Depakine

Depakine draudžiama vartoti toliau išvardytais atvejais. Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Ūminis hepatitas. Lėtinis hepatitas. Anksčiau persirgtas sunkus hepatitas (ligonio arba jo giminaičių), ypač susijęs su vaistinių preparatų vartojimu. Kepenų porfirija. Valproato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatyti mitochondrijų fermentą γ polimerazę (POLG) koduojančio branduolio geno mutacijų sukeliami mitochondrijų sutrikimai, pvz., Alpers-Huttenlocher sindromas, taip pat vaikams iki dvejų metų, kuriems įtariamas su POLG susijęs sutrikimas (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai“). Vartojimas pacientams, kuriems yra šlapalo ciklo sutrikimų (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai“). Vartojimas pacientams, kuriems yra nekoreguota sisteminė pirminė karnitino stoka (žr. 4.4 skyrių „Pacientai, kuriems yra hipokarnitinemijos pasireiškimo rizika“. Epilepsijos gydymas nėščioms moterims, nebent nėra tinkamo alternatyvaus gydymo (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai“ ir 4.6 skyrių); vaisingoms moterims, nebent laikomasi nėštumo prevencijos programos sąlygų (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai“ ir 4.6 skyrių).

Dozavimas Vidutinė paros dozė: naujagimiams, kūdikiams ir vaikams – 30 mg/kg kūno svorio; paaugliams ir suaugusiems žmonėms – 20-30 mg/kg kūno svorio dozė (tokiu atveju geriau vartoti tablečių ar pailginto atpalaidavimo tablečių). Vaistinis preparatas dozuojamas miligramais. Moteriškos lyties vaikai ir vaisingos moterys Gydymą valproatu turi pradėti ir stebėti specialistas, turintis epilepsijos gydymo patirties. Moteriškos lyties vaikai ir vaisingos moterys valproatą gali vartoti tik tuo atveju, jei kitoks gydymas yra neveiksmingas ar netoleruojamas. Valproatas skiriamas ir išduodamas vadovaujantis valproato nėštumo prevencijos programa (žr. 4.3 ir 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai“). Valproatą, geriausia skirti monoterapijai ir mažiausią veiksmingą dozę bei, jei įmanoma, pailginto atpalaidavimo forma. Paros dozė turi būti padalyta į bent dvi vienkartines dozes (žr. 4.6 skyrių). Vyrai Rekomenduojama, kad gydymą Depakine pradėtų ir prižiūrėtų specialistas, turintis epilepsijos gydymo patirties (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). Pacientams, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas Pacientams, kurie serga inkstų nepakankamumu, gali reikėti mažinti dozę, o jeigu taikomas gydymas hemodializėmis, dozę gali reikėti didinti. Natrio valproatas dializės metu yra šalinamas iš organizmo (žr. 4.9 skyrių). Dozę reikia koreguoti remiantis klinikine paciento stebėsena (žr. 4.4 skyrių). Vartojimo metodas Iš geriamųjų formų jaunesniems kaip 11 metų vaikams geriausiai tinka šios vaistinio preparato formos: sirupas, geriamasis tirpalas ir granulės. Gerti. Paros dozę geriau vartoti valgant: jaunesniems negu 1 metų pacientams per du kartus; vyresniems negu 1 metų pacientams per tris kartus. Vaistinis preparatas dozuojamas geriamuoju švirkštu su padalomis, kuris įstatomas į kamštelio jungiklį. Buteliukas atkemšamas spaudžiant žemyn ir tuo pat metu sukant vaikų neatidaromą uždorį. Po kiekvieno vartojimo buteliuką būtina vėl užkimšti. Gydymo pradžia Ligoniams, vartojantiems kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, juos pakeisti valproatu reikia palaipsniui ir stengtis pasiekti optimalią dozę per 2 savaites, po to, jei reikia, mažinamas kitoks gydymas, nes būklė yra kontroliuojama. Ligoniams, nevartojantiems kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos, dozę reikia didinti palaipsniui kas 2-3 dienas ir stengtis nustatyti optimalią dozę per savaitę.

