Datolin

2 tipo cukrinis diabetas Datolin skirtas suaugusiųjų ir 10 metų bei vyresnių vaikų nepakankamai sureguliuoto 2 tipo cukrinio diabeto papildomam gydymui kartu su dieta ir fiziniu krūviu : monoterapijai, kai metformino vartoti negalima dėl netoleravimo; kartu su kitais vaistiniais preparatais, skirtais 2 tipo cukriniam diabetui gydyti. Informacija (gauta tiriant originalų vaistinį preparatą) apie gydymo vaistinių preparatų deriniais tyrimų duomenis, poveikį glikemijos sureguliavimui, kardiovaskuliniams reiškiniams ir inkstų reiškiniams bei tirtas populiacijas pateikiama 4.4, 4.5 ir 5.1 skyriuose. Širdies nepakankamumas sergant 2 tipo cukriniu diabetu Datolin skirtas suaugusiųjų simptominio lėtinio širdies nepakankamumo sergant 2 tipo cukriniu diabetu gydymui. Lėtinė inkstų liga sergant 2 tipo cukriniu diabetu Datolin skirtas suaugusiųjų lėtinės inkstų ligos sergant 2 tipo cukriniu diabetu gydymui.

Dozavimas 2 tipo cukrinis diabetas Rekomenduojama dozė yra 10 mg dapagliflozino vieną kartą per parą. Kai dapagliflozino vartojama kartu su insulinu arba jo sekreciją skatinančiu vaistiniu preparatu, pvz., sulfonilkarbamido dariniais, galima svarstyti sumažinti insulino ar jo sekreciją skatinančio vaistinio preparato dozę, siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Širdies nepakankamumas sergant 2 tipo cukriniu diabetu Rekomenduojama dozė yra 10 mg dapagliflozino vieną kartą per parą. Lėtinė inkstų liga sergant 2 tipo cukriniu diabetu Rekomenduojama dozė yra 10 mg dapagliflozino vieną kartą per parą. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Dėl sutrikusios inkstų funkcijos dozės koreguoti nereikia. Jei GFG yra < 25 ml/min., gydymo dapagliflozinu pradėti nerekomenduojama, nes tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, glikemiją mažinantis dapagliflozino poveikis būna silpnesnis, kai glomerulų filtracijos greitis (GFG) < 45 ml/min.; jeigu yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tikėtina, kad poveikis nepasireikš. Todėl pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, jei GFG tampa mažesnis nei 45 ml/min ir reikalinga papildoma glikemijos kontrolė, reikia apsvarstyti papildomą gliukozės koncentracijos kraujyje mažinantį gydymą (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg. Jeigu šią dozę pacientas gerai toleruoja, ją galima padidinti iki 10 mg (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems (≥ 65 metų) pacientams Dėl amžiaus dozės koreguoti nerekomenduojama. Vaikų populiacija 10 metų ir vyresnių vaikų 2 tipo cukriniam diabetui gydyti dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Duomenų jaunesniems kaip 10 metų vaikams nėra. Dapagliflozino saugumas ir veiksmingumas vaikų ir jaunesnių nei 18 metų paauglių širdies nepakankamumui ar lėtinei inkstų ligai gydyti dar neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Datolin galima vartoti per burną vieną kartą per parą bet kuriuo paros metu valgio metu arba nevalgius. Tabletes reikia nuryti sveikas.

Bendrieji Dapagliflozino negalima vartoti pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu (žr. „Diabetinė ketoacidozė“ 4.4 skyriuje). Sutrikusi inkstų funkcija Jei GFG yra < 25 ml/min., gydymo dapagliflozinu pradėti nerekomenduojama, nes tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug. Glikemiją mažinančio dapagliflozino poveikio veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai GFG yra < 45 ml/min.; jeigu yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tikėtina, kad poveikis nepasireikš (žr. 4.2, 5.1 ir 5.2 skyrius). Vieno 2 tipo cukrinio diabeto tyrimo metu pacientams, kurių inkstų funkcija buvo vidutiniškai sutrikusi (GFG < 60 ml/min.), vartojant dapagliflozino nepageidaujamų reakcijų (padidėjusi kreatinino, fosforo ir parathormono (PTH) koncentracija, hipotenzija) pasireiškė dažniau negu vartojant placebo. Sutrikusi kepenų funkcija Klinikinių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, patirties