DIVIGEL

Dozavimas Divigel yra gelis, skirtas vartoti ant odos. Juo galima gydyti nepertraukiamai arba ciklais. Įprastinė pradinė estradiolio paros dozė yra 1 mg (1 g gelio), bet ją galima koreguoti, atsižvelgiant į simptomų sunkumą. Paros dozę, atsižvelgiant į gydomąjį poveikį, po 2–3 ciklų galima didinti 0,5–1,5 g gelio (atitinkamai 0,5–1,5 mg estradiolio). Pomenopauzinius simptomus reikia pradėti ir toliau gydyti mažiausia veiksminga doze ir kuo trumpiau (taip pat žr. 4.4 skyrių). Pacientėms, kurių gimda nepašalinta, Divigel būtina vartoti kartu su pakankama progestagenų doze reikiamą laikotarpį, t. y. mažiausiai 12–14 parų iš eilės per mėnesį / 28 dienų ciklą arba tiek, kad neatsirastų estrogenų sukelta endometriumo hiperplazija (taip pat žr. 4.4 skyrių). Moterims, kurių gimda pašalinta, išskyrus tas, kurioms anksčiau yra buvusi endometriozė, progestagenų kartu su Divigel vartoti nerekomenduojama. Jeigu PHT netaikoma arba moteris gydoma sudėtiniu PHT vaistiniu preparatu, kurio sudėtis ciklo metu nesikeičia, ir nori keisti gydymą, Divigel galima pradėti vartoti bet kurią parą. Jeigu PHT metu vartojamo vaistinio preparato sudėtis ciklo metu keičiasi, Divigel reikia pradėti vartoti kitą parą pabaigus gydymo ciklą. Pacientė, praleidusi vieną dozę, ją turi pavartoti kuo greičiau, tačiau jei nuo praleistos dozės praėjo daugiau kaip 12 valandų, tą dozę reikia praleisti ir vaistinio preparato toliau vartoti įprastai. Pamiršus pavartoti dozę, didėja protarpinio kraujavimo iš makšties ar tepimo tikimybė. Ypatingos pacientų populiacijos Vaikų populiacija Divigel nėra skirtas vartoti vaikams. Duomenų nėra. Senyvoms pacientėms Specialaus dozavimo senyvoms moterims nėra. Pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi Nepakanka klinikinių tyrimų, kad būtų galima įvertinti vartojimą pacientėms, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Pacientėms, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientėms sergančioms ūmine kepenų liga, Divigel vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo metodas Vartoti ant odos. Divigel vartojama vieną kartą per parą. Juo tepama apatinės liemens dalies ar pakaitomis kairiosios ir dešiniosios šlaunies oda. Reikia tepti 1–2 delnų dydžio plotą. Divigel negalima tepti krūtų, veido ar sudirgusios odos. Patepus reikia palaukti kelias minutes, kol gelis susigers, tos vietos neplauti vieną valandą. Būtina saugotis, kad gelio nepatektų į akis. Po vartojimo būtina muilu ir vandeniu nusiplauti rankas. Kai tik gelis po pavartojimo nudžiūva, pateptą vietą būtina uždengti drabužiu. Prieš situaciją, kai yra tikėtinas odos sąlytis su kitais asmenimis, pateptą vietą būtina nuplauti. Jei pateptą vietą netyčia paliečia kitas asmuo (pvz., vaikas ar sutuoktinis) arba naminis gyvūnas, tą jų odos vietą būtina nedelsiant nuplauti muilu ir vandeniu. Taip pat žr. 4.4 skyrių. Pacientes reikėtų įspėti, kad vaikai negali liesti tų kūno vietų, kur buvo pavartotas estradiolio gelis (žr. 4.4 skyrių).

Vaistinio preparato perdavimo rizika kitiems asmenims ar gyvūnams Jei nesiimama atsargumo priemonių, estradiolio gelis artimo odos kontakto metu gali netyčia būti perduotas kitiems (pvz., vaikui, sutuoktiniui, naminiam gyvūnui) ir gali sukelti nepageidaujamą poveikį. Jei atsiranda bet kokių nepageidaujamo poveikio požymių ar simptomų, būtina kreiptis į gydytoją arba veterinarijos gydytoją. Taip pat žr. 4.2 skyrių. Medicininiai tyrimai ir pacientės stebėjimas Prieš pradedant ar atnaujinant PHT, būtina kruopščiai susipažinti su moters bei jos kraujo giminaičių anamneze. Reikia atlikti fizinį pacientės tyrimą, įskaitant dubens organus bei krūtis, bei ištirti, ar nėra būklės, dėl kurios vaistinio preparato vartoti negalima ar reikia imtis atsargumo priemonių. Gydomą moterį rekomenduojama tirti periodiškai (tyrimų pobūdis ir dažnis nustatomas kiekvienai pacientei). Moteris reikia įspėti, kad jos, pastebėjusios kokių