Eltrombopag Olpha [Eltrombopag Olainfarm]

Gydymą eltrombopagu pradėti ir toliau prižiūrėti turi gydytojas, kuris turi hematologinių ligų arba lėtinio hepatito C ir jo komplikacijų gydymo patirties. Dozavimas Reikiamą eltrombopago dozę būtina nustatyti individualiai pagal paciento trombocitų skaičių. Gydant eltrombopagu, nesiekiama normalizuoti trombocitų skaičiaus. Eltrombopagas kaip milteliai geriamajai suspensijai tiekiamas kitais pavadinimais. Vartojant miltelių geriamajai suspensijai, gali susidaryti didesnė eltrombopago ekspozicija nei vartojant tablečių (žr. 5.2 skyrių). Keičiant gydymą tarp tablečių ir miltelių geriamajai suspensijai farmacinių formų vartojimo, 2 savaites trombocitų skaičių reikia tirti kas savaitę. Imuninė (pirminė) trombocitopenija Vartoti mažiausią eltrombopago dozę ≥ 50 000/μl trombocitų skaičiui pasiekti ir palaikyti. Dozės keitimas priklauso nuo trombocitų skaičiaus atsako. Eltrombopago draudžiam vartoti trombocitų skaičiui sunormalizuoti. Klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus gydymą eltrombopagu, trombocitų skaičius paprastai padidėja per 1-2 savaites ir, nutraukus gydymą, sumažėja per 1-2 savaites. Suaugusiesiems ir vaikams nuo 6 iki 17 metų Rekomenduojama pradinė eltrombopago dozė yra 50 mg vieną kartą per parą. Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams reikia vartoti mažesnę pradinę 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Vaikams nuo 1 iki 5 metų Rekomenduojama pradinė eltrombopago dozė yra 25 mg vieną kartą per parą. Stebėjimas ir dozės koregavimas Pradėjus gydymą eltrombopagu, kad sumažėtų kraujavimo rizika, dozė turi būti pritaikyta taip, kad būtų pasiektas ir palaikomas trombocitų skaičius ≥ 50 000/μl. Draudžiama vartoti didesnę kaip 75 mg paros dozę. Klinikinių kraujo ir kepenų tyrimų rodmenų stebėjimas gydymo eltrombopagu metu ir eltrombopago dozavimo keitimas, atsižvelgiant į trombocitų skaičių, bendrais bruožais apibūdinti 1 lentelėje. Gydymo eltrombopagu metu reikia kas savaitę įvertinti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT), įskaitant trombocitų skaičių ir periferinio kraujo tepinėlius, kol trombocitų skaičius taps pastovus (≥ 50 000/μl ne trumpiau kaip 4 savaites). Vėliau BKT, įskaitant trombocitų skaičių ir periferinio kraujo tepinėlius, reikia tirti vieną kartą per mėnesį. 1 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas ITP sergantiems pacientams Trombocitų skaičius | Dozės keitimas ar atsakas < 50 000/μl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 25 mg iki didžiausios 75 mg dozės per parą*. Nuo ≥ 50 000/μl iki ≤ 150 000/μl | Vartoti mažiausią eltrombopago ir (arba) kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo ITP dozę, kad būtų palaikomas trombocitų skaičius, kuris padeda išvengti kraujavimo arba mažina kraujavimą. Nuo > 150 000/μl iki ≤ 250 000/μl | Paros dozę mažinti po 25 mg. Palaukus 2 savaites, įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir bet kokį tolimesnį dozės keitimą♦. > 250 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą. Trombocitų skaičių stebėti dažniau: du kartus per savaitę. Kai tik trombocitų skaičius tampa ≤ 100 000/μl, atnaujinti gydymą 25 mg sumažinta paros doze. * Pacientams, kurie vartoja 25 mg eltrombopago dozę kas antrą dieną, dozę reikia didinti iki 25 mg kartą per parą. Pacientams, kurie vartoja 25 mg eltrombopago dozę kartą per parą, reikia apsvarstyti dozės mažinimo iki 12,5 mg kartą per parą arba iki 25 mg kas antrą dieną galimybę. Eltrombopago galima vartoti papildomai kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo ITP. Atsižvelgiant į medicinines aplinkybes, reikia keisti kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo ITP dozę, kad gydant eltrombopagu, būtų išvengta pernelyg didelio trombocitų skaičiaus sumažėjimo. Prieš nusprendžiant, ar reikia toliau keisti dozę, po bet kokio dozės sumažinimo būtina palaukti bent 2 savaites ir įvertinti poveikį trombocitų atsakui. Įprastai eltrombopago dozė keičiama (ir mažinama, ir didinama) po 25 mg vieną kartą per parą. Gydymo nutraukimas Gydymą eltrombopagu reikia nutraukti, jeigu po 4 savaičių gydymo 75 mg eltrombopago doze vieną kartą per parą trombocitų skaičius nepadidėja iki tokio, kuris neleidžia pasireikšti kliniškai reikšmingam kraujavimui. Gydantysis gydytojas turi periodiškai vertinti pacientų klinikinę būklę ir individualiai nuspręsti, ar tęsti gydymą. Pacientams, kuriems