laikotarpį suminis 3 ar 4 laipsnio hipofosfatemijos pasireiškimo dažnis buvo 7 %, 3 ar 4 laipsnio kreatinino ir bilirubino kiekio padidėjimo dažnis - 1 %, o 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo padidėjimo dažnis liko 1 %. Dėl šių biocheminių laboratorinių rodiklių pokyčių dazatinibo vartojimo nenutraukė nė vienas pacientas. 2 metų trukmės stebėjimas 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas 1 % pacientų, sergančių lėtinės fazės LML, atsparia ankstesniam gydymui imatinibu, arba tokio gydymo netoleruojantiems pacientams, bei 1–7 % progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergančių pacientų. Nustačius šį sutrikimą, paprastai būdavo mažinama vaistinio preparato dozė arba jo vartojimas laikinai nutraukiamas. III fazės dozės optimizavimo tyrimo, kuriame dalyvavo lėtinės fazės LML sergantys pacientai, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumo ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas ≤ 1 % pacientų (panašiu mažu dažniu visose 4 gydymo grupėse). III fazės dozės optimizavimo tyrimo, kuriame dalyvavo progresavusios fazės LML ir Ph+ ŪLL sergantys pacientai, metu 3 ar 4 laipsnio transaminazių aktyvumas ar bilirubino kiekio padidėjimas nustatytas 1-5 % visų gydymo grupių pacientų. Maždaug 5 % dazatinibu gydytų pacientų, kuriems kalcio koncentracija iki tyrimo buvo normali, tyrimo metu kuriuo nors laiku pasireiškė 3 ar 4 laipsnio trumpalaikė hipokalcemija. Apskritai ryšio tarp sumažėjusios kalcio koncentracijos s ir klinikinių simptomų nebuvo. 3 ar 4 laipsnio hipokalcemiją dažnai pavykdavo sureguliuoti geriamaisiais kalcio papildais. 3 ar 4 laipsnio hipokalcemija, hipokalemija bei hipofosfatemija nustatytos visose LML fazėse, tačiau dažniau pasireiškė mieloidinių ar limfoidinių blastų fazės LML ir Ph+ ŪLL sergantiems pacientams. 3 ar 4 laipsnio kreatinino koncentracijos padidėjimas nustatytas < 1 % lėtinės fazės LML ir 1–4 % progresavusios fazės LML sergančių pacientų. Vaikų populiacija Monoterapijos dazanitibu saugumo pobūdis Ph+ LML LF sergantiems vaikams buvo panašus į suaugusiųjų. Dazanitibo derinio su chemoterapija saugumo pobūdis Ph+ ŪLL sergantiems vaikams buvo panašus į suaugusiųjų ir atitiko tikėtiną chemoterapijos poveikį, išskyrus tai, kad skystis pleuros ertmėje vaikams pasireiškė rečiau negu suaugusiesiems. LML tyrimų metu vaikams laboratorinių nukrypimų dažnis buvo panašus į anksčiau nustatytą suaugusiesiems. ŪLL tyrimų metu vaikams laboratorinių nukrypimų dažnis buvo panašus į anksčiau nustatytą suaugusiesiems taikant ūminės leukemijos bazinę chemoterapiją. Ypatingos populiacijos Dazatinibo saugumo pobūdis senyviems žmonėms yra panašus į jaunesnių tačiau 65 metų ir vyresnių pacientų polinkis į dažnas nepageidaujamas reakcijas (pvz., nuovargį, skystį pleuros ertmėje , dusulį, kosulį, kraujavimą iš apatinės virškinimo trakto dalies ir apetito sutrikimus) bei retesnes nepageidaujamas reakcijas (pvz., pilvo pūtimą, svaigulį, skystį perikardo ertmėje, stazinį širdies nepakankamumą ir svorio sumažėjimą) yra didesnis, todėl jų būklę reikia atidžiai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).