nors krūtų pokyčių, būtinai apie tai pasakytų gydytojui ar slaugytojai (žr. toliau „Krūties vėžys“). Vadovaujantis patvirtintais tyrimų nurodymais (juos pritaikius pagal klinikinę pacientės būklę), būtina reguliariai atlikti tyrimus, įskaitant mamografiją. Būklė, kurios metu pacientę reikia stebėti Jeigu yra ar buvo anksčiau bet kuri iš išvardytų būklių, ir (arba) ji pasunkėjo nėštumo laikotarpiu ar ankstesniu hormonų vartojimo laikotarpiu, moterį reikia atidžiai stebėti. Negalima pamiršti, kad tokia būklė vartojant Divigel gali atsinaujinti ar pasunkėti. Lejomioma (skaidulinis gimdos navikas) ar endometriozė. Buvusi tromboembolinė liga ar esami jos rizikos veiksniai (žr. toliau). Estrogenų sukeliamų navikų rizikos veiksniai, pvz., krūties vėžio 1-ojo laipsnio paveldimumas. Hipertenzija. Kepenų sutrikimai, pvz., kepenų adenoma. Cukrinis diabetas, pažeidęs kraujagysles arba jų nepažeidęs. Cholelitiazė. Migrena ar kitoks stiprus galvos skausmas. Sisteminė raudonoji vilkligė. Buvusi endometriumo hiperplazija (žr. toliau). Epilepsija. Astma. Otosklerozė. Angioneurozinė edema (įgimta ir įgyta). Priežastys, dėl kurių reikia nedelsiant nutraukti gydymą Vaistinio preparato vartojimą būtina nutraukti, jei nustatoma, kad yra bet kuri iš minėtų kontraindikacijų arba tokia būklė: gelta ar kepenų funkcijos pablogėjimas; reikšmingai padidėjęs kraujospūdis; naujas migreninio pobūdžio galvos skausmo priepuolis; nėštumas. Endometriumo hiperplazija ir karcinoma Gimdos gleivinės hiperplazijos ar vėžio rizika padidėja moterims, kurioms nepašalinta gimda, kai ilgą laiką vartojama vien estrogenų. Didesnė endometriumo vėžio rizika yra tarp vien estrogenus vartojusiųjų, ir yra nuo 2 iki 12 kartų didesnė, palyginus su nevartojusiomis, priklausomai nuo gydymo trukmės ir estrogenų dozės (žr. 4.8 skyrių). Baigus gydymą padidėjusi rizika išlieka mažiausiai 10 metų. Cikliškas papildymas progestagenu (mažiausiai 12 dienų per mėnesį / 28 dienų ciklą) ar nuoseklus tęstinis gydymas estrogenais-progestagenais gali apsaugoti moteris, kurioms nepašalinta gimda, nuo padidėjusios rizikos, susijusios su vien estrogenų PHT. Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali atsirasti protarpinis kraujavimas iš makšties ar tepimas. Jei šių simptomų atsiranda vėliau ar lieka nutraukus gydymą, reikia ieškoti priežasties, prireikus atlikti endometriumo biopsiją, kad būtų galima patikrinti, ar nėra piktybinio endometriumo naviko. Nuolatinė stimuliacija vien estrogenais gali sukelti ikivėžinių likusių endometriozės židinių pokyčių ar jų supiktybėjimą, todėl moterims, kurioms buvo pašalinta gimda dėl endometriozės ir yra išlikusių endometriozės židinių, PKT metu su estrogenais reikia vartoti ir progestagenų. Krūties vėžys Iš bendrų įrodymų matyti, kad PHT vaistinių preparatų, kuriuose yra estrogeno-progestageno ar tik estrogeno, vartojančioms moterims kyla didesnė krūties vėžio rizika, kuri priklauso nuo PHT vaistinių preparatų vartojimo trukmės. Kombinuotasis gydymas estrogenu-progestagenu Atsitiktinių imčių placebu kontroliuotas moterų sveikatos iniciatyvos (angl. Women‘s Health Initiative, WHI) tyrimas ir perspektyvinių epidemiologinių tyrimų metaanalizė parodė stabilų krūties vėžio rizikos padidėjimą moterims, kurios vartoja kombinuotų estrogeno-progestageno vaistinių preparatų PHT, tokia rizika atsiranda po maždaug 3 metų (1-4 metų) (žr. 4.8 skyrių). Gydymas vien estrogenu WHI tyrimas nustatė, kad krūties vėžio rizika nedidėja moterims, kurioms pašalinta gimda, vartojančioms vien estrogenų PHT. Atlikus stebėjimo tyrimus, daugiausia pranešta apie nedidelį krūties vėžio rizikos padidėjimą tik estrogeną vartojančioms moterims, kuris mažesnis, negu nustatytasis estrogeno-progestageno derinius vartojančioms pacientėms (žr. skyrių 4.8). Didelės apimties metaanalizė atskleidė, kad, nutraukus gydymą padidėjusi rizika ilgainiui sumažės, o laikas, per kurį rizika sumažėja iki