yra nedaug. Jeigu yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, dapagliflozino ekspozicija būna didesnė (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Vartojimas esant skysčio tūrio sumažėjimo ir (arba) hipotenzijos rizikai Dėl savo veikimo mechanizmo dapagliflozinas didina diurezę, todėl gali sukelti nedidelį kraujospūdžio sumažėjimą, nustatytą klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių). Šis poveikis gali būti ryškesnis pacientams, kurių kraujyje gliukozės koncentracija yra labai didelė. Jeigu dapagliflozino sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas gali kelti riziką (pvz., jeigu antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojančiam pacientui yra buvusi hipotenzija arba pacientas yra senyvas), reikia imtis atsargumo priemonių. Jeigu pacientas serga gretutine (pvz., virškinimo trakto) liga, dėl kurios gali sumažėti skysčio tūris, jį rekomenduojama atidžiai stebėti (pvz., atlikti fizinės būklės ištyrimą, matuoti kraujospūdį, atlikti laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito ir elektrolitų koncentracijas). Sumažėjus skysčio tūriui rekomenduojama laikinai (kol jis bus sureguliuotas) nutraukti dapagliflozino vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Diabetinė ketoacidozė Natrio ir gliukozės vienakrypčio nešiklio 2 (angl. sodium glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibitorių, įskaitant dapagliflozino, vartojusiems pacientams pranešta retų diabetinės ketoacidozės (DKA) atvejų, įskaitant sukėlusius pavojų gyvybei ir mirtį. Kai kuriais atvejais ši būklė buvo netipinė, t. y. su saikingai padidėjusia (mažesne kaip 14 mmol/l [250 mg/dl] gliukozės koncentracija kraujyje). Į galimą diabetinės ketoacidozės riziką reikia atsižvelgti pasireiškus nespecifinių simptomų, pvz., pykinimui, vėmimui, anoreksijai, pilvo skausmui, dideliam troškuliui, pasunkėjus kvėpavimui, sumišimui, neįprastam nuovargiui ar mieguistumui. Atsiradus tokių simptomų, reikia nedelsiant ištirti, ar nėra ketoacidozės (neatsižvelgiant į gliukozės koncentraciją kraujyje). Įtarus arba nustačius DKA, būtina nedelsiant nutraukti dapagliflozino vartojimą. Šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti pacientą hospitalizavus didelės apimties operacijai arba jam susirgus sunkia ūmine liga. Tokiems pacientams rekomenduojama stebėti ketonų kiekį. Ketonų kiekio matavimui kraujyje teikiama pirmenybė prieš matavimą šlapime. Dapagliflozino vartojimą galima atnaujinti tik tada, kai ketonų kiekis tampa normalus ir paciento būklė stabilizuojasi. Prieš skiriant dapagliflozino, reikia atsižvelgti į paciento anamnezės veiksnius, kurie gali skatinti ketoacidozės pasireiškimą. Vartojant dapaglifloziną buvo pastebėta užsitęsusi ketoacidozė ir užsitęsusi gliukozurija. Ketoacidozė po dapagliflozino vartojimo nutraukimo gali trukti ilgiau, nei galima būtų tikėtis atsižvelgiant į vaisto pusinės eliminacijos laiką iš plazmos (žr. 5.2 skyrių). Ilgalaikės ketoacidozės priežastimis gali būti su dapagliflozinu nesusiję veiksniai, pavyzdžiui, insulino trūkumas. DKA rizika gali būti didesnė esant mažam beta ląstelių funkcijos rezervui (pvz., sergant 2 tipo cukriniu diabetu su maža C peptido koncentracija, suaugusiųjų latentiniu autoimuniniu cukriniu diabetu, taip pat jei anksčiau buvo pasireiškęs pankreatitas), esant būklei, dėl kurios ribojamas maisto vartojimas arba pasireiškia sunki dehidratacija, sumažinus insulino dozę arba padidėjus insulino poreikiui dėl ūminės ligos, operacijos ar piktnaudžiavimo alkoholiu. Tokie pacientai SGLT2 inhibitorių turi vartoti atsargiai. Jeigu vartojant SGLT2 inhibitorių pasireiškė DKA, vėl pradėti vartoti SGLT2 nerekomenduojama, nebent būtų identifikuota ir pašalinta aiški kita ją sukėlusi priežastis. Dapagliflozino poveikio 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams tyrimų metu dažnai pranešta apie DKA. 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams dapagliflozino vartoti negalima. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Po SGLT2 inhibitorių pateikimo į rinką gauta pranešimų apie tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fournier gangrena) pasireiškimą jų vartojantiems moterims ir vyrams (žr. 4.8 skyrių). Tai retas, bet sunkus ir galintis sukelti pavojų gyvybei reiškinys, kuriam pasireiškus būtina skubi chirurginė intervencija ir gydymas antibiotikais. Pacientus reikia įspėti, kad būtina kreiptis gydytojo pagalbos, jeigu pasireiškia tokių simptomų kaip skausmas, jautrumas, eritema ar patinimas lytinių organų arba tarpvietės srityje kartu su karščiavimu ar bendru negalavimu, derinys. Reikia žinoti, kad nekrozuojantis fascitas gali pasireikšti po urogenitalinės infekcijos arba tarpvietės absceso. Įtarus Fournier gangreną, reikia nutraukti Datolin vartojimą ir nedelsiant pradėti gydymą (įskaitant antibiotikus ir chirurginį nekrozinių audinių pašalinimą ). Šlapimo takų infekcijos Gliukozės išskyrimas su šlapimu gali būti susijęs su padidėjusia šlapimo takų infekcijos rizika, todėl gydant pielonefritą ar urosepsį reikia apsvarstyti laikino dapagliflozino vartojimo nutraukimo tikslingumą. Senyvi (≥ 65 metų) pacientai Senyviems pacientams gali būti didesnė skysčio tūrio sumažėjimo rizika ir tikėtina, kad jie dažniau gydomi diuretikais. Senyvų pacientų inkstų funkcijos sutrikimo tikimybė yra didesnė ir (arba) jie dažniau vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų (pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKF-I), angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatorių (ARB)), kurie gali sukelti inkstų funkcijos pokyčių. Senyviems pacientams taikomos tokios pačios rekomendacijos dėl inkstų funkcijos kaip ir visiems kitiems pacientams (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Širdies nepakankamumas Dapagliflozino vartojimo patirties gydant IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu sergančius pacientus yra nedaug. Infiltracinė kardiomiopatija Pacientai, sergantys infiltracine kardiomiopatija, netirti. Lėtinė inkstų liga Dapagliflozino vartojimo patirties cukriniu diabetu nesergančių pacientų, kuriems nėra albuminurijos, lėtinei inkstų ligai gydyti nėra. Esant albuminurijai dapagliflozino nauda gali būti didesnė. Hematokrito padidėjimas Buvo pastebėta, kad gydant dapagliflozinu, padidėja hematokrito rodiklis (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems nustatomas žymus hematokrito padidėjimas, reikia stebėti ir ištirti dėl galimos hematologinės ligos. Kojų amputacijos Ilgalaikių SGLT2 inhibitorių poveikio cukriniu diabetu sergantiems pacientams klinikinių tyrimų metu stebėtas didesnis kojų ar jų dalių (ypač pirštų) amputacijos dažnis. Ar toks poveikis yra būdingas visai šių vaistinių preparatų grupei, nėra žinoma. Cukriniu diabetu sergančius pacientus svarbu konsultuoti dėl įprastinės profilaktinės pėdų priežiūros. Laboratoriniai šlapimo tyrimai Dėl dapagliflozino veikimo mechanizmo gliukozės testas šio vaistinio preparato vartojančių pacientų šlapime būna teigiamas. Laktozė Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Saugumo duomenų santrauka 2 tipo cukrinis diabetas 2 tipo cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu dapagliflozino vartojo daugiau kaip 15 000 pacientų. Pagrindinis saugumo ir toleravimo vertinimas pagrįstas iš anksto numatyta bendra analize, į kurią įtraukta 13 trumpalaikių (iki 24 savaičių) placebu kontroliuotų tyrimų (jų metu 2 360 asmenų vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 295 – placebo). Dapagliflozino poveikio 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų širdies ir kraujagyslių ligų baigtims tyrimo (DECLARE) metu (žr. 5.1 skyrių) 8 574 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 8 569 – placebo (vartojimo laikotarpio mediana buvo 48 mėn.). Iš viso susidarė 30 623 dapagliflozino ekspozicijos paciento metai. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta klinikinių tyrimų metu, buvo lytinių organų infekcijos. Širdies nepakankamumas Dapagliflozino poveikio širdies ir kraujagyslių ligų baigtims (DAPA-HF) tyrimo metu 2 368 pacientai, sirgę širdies nepakankamumu su sumažėjusia išstūmimo frakcija, vartojo 10 mg dapagliflozino, o 2 368 – placebo (ekspozicijos trukmės mediana buvo 18 mėn.). Įtraukti 2 tipo cukriniu diabetu sirgę ir cukriniu diabetu nesirgę pacientai, kurių aGFG buvo ≥ 30 ml/min./1,73 m2. Dapagliflozino poveikio širdies nepakankamumu su kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija > 40 % sergančių pacientų širdies ir kraujagyslių ligų baigtims tyrimo (DELIVER) metu 3 126 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 3 127 pacientai – placebo laikotarpiu (ekspozicijos trukmės mediana buvo 27 mėn.). Buvo įtraukti pacientai, sirgę arba nesirgę 2 tipo cukriniu diabetu, taip pat kurių aGFG buvo ≥ 25 ml/min./1,73 m2. Apskritai dapagliflozino saugumo pobūdis širdies nepakankamumu sergantiems pacientams atitiko anksčiau nustatytą saugumo pobūdį. Lėtinė inkstų liga Dapagliflozino poveikio lėtine inkstų liga sergančių pacientų inkstų baigtims tyrimo (DAPA-CKD) metu 2 149 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 149 – placebo (vartojimo trukmės mediana buvo 27 mėnesiai). Įtraukta 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių ir juo nesirgusių pacientų, kurių aGFG buvo nuo ≥ 25 iki ≤ 75 ml/min./1,73 m2, o albuminurija (albumino ir kreatinino santykis šlapime [angl. urine albumin creatinine ratio, UACR] – nuo ≥ 200 iki ≤ 5 000 mg/g). Gydymas būdavo tęsiamas tol, kol aGFG tapdavo < 25 ml/min./1,73 m2. Apskritai dapagliflozino saugumo pobūdis lėtine inkstų liga sergantiems pacientams atitiko anksčiau nustatytą saugumo pobūdį. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką. Nustatyta, kad nė viena iš jų nėra susijusi su doze. Toliau pateikiamos nepageidaujamos reakcijos sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų klases (OSK). Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu a ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką Organų sistemų klasė | Labai dažnas | Dažnas * | Nedažnas ** | Retas | Labai retas Infekcijos ir infestacijos | | Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos *,b,c, šlapimo takų infekcija *,b,d | Grybelių sukelta infekcija** | | Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) b,i Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Hipoglikemija (vartojant kartu su sulfonilkarbamido dariniais ar insulinu) b | | Kraujo tūrio sumažėjimasb,e, troškulys ** | Diabetinė ketoacidozė (vartojant 2 tipo cukriniam diabetui gydyti) b,i,k | Nervų sistemos sutrikimai | | Svaigulys | | | Virškinimo trakto sutrikimai | | | Vidurių užkietėjimas **, burnos džiūvimas ** | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Išbėrimas j | | | Angioneurozinė edema Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | Nugaros skausmas * | | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dizurija, poliurija *,f | Nikturija ** | | Kanalėlių ir intersticinis nefritas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | | Vulvos niežėjimas **, Lytinių organų niežėjimas ** | | Tyrimai | | Padidėjęs hematokritas g, sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas (pradedant gydyti) b, dislipidemija h | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje (pradedant gydyti) **,b, padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje **, sumažėjęs kūno svoris ** | | a Lentelėje pateikiami iki 24 savaičių trukmės (trumpalaikių) tyrimų duomenys nepriklausomai nuo neatidėliotinos pagalbos glikemijai koreguoti taikymo. b Papildoma informacija pateikiama atitinkamoje skyriaus dalyje toliau. c Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: makšties ir vulvos grybelinė infekcija, makšties infekcija, balanitas, grybelinė lytinių organų infekcija, makšties ir vulvos kandidozė, makšties ir vulvos