blužnis nepašalinta, kartu turi būti įvertinta ir blužnies pašalinimo galimybė. Nutraukus gydymą, trombocitopenija gali atsinaujinti (žr. 4.4 skyrių). Trombocitopenija susijusi su lėtiniu hepatitu C (HCV) Eltrombopago skiriant vartoti kartu su antivirusiniais vaistiniais preparatais, reikia atsižvelgti į visų kartu vartoti skiriamų vaistinių preparatų charakteristikų santraukoje smulkiai išdėstytą aktualią saugumo informaciją ir kontraindikacijas. Klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus gydymą eltrombopagu, trombocitų skaičius paprastai pradėjo didėti per pirmąją savaitę. Gydant eltrombopagu, tikslas turi būti – pasiekti mažiausią trombocitų skaičių, kuris būtinas antivirusiniam gydymui pradėti, laikantis klinikinės praktikos rekomendacijų. Antivirusinio gydymo metu gydymo tikslas turi būti – palaikyti tokį trombocitų skaičių, kuris padeda išvengti kraujavimo rizikos (paprastai maždaug 50 000-75 000/μl). Reikia stengtis, kad trombocitų skaičius nepadidėtų > 75 000/μl. Reikia vartoti mažiausią eltrombopago dozę, būtiną numatytam skaičiui pasiekti. Dozės keitimas priklauso nuo trombocitų skaičiaus atsako. Pradinės dozės planas Iš pradžių reikia vartoti 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą. HCV užsikrėtusiems iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams arba pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Stebėjimas ir dozės keitimas Eltrombopago dozę reikia keisti po 25 mg kas 2 savaites, jeigu reikia numatytam trombocitų skaičiui, kuris būtinas, kad būtų galima pradėti antivirusinį gydymą, pasiekti. Trombocitų skaičių reikia stebėti kiekvieną savaitę prieš pradedant antivirusinį gydymą. Pradėjus antivirusinį gydymą, trombocitų skaičius gali sumažėti, todėl reikia vengti skubaus eltrombopago dozės keitimo (žr. 2 lentelę). Antivirusinio gydymo metu eltrombopago dozę reikia keisti, jeigu būtina, kad būtų galima išvengti peginterferono dozės sumažinimo dėl sumažėjusio trombocitų skaičiaus, nes tai gali kelti pacientams kraujavimo riziką (žr. 2 lentelę). Antivirusinio gydymo metu reikia kas savaitę stebėti trombocitų skaičių, kol trombocitų skaičius stabilizuojasi (paprastai maždaug 50 000-75 000/μl). Vėliau reikia kiekvieną mėnesį atlikti BKT, įskaitant trombocitų skaičiaus ir periferinio kraujo tepinėlių tyrimus. Jeigu trombocitų skaičius viršija būtiną numatytąjį, paros dozę reikia apgalvotai sumažinti 25 mg. Rekomenduojama palaukti 2 savaites, norint įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir bet kokį tolimesnį dozės keitimą. Draudžiama vartoti didesnę kaip 100 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą. 2 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas HCV užsikrėtusiems pacientams antivirusinio gydymo metu Trombocitų skaičius | Dozės keitimas arba atsakas < 50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 25 mg iki didžiausios 100 mg dozės per parą. Nuo ≥ 50 000/µl iki ≤ 100 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago dozę, kuri yra būtina, kad būtų galima išvengti peginterferono dozės sumažinimo. Nuo > 100 000/µl iki ≤ 150 000/µl | Paros dozę mažinti po 25 mg. Palaukus 2 savaites, įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir bet kokį tolimesnį dozės keitimą♦. > 150 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą. Trombocitų skaičiaus stebėjimą padažninti iki dviejų kartų per savaitę. Kai tik trombocitų skaičius tampa ≤ 100 000/μl, atnaujinti gydymą 25 mg sumažinta paros doze*. * Pacientams, vartojantiems 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą, reikia apsvarstyti, galbūt vartojimą reikia atnaujinti, skiriant vartoti 25 mg dozę kas antrą parą. Pradėjus antivirusinį gydymą, trombocitų skaičius gali sumažėti, todėl reikia vengti staigaus eltrombopago dozės sumažinimo. Gydymo nutraukimas Jeigu po 2 gydymo 100 mg eltrombopago doze savaičių nepasiekiamas reikiamas trombocitų skaičius, kad būtų galima pradėti antivirusinį gydymą, eltrombopago vartojimą reikia nutraukti. Nutraukus antivirusinį gydymą, eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, išskyrus atvejus, kai pagrįstas kitoks elgesys. Be to, gydymą gali tekti nutraukti dėl pernelyg didelio trombocitų skaičiaus atsako arba svarbių kepenų tyrimų rodmenų sutrikimų. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nebūtina. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, eltrombopago vartoti reikia laikantis saugumo priemonių ir juos reikia atidžiai stebėti, pavyzdžiui, matuoti kreatinino koncentraciją serume ir (arba) tirti šlapimą (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Eltrombopago negalima vartoti pacientams, kurie serga ITP ir kepenų funkcijos sutrikimu (≥ 5 balų pagal Child-Pugh skalę), išskyrus atvejus, kai laukiama nauda persveria nustatytą vartų venos trombozės riziką (žr. 4.4 skyrių). Jeigu nusprendžiama, kad eltrombopago vartoti pacientams, kurie serga ITP ir kepenų funkcijos sutrikimu, būtina, pradinė dozė privalo būti 25 mg vieną kartą per parą. Pradėjus vartoti eltrombopago pacientams, kurie serga kepenų funkcijos sutrikimu, turi būti laikomasi 3 savaičių intervalo, kol bus galima didinti dozę. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija ir pasireiškia trombocitopenija bei yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (≤ 6 balų pagal Child-Pugh), dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija, ir pacientams, kuriems pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimas, iš pradžių reikia vartoti 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Pradėjus eltrombopago vartojimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, prieš didinant dozę, turi būti laikomasi 2 savaičių intervalo. Yra didesnė nepageidaujamų reiškinių rizika, įskaitant kepenų dekompensaciją ir tromboembolijos reiškinius (TER), pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija, sergantiems progresavusia lėtine kepenų liga ir gydomiems eltrombopagu tiek ruošiantis invazinei procedūrai, tiek HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems taikomas antivirusinis gydymas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Senyviems pacientams Duomenys apie eltrombopago vartojimą 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems ITP, yra riboti ir nėra klinikinės vyresnių kaip 85 metų pacientų, sergančių ITP, gydymo patirties. Klinikinių eltrombopago tyrimų duomenimis, eltrombopago saugumas 65 metų ir vyresnių pacientų grupėje kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo jaunesnių pacientų. Kiti pateikti klinikiniai duomenys atsako skirtumų senyvų ir jaunesnių pacientų organizme neparodė, bet didesnio kai kurių vyresnių asmenų jautrumo paneigti negalima (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie eltrombopago vartojimą vyresniems kaip 75 metų HCV užsikrėtusiems pacientams yra nedaug. Gydant tokius pacientus, gydyti reikia laikantis saugumo priemonių (žr. 4.4 skyrių). Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams, įskaitant tuos, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą eltrombopagu reikia pradėti 25 mg doze, vartojama kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Reikia ir toliau nuolat stebėti tokių pacientų trombocitų skaičių ir laikytis įprastų tolesnio dozės keitimo kriterijų. Vaikų populiacija Eltrombopago nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 1 metų vaikams, sergantiems ITP, kadangi duomenų apie vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Eltrombopago saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (< 18 metų), sergantiems su lėtine HCV infekcija susijusia trombocitopenija, neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Tablečių turi būti pavartota ne vėliau kaip likus dviem valandoms iki arba ne anksčiau kaip praėjus keturioms valandoms po bet kurių produktų, pavyzdžiui, antacidinių vaistinių preparatų, pieno produktų (ar kitokių maisto produktų, kurių sudėtyje yra kalcio) ar mineralų papildų, kurių sudėtyje yra polivalentinių katijonų (pvz.: geležies, kalcio, magnio, aliuminio, seleno ir cinko), pavartojimo (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija, sergantiems progresavusia lėtine kepenų liga, kuriai būdinga maža albuminų koncentracija ≤ 35 g/l arba balas pagal galutinės stadijos kepenų ligos modelį (MELD) (angl., Model for End-Stage Liver Disease) yra ≥ 10, vartojant eltrombopago kartu su gydymu, kurio pagrindą sudaro interferonas, padidėja nepageidaujamų reakcijų, įskaitant galimą mirtiną kepenų dekompensaciją ir tromboembolijos reiškinius, rizika. Be to, gydymo nauda, palyginti su placebu, pagal pacientų, kuriems pasireiškė ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA), dalį šiems pacientams buvo nedidelė (ypač tiems pacientams, kurių pradinė albuminų koncentracija buvo ≤ 35 g/l), palyginti su bendrąja grupe. Tokių pacientų