pradinio lygio, priklauso nuo anksčiau taikytos PHT trukmės. Jeigu PHT taikyta ilgiau kaip 5 metus, tokia rizika gali išlikti 10 metų ir ilgiau. Moterims, kurioms taikoma PHT, ypač vartojančioms estrogenų ir progestagenų derinių, mamogramos būna šviesesnės, dėl to gali būti sunkiau radiologiškai nustatyti krūties vėžį. Venų tromboembolija PHT yra susijusi su 1,3–3 kartus didesne venų tromboembolijos (VTE) rizika, t. y. giliųjų venų tromboze ar plaučių embolija. Pasireiškimo tikimybė didesnė per pirmus PHT metus negu vėliau (žr. 4.8 skyrių) Pacientės, kurioms yra buvusi VTE arba su nustatytomis tromboembolinėmis būklėmis turi didesnę VTE riziką ir PHT gali prisidėti prie šios rizikos. PHT šioms pacientėms taikyti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pagrindiniai žinomi VTE rizikos faktoriai yra: estrogenų vartojimas, vyresnis amžius, stambi operacija, ilgalaikė imobilizacija, nutukimas (KMI > 30 kg/m2), nėštumo / gimdymo periodas, sisteminė raudonoji vilkligė (SRV) ir vėžys. Nėra bendros nuomonės apie venų varikozės vaidmenį VTE. Kaip ir visiems pooperaciniams pacientams, turi būti apsvarstytos visos profilaktinės priemonės po operacijos apsisaugoti nuo VTE. Rekomenduojama laikinai nutraukti PHT likus 4-6 savaitėms prieš ilgai trunkančią imobilizaciją po planinės operacijos. Negalima vėl pradėti gydymo tol, kol moteris galės normaliai judėti. Po išsamios konsultacijos, atsižvelgiant į jos apribojimus, moterims, kurių ligos istorijoje nebuvo VTE, tačiau jos turi artimą giminaitį su VTE jauname amžiuje, siūloma atlikti tyrimą (tyrimu nustatoma tik trombofilinių sutrikimų proporcija). Jei šeimos nariams yra trombofilinis sutrikimas ir trombozė, arba jei šis sutrikimas yra sunkus (pvz., antitrombino, proteino S ar proteino C trūkumas ar sutrikimų kombinacija), PHT taikyti negalima. Moterims, kurioms taikomas nuolatinis gydymas antikoaguliantais, reikalingas kruopštus naudos-rizikos įvertinimas skiriant PHT. Jeigu VTE pasireiškia pradėjus gydymą, vaistinio preparato vartojimą būtina nutraukti. Moterį reikia įspėti, kad pajutusi tromboembolijai būdingus simptomus (pvz., skausmingą kojos tinimą, staiga atsiradusį krūtinės skausmą, dispnėją), nedelsdama kreiptųsi į gydytoją. Išeminė širdies liga (IŠL) Atsitiktinių klinikinių tyrimų duomenimis nėra įrodymų, kad moterys, kurioms paskirta sudėtinė estrogenų-progestagenų ar vien estrogenų PHT, yra apsaugotos nuo miokardo infarkto (nesvarbu, ar joms yra KŠL, ar ne). Kontroliuojamo atsitiktinių imčių tyrimo duomenys neparodė padidėjusios KŠL rizikos moterims, kurioms yra pašalinta gimda, ir kurioms taikoma vien tik estrogenų terapija. Išeminis insultas Kombinuota estrogenų-progestagenų ir vien estrogenų terapijos yra siejamos su iki 1,5 kartų didesne išeminio insulto rizika. Reliatyvi rizika nekinta priklausomai nuo amžiaus ir laiko nuo menopauzės pradžios. Vis dėlto bendra insulto rizika labai priklauso nuo amžiaus. Bendra insulto rizika moterims, vartojančioms PHT, didėja priklausomai nuo amžiaus (žr. 4.8 skyrių). Kiaušidžių vėžys Kiaušidžių vėžiu sergama daug rečiau nei krūties vėžiu. Epidemiologiniai didelės metaanalizės duomenys leidžia manyti, kad moterims, kurios vartoja PHT vaistinių preparatų su vienu estrogenu arba sudėtinių PHT vaistinių preparatų, kuriuose yra estrogeno ir progestageno, rizika, kuri pasireiškia per 5 šių vaistinių preparatų vartojimo metus, būna šiek tiek didesnė ir ji, nustojus vartoti minėtų vaistinių preparatų, per laiką sumažėja. Kai kurie kiti tyrimai, įskaitant WHI tyrimą, leidžia manyti, kad sudėtinių PHT vaistinių preparatų vartojimas gali būti susijęs su panašia arba šiek tiek mažesne rizika (žr. 4.8 skyrių). Kitos būklės Vartojant estrogenų, organizme gali susilaikyti skysčiai, todėl reikia atidžiai stebėti pacientes, kurių širdies ar inkstų funkcija sutrikusi. Moteris, kurioms yra terminalinis inkstų funkcijos nepakankamumas, reikia atidžiai