Doxorubicin Accord

Padidėjęs jautrumas veikliajai medžiagai doksorubicino hidrochloridui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Kontraindikacijos vartojimui į veną: padidėjęs jautrumas antracenedionams arba kitokiems antraciklinams; žymus ilgalaikis kaulų čiulpų slopinimas ir (arba) sunkus stomatitas, kurį sukėlė anksčiau taikytas gydymas kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais ir (arba) spindulinis gydymas; anksčiau taikytas gydymas didžiausia kaupiamąja doksorubicino ir/arba kitų antraciklinų (pvz., daunorubicino, epirubicino, idarubicino) ir antracenedionų doze (žr. 4.4 skyrių); generalizuota infekcija; sunkus kepenų funkcijos sutrikimas; sunkios aritmijos, širdies nepakankamumas, anksčiau patirtas miokardo infarktas, ūminė uždegiminė širdies liga; žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių). Kontraindikacijos vartojimui į šlapimo pūslę: invaziniai navikai, įsiskverbę į šlapimo pūslės sienelę (didesni nei T1); šlapimo pūslės uždegimas; hematurija; generalizuota infekcija; sunku įvesti kateterį į šlapimo pūslę (pvz., dėl didelių šlapimo pūslės navikų); žindymo laikotarpis (žr. 4.6 skyrių); padidėjęs jautrumas kitiems antraciklinams arba antracenedionams (žr. 4.4 skyrių). šlapimo takų infekcijos.

Doksorubicino injekcinį tirpalą galima vartoti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais gydymo patirties. Be to, pacientus gydymo metu reikia atidžiai dažnai stebėti (žr. 4.4 skyrių). Dėl kardiomiopatijos, kuri dažnai būna mirtina, rizikos kiekvieną kartą prieš vartojant vaistinį preparatą, kiekvienam pacientui reikia įvertinti rizikos ir naudos santykį. Doksorubicinas vartojamas į veną ar į šlapimo pūslę, vaistinio preparato negalima vartoti per burną, po oda, į raumenis ar į subarachnoidinį tarpą. Doksorubiciną galima sušvirkšti į veną boliusu per keletą minučių arba skirti trumpalaikę ne ilgesnę kaip vienos valandos trukmės infuziją ar ilgalaikę iki 96 valandų trukmės infuziją į veną. Infuzinis vaistinio preparato tirpalas, paruoštas su 9 mg/ml (0,9 %) natrio chlorido injekcinio tirpalo arba 50 mg/ml (5 %) gliukozės tirpalo, per 3-10 minučių infuzuojamas į veną. Taip leidžiant, sumažėja tromboflebito ir vaistinio preparato sušvirkštimo šalia venos rizika. Sušvirkštus vaistinį preparatą šalia venos, gali pasireikšti sunkus lokalus minkštųjų audinių uždegimas, formuotis pūslės ir pasireikšti audinių nekrozė. Švirkšti tiesiai į veną nerekomenduojama dėl vaistinio preparato sušvirkštimo šalia venos, kuris gali pasireikšti net tinkamai sušvirkštus į švirkštą įtrauktą kraują, rizikos. Vartojimas į veną Doksorubicino dozė priklauso nuo dozavimo schemos, paciento bendrosios būklės ir pacientui anksčiau taikyto gydymo. Doksorubicino hidrochloridas gali būti dozuojamas skirtingai, priklausomai nuo indikacijos (solidiniai navikai ar ūminė leukozė) ir specialios gydymo schemos (vartojamas vienas vaistinis preparatas ar vartojamas kartu su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais, ar vartojamas pagal daugiaprofilinių procedūrų planą, pagal kurią taikoma chemoterapija, chirurginė procedūra, spindulinis gydymas ar gydymas hormonais). Monoterapija Paprastai dozė apskaičiuojama pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Atsižvelgiant į tai, vartojant vieną doksorubiciną, rekomenduojama vartoti 60-75 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę kas tris savaites. Kombinuoto gydymo