Specialūs įspėjimai Nėštumo prevencijos programa Valproatas yra labai teratogeniškas ir vaikams, kurių motinos nėštumo laikotarpiu vartojo valproato, yra didelė apsigimimų ir nervų sistemos raidos sutrikimų pasireiškimo rizika (žr. 4.6 skyrių). Depakine draudžiama vartoti toliau išvardytais atvejais: Epilepsijos gydymas nėščioms moterims, nebent nėra tinkamo alternatyvaus gydymo (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius) vaisingoms moterims, nebent laikomasi nėštumo prevencijos programos sąlygų (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius) Nėštumo prevencijos programos sąlygos Vaistinį preparatą skiriantis specialistas turi užtikrinti, kad: kiekvienu atveju būtų įvertintos individualios aplinkybės, į diskusiją įtraukiant pacientę, kad būtų užtikrintas jos įsitraukimas į gydymo procesą, aptartos gydymo galimybės ir užtikrinta, jog pacientė supranta riziką ir priemones, kurių reikia imtis rizikai sumažinti; visoms pacientėms moterims būtų įvertinta pastojimo galimybė; pacientė suprato ir pripažino apsigimimų ir nervų sistemos raidos sutrikimų pasireiškimo riziką, įskaitant rizikos dydį vaikams, kurių motinos nėštumo laikotarpiu vartojo valproato; pacientė suprato būtinybę atlikti nėštumo testą prieš gydymo pradžią ir pagal poreikį jo metu; pacientė buvo konsultuota dėl kontracepcijos ir gali laikytis veiksmingos kontracepcijos reikalavimų (daugiau informacijos pateikiama šio apibraukto įspėjimo poskyryje apie kontracepciją) be pertraukų visu gydymo valproatu laikotarpiu; pacientė suprato būtinybę, kad gydymą reguliariai (ne rečiau kaip kasmet) iš naujo įvertintų gydytojas, turintis epilepsijos gydymo patirties; pacientė suprato, kad suplanavus pastoti, būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją, kad tai būtų laiku (prieš pastojimą ir kontracepcijos nutraukimą) aptarta ir būtų pakeistas gydymas; pacientė suprato, kad pastojus būtina nedelsiant kreiptis į gydytoją; pacientė gavo paciento vadovą; pacientė pripažino, kad ji suprato su valproato vartojimu susijusius pavojus ir būtinas atsargumo priemones (Kasmetinė rizikos pripažinimo forma). Šios sąlygos yra taikomos ir moterims, kurios esamuoju laikotarpiu nėra lytiškai aktyvios, nebent vaistinį preparatą skiriantis specialistas mano, kad yra papildomų priežasčių, rodančių, kad pacientė negali pastoti. Moteriškos lyties vaikai Vaistinį preparatą skiriantis specialistas turi užtikrinti, kad moteriškos lyties vaiko tėvai ar globėjai suprato, kad būtina nedelsiant kreiptis specialistą, kai valproato vartojančiam moteriškos lyties vaikui prasideda pirmosios mėnesinės. Vaistinį preparatą skiriantis specialistas turi užtikrinti, kad moteriškos lyties vaiko, kuriai prasidėjo pirmosios mėnesinės, tėvai ar globėjai gavo išsamios informacijos apie apsigimimų ir nervų sistemos raidos sutrikimų pasireiškimo riziką, įskaitant rizikos dydį vaikams, kurių motinos nėštumo laikotarpiu vartojo valproato. Po to, kai pacientei prasideda pirmosios mėnesinės, vaistinį preparatą skiriantis specialistas turi kasmet įvertinti gydymo valproatu poreikį ir apsvarstyti alternatyvaus gydymo galimybes. Jei valproato vartojimas yra vienintelis tinkamas gydymas, su paciente būtina aptarti veiksmingo kontracepcijos metodo naudojimo būtinybę ir visas kitas nėštumo prevencijos programos sąlygas. Specialistas turi dėti visas įmanomas pastangas, kad moteriškos lyties vaikui būtų skirtas alternatyvus gydymas iki tol, kol suaugs. Nėštumo testas Prieš gydymo valproatu pradžią būtina paneigti nėštumą. Gydymo valproatu negalima pradėti vaisingoms moterims, jei jų nėštumo testo (kraujo plazmos nėštumo testo) rezultatas nėra neigiamas (tai turi patvirtinti sveikatos priežiūros specialistas), kad būtų išvengta netyčinio vartojimo nėštumo laikotarpiu. Kontracepcija Vaisingos moterys, kurioms yra skirtas gydymas valproatu, turi naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą visu gydymo valproatu laikotarpiu be pertraukų. Tokioms pacientėms reikia pateikti išsamios informacijos apie nėštumo