stebėti, kadangi gali didėti Divigel veikliosios medžiagos koncentracija kraujyje. Pacientes, kurioms anksčiau nustatyta hipertrigliceridemija ir kurioms taikoma PHT, reikia atidžiai stebėti, nes buvo retų atvejų, kai tokioms pacientėms vartojant estrogenų labai padidėjo trigliceridų koncentracija plazmoje, ir tai sukėlė pankreatitą. Egzogeniniai estrogenai gali sukelti arba pasunkinti įgimtos ar įgytos angioneurozinės edemos simptomus. Estrogenai didina tiroksiną surišančio globulino (TSG) koncentraciją, todėl didėja apytakoje esančių skydliaukės hormonų kiekis (matuojamas nustatant prie baltymų prisijungusį jodą), T4 koncentracija (nustatoma stulpeliniais ar radioimuninias tyrimais) ar T3 koncentracija (nustatoma radioimuniniais tyrimais). T3 prijungimas sumažėja, vadinasi, TSG koncentracija padidėjo. Laisvojo T4 ir laisvojo T3 koncentracija nesikeičia. Gali padidėti kitų surišančiųjų baltymų koncentracija plazmoje, pvz., kortikoidus surišančio globulino (KSG), lytinius hormonus surišančio globulino (LHSG), dėl to didėja apytakoje esančių kortikosteroidų ir lytinių hormonų kiekis. Laisvųjų ar biologiškai aktyvių hormonų koncentracija nekinta. Gali padidėti kitų plazmos baltymų (angiotenzinogeno bei renino substrato, alfa 1 antitripsino, ceruloplazmino) koncentracija. Neginčijamų įrodymų, kad gerėja pažinimo funkcija, nėra. WHI metu gauta duomenų, kad vyresnėms kaip 65 metų moterims pradėjus vartoti sudėtinių PHT ar tik estrogenų vaistinių preparatų, padidėja demencijos atsiradimo pavojus. Ar tokių pokyčių atsiranda jaunesnėms moterims po menopauzės ir ar tokie duomenys tinka kitiems PHT preparatams, nežinoma. ALT aktyvumo padidėjimas Klinikinių tyrimų su pacientais, kuriems buvo hepatito C viruso (HCV) infekcija ir kurie buvo gydomi ombitasviro/paritapreviro/ritonaviro ir dasabuviro deriniu kartu su ribavirinu arba be jo, metu daugiau nei 5 kartus viršutinę normos ribą (VNR) viršijantis ALT aktyvumo padidėjimas reikšmingai dažniau pasireiškė moterims, vartojusioms etinilestradiolio sudėtyje turinčių vaistinių preparatų, tokių kaip sudėtiniai hormoniniai kontraceptikai (SHK). Be to, tiriant glekapreviru/pibrentasviru arba sofosbuviru/velpatasviru/voksilapreviru gydomus pacientus, ALT aktyvumo padidėjimas buvo nustatytas moterims, vartojusioms etinilestradiolio sudėtyje turinčių vaistinių preparatų, tokių kaip SHK. Moterys, kurios vartojo vaistinių preparatų, kurių sudėtyje buvo kitų estrogenų nei etinilestradiolis (pvz., estradiolio) ir ombitasviro/paritapreviro/ritonaviro ir dasabuviro kartu su ribavirinu arba be jo, ALT aktyvumo padidėjimo dažnis buvo panašus į nustatytą moterims, kurios nevartojo jokių estrogenų; vis dėlto dėl riboto kitų estrogenų vartojusių moterų skaičiaus tuo pat metu skiriant gydymą toliau nurodytais deriniais, būtina imtis atsargumo priemonių: ombitasviro/paritapreviro/ritonaviro ir dasabuviro deriniu kartu su ribavirinu arba be jo, glekapreviro/pibrentasviro deriniu arba sofosbuviro/velpatasviro/voksilapreviro deriniu (žr. 4.5 skyrių). Galimas estradiolio patekimas ant vaikų kūno Estradiolio gelio nuo odos, kur jis buvo pavartotas, netyčia gali patekti ant vaikų ar kūno. Vaistiniam preparatui jau esant rinkoje gauta pranešimų apie atsitiktinio antrinio sąlyčio su estradiolio geliu sąlygotą krūtų paburkimą ir sukietėjimus krūtyse prepubertatinio amžiaus mergaitėms, ankstyvą lytinį brendimą, ginekomastiją ir sukietėjimus krūtyse prepubertatinio amžiaus berniukams. Dažniausiai šios būklės išnyko, pašalinus sąlytį su estradioliu. Pacientams reikėtų nurodyti: - neleisti kitiems asmenims, ypač vaikams, liesti tos odos vietos, kur buvo pavartota estradiolio, jei reikia, vartojimo vietą reikia pridengti drabužiu. Jei vaikas palietė tokią vietą, vaiko odą kaip galima greičiau reikia nuplauti vandeniu ir muilu; - pastebėjus vaikui atsiradusių bet kokių požymių ar simptomų (krūtų vystymasis ar kiti lytiniai pokyčiai), kuriuos galėjo sukelti atsitiktinis sąlytis su estradiolio geliu, reikia kreiptis į gydytoją. Pagalbinės medžiagos Kiekvienoje šio vaistinio preparato 0,5–1,5 mg dozėje yra 62,5–187,5 mg propilenglikolio, kuris gali sudirginti odą. Kiekviename šio vaistinio preparato grame yra 585 mg etanolio (96 %). Ant pažeistos odos plotų etanolis gali sukelti deginimo pojūtį.