schema Doksorubicino hidrochloridą vartojant kartu su kitais antinavikiniais vaistiniais preparatais, kurių toksinis poveikis panašus (pvz., didele ciklofosfamido ar panašių antraciklinų, pavyzdžiui, daunorubicino, idarubicino ir [arba] epirubicino doze į veną), doksorubicino dozę reikia sumažinti ir vartoti po 30-60 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę kas 3-4 savaites. Pacientams, kurie negali vartoti visos vaistinio preparato dozės (pvz., dėl imuniteto slopinimo, senyvo amžiaus), reikia vartoti 15-20 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozę per savaitę. Vartojimas į šlapimo pūslę Gydant paviršinį šlapimo pūslės vėžį arba siekiant išvengti naviko atsinaujinimo po transuretrinės rezekcijos (TUR) pacientams, kuriems yra didelė naviko atsinaujinimo rizika, doksorubiciną galima suleisti į šlapimo pūslę. Gydant paviršinį šlapimo pūslės naviką, rekomenduojama lokaliai į šlapimo pūslę suleisti 30-50 mg doksorubicino hidrochlorido dozę, praskiestą 25-50 ml 9 mg/ml (0,9 %) izotoninio natrio chlorido tirpalo. Optimali koncentracija yra 1 mg/ml. Paprastai tirpalą reikia palaikyti šlapimo pūslėje 1-2 valandas. Šiuo laikotarpiu pacientui reikia kas 15 min. pasiversti 90°. Pacientui negalima gerti skysčių 12 valandų prieš gydymo seansą, kad būtų išvengta nepageidaujamo šlapimo praskiedimo (dėl to šlapimo gamyba sumažėja maždaug 50 ml/val.). Kas 1 savaitę ar 1 mėnesį vaistinio preparato galima suleisti pakartotinai, atsižvelgiant į tai, vaistiniu preparatu gydoma ar jis vartojamas profilaktiškai. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Didelė dalis doksorubicino hidrochlorido šalinama per kepenis ir su tulžimi, taigi vaistinio preparato eliminacija iš pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi arba kuriems pasireiškia tulžies nutekėjimo obstrukcija, organizmo gali sumažėti ir pasireikšti sunkus antrinis poveikis. Bendrosios dozės keitimo rekomendacijos pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, atsižvelgiant į bilirubino koncentraciją serume Bilirubino koncentracija serume | Rekomenduojama dozė 1,2-3,0 mg/100 ml | 50 % 3,1-5,0 mg/l00 ml | 25 % Pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, doksorubicino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (GFG < 10 ml/min.), reikia vartoti tik 75 % planuotos dozės. Kad būtų išvengta kardiomiopatijos, rekomenduojama neviršyti kaupiamosios 450-550 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doksorubicino (įskaitant panašių vaistinių preparatų, pavyzdžiui, daunorubicino) dozės. Jeigu pacientui, kuris kartu serga širdies liga, taikomas tarpuplaučio ir (arba) širdies spindulinis gydymas ar anksčiau buvo taikytas gydymas alkilinančiais vaistiniais preparatais, ir didelės rizikos grupės pacientams (> 5 metų sergantiems arterine hipertenzija, anksčiau diagnozuota vainikinių arterijų, vožtuvų ar miokardo pažaida, vyresniems kaip 70 metų) negalima iš viso suvartoti didesnę kaip 400 mg/m2 kūno paviršiaus ploto doksorubicino dozę ir reikia stebėti tokių pacientų širdies funkciją (žr. 4.4 skyrių). Dozavimas vaikams Dozę vaikams gali tekti sumažinti. žr. gydymo algoritmus ir specialiąją literatūrą. Nutukę pacientai ir pacientai, kuriems yra kaulų čiulpų navikinė infiltracija Nutukusiems pacientams ir pacientams, kuriems yra kaulų čiulpų navikinė infiltracija, gali tekti sumažinti pradinę dozę arba ilginti pertrauką tarp dozių (žr. 4.4 skyrių).