prevenciją ir nusiųsti konsultacijai dėl kontracepcijos, jei pacientė nenaudoja veiksmingo kontracepcijos metodo. Būtina naudoti bent vieną veiksmingą kontracepcijos metodą (geriausia, jei naudojamas nuo pacientės nepriklausomas metodas, pvz., gimdos spiralė ar implantas) arba dvi vienas kitą papildančias kontracepcijos priemones, įskaitant barjerinį metodą. Parenkant kontracepcijos metodą, būtina įvertinti individualias aplinkybes ir į diskusiją įtraukti pacientę, kad būtų užtikrintas pacientės bendradarbiavimas ir pasirinktos priemonės naudojimo nurodymų laikymasis. Net jei pacientei pasireiškia amenorėja, ji turi laikytis nurodymų dėl veiksmingos kontracepcijos. Vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra estrogenų Kartu vartojant vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra estrogenų, įskaitant estrogenų sudėtyje turinčius hormoninius kontraceptikus, gali sumažėti valproato veiksmingumas (žr. 4.5 skyrių). Vaistinį preparatą skiriantys specialistai turi stebėti klinikinį atsaką (traukulių kontrolę ar nuotaikos kontrolę) pradedant ar nutraukiant gydymą vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra estrogenų. Ir priešingai, valproatas nemažina hormoninių kontraceptikų veiksmingumo. Specialisto atliekamas kasmetinis gydymo įvertinimas Specialistas turi ne rečiau kaip kasmet iš naujo įvertinti, ar valproato vartojimas yra tinkamiausias gydymas pacientei. Pradėdamas gydymą ir kiekvienos kasmetinės peržiūros metu specialistas turi aptarti kasmetinę rizikos pripažinimo formą ir užtikrinti, kad pacientė ją suprato. Nėštumo planavimas Jei epilepsijos indikacijai valproato vartojanti moteris planuoja pastoti, epilepsijos gydymo patirties turintis specialistas turi iš naujo įvertinti gydymą valproatu ir apsvarstyti alternatyvaus gydymo galimybes. Turi būti dedamos visos įmanomos pastangos, kad prieš pastojimą ir kontracepcijos nutraukimą būtų skirtas alternatyvus gydymas (žr. 4.6 skyrių). Jei gydymo pakeisti neįmanoma, moteris turi būti toliau konsultuojama dėl su valproatu susijusios rizikos negimusiam vaikui, kad būtų paremiamas jos informuotas sprendimas dėl šeimos planavimo. Pastojus Jei valproato vartojanti moteris pastoja, ji turi būti nedelsiant nusiųsta specialisto konsultacijai, kad jis iš naujo įvertintų gydymą valproatu ir apsvarstytų alternatyvias galimybes. Pacientės, kurios nėštumo laikotarpiu vartojo valproato, ir jų partneriai turi būti nusiųsti specialisto, turinčio patirties teratologijoje, įvertinimui ir konsultacijai dėl poveikio nėštumui (žr. 4.6 skyrų). Vaistininkas turi užtikrinti, kad: pacientei kiekvieno valproato išdavimo metu būtų paduodama pacientės kortelė ir pacientė supranta jos turinį; pacientei buvo patarta planuotai ar neplanuotai pastojus nenutraukti valproato vartojimo ir nedelsiant kreiptis į specialistą. Edukacinė medžiaga Siekiant padėti sveikatos priežiūros specialistams ir pacientėms išvengti valproato ekspozicijos nėštumo laikotarpiu, registruotojas pateikia edukacinę medžiagą, kurioje akcentuojami įspėjimai ir pateikiamas valproato vartojimo vaisingoms moterims vadovas bei informacija apie nėštumo prevencijos programą. Pacientės vadovą ir pacientės kortelę būtina duoti visoms valproato vartojančioms vaisingoms moterims. Pradėdamas gydymą ir kiekvienos kasmetinės gydymo valproatu peržiūros metu specialistas turi naudoti kasmetinę rizikos pripažinimo formą. Vartojimas pacientams vyrams Retrospektyvus stebėjimo tyrimas rodo, kad vaikams, gimusiems vyrams, kurie buvo gydomi valproatu 3 mėnesių laikotarpiu iki partnerės apvaisinimo, yra didesnė nervų sistemos raidos sutrikimų (NSRS) rizika, palyginus su vaikais, kurių tėvai buvo gydomi lamotriginu arba levetiracetamu (žr. 4.6 skyrių). Laikantis atsargumo priemonių, vaistinį preparatą skiriantys specialistai turi informuoti pacientus vyrus apie tokią galimą riziką (žr. 4.6 skyrių) ir aptarti poreikį apsvarstyti veiksmingos kontracepcijos naudojimą (ir jų partnerėms moterims) gydymo valproatu metu ir mažiausiai 3 mėnesius