Pirmaisiais gydymo mėnesiais gali pasireikšti protarpinis kraujavimas, tepimas, krūtų jautrumas arba padidėjimas. Šie simptomai įprastai yra laikini ir toliau gydant išnyksta. Nustatytos nepageidaujamos reakcijos (pvz., 3 III fazės klinikinių tyrimų (n = 611 rizikos veiksnių turinčių moterų) metu) ir, įvertinus galimą ryšį su gydymu 50 mikrogramų/parą estradiolio arba 100 mikrogramų/parą, atitinkamai, transderminio estradiolio, įtrauktos į lentelę. Lentelėje pateikiamos klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatytos nepageidaujamos reakcijos. Įvertinus turimus duomenis, nepageidaujamos reakcijos pasireiškia 76 % pacientų. Klinikinių tyrimų metu > 10 % pacientų nustatyta vartojimo vietos pažeidimų ir krūtų skausmas. Toliau lentelėje pateikiamas nepageidaujamas poveikis, susijęs su transderminio estradiolio vartojimu, suskirstytas pagal organų sistemų klases. Organų sistema | Dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10) | Nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100) | Retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) | Po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurių dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis) Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | | Gerybinis krūties navikas, gerybinis endometriumo navikas | | Gimdos fibrozė Imuninės sistemos sutrikimai | | Padidėjusio jautrumo reakcijos | | Angioneurozinės edemos (įgimtos ar įgytos) pasunkėjimas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | | Purpura1 | | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Edema, kūno masės padidėjimas ar sumažėjimas | Apetito padidėjimas, hipercholesterolemija1 | | Psichikos sutrikimai | Depresija, nervingumas, letargija | Nerimas, nemiga, apatija, emocinis labilumas, koncentracijos sutrikimas, nuotaikos ar lytinio potraukio pakitimas, euforija1, susijaudinimas (ažitacija)1 | | Nervų sistemos sutrikimai | Galvos skausmas, svaigulys | Migrena, parestezijos, tremoras1 | | Akių sutrikimai | | Regos sutrikimas1, akių sausmė1 | Kontaktinių lęšių netoleravimas | Širdies sutrikimai | | Palpitacijos | | Kraujagyslių sutrikimai | Karščio pylimas | Hipertenzija1, paviršinis flebitas1 | Venų tromboembolija (t. y. kojų ar dubens giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija)2 | Smegenų išemijos atvejai Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | | Dusulys1, rinitas1 | | Virškinimo trakto sutrikimai | Pykinimas, vėmimas, spazminio pobūdžio pilvo skausmas, vidurių putimas | Vidurių užkietėjimas, dispepsija1, viduriavimas1, tiesiosios žarnos sutrikimas1 | | Pilvo skausmas, pilvo pūtimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | | | Kepenų funkcijos ir tulžies apytakos pokyčiai | Cholestazinė gelta Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Aknė, alopecija, odos sausmė, nagų sutrikimas1, odos mazgelis1, hirsutizmas1, mazginė eritema, dilgėlinė | | Kontaktinis dermatitas, egzema Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | Sąnarių sutrikimai, raumenų mėšlungis | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Padažnėjęs ir sustiprėjęs noras šlapintis, šlapimo nelaikymas1, cistitas1, šlapimo spalvos pakitimas1, hematurija1 | | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Nereguliarus kraujavimas iš makšties ir tepimas, vulvos ir makšties sutrikimai, mėnesinių sutrikimas, krūtų skausmas ar padidėjęs jų jautrumas | Krūtų padidėjimas, krūtų maudimas, endometriumo hiperplazija, gimdos sutrikimas1 | Dismenorėja, sindromas panašus į prieš menstruacinį | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Odos dirginimas, vartojimo vietos niežėjimas, bėrimas, skausmas, padidėjęs prakaitavimas | Nuovargis, laboratorinių tyrimų rodmenų pakitimas1,astenija1, karščiavimas1, gripo sindromas1, bendras negalavimas1 | | 1 klinikinių tyrimų metu gauti pavieniai pranešimai. Remiantis turimais duomenimis, dėl mažos tiriamųjų populiacijos (n = 611) neįmanoma nustatyti, ar atvejai pasireškia nedažnai ar retai. 