Doksorubiciną galima vartoti tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam gydymo citotoksiniais vaistiniais preparatais į veną ar į šlapimo pūslę patirties. Doksorubicinas gali sustiprinti kito antinavikinio gydymo toksinį poveikį. Būtina atidžiai prižiūrėti, ar nepasireiškia galimos komplikacijos, ypač senyviems pacientams, širdies liga sergantiems pacientams, pacientams, kuriems pasireiškia kaulų čiulpų slopinimas, arba pacientams, kuriems anksčiau taikytas gydymas antraciklinais ar tarpuplaučio spindulinis gydymas. Gydymo doksorubicinu pradžioje pacientus reikia atidžiai prižiūrėti ir stebėti jų laboratorinių tyrimų rodmenis. Todėl rekomenduojama bent pirmosios gydymo fazės metu pacientus gydyti ligoninėje. Doksorubicino vartojimo metu gali sutrikti vaisingumas. Prieš pradedant gydymą doksorubicinu, pacientui turi būti išnykęs ūminis toksinis poveikis, susijęs su ankstesniu citotoksiniu gydymu (pvz.: stomatitas, neutropenija, trombocitopenija, generalizuota infekcija). Prieš pradedant gydymą ir gydymo doksorubicinu metu, rekomenduojami tokie stebėjimo tyrimai (tokių tyrimų dažnis priklauso nuo bendrosios paciento būklės, dozės ir kartu vartojamų vaistinių preparatų): plaučių ir krūtinės ląstos rentgenologinis tyrimas, EKG; reguliarus širdies funkcijos stebėjimas (KSIF, remiantis elektrokardiografijos [EKG], ultragarsinės kardiografijos [UKG] ir daugiakanalės radionuklidinės angiografijos [angl. Multi-Gated Acquisition Scan {MUGA skenavimo}] duomenimis); kasdieninė burnos ertmės ir gerklės apžiūra ir gleivinės pokyčių įvertinimas; kraujo tyrimai: hematokritas, trombocitai, skirtingų baltųjų kraujo ląstelių kiekis, SGPT, SGOT, LDH, bilirubinas, šlapimo rūgštis. Gydymo kontrolė Prieš pradedant gydymą, rekomenduojama įprastais tyrimais išmatuoti kepenų funkcijos tyrimų rodmenis, pavyzdžiui, AST, ALT, ŠF ir bilirubino koncentracijas, ir inkstų funkcijos tyrimų rodmenis (žr. 4.4 skyrių). Kairiojo skilvelio funkcijos kontrolė Siekiant užtikrinti optimalią paciento širdies būklę, reikia įvertinti KSIF ultragarsu ar širdies radioizotopiniu tyrimu. Tokius kontrolinius tyrimus reikia atlikti prieš pradedant gydymą ir kiekvieną kartą pasiekus maždaug 100 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kaupiamąją dozę (žr. 4.4 skyrių). Širdies funkcija Gydant antraciklinais, kyla toksinio poveikio širdžiai rizika. Toks poveikis gali pasireikšti ankstyvaisiais (t. y. ūminiais) ir vėlyvaisiais (t. y. lėtiniais) reiškiniais. Ankstyvieji (t. y. ūminiai) reiškiniai Dėl doksorubicino ūminio toksinio poveikio širdžiai dažniausiai pasireiškia sinusinė tachikardija ir (arba) užrašoma nenormali EKG, pavyzdžiui, nespecifiniai ST-T bangos pokyčiai. Pasireiškė tachiaritmijos, įskaitant priešlaikinį skilvelių susitraukinėjimą ir skilvelinę tachikardiją, bradikardiją, atrioventrikulinę ir Hiso pluošto šakos blokadą. Šie simptomai dažniausiai rodo ūminį laikiną toksinį poveikį. Paprastai tai nereiškia, kad atsiradus šiems požymiams pasireikš vėlyvasis toksinis poveikis širdžiai; ir dėl jų atsiradimo nereikėtų svarstyti gydymo doksorubicinu nutraukimo galimybės. QRS komplekso suplokštėjimas ir praplatėjimas virš normos ribų gali rodyti doksorubicino hidrochlorido sukeltą kardiomiopatiją. Dažniausiai pacientams, kurių pradiniai KSIF rodmenys yra normalūs (= 50 %), absoliučių rodmenų sumažėjimas 10 % arba sumažėjimas žemiau 50 % rodo širdies funkcijos sutrikimą ir tokiomis aplinkybėmis reikia atidžiai apsvarstyti, ar galima toliau gydyti doksorubicinu. Vėlyvieji (t. y. lėtiniai) reiškiniai Vėlyvasis toksinis poveikis širdžiai dažniausiai pasireiškia gydymo doksorubicinu kurso metu ar per 2-3 mėnesius po gydymo pabaigos, bet buvo pranešimų ir apie vėliau, praėjus keletui mėnesių ar metų po gydymo pabaigos, pasireiškusius sutrikimus. Vėlyvoji