uždegimas, kandidozinis balanitas, lytinių organų kandidozė, lytinių organų infekcija, vyrų lytinių organų infekcijos, varpos infekcija, vulvitas, bakterinis vaginitas, vulvos abscesas. d Šlapimo takų infekcija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus, išvardytus pagal pranešimų dažnį: šlapimo takų infekcija, cistitas, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, lytinių ir šlapimo takų infekcija, pielonefritas, trigonitas, uretritas, inkstų infekcija ir prostatitas. e Kraujo tūrio sumažėjimas apima, pvz. šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija. f Poliurija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus: polakiurija, poliurija, padidėjęs šlapimo išskyrimas. g Vidutinis hematokrito pokytis, palyginus su buvusiu iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino buvo 2,30 %, vartojus placebo buvo -0,33 %. Hematokrito rodmuo > 55 % praneštas 1,3 % 10 mg dapagliflozino ir 0,4 % placebo vartojusių asmenų. h Vidutinis procentinis pokytis, palyginus su rodmenimis iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino ir placebo, buvo: bendrojo cholesterolio – atitinkamai 2,5 % ir 0,0%, DTL cholesterolio 6,0 % ir 2,7 %, MTL cholesterolio 2,9 % ir -1,0 %, trigliceridų -2,7 % ir -0,7 %. i Žr. 4.4 skyrių. j Ši nepageidaujama reakcija identifikuota stebėjimo po vaistinio preparato pateikimo į rinką metu. Išbėrimas apima šiuos pasirinktinius terminus, išvardytus pagal dažnį klinikinių tyrimų metu: išbėrimas, išplitęs išbėrimas, niežtintis išbėrimas, išbėrimas dėmėmis, makulopapulinis išbėrimas, pustulinis išbėrimas, išbėrimas pūslelėmis ir eriteminis bėrimas. Aktyviai ir placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu (dapagliflozinas: N = 5 936, visi kontroliniai vaistiniai preparatai – N = 3 403) bėrimo atsiradimo dažnis vartojant dapaglifloziną ir visų kontrolinių vaistinių preparatų buvo panašus (po 1,4 %). k Pranešta poveikio širdies ir kraujagyslių ligų baigtims 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams tyrimo (DECLARE) metu. Dažnis paremtas metams apskaičiuotu dažniu. * Pranešta ≥ 2 % asmenų ir ≥ 1 % (bent 3 asmenims) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebo. ** Pranešta tyrėjo kaip galimai susiję, tikriausiai susiję arba susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu. Pranešta ≥ 0,2 % asmenų ir ≥ 0,1 % (bent 3 asmenims) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebo. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos pasireiškė 5,5 % 10 mg dapagliflozino ir 0,6 % placebo vartojusių asmenų. Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo ir tiriamieji reagavo į pradinį įprastinio gydymo kursą, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims (8,4 % vartojant dapagliflozino ir 1,2 % vartojant placebo) ir pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi infekcija, buvo didesnė tikimybė, kad ji pasikartos. DECLARE tyrimo metu skaičius pacientų, kuriems lytinių organų infekcija buvo sunkus nepageidaujamas reiškinys, buvo nedidelis ir subalansuotas: po 2 pacientus dapagliflozino ir placebo grupėse. DAPA-HF tyrimo metu lytinių organų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino grupėje nepranešta, o placebo – pranešta vienam pacientui. Dėl lytinių organų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė 7 dapagliflozino grupės pacientai (0,3 %) ir 0 placebo grupės pacientų. DELIVER tyrimo metu po vieną abejų grupių pacientą (< 0,1 %) pranešė apie lytinių organų infekciją kaip sunkų nepageidaujamą reiškinį. Dėl lytinių organų infekcijų kaip nepageidaujamo reiškinio dapagliflozino vartojimą nutraukė 3 pacientai (0,1 %) (placebo grupėje tokių atvejų nebuvo). DAPA-CKD tyrimo metu 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientų pasireiškė lytinių organų infekcija kaip sunkus nepageidaujamas reiškinys, o placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientai dėl nepageidaujamo reiškinio lytinių organų infekcijos nutraukė tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. Sunkių nepageidaujamų reiškinių lytinių organų infekcijų ar nepageidaujamų reiškinių lytinių organų infekcijų, dėl kurių tektų nutraukti vaistinio preparato vartojimą, cukriniu diabetu nesirgusiems pacientams nepranešta. Gauta pranešimų apie kartu su lytinių organų infekcijomis nustatytus fimozės / įgytos fimozės atvejus; kai kuriais atvejais buvo reikalingas apipjaustymas. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Po SGLT2 inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, pateikimo į rinką gauta pranešimų apie Fournier gangrenos atvejus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrime dalyvavo 17 160 pacientų, sirgusių 2 tipo cukriniu diabetu. Ekspozicijos trukmės mediana buvo 48 mėn., iš viso užfiksuoti 6 Fournier gangrenos atvejai (1 dapagliflozino grupėje ir 5 – placebo grupėje). Hipoglikemija Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis priklausė nuo kitų vaistinių preparatų, vartotų cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu, tipo. Per 102 dapagliflozino monoterapijos, papildomo gydymo kartu su metforminu ir papildomo gydymo kartu su sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) gydymo savaites lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis visų gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus (< 5 %). Visų tyrimų metu sunkių hipoglikemijos reiškinių atsirado nedažnai, jų dažnis dapagliflozino ir placebo grupių pacientams buvo panašus. Tyrimuose, kurių metu papildytas gydymas sulfonilkarbamido dariniu ir insulinu, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. 4.5 skyrių). Gydymo glimepiridu papildymo tyrimo metu lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 ir 48 savaites 10 mg dapagliflozino ir glimepirido derinio grupės pacientams pranešta dažniau (atitinkamai 6 % ir 7,9 %), negu placebo ir glimepirido derinio grupės pacientams (atitinkamai 2,1 % ir 2,1 %). Gydymo insulinu papildymo tyrimo metu sunkios hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 0,5 %, o per 104 savaites – 1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų. Be to, per 24 ir 104 savaites tokių epizodų patyrė 0,5 % placebo ir insulino derinį vartojusių pacientų. Lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 40,3 %, o per 104 savaites – 53,1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; tokių pacientų placebo ir insulino derinio grupėje buvo atitinkamai 34,0 % ir 41,6 %. Gydymo metforminu ir sulfonilkarbamido dariniu papildymo tyrimo metu iki 24 savaičių sunkios hipoglikemijos epizodų nebuvo pranešta. Lengvos hipoglikemijos epizodų patyrė 12,8 % pacientų, vartojusių dapagliflozino (10 mg), metformino ir sulfonilkarbamido darinio bei 3,7 % pacientų, vartojusių placebo, metformino ir sulfonilkarbamido darinio. DECLARE tyrimo metu sunkios hipoglikemijos rizikos padidėjimo vartojant dapagliflozino (palyginus su placebu) nenustatyta. Sunkios hipoglikemijos atvejų pranešta 58 (0,7 %) dapagliflozino ir 83 (1,0 %) placebo vartojusių pacientų. DAPA-HF tyrimo metu sunkios hipoglikemijos reiškinių pranešta 4 (0,2 %) ir dapagliflozino, ir placebo grupės pacientams. DELIVER tyrimo metu sunkios hipoglikemijos reiškinių pranešta 6 dapagliflozino grupės pacientams (0,2 %) ir 7 placebo grupės pacientams (0,2 %). Sunkūs hipoglikemijos atvejai pasireiškė tik pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. DAPA-CKD tyrimo metu sunkios hipoglikemijos atvejų pranešta 14 (0,7 %) dapagliflozino ir 28 (1,3 %) placebo grupės pacientų, toks poveikis stebėtas tik 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems pacientams. Kraujo tūrio sumažėjimas Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, sumažėjusiam kraujo tūriui būdingų reakcijų (dehidratacija, hipovolemija arba hipotenzija) pranešta 1,1 % 10 mg dapagliflozino ir 0,7 % placebo vartojusių asmenų. Sunkių reakcijų pasireiškė < 0,2 % asmenų, jų dažnis 10 mg dapagliflozino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrimo metu sumažėjusiam kraujo tūriui būdingų reiškinių skaičius gydymo grupėse buvo panašus: jų patyrė atitinkamai 213 (2,5 %) dapagliflozino ir 207 (2,4 %) placebo grupės pacientai. Sunkių nepageidaujamų reiškinių pranešta atitinkamai 81 (0,9 %) ir 70 (0,8 %) dapagliflozino ir placebo grupės pacientų. Šių reiškinių skaičius gydymo grupėse ir pagal amžių, diuretikų vartojimą, kraujospūdžio dydį bei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) ar angiotenzino II 1 tipo receptorių blokatorių (ARB) vartojimą sudarytuose pogrupiuose buvo iš esmės panašus. Pacientams, kurių pradinis aGFG buvo < 60 ml/min./1,73 m2, kraujo tūrio sumažėjimui būdingų sunkių nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino grupėje nustatyta 19, placebo – 13. DAPA-HF tyrimo metu kraujo tūrio sumažėjimui būdingų reiškinių nustatyta 170 (7,2 %) dapagliflozino ir 153 (6,5 %) placebo grupės pacientų. Sunkių nepageidaujamų reiškinių, būdingų kraujo tūrio sumažėjimui, mažiau nustatyta dapagliflozino grupės pacientams (23, [1,0 %]) negu placebo grupės pacientams (38, [1,6 %]). Jų skaičius buvo panašus nepriklausomai nuo sirgimo cukriniu diabetu tyrimo pradžioje ir pradinio aGFG. DELIVER tyrimo metu sunkių reiškinių su kraujo tūrio sumažėjimo simptomais nustatyta 35 dapagliflozino grupėms pacientams (1,1 %) ir 31 placebo grupės pacientui (1 %). DAPA-CKD tyrimo metu kraujo tūrio sumažėjimui būdingų reiškinių nustatyta 120 (5,6 %) dapagliflozino ir 84 (3,9 %) placebo grupės pacientams. Sunkių reiškinių su kraujo tūrio sumažėjimo simptomais nustatyta 16 (0,7 %) dapagliflozino 15 (0,7 %) placebo grupės pacientų. Diabetinė ketoacidozė 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams DECLARE tyrimo metu (ekspozicijos mediana buvo 48 mėn.) DKA reiškinių pranešta 27 dapagliflozino 10 mg ir 12 placebo grupės pacientų. Atsiradę reiškiniai tolygiai pasiskirstė tyrimo laikotarpiu. 22 iš 27 dapagliflozino grupės pacientų, patyrusių DKA reiškinių, tuo metu vartojo insulino. DKA pasireiškimą skatino tokie veiksniai, kokie yra tikėtini 2 cukriniu diabetu sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). DAPA-HF tyrimo metu DKA reiškinių pranešta trims 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems dapagliflozino grupės pacientams, placebo grupės pacientams jų nepranešta. DELIVER tyrimo metu DKA pranešta 2 dapagliflozino grupės pacientams, sirgusiems 2 tipo cukriniu diabetu (placebo grupėje DKA atvejų nepranešta). DAPA-CKD tyrimo metu DKA reiškinių nepranešta nė vienam dapagliflozino grupės pacientui, 2 tokie reiškiniai pranešti 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems placebo grupės pacientams. Šlapimo takų infekcijos Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad pacientams, vartojusiems10 mg dapagliflozino, šlapimo takų infekcijų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebo (jų dažnis buvo atitinkamai 4,7 % ir 3,5 %, žr. 4.4 skyrių). Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo ir tiriamieji reagavo į pradinį įprastinio gydymo kursą, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims ir pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi infekcija, buvo didesnė tikimybė, kad ji pasikartos. DECLARE tyrimo metu sunkių šlapimo takų infekcijų reiškinių 10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams pasireiškė rečiau negu vartojusiems placebo, atitinkamai 79 (0,9 %) ir 109 (1,3 %) reiškiniai. DAPA-HF tyrimo metu šlapimo takų infekcija kaip sunkus nepageidaujamas reiškinys praneštas 14 (0,6 %) dapagliflozino ir 17 (0,7 %) placebo grupės pacientų. Dėl šlapimo takų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė po 5 (0,2 %) dapagliflozino ir placebo grupių pacientus. DELIVER tyrimo metu šlapimo takų infekcija kaip sunkus nepageidaujamas reiškinys pasireiškė 41 dapagliflozino grupės pacientui (1,3 %) ir 37 placebo