2 žr. 4.3 ir 4.4 skyrius. Kitas šalutinis poveikis pasireiškiantis estrogenų / progestagenų vartojimo metu Nuo estrogenų priklausomi gerybiniai navikai, pvz., endometriumo vėžys. Miokardo infarktas ir insultas. Šlapimo pūslės liga. Odos ir poodinio audinio sutrikimai: chloazma, daugiaforme eritema. Vyresniems kaip 65 metų pacientėms galima demencija (žr. 4.4 skyrių). Krūties vėžys Iki 2 kartų didesnė krūties vėžio rizika diagnozuojama moterims, vartojančioms sudėtinę estrogenų-progestagenų terapiją ilgiau nei 5 metus. Padidėjusi rizika tik estrogenais gydomoms pacientėms yra mažesnė nei nustatyta pacientėms, vartojančioms estrogeno-progestageno derinius. Rizikos lygis priklauso nuo vartojimo trukmės (žr. 4.4 skyrių). Pateikiami remiantis didžiausio atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamo tyrimo (WHI) ir didžiausios apimties prospektyvinių epidemiologinių tyrimų metaanalizės rezultatais pagrįsti absoliučios rizikos įverčiai. Didžiausios apimties prospektyvinių epidemiologinių tyrimų metaanalizė Apskaičiuotoji papildoma krūties vėžio rizika po 5 metų vartojimo, kylanti moterims, kurių KMI – 27 (kg/m2) Amžius pradedant PHT (metai) | Atvejų skaičius 1 000-iui pacienčių, kurioms netaikyta PHT, per 5 metų laikotarpį (50-54 metai)* | Rizikos santykis | Papildomi atvejai 1 000-iui PHT vaistinių preparatų vartotojų po 5 metų | | PHT vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra tik estrogeno | PHT vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra tik estrogeno 50 | 13,3 | 1,2 | 2,7 | | Sudėtiniai vaistiniai preparatai, kuriuose yra estrogeno ir progestageno derinio | Sudėtiniai vaistiniai preparatai, kuriuose yra estrogeno ir progestageno derinio 50 | 13,3 | 1,6 | 8,0 *Remiantis pradiniais atvejų skaičiais, kurie buvo nustatyti Anglijoje 2015 m., ištyrus moteris, kurių KMI – 27 (kg/m2). Pastaba. Kadangi bendrieji sergamumo krūties vėžiu rodikliai įvairiose ES šalyse yra skirtingi, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat proporcingai keisis. | *Remiantis pradiniais atvejų skaičiais, kurie buvo nustatyti Anglijoje 2015 m., ištyrus moteris, kurių KMI – 27 (kg/m2). Pastaba. Kadangi bendrieji sergamumo krūties vėžiu rodikliai įvairiose ES šalyse yra skirtingi, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat proporcingai keisis. | *Remiantis pradiniais atvejų skaičiais, kurie buvo nustatyti Anglijoje 2015 m., ištyrus moteris, kurių KMI – 27 (kg/m2). Pastaba. Kadangi bendrieji sergamumo krūties vėžiu rodikliai įvairiose ES šalyse yra skirtingi, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat proporcingai keisis. | *Remiantis pradiniais atvejų skaičiais, kurie buvo nustatyti Anglijoje 2015 m., ištyrus moteris, kurių KMI – 27 (kg/m2). Pastaba. Kadangi bendrieji sergamumo krūties vėžiu rodikliai įvairiose ES šalyse yra skirtingi, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat proporcingai keisis. Apskaičiuotoji papildoma krūties vėžio rizika po 10 metų vartojimo, kylanti moterims, kurių KMI – 27 (kg/m2) Amžius pradedant PHT (metai) | Atvejų skaičius 1 000-iui pacienčių, kurioms netaikyta PHT, per 10 metų laikotarpį (50-59 metai)* | Rizikos santykis | Papildomi atvejai 1 000-iui PHT vaistinių preparatų vartotojų po 10 metų | | PHT vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra tik estrogeno | PHT vaistiniai preparatai, kurių sudėtyje yra tik estrogeno 50 | 26,6 | 1,3 | 7,1 | | Sudėtiniai vaistiniai preparatai, kuriuose