kardiomiopatija pasireiškė kairiojo skilvelio išvarymo frakcijos (KSIF) sumažėjimu ir (arba) stazinio širdies nepakankamumo (SŠN) požymiais ir simptomais, pavyzdžiui, dusuliu, plaučių edema, susijusia edema, kardiomegalija ir hepatomegalija, oligurija, ascitu, pleuros efuzija ir galopo ritmu. Be to, pasireiškė poūmis poveikis, pavyzdžiui, perikarditas (miokarditas). Sunkiausia antraciklinų sukelto kardiomiopatijos forma yra gyvybei pavojingas SŠN ir yra vaistinio preparato dozavimą ribojantis toksinis poveikis. Prieš pradedant gydymą doksorubicinu ir gydymo metu reikia ištirti paciento širdies funkciją, kad būtų galima sumažinti sunkių širdies sutrikimų atsiradimo riziką. Riziką galima sumažinti, gydymo metu reguliariai stebint KSIF ir nutraukus doksorubicino vartojimą, vos tik pasireiškus pirmiesiems funkcijos sutrikimo požymiams. Tinkami kiekybiniai širdies funkcijos įvertinimo (KSIF įvertinimo) metodai yra daugiakanalė radionuklidinė angiografija (MUGA skenavimas) ir ultragarsinė kardiografija (UKG). Rekomenduojamas pradinis širdies veiklos įvertinimas, užrašant EKG arba atliekant MUGA skenavimą ar UKG, ypač pacientams, kuriems yra toksinio poveikio širdžiai padidėjimo rizikos veiksnių. Būtina pakartotinai įvertinti KSIF pagal MUGA ar UKG duomenis, ypač vartojant dideles, kaupiamąsias antraciklinų dozes. Stebėjimo laikotarpiu reikia taikyti tą patį įvertinimo metodą. SŠN pasireiškimo tikimybė yra maždaug 1-2 %, kai kaupiamoji dozė yra 300 mg/m2 kūno paviršiaus ploto, ir lėtai didėja, kai suminė kaupiamoji dozė pasiekia 450-550 mg/m2 kūno paviršiaus ploto. Vėliau SŠN pasireiškimo tikimybė ryškiai padidėja, taigi nerekomenduojama viršyti didžiausios 550 mg/m2 kūno paviršiaus ploto kaupiamosios dozės. Toksinio poveikio širdžiai rizikos veiksniai yra aktyvi arba neaktyvi širdies ir kraujagyslių liga, anksčiau taikytas arba šiuo metu taikomas spindulinis gydymas ar kartu taikomas spindulinis tarpuplaučio/perikardo srities spindulinis gydymas, ankstesnis gydymas kitais antraciklinais arba antracenedionais ir kartu vartojami vaistiniai preparatai, kurie gali slopinti širdies gebėjimą susitraukinėti (pvz., trastuzumabas) bei vyresnis nei 70 metų amžius. Antraciklinų, įskaitant doksorubiciną, negalima skirti kartu su kitais kardiotoksiniais vaistiniais preparatais, nebent paciento širdies funkcija būtų atidžiai stebima (žr. 4.5 skyrių). Pacientams, vartojantiems antraciklinų po gydymo kitais kardiotoksiniais vaistiniais preparatais, ypač tais, kurių pusinės eliminacijos laikas ilgas, pavyzdžiui, trastuzumabu, nutraukimo taip pat gali padidėti toksinio poveikio širdžiai pasireiškimo rizika. Nustatyta, kad trastuzumabo pusinės eliminacijos laikas yra įvairus. Trastuzumabas kraujotakoje gali išlikti iki 7 mėnesių. Todėl, jei įmanoma, gydytojai turi vengti gydymo antraciklinais iki 7 mėnesių po trastuzumabo vartojimo nutraukimo. Jei tai neįmanoma, reikia atidžiai stebėti paciento širdies funkciją. Širdies funkciją reikia atidžiai stebėti pacientams, vartojantiems dideles kumuliacines dozes, ir pacientams, turintiems rizikos veiksnių. Tačiau doksorubicino toksinis poveikis širdžiai gali pasireikšti ir vartojant mažesnes sumines dozes, nepriklausomai nuo to, ar yra širdies rizikos veiksnių, ar ne. Pacientams, kurių širdies funkcija sutrikusi, tolesnio gydymo naudą reikia atidžiai pasverti, palyginti su galima rizika. Vaikų populiacija Vaikams ir paaugliams, vartojusiems doksorubiciną, yra padidėjusio vėlyvojo toksinio poveikio širdžiai pasireiškimo pavojus. Moterims gali būti didesnis pavojus negu vyrams. Rekomenduojama periodiškai atlikti tolesnius širdies patikrinimus ir stebėti ar neatsirado šis poveikis. Gali būti, kad doksirubicino ir kitokių antraciklinų ar antracenedionų toksinis poveikis yra adityvus. Kepenų funkcija