grupės pacientams (1,2 %). Dėl šlapimo takų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino vartojimą nutraukė 13 pacientų (0,4 %), o placebo – 9 pacientai (0,3 %). DAPA-CKD tyrimo metu šlapimo takų infekcija kaip sunkus nepageidaujamas reiškinys atsirado 29 (1,3 %) dapagliflozino ir 18 (0,8 %) placebo grupės pacientų. Dėl šlapimo takų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė 8 (0,4 %) dapagliflozino ir 3 (0,1 %) placebo grupės pacientai. Cukriniu diabetu nesirgusių pacientų, kuriems pasireiškė šlapimo takų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių ar nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, skaičius grupėse buvo panašus – sunkių nepageidaujamų reiškinių patyrė atitinkamai 6 (0,9 %) ir 4 (0,6 %), o nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, – atitinkamai 1 (0,1 %) ir 0 dapagliflozino ir placebo grupių pacientų. Kreatinino koncentracijos padidėjimas Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su kreatinino koncentracijos padidėjimu (pvz., sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas, inkstų funkcijos sutrikimas, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis), buvo sugrupuotos. Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad šios grupės reakcijų pasireiškė 3,2 % 10 mg dapagliflozino ir 1,8 % placebo vartojusių pacientų. Atitinkamai jų patyrė 1,3 % 10 mg dapagliflozino ir 0,8 % placebo vartojusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali arba kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis aGFG ≥ 60 ml/min./1,73 m2). Šios reakcijos buvo dažnesnės (18,5 % vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 9,3 % vartojusių placebo) pacientams, kurių pradinis aGFG buvo nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min./1,73 m2. Tolesnis su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų vertinimas parodė, kad kreatinino koncentracijos kraujo serume, palyginus su pradine, pokytis daugumai neviršijo 44 µmol/l (0,5 mg/dl). Kreatinino koncentracijos padidėjimas tęstinio gydymo metu dažniausiai būdavo laikinas arba išnykdavo gydymą nutraukus. DECLARE tyrimo, kuriame dalyvavo senyvi pacientai ir pacientai, kuriems buvo inkstų funkcijos sutrikimas (aGFG < 60 ml/min./1,73 m2), metu laikui bėgant aGFG mažėjo abejose grupėse. Dapagliflozino grupės pacientų vidutinis aGFG po 1 metų buvo šiek tiek mažesnis, o po 4 metų – šiek tiek didesnis negu placebo grupės pacientų rodmuo. DAPA-HF ir DELIVER tyrimų metu dapagliflozino ir placebo grupių pacientų aGFG laikui bėgant mažėjo. DAPA-HF tyrimo metu vidutinis aGFG iš pradžių sumažėjo 4,3 ml/min./1,73 m2 dapagliflozino ir 1,1 ml/min./1,73 m2 – placebo grupės pacientams. Po 20 mėn. aGFG, palyginus su pradiniu rodmeniu, sumažėjimas abiejų grupių pacientams buvo panašus (5,3 ml/min./1,73 m2 – dapagliflozino grupėje ir 4,5 ml/min./1,73 m2 – placebo grupėje). Praėjus pirmajam DELIVER tyrimo mėnesiui, dapagliflozino grupės pacientams vidutinis aGFR buvo sumažėjęs 3,7 ml/min./1,73 m2, o placebo grupės pacientams – 0,4 ml/min./1,73 m2. Po 24 mėnesių aGFG, palyginus su pradiniu rodmeniu, pokytis buvo panašus: dapagliflozino grupės pacientams aGFG buvo sumažėjęs 4,2 ml/min./1,73 m2, o placebo grupės pacientams – 3,2 ml/min./1,73 m2. DAPA-CKD tyrimo metu dapagliflozino ir placebo grupių pacientų aGFG ilgainiui mažėjo. Pradinis (po 14 dienų) vidutinio aGFG sumažėjimas buvo 4 ml/min./1,73 m2 dapagliflozino ir 0,8 ml/min./1,73 m2 – placebo grupės pacientams. Po 28 mėn. aGFG, palyginus su pradiniu rodmeniu, sumažėjimas dapagliflozino grupės pacientams buvo 7,4 ml/min./1,73 m2, placebo grupės pacientams – 8,6 ml/min./1,73 m2. Vaikų populiacija Dapagliflozino saugumo pobūdis, nustatytas 10 metų ir vyresnių vaikų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, klinikinio tyrimo metu (žr. 5.1 skyrių), buvo panašus į nustatytą atliekant suaugusiųjų tyrimus. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.