po gydymo nutraukimo. Pacientai vyrai negali būti spermos donorais gydymo valproatu metu ir mažiausiai 3 mėnesius po gydymo nutraukimo. Būtina, kad vaistinį preparatą skiriantis specialistas reguliariai peržiūrėtų valproato vartojančių pacientų vyrų gydymą ir įvertintų, ar valproatas išlieka jiems labiausiai tinkantis vaistinis preparatas. Jei vyras planuoja susilaukti vaiko, būtina apsvarstyti tinkamas gydymo alternatyvas ir jas aptarti su pacientu. Kiekvienu atveju reikia įvertinti individualias aplinkybes. Rekomenduojama pasitarti su specialistais, turinčiais epilepsijos gydymo patirties. Sveikatos priežiūros specialistams ir pacientams vyrams yra sukurta mokomoji medžiaga. Valproatą vartojantiems pacientams vyrams turi būti pateiktas paciento vadovas. Sunkus kepenų pažeidimas Pasireiškimo aplinkybės Buvo gauta pranešimų apie sunkų, kartais mirtiną, kepenų pažeidimą. Epilepsijos gydymo patirtis rodo, kad didžiausias pavojus gresia kūdikiams bei jaunesniems kaip 3 metų vaikams, ypač tiems, kurie yra gydomi keliais vaistiniais preparatais nuo epilepsijos ir kurie serga sunkia traukuliais pasireiškiančia liga (ypač tiems, kurių pažeistos smegenys, protiškai atsilikusiems ir (arba) sergantiems įgimtu medžiagų apykaitos sutrikimu, įskaitant mitochondrijų sutrikimus, tokius kaip karnitino stoka, šlapalo ciklo sutrikimas, POLG mutacijos (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius) ar degeneracine liga. Vyresniems kaip 3 metų vaikams kepenų pažeidimo atvejų gerokai sumažėja ir toliau augant jų pasitaiko vis rečiau. Dažniausiai kepenų pažeidimas pasireiškia per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Perspėjamieji požymiai Norint anksti diagnozuoti sutrikimą, labai svarbu klinikiniai simptomai. Svarbiausia atkreipti dėmesį į būklę, kuri gali pasireikšti prieš geltą, ypač ligoniams, kuriems gresia didesnis kepenų sutrikimo pavojus (žr. poskyrį „Sąlygos“): nespecifiniai simptomai (ypač pasireiškę staiga): astenija, anoreksija, mieguistumas, apsnūdimas; kai kada su minėtais simptomais gali pasireikšti kartotinis vėmimas ir pilvo skausmas. epilepsija sergantiems ligoniams atsinaujinę epilepsijos priepuoliai. Ligoniai ar sergančių vaikų šeimos nariai turi žinoti, kad, atsiradus bet kuriam iš minėtų simptomų, reikia tuoj pat apie tai pranešti gydytojui. Tokiu atveju pacientui reikia nedelsiant atlikti klinikinį bei laboratorinius kepenų funkcijos tyrimus. Nustatymas Kepenų funkcijos tyrimus reikia atlikti prieš gydymą ir vėliau reguliariai pirmaisiais 6 gydymo mėnesiais, ypač rizikos grupės pacientams. Pakeitus kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurie, kaip yra žinoma, daro poveikį kepenims, dozavimą (padidinus dozę arba vartojant papildomai), reikia tinkamai atnaujinti kepenų funkcijos stebėjimą (taip pat žr. 4.5 skyrių apie kepenų pažaidos riziką vartojant salicilatų, kitų vaistinių preparatų nuo traukulių, įskaitant kanabidiolį). Be įprastinių tyrimų, svarbiausi mėginiai, atspindintys baltymų sintezę, ypač protrombino laikas. Jei jis nenormaliai mažas, ypač tada, jei kartu yra ir kitokių nukrypimų (labai sumažėjusi fibrinogeno ir krešėjimo faktorių bei padidėjusi bilirubino ir transaminazių koncentracija), Depakine vartojimą reikia nutraukti. Jei kartu vartojama salicilatų, jų vartojimą būtina nutraukti, nes jie metabolizuojami tokiu pačiu būdu. Pankreatitas Būta sunkaus pankreatito, pasibaigusio mirtimi, atvejų. Šio sutrikimo pavojus itin didelis mažiems vaikams, vėliau augant pavojus mažėja. Kasos uždegimo pavojus didesnis, jei traukulių priepuoliai sunkūs, yra neurologinių sutrikimų ar kartu vartojama kitų vaistinių preparatų nuo epilepsijos. Jeigu kepenų funkcijos nepakankamumas bei kasos uždegimas esti kartu, didėja mirties pavojus. Ligonius, kuriems staiga pradeda skaudėti pilvą, reikia nedelsiant ištirti. Diagnozavus pankreatitą, valproato vartojimą būtina nutraukti. Minčių apie savižudybę ir savižudiško elgesio rizika Minčių apie savižudybę ir bandymų nusižudyti buvo užregistruota ligoniams, kurie