Didžiausia dalis doksorubicino eliminuojama per kepenų, tulžies pūslės ir latakų sistemą. Prieš pradedant gydymą ir gydymo doksorubicinu metu, reikia įvertinti bendrą bilirubino koncentraciją kraujyje, o pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozę reikia sumažinti. Vaistinio preparato klirensas iš pacientų, kurių bilirubino koncentracija padidėjusi, organizmo gali būti lėtesnė, taigi gali padidėti bendrasis toksinis poveikis. Tokiems pacientams, rekomenduojama vartoti mažesnes dozes (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kurie serga sunkiu kepenų funkcijos sutrikimu, doksorubicino vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Hematologinis toksinis poveikis ir toksinis poveikis kaulų čiulpams Kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, doksorubicinas slopina kaulų čiulpus. Prieš pradedant kiekvieną gydymo ciklą ir gydymo doksorubicinu metu reikia įvertinti kraujo ląstelių kiekį, įskaitant bendrą ir leukogramą, raudonųjų kraujo ląstelių ir trombocitų skaičių. Dėl hematologinio toksinio doksorubicino poveikio dažniausiai pasireiškia nuo dozės priklausoma, laikina leukopenija ir (arba) granulocitopenija (neutropenija) ir tai yra dažniausias ūminis šio vaistinio preparato dozavimą ribojantis toksinis poveikis. Leukopenija ir neutropenija gali būti sunkios (paprastai jos būna sunkesnės vartojant dideles dozes). Daugiausiai kraujo ląstelių kiekis sumažėja nuo 10 iki 14 paros po vaistinio preparato pavartojimo. Pacientams, kurių kaulų čiulpų regeneracinis pajėgumas yra normalus, neutrofilų kiekis dažniausiai sunormalėja 21 parą. Jei pasireiškia sunkus kaulų čiulpų slopinimas, gali prireikti tinkamos kaulų čiulpų paramos (periferinių kamieninių ląstelių ir (arba) kolonijas stimuliuojančių faktorių [KSF]). Be to, gali pasireikšti trombocitopenija ir anemija. Dėl sunkaus kaulų čiulpų slopinimo gali pasireikšti karščiavimas, infekcijos, sepsis/septicemija, septinis šokas, kraujavimas, audinių hipoksija arba ištikti mirtis. Pasireiškus febrilinei neutropenijai, reikia nedelsiant skirti antibiotikų į veną. Antrinė leukemija Antraciklinais (įskaitant doksorubiciną) gydytiems pacientams pasireiškė antrinė leukemija su priešleukemine faze arba be jos. Antrinė leukemija pasireiškia dažniau, jeigu vaistinis preparatas vartojamas kartu su kitais DNR pažeidžiančiais antinavikiniais preparatais, jeigu pacientas prieš tai buvo intensyviai gydytas citotoksiniais vaistiniais preparatais arba labai padidinus antraciklinų dozes. Tokios leukemijos gali pasireikšti po 1-3 metų slaptojo periodo. Vartojimas į šlapimo pūslę Vartojant doksorubiciną į šlapimo pūslę, gali pasireikšti cheminio cistito simptomai (pvz.: skausmingas šlapinimasis, dažnas šlapinimasis, šlapinimasis naktį, spazminis šlapinimasis, hematurija, šlapimo pūslės sienelės nekrozė). Būtinas didelis atsargumas, jeigu kyla kateterio įvedimo problemų (pvz., dėl šlapimo pūslės naviko invazijos sukeltos obstrukcijos). Vartoti į šlapimo pūslę negalima, jeigu navikas yra įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę (didesnis nei T1). Pacientams, kurių navikas yra įsiskverbęs į šlapimo pūslės sienelę, pasireiškia šlapimo takų infekcijos ar šlapimo pūslės uždegiminės būklės, skirti vartoti vaistinį preparatą į šlapimo pūslę negalima. Vaistinio preparato sušvirkštimas šalia kraujagyslės Atsitiktinai sušvirkštus vaistinio preparato šalia venos, pasireiškia lokali audinių nekrozė ir tromboflebitas. Deginimo pojūtis infuzinės adatos įdūrimo vietoje rodo, kad vaistinio preparato pateko šalia venos. Tokiu atveju vaistinio preparato infuziją arba injekciją būtina nedelsiant nutraukti. Adatą trumpam reikia palikti neištrauktą, o ištraukti ją tik po trumpos aspiracijos. Jeigu vaistinio preparato buvo sušvirkšta šalia venos, ne vėliau kaip per 6 valandas