yra estrogeno ir progestageno derinio | Sudėtiniai vaistiniai preparatai, kuriuose yra estrogeno ir progestageno derinio 50 | 26,6 | 1,8 | 20,8 *Remiantis pradiniais atvejų skaičiais, kurie buvo nustatyti Anglijoje 2015 m., ištyrus moteris, kurių KMI – 27 (kg/m2). Pastaba. Kadangi bendrieji sergamumo krūties vėžiu rodikliai įvairiose ES šalyse yra skirtingi, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat proporcingai keisis. | *Remiantis pradiniais atvejų skaičiais, kurie buvo nustatyti Anglijoje 2015 m., ištyrus moteris, kurių KMI – 27 (kg/m2). Pastaba. Kadangi bendrieji sergamumo krūties vėžiu rodikliai įvairiose ES šalyse yra skirtingi, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat proporcingai keisis. | *Remiantis pradiniais atvejų skaičiais, kurie buvo nustatyti Anglijoje 2015 m., ištyrus moteris, kurių KMI – 27 (kg/m2). Pastaba. Kadangi bendrieji sergamumo krūties vėžiu rodikliai įvairiose ES šalyse yra skirtingi, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat proporcingai keisis. | *Remiantis pradiniais atvejų skaičiais, kurie buvo nustatyti Anglijoje 2015 m., ištyrus moteris, kurių KMI – 27 (kg/m2). Pastaba. Kadangi bendrieji sergamumo krūties vėžiu rodikliai įvairiose ES šalyse yra skirtingi, papildomų krūties vėžio atvejų skaičius taip pat proporcingai keisis. JAV WHI tyrimai – papildoma krūties vėžio rizika po 5 metų vartojimo | JAV WHI tyrimai – papildoma krūties vėžio rizika po 5 metų vartojimo | JAV WHI tyrimai – papildoma krūties vėžio rizika po 5 metų vartojimo | JAV WHI tyrimai – papildoma krūties vėžio rizika po 5 metų vartojimo Amžiaus ribos (metai) | Atvejai iš 1 000 moterų placebo grupėje per 5 metus | Rizikos santykis ir 95 % CI | Papildomi atvejai iš 1 000 PHT vartojusiųjų per 5 metus (95 % CI) | | CEE vien estrogenai | CEE vien estrogenai 50–79 | 21 | 0,8 (0,7–1,0) | -4 (-6–0)* | | CEE+MPA estrogenas ir progestinas ‡ | CEE+MPA estrogenas ir progestinas ‡ 50–79 | 14 | 1,2 (1,0–1,5) | +4 (0–9) *WHI tyrimas, kuriame dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda, krūties vėžio rizikos padidėjimo neparodė. ‡Kai buvo vertinami tik moterų, prieš tyrimą nevartojusių PHT, duomenys, akivaizdaus rizikos padidėjimo per pirmus 5 gydymo metus nebuvo: po 5 metų rizika buvo didesnė už nevartojusiųjų. | *WHI tyrimas, kuriame dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda, krūties vėžio rizikos padidėjimo neparodė. ‡Kai buvo vertinami tik moterų, prieš tyrimą nevartojusių PHT, duomenys, akivaizdaus rizikos padidėjimo per pirmus 5 gydymo metus nebuvo: po 5 metų rizika buvo didesnė už nevartojusiųjų. | *WHI tyrimas, kuriame dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda, krūties vėžio rizikos padidėjimo neparodė. ‡Kai buvo vertinami tik moterų, prieš tyrimą nevartojusių PHT, duomenys, akivaizdaus rizikos padidėjimo per pirmus 5 gydymo metus nebuvo: po 5 metų rizika buvo didesnė už nevartojusiųjų. | *WHI tyrimas, kuriame dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda, krūties vėžio rizikos padidėjimo neparodė. ‡Kai buvo vertinami tik moterų, prieš tyrimą nevartojusių PHT, duomenys, akivaizdaus rizikos padidėjimo per pirmus 5 gydymo metus nebuvo: po 5 metų rizika buvo didesnė už nevartojusiųjų. Gimdos gleivinės vėžys Moterys, kurioms nepašalinta gimda, postmenopauziniu laikotarpiu gimdos gleivinės vėžio rizika yra maždaug 5 iš 1 000 moterų nevartojančių PHT, kurioms nepašalinta gimda. Moterims, kurioms nepašalinta gimda, nerekomenduojama vartoti vien estrogenų PHT, nes tai didina gimdos gleivinės vėžio riziką (žr. 4.4 skyrių). Priklausomai nuo estrogenų monoterapijos trukmės ir estrogenų dozės, gimdos gleivinės vėžio rizikos padidėjimas epidemiologinių tyrimų duomenimis kito nuo 5 iki 55 papildomų atvejų, nustatytų vienai iš 1 000 moterų nuo 50 iki 65 metų amžiaus. Estrogenų monoterapijos papildymas progestagenu mažiausiai 12 dienų per vieną ciklą gali apsaugoti nuo šios padidėjusios rizikos. Milijono moterų tyrime sudėtinės (nuolatinės ar tęstinės) PHT naudojimas nepadidino gimdos gleivinės vėžio rizikos (RS 1,0 (0,8-1,2)). Kiaušidžių vėžio rizika PHT vaistinių preparatų, kuriuose yra tik estrogeno arba sudėtinių PHT vaistinių preparatų, kuriuose yra estrogeno ir progestageno, vartojimas siejamas su šiek tiek padidėjusia kiaušidžių vėžio diagnozės rizika (žr. 4.4 skyrių). Atlikus 52 epidemiologinių tyrimų metaanalizę, moterims, šiuo metu vartojančioms PHT vaistinių preparatų, nustatyta didesnė kiaušidžių vėžio rizika, palyginti su moterimis, kurios niekada nevartojo PHT vaistinių preparatų (RK: 1,43, 95 proc. PI: 1,31–1,56). Tarp 50–54 metų moterų, PHT vaistinių preparatų vartojusių 5 metus, tai sukėlė maždaug 1 papildomą atvejį / 2 000 vartotojų. Per 5 metus tarp 50–54 metų moterų, kurios nevartoja PHT vaistinių preparatų, kiaušidžių vėžys bus diagnozuotas maždaug 2 moterims iš 2 000. Venų tromboembolija PHT yra susijusi su 1,3–3 kartus didesne venų tromboembolijos (VTE), t. y. giliųjų venų trombozės ar plaučių embolijos išsivystymo reliatyvia rizika. Tai labiau tikėtina pirmaisiais PHT vartojimo metais (žr. 4.4 skyrių). Toliau pateikiami WHI tyrimo rezultatai. WHI tyrimai – Papildoma VTE rizika per 5 vartojimo metus. Amžiaus ribos (metais) | Įvykiai 1 000 moterų placebo grupėje per 5 metus | Rizikos santykis ir 95 % PI | Papildomi atvejai iš 1 000 vartojusiųjų Vien estrogenai, vartojami per burną*4 | Vien estrogenai, vartojami per burną*4 | Vien estrogenai, vartojami per burną*4 | Vien estrogenai, vartojami per burną*4 50–59 | 7 | 1,2 (0,6–2,4) | 1 (-3–10) Sudėtiniai estrogenai progestinai, vartojami per burną | Sudėtiniai estrogenai progestinai, vartojami per burną | Sudėtiniai estrogenai progestinai, vartojami per burną | Sudėtiniai estrogenai progestinai, vartojami per burną 50–59 | 4 | 2,3 (1,2–4,3) | 5 (1–13) *Tyrime dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda. | *Tyrime dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda. | *Tyrime dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda. | *Tyrime dalyvavo moterys, kurioms išimta gimda. Koronarinės širdies ligos rizika Koronarinės širdies ligos rizika nežymiai padidėja sudėtinę estrogenų-progestagenų PHT vartojusioms moterims, vyresnėms nei 60 metų (žr. 4.4 skyrių). Išeminio insulto rizika Gydymas vien estrogenais ir estrogenais-progestagenais susijęs su iki 1,5 karto didesne santykine išeminio insulto rizika. Vartojant PHT hemoraginio insulto rizika nepadidėja. Ši santykinė rizika nepriklauso nuo amžiaus ar vartojimo trukmės, bet absoliuti rizika labai priklauso nuo amžiaus, absoliuti insulto rizika moterims, vartojančioms PHT, didėja priklausomai nuo amžiaus (žr. 4.4 skyrių). Bendri WHI tyrimai – Papildoma išeminio insulto rizika*5 per 5 vartojimo metus. Amžiaus ribos (metais) | Įvykiai 1 000 moterų placebo grupėje per 5 metus | Rizikos santykis ir 95 % PI | Papildomi atvejai 1 000 vartojusiųjų PHT 50–59 | 8 | 1,3 (1,1–1,6) | 3 (1–5) *Skirtumo tarp išeminio ir hemoraginio insulto neaptikta. | *Skirtumo tarp išeminio ir hemoraginio insulto neaptikta. | *Skirtumo tarp išeminio ir hemoraginio insulto neaptikta. | *Skirtumo tarp išeminio ir hemoraginio insulto neaptikta. Kitos su gydymu estrogenais bei progestagenais susijusios nepageidaujamos reakcijos: • Su estrogenais susiję gerybiniai ir piktybiniai navikai, pvz., endometriumo vėžys. • Venų tromboembolija, pvz., giliųjų kojų ar dubens venų trombozė bei plaučių tromboembolija dažniau atsirandanti moterims, kurioms buvo taikyta PHT (daugiau informacijos pateikta 4.3 bei 4.4 skyriuose). • Miokardo infarktas ir insultas. • Tulžies pūslės ligos. • Odos ir poodinio audinio sutrikimai: chloazma, daugiaformė eritema, mazginė eritema, kraujagyslinė purpura. • Galima demencija vyresnėms nei 65 m. amžiaus pacientėms (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.