buvo gydomi antiepilepsiniais vaistiniais preparatais esant įvairioms indikacijoms. Atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metaanalizės duomenys taip pat parodė šiek tiek padidėjusią minčių apie savižudybę ir bandymo nusižudyti riziką. Šios rizikos mechanizmas nėra aiškus, ir turimi duomenys neatmeta padidėjusios rizios galimybės natrio valproatui. Taigi, pacientai turi būti stebimi dėl minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių ir atitinkamas gydymas turi būti apsvarstytas. Ligonius (ir jų globėjus) reikia įspėti, kad kreiptųsi į gydytoją dėl patarimo, jei pasireiškia minčių apie savižudybę bei bandymo nusižudyti požymių. Karbapenemai Valproato ir valpro rūgšties nerekomenduojama vartoti kartu su karbapenemais (žr. 4.5 skyrių). Pacientai, kuriems nustatyta arba įtariama mitochondrijų liga Valproatas gali paskatinti arba pasunkinti mitochondrijų DNR ir branduolyje užkoduoto POLG geno mutacijų sukeliamų mitochondrijų ligų klinikinius požymius. Visų pirma tarp pacientų, kuriems nustatyti paveldimi, mitochondrijų fermento γ polimerazės (POLG) geno mutacijų sukeliami neurometaboliniai sindromai, pvz., Alpers-Huttenlocher sindromas, nustatyta daug valproato sukelto ūminio kepenų nepakankamumo ir su kepenų sutrikimu susijusios mirties atvejų. Su POLG susijusius sutrikimus reikėtų įtarti pacientams, kurių šeimos nariams nustatytas su POLG susijęs sutrikimas arba kuriems pasireiškia simptomai, galintys būti tokio sutrikimo požymiais, įskaitant, pvz., nepaaiškinamą encefalopatiją, gydymui atsparią epilepsiją (židininę, miokloninę), esamą epilepsinę būklę (status epilepticus), sulėtėjusią raidą, psichomotorinę regresiją, aksoninę sensomotorinę neuropatiją, miopatiją, smegenėlių ataksiją, oftalmoplegiją arba komplikuotą migreną su okcipitaline aura. Tyrimai dėl POLG mutacijos turi būti atliekami vadovaujantis dabartine klinikine diagnostinio tokių sutrikimų vertinimo praktika (žr. 4.3 skyrių). Traukulių pasunkėjimas Kaip ir vartojant kitokių vaistinių preparatų nuo epilepsijos, kai kuriems pacientams gydymo valproatu metu vietoj būklės pagerėjimo gali pasireikšti laikinas traukulių dažnio ir sunkumo padidėjimas (įskaitant epilepsinę būklę) arba atsirasti naujo pobūdžio traukulių. Pacientas turi žinoti, kad tuo atveju, jeigu traukuliai pasunkėja, jis turi nedelsdamas kreiptis į savo gydytoją (žr. 4.8 skyrių). Sunkios odos nepageidaujamos reakcijos ir angioneurozinė edema Gauta pranešimų apie sunkias odos nepageidaujamas reakcijas (SONR), tokias kaip Stivenso-Džonsono sindromas (angl. Stevens-Johnson Syndrome, SJS), toksinė epidermio nekrolizė (TEN), reakcija į vaistinį preparatą su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug reaction with eosinophilia and systemic symptoms, DRESS), daugiaformė eritema ir angioneurozinė edema, susijusias su gydymu valproatu. Pacientus reikia informuoti, kokie yra sunkių odos sutrikimų požymiai ir simptomai, ir juos atidžiai stebėti. Jeigu atsiranda SONR arba angioneurozinės edemos požymių, būtina nedelsiant įvertinti būklę ir, jeigu patvirtinama SONR arba angioneurozinės edemos diagnozė, nutraukti gydymą. Atsargumo priemonės Kepenų funkcijos tyrimai Kepenų funkciją reikia ištirti prieš pradedant gydymą (žr. 4.3 skyrių), o vėliau per pirmuosius 6 gydymo mėnesius tirti reguliariai, ypač ligoniams, kuriems nustatyta rizikos veiksnių (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai“). Kaip ir vartojant daugumą vaistinių preparatų nuo epilepsijos, gali laikinai padidėti kepenų fermentų koncentracija, ypač gydymo pradžioje, tačiau šie pokyčiai būna pavieniai ir klinikinių simptomų paprastai neatsiranda. Tokius pacientus reikia nuodugniau ištirti (įskaitant protrombino laiką), jei reikia, keisti dozę ar kartoti tyrimus. Kraujo tyrimai Prieš gydymą, kokią nors operaciją ar tuo atveju, jei atsiranda savaiminių mėlynių ar kraujavimas, rekomenduojama atlikti kraujo tyrimus: nustatyti kraujo ląstelių, įskaitant trombocitus, kiekį, kraujavimo laiką, atlikti krešėjimo mėginius (žr. 4.8 skyrių). Ligoniams, kuriems yra inkstų funkcijos nepakankamumas, gali tekti mažinti dozę. Vaistinio preparato koncentracija plazmoje gali klaidinti, todėl dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į klinikinę būklę (žr. 5.2 skyrių). Pacientai, sergantys sistemine raudonąja vilklige Nors imuninių sutrikimų, vartojant Depakine buvo tik išimtiniais atvejais, vis dėlto ligoniams, sergantiems sistemine raudonąja vilklige, jo vartojimo nauda turi viršyti galimą pavojų. Šlapalo ciklo sutrikimai ir hiperamonemijos rizika Jei įtariama, kad stinga karbamido apykaitos ciklo fermentų, prieš gydymą reikia atlikti medžiagų apykaitos tyrimus, kadangi vartojant valproato galima hiperamonemija (žr. 4.3 skyrių bei 4.4 skyrių „Pacientai, kuriems yra hipokarnitinemijos pasireiškimo rizika“ ir „Sunkus kepenų pažeidimas“). Pacientai, kuriems yra hipokarnitinemijos pasireiškimo rizika Valproato vartojimas gali paskatinti hipokarnitinemijos, kuri gali sukelti hiperamonemiją, pasireiškimą ar pasunkėjimą (dėl to gali pasireikšti hiperamoneminė encefalopatija). Buvo stebėta ir kitų simptomų, tokių kaip toksinis poveikis kepenims, hipoketozinė hipoglikemija, miopatija (įskaitant kardiomiopatiją), rabdomiolizė ir Fankoni (Fanconi) sindromas, daugiausia pacientams, kuriems buvo hipokarnitinemijos pasireiškimo rizikos veiksnių arba jau buvo hipokarnitinemija. Pacientai, kuriuos gydant valproatu būna didesnė simptominės hipokarnitinemijos pasireiškimo rizika, yra tokie pacientai, kuriems yra medžiagų apykaitos sutrikimų, įskaitant su karnitinu susijusius mitochondrijų sutrikimus (taip pat žr. 4.4 skyrių „Pacientai, kuriems nustatyta arba įtariama mitochondrijų liga“ ir „Šlapalo ciklo sutrikimai ir hiperamonemijos rizika“), kuriems yra sumažėjęs karnitino suvartojimas su maistu, kurie yra jaunesni nei 10 metų ir kurie vartoja su pivalatu konjuguotų vaistinių preparatų ar kitokių vaistinių preparatų nuo epilepsijos. Pacientus būtina įspėti, kad nedelsdami praneštų apie bet kokius hiperamonemijos požymius, tokius kaip ataksija, sąmonės sutrikimas ar vėmimas. Jei atsiranda hipokarnitinemijos simptomų, reikia apsvarstyti karnitino papildų vartojimo reikalingumą. Pacientus, kuriems yra nustatyta sisteminė pirminė karnitino stoka ir yra koreguota hipokarnitinemija, valproatu galima gydyti tik tuo atveju, jei gydymo valproatu nauda yra didesnė už riziką tokiems pacientams ir nėra tinkamų terapinių alternatyvų. Būtina užtikrinti atidų tokių pacientų karnitino kiekio stebėjimą. Pacientus, kuriems yra diagnozuota II tipo karnitino palmitoiltransferazės (KPT) stoka, būtina įspėti, kad jiems vartojant valproato yra didesnė rabdomiolizės pasireiškimo rizika. Tokiems pacientams reikia apsvarstyti karnitino papildų vartojimo reikalingumą. Taip pat žr. 4.5, 4.8 ir 4.9 skyrius. Kūno svorio didėjimas Pacientą reikia perspėti, kad gydymo pradžioje gali padidėti svoris, bei pasiūlyti tinkamų priemonių, kaip tokį poveikį sumažinti (žr. 4.8 skyrių). II tipo karnitino palmitoiltransferazės (KPT) stoka Pacientai, kuriems yra II tipo karnitino palmitoiltransferazės (KPT) stoka, turi būti perspėti, kad jiems gydymo valproatu metu yra didesnė rabdomiolizės pasireiškimo rizika. Alkoholis Gydymo valproatu metu nerekomenduojama gerti alkoholio. Vaikų populiacija Jeigu valproato skiriama jaunesniems kaip 3 metų vaikams, rekomenduojama gydyti juo vienu. Vis dėlto, prieš pradedant minėtų pacientų gydymą reikia apsvarstyti valproato vartojimo naudos ir kepenų pažeidimo bei kasos uždegimo rizikos santykį (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Sunki kepenų pažaida“, taip pat 4.5 skyrių). Dėl toksinio poveikio kepenims rizikos, jaunesniems negu 3 metų vaikams valproato ir salicilatų vartoti kartu reikia vengti (taip pat žr. 4.5 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Gali tekti mažinti dozę. Vaistinio preparato koncentracija plazmoje gali klaidinti, todėl dozę reikia nustatyti atsižvelgiant į klinikinę būklę (žr. 5.2 skyrių). Pagalbinės medžiagos Parahidroksibenzoatai Vaistinio preparato sudėtyje yra metilo parahidroksibenzoato ir propilo parahidroksibenzoato. Šios medžiagos gali sukelti alerginių reakcijų, kurios gali būti uždelstos. Sorbitolis Kiekviename šio vaistinio preparato mililitre yra 150 mg sorbitolio. Reikia atsižvelgti į adityvų kartu vartojamų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra sorbitolio (ar fruktozės), ir su maistu vartojamo sorbitolio (ar fruktozės) poveikį. Geriamojo vaistinio preparato sudėtyje esantis sorbitolis gali paveikti kitų kartu vartojamų geriamųjų vaistinių preparatų biologinį prieinamumą. Sorbitolis yra fruktozės šaltinis. Šio vaistinio preparato negalima vartoti ar duoti pacientams, kuriems nustatytas įgimtas fruktozės netoleravimas (ĮFN). Sacharozė Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas, gliukozės ir galaktozės malabsorbcija arba sacharazės ir izomaltazės stygius. Natris Šio vaistinio preparato 1 ml sirupo yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės. Tačiau vartojant didesnę nei 170 mg natrio valproato dozę, šio vaistinio preparato sudėtyje būna daugiau nei 1,04 mmol (24 mg) natrio, tai atitinka 1,2 % didžiausios PSO rekomenduojamos paros normos suaugusiesiems, kuri yra 2 g natrio. Etanolis Kiekviename šio vaistinio preparato mililitre (1 ml sirupo) yra 0,00027 mg etanolio. Mažas alkoholio kiekis, esantis šio vaistinio preparato sudėtyje, nesukelia pastebimo poveikio.

Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Įgimtos formavimosi ydos ir raidos sutrikimai (žr. 4.4 skyrių ir 4.6 skyrių). Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Dažnas: anemija, trombocitopenija (žr. 4.4 skyrių „Atsargumo priemonės“) Nedažnas: leukopenija ar pancitopenija. Retas: kaulų čiulpų veiklos nepakankamumas, įskaitant visišką raudonųjų ląstelių aplaziją, agranulocitozė, makrocitinė anemija, makrocitozė. Tyrimai Retas: krešėjimo faktorių (mažiausiai vieno) kiekio sumažėjimas, nenormalūs krešėjimo tyrimų rodmenys (pvz., protrombino laiko pailgėjimas, aktyvintojo dalinio tromboplastino laiko pailgėjimas, trombino laiko pailgėjimas, tarptautinio normalizuoto santykio (TNS) padidėjimas) (žr. 4.4 skyrių „Atsargumo priemonės“ ir 4.6 skyrių), biotino stoka ar biotinidazės stoka. Dažnis nežinomas: įgyta Pelgerio-Hjue (Pelger-Huët) anomalija.* * Gauta pranešimų apie įgytos Pelgerio-Hjue (Pelger-Huët) anomalijos atvejus su mielodisplazijos sindromu arbe be jo. Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas: pykinimas*. Dažnas: vėmimas, dantenų sutrikimai (dažniausiai dantenų hiperplazija), stomatitas, skausmas viršutinėje pilvo dalyje, viduriavimas. Net nenutraukus gydymo, šie nepageidaujami poveikiai paprastai išnyksta per kelias dienas. *Taip pat pastebėtas praėjus kelioms minutėms po injekcijos į veną. Šis reiškinys išnyko savaime per kelias minutes. Nedažnas: pankreatitas, kuris kartais baigiasi mirtimi (žr. 4.4 skyrių „Atsargumo priemonės“). Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Dažnas: kepenų pažeidimas (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai“). Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažnas: hiponatremija, kūno svorio padidėjimas*. *Reikia atidžiai stebėti, ar nepadidėja paciento kūno svoris, kadangi tai yra policistinių kiaušidžių sindromo rizikos veiksnys (žr. 4.4 skyrių „Atsargumo priemonės“). Retas: hiperamonemija* (žr. 4.4 skyrių „Atsargumo priemonės“), nutukimas. *Gali atsirasti vidutinio sunkumo hiperamonemija be kepenų funkcijos rodmenų pokyčių. Tokiu atveju gydymo nutraukti nereikia. Be to, gauta pranešimų apie hiperamonemijos, susijusios su neurologiniais simptomais, atvejus. Jeigu jų atsiranda, būtina apsvarstyti, ar nereikia išsamesnių tyrimų (žr. 4.3 skyrių bei 4.4 skyrių „Šlapalo ciklo sutrikimai ir hiperamonemijos rizika“ ir „Pacientai, kuriems yra hipokarnitinemijos pasireiškimo rizika“). Dažnis nežinomas: hipokarnitinemija (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Retas: mielodisplazijos sindromas. Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas: tremoras. Dažnas: ekstrapiramidinis sutrikimas, stuporas*, somnolencija, traukuliai*, atminties sutrikimas, galvos skausmas, nistagmas ir svaigulys (praėjus kelioms minutėms po injekcijos į veną, gali pasireikšti svaigulys, kuris per kelias minutes paprastai išnyksta savaime). Nedažnas: koma*, encefalopatija*, letargija* (žr. žemiau), laikinas parkinsonizmas, ataksija, parestezija, traukulių pasunkėjimas (žr. 4.4 skyrių „Specialūs įspėjimai“). Retas: laikina demencija, susijusi su laikina smegenų atrofija, kognityvinės funkcijos sutrikimas, diplopija. *Natrio valproatu gydomiems ligoniams pastebėti stuporo ar letargijos atvejai, kartais progresuojantys į laikiną komą (encefalopatiją). Šie pokyčiai buvo nepriklausomi ar susiję su priepuolių padažnėjimu nepaisant gydymo, ir praeidavo nutraukus vaistinių preparatų vartojimą ar sumažinus dozę. Tokių atvejų daugiausia pastebėta ligoniams, gydomiems keliais vaistiniais preparatais (ypač kartu su fenobarbitaliu ar topiramatu) ar staiga padidinus valproato dozę. Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažnas: padidėjęs jautrumas, laikina ir (arba) nuo dozės priklausoma alopecija, nago ir jo guolio sutrikimai. Nedažnas: angioneurozinė edema, išbėrimas, plaukų sutrikimai (pvz., nenormali plaukų struktūra, plaukų spalvos pokytis, nenormalus plaukų augimas). Retas: toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso ir Džonsono sindromas, daugiaformė eritema, vaistinių preparatų sukelto išbėrimo kartu su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. DRESS) sindromas. Dažnis nežinomas: hiperpigmentacija. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Dažnas: dismenorėja. Nedažnas: amenorėja. Retas: vyrų nevaisingumas (žr. 4.6 skyrių), kiaušidžių policistozė. Kraujagyslių sutrikimai Dažnas: kraujavimas (žr. 4.4 skyrių „Atsargumo priemonės“ ir 4.6 skyrių). Nedažnas: kraujagyslių uždegimas. Ausų ir labirintų sutrikimai Dažnas: kurtumas. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nedažnas: skystis pleuros ertmėje (eozinofilinis). Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažnas: šlapimo nelaikymas. Nedažnas: inkstų nepakankamumas. Retas: enurezė, tubulointersticinis nefritas, Fankoni (Fanconi) sindromas. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Nedažnas: hipotermija,nesunki periferinė edema. Psichikos sutrikimai Dažnas: konfūzija pasireiškianti būklė, haliucinacijos, agresija*, ažitacija*, dėmesio sukaupimo sutrikimas*. Retas: nenormalus elgesys*, psichomotorinis hiperaktyvumas*, mokymosi sutrikimas*. *Šios neapgeidaujamos reakcijos daugiausia pastebėtos vaikų populiacijoje. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nedažnas: kaulų mineralinio tankio sumažėjimas, osteopenija, osteoporozė bei kaulų lūžiai ilgai natrio valproatą vartojusiems pacientams. Kaip natrio valproatas veikia kaulų metabolizmą, nenustatyta. Retas: sisteminė raudonoji vilkligė (žr.4.4 skyrių „Atsargumo priemonės“), rabdomiolizė (žr.4.4 skyrių „Atsargumo priemonės“). Endokrininiai sutrikimai Nedažnas: sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos (SADHS) sindromas, hiperandrogenizmas (hirsutizmas, virilizmas, aknė, vyriškojo pobūdžio plikimas ir (arba) androgeno kiekio padidėjimas). Retas: hipotiroidizmas (žr.4.6 skyrių). Vaikų populiacija Valproato saugumo savybės vaikų populiacijoje yra panašios į nustatytas suaugusiesiems, tačiau kai kurios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą būna sunkesnės ar buvo nustatytos daugiausia vaikų populiacijoje. Yra didesnė sunkios kepenų pažaidos atsiradimo rizika kūdikiams ir mažiems vaikams, ypač jaunesniems kaip 3 metų. Be to, mažiems vaikams yra didesnė pankreatito pasireiškimo rizika. Tokia rizika mažėja didėjant paciento amžiui (žr. 4.4 skyrių). Psichikos sutrikimų, tokių kaip agresija, ažitacija, dėmesio sukaupimo sutrikimas, nenormalus elgesys, psichomotorinis hiperaktyvumas ir mokymosi sutrikimas, buvo pastebėta daugiausia vaikų populiacijoje. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.