reikia pradėti deksrazoksano infuziją į veną (kaip dozuoti ir kitą informaciją žr. deksrazoksano PCS). Jeigu yra kontraindikacijų deksrazoksano vartojimui, rekomenduojama lokaliai ant dvigubai didesnio ploto, nei įtariama patekus vaistinio preparato, užtepti 99 % dimetilsulfoksido (DMSO) ir jo tepti pakartotinai tris kartus per parą ne trumpiau kaip 14 parų. Jeigu būtina, reikia apgalvotai šalinti nekrotizavusius audinius. Dėl antagonistinio mechanizmo, pažeistą sritį po DMSO užtepimo reikia šaldyti (kraujagyslių susitraukimas prieš išsiplėtimą) ir tokiu būdu sumažinti skausmą. DMSO negalima vartoti pacientams, kuriems antraciklinų suleidimas šalia kraujagyslės gydomas deksrazoksanu. Kitos priemonės literatūroje vertinamos prieštaringai, todėl jų reikšmė abejotina. Spindulinis gydymas Pranešta ir apie spindulinio gydymo sukeltą toksinį poveikį (miokardo, gleivinės, odos ir kepenų). Pacientus, kuriems anksčiau taikytas, šiuo metu arba bus taikomas spindulinis gydymas, gydyti reikia atsargiai. Tokiems pacientams yra labai didelė lokalių spinduliavimo lauko reakcijų rizika (atkartojimo reiškiniai) vartojant doksorubicino hidrochloridą. Nustatyta su tuo susijusių sunkių, kartais mirtinų toksinio poveikio kepenims (kepenų pažaidos) atvejų. Anksčiau taikytas tarpuplaučio spindulinis gydymas didina doksorubicino toksinį poveikį širdžiai. Tokiu atveju ypač negalima viršyti 400 mg/m² kūno paviršiaus ploto kaupiamosios dozės. Kancerogenezė ir mutagenezė, vaisingumo sutrikimas (žr. 4.6 skyrių) Doksorubicinas gali sukelti genotoksinį poveikį. Doksorubicino vartojimo metu gali sutrikti vaisingumas. Moterims doksorubicinas gali sukelti amenorėją. Nors nutraukus gydymą ovuliacija ir menstruacijos atsinaujina, gali pasireikšti priešlaikinė menopauzė. Tyrimų su gyvūnais metu doksorubicinas buvo kenksmingas vyriškiems reprodukciniams organams, sukeldamas sėklidžių atrofiją, difuzinę sėklinių kanalėlių degeneraciją ir hipospermiją. Doksorubicinas sukelia mutageninį poveikį ir gali sukelti chromosomų pažaidą žmogaus spermatozoiduose. Gali pasireikšti ilgalaikė oligospermija ar azoospermija. Vis dėlto kartais spermatozoidų kiekis vėl tampa normalus. Tam gali prireikti kelių metų po gydymo pabaigos. Doksorubicinu gydomi vyrai turi naudoti veiksmingas kontraceptines priemones. Toksinis poveikis embrionui ir vaisiui Doksorubicinas gali sukelti genotoksinį poveikį. Gydymo doksorubicinu metu ir kurį laiką po jo tiek vyrams, tiek moterims reikia naudoti veiksmingas kontracepcijos priemones. Pacientams, kurie nori susilaukti vaikų baigus gydymą, reikia patarti prireikus kreiptis dėl genetinės konsultacijos, jei tokia galimybė yra (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Toksinis poveikis virškinimo traktui Gydymo doksorubicinu metu pacientams gali pasireikšti mukozitas (daugiausia stomatitas, rečiau ezofagitas). Klinikiniai mukozito požymiai ir simptomai gali būti skausmas arba dirginimo pojūtis, eritema, erozijos ir (arba) opos (dažnai visame šoniniame liežuvio paviršiuje ir po liežuviu esančioje gleivinėje), kraujavimas ir infekcijos. Stomatitas paprastai pasireiškia netrukus po vaistinio preparato vartojimo, o sunkiais atvejais per kelias dienas gali išsivystyti į gleivinės opas, tačiau paprastai praeina maždaug trečiąją gydymo savaitę. Gali pasireikšti pykinimas, vėmimas, kartais viduriavimas ir pilvo skausmas. Sunkūs vėmimo ir viduriavimo atvejai gali sukelti dehidrataciją. Pykinimo ir vėmimo galima išvengti arba jį sumažinti skiriant tinkamą antiemetinį gydymą. Pacientams, sergantiems ūmine nelimfoblastine leukemija, gydytiems 3 dienų ciklu doksorubicinu kartu su citarabinu, aprašyta storosios žarnos, ypač aklosios žarnos, išopėjimo ir nekrozės atvejų. Tai gali sukelti kraujavimą arba sunkias, kartais mirtinas infekcijas. Antinavikinis gydymas Doksorubicinas gali sustiprinti kitų antinavikinių vaistinių preparatų toksinį poveikį. Nustatytas ciklofosfamido sukelto hemoraginio cistito pasunkėjimas ir 6-merkaptopurino toksinio poveikio kepenims sustiprėjimas. Vartojant doksorubiciną, kaip ir kitokius citotoksinius vaistinius preparatus, kartais pasireiškė tromboflebitas ir tromboemboliniai reiškiniai, įskaitant plaučių emboliją (kartais mirtiną) (žr. 4.8 skyrių). Vakcinos Šio vaistinio preparato paprastai nerekomenduojama vartoti kartu su gyvomis susilpnintomis vakcinomis. Reikia vengti kontakto su asmenimis, kurie neseniai paskiepyti vakcina nuo poliomielito. Gyvų arba gyvų susilpnintų vakcinų naudojimas pacientams, kurių imunitetas yra nusilpęs dėl chemoterapijos vaistų vartojimo, įskaitant doksorubiciną, gali sukelti sunkias ar mirtinas infekcijas. Galima naudoti negyvas arba neaktyvias vakcinas, tačiau reakcija į jas gali būti sumažėjusi. Kita Sisteminis doksorubicino klirensas iš nutukusių pacientų organizmo sulėtėja (t. y. > 130 % idealaus kūno svorio); tokie pacientai turi būti atidžiai stebimi gydant pilna doze (žr. 4.2 skyrių). Naviko lizės sindromas Dėl intensyvaus purinų katabolizmo, kuris susijęs su vaistinio preparato sukeltu greitu naviko ląstelių suirimu (naviko lizės sindromas), doksorubicinas gali paskatinti hiperurikemiją (žr. 4.8 skyrių). Pradėjus gydymą, būtina ištirti šlapimo rūgšties, kalio, kalcio fosfato ir kreatinino koncentracijas kraujyje. Skysčių vartojimas, šlapimo šarminimas ir profilaktika alopurinoliu gali neleisti pasireikšti hiperurikemijai ir sumažinti galimas naviko lizės sindromo komplikacijas. Vartojant doksorubicino hidrochloridą, gali paraudonuoti šlapimas. Pacientui reikia apie tai pasakyti ir paaiškinti, kad tai nesusiję su kokias nors sveikatos sutrikimais. Jeigu pasireiškia ar vystosi kaulų čiulpų slopinimas arba išopėja burna, vaistinio preparato vartoti pakartotinai negalima. Dėl burnos išopėjimo gali pasireikšti deginimo pojūtis, kuriam pasireiškus, vaistinio preparato vartoti pakartotinai nerekomenduojama. Odos reakcijos ir padidėjusio jautrumo reakcijos Dažnai pasireiškia alopecija ir barzdos augimo sutrikimas. Šis nepageidaujamas poveikis paprastai būna grįžtamas, visi plaukai atauga per du-tris mėnesius nuo gydymo pabaigos. Taip pat gali pasireikšti paraudimas, odos ir nagų hiperpigmentacija, jautrumas šviesai ir padidėjęs anksčiau švitintos odos jautrumas (atgaminamoji radiacijos reakcija). Retais atvejais gali pasireikšti padidėjusio jautrumo reakcijos. Pacientams, gydytiems doksorubicinu, buvo pranešta apie dilgėlinę ir anafilaksiją; šių reakcijų požymiai ar simptomai gali būti įvairūs – nuo odos išbėrimo ir niežulio iki karščiavimo, šaltkrėčio ir šoko. Taip pat buvo pranešta apie „plaštakų ir pėdų sindromą“ (delnų ir padų eritrodizesteziją arba akralinę eritemą). Natris Šio vaistinio preparato viename ml yra 0,15 mmol (3,5 mg) natrio. Į tai būtina atsižvelgti, jei kontroliuojamas natrio kiekis maiste. Skirtingų dydžių šio vaistinio preparato pakuotėse yra šie natrio kiekiai: 5 ml flakonas | Šio dydžio pakuotėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės. 10 ml flakonas | Šio dydžio pakuotėje yra 35,42 mg natrio, tai atitinka 1,77 % didžiausios PSO rekomenduojamos paros normos suaugusiesiems, kuri yra 2 g natrio. 25 ml flakonas | Šio dydžio pakuotėje yra 88,55 mg natrio, tai atitinka 4,43 % didžiausios PSO rekomenduojamos paros normos suaugusiesiems, kuri yra 2 g natrio. 50 ml flakonas | Šio dydžio pakuotėje yra 177,10 mg natrio, tai atitinka 8,85 % didžiausios PSO rekomenduojamos paros normos suaugusiesiems, kuri yra 2 g natrio. 100 ml flakonas | Šio dydžio pakuotėje yra 354,20 mg natrio, tai atitinka 17,71 % didžiausios PSO rekomenduojamos paros normos suaugusiesiems, kuri yra 2 g natrio.

Gydymas doksorubicinu dažnai sukelia nepageidaujamą poveikį. Kartais toks poveikis būna sunkus ir pacientą dėl to reikia atidžiai stebėti. Nepageidaujamo poveikio dažnis ir pobūdis priklauso nuo vaistinio preparato vartojimo greičio ir dozės. Kaulų čiulpų slopinimas yra ūminis dozavimą ribojantis nepageidaujamas poveikis, bet dažniausiai laikinas. Dėl doksorubicino sukelto kaulų čiulpų slopinimo (hematologinio toksinio poveikio) gali pasireikšti karščiavimas, infekcijos, sepsis (septicemija), septinis šokas, kraujavimai, audinių hipoksija ar ištikti mirtis. Beveik visiems pacientams pasireiškia pykinimas, vėmimas ir alopecija. Nustatyti išvardyti su gydymu doksorubicinu susiję nepageidaujami reiškiniai. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip : labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Nepageidaujamų reakcijų lentelė | Nepageidaujamų reakcijų lentelė Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažnas | Infekcija Dažnas | Sepsis Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Retas | Antrinė ūminė mieloidinė leukemija, vartojant kartu su antinavikiniais vaistiniais preparatais, kurie pažeidžia DNR (žr. 4.4 skyrių), naviko lizės sindromas Nežinomas | Ūminė limfocitinė leukemija, ūminė mielogeninė leukemija Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Nežinomas | Toksinis poveikis kepenims, trumpalaikis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažnas | Leukopenija, neutropenija, anemija, trombocitopenija Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Nežinomas | Anafilaksinė reakcija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Labai dažnas | Sumažėjęs apetitas Nežinomas | Dehidracija, hiperurikemija Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažnas | Konjunktyvitas Nežinomas | Keratitas, padidėjęs ašarojimas Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Labai dažnas | Toksinis poveikis širdžiai Dažnas | Stazinis širdies nepakankamumas, sinusinė tachikardija Nežinomas | Atrioventrikulinė blokada, tachiaritmija, Hiso pluošto kojytės blokada Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Nedažnas | Embolija Nežinomas | Šokas, hemoragija, tromboflebitas, flebitas, karščio pylimas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas | Mukozitas / stomatitas, viduriavimas, vėmimas, pykinimas Dažnas | Ezofagitas, pilvo skausmas Nežinomas | Kraujavimas iš virškinimo trakto, erozinis gastritas, kolitas, gleivinės spalvos pakitimai Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnas | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, alopecija Dažnas | Dilgėlinė, išbėrimas, padidėjusi odos pigmentacija, padidėjusi nagų pigmentacija Nežinomas | Padidėjusio jautrumo šviesai reakcija, spinduliavimo lauko padidėjusio jautrumo reakcija (atgaminamoji radiacijos reakcija), niežulys, odos sutrikimas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažnas | Leidžiant vaistinį preparatą į šlapimo pūslę, gali pasireikšti vietinės reakcijos (cheminis cistitas) Nežinomas | Chromaturijaa, ūminis inkstų nepakankamumas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Nežinomas | Bronchų spazmas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nežinomas | Amenorėja, azoospermija, oligospermija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnas | Karščiavimas, astenija, šaltkrėtis Dažnas | Infuzijos vietos reakcija Nežinomas | Negalavimas Tyrimai | Tyrimai Labai dažnas | Sumažėjusi išstūmimo frakcija, elektrokardiogramos pakitimai, transaminazių aktyvumo pakitimai, padidėjęs svorisb a Vieną ar dvi dienas po vartojimo b Nustatyta ankstyvuoju krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurioms taikytas adjuvantinis gydymas doksorubicinu (NSABP B-15 tyrimas) | a Vieną ar dvi dienas po vartojimo b Nustatyta ankstyvuoju krūties vėžiu sergančioms pacientėms, kurioms taikytas adjuvantinis gydymas doksorubicinu (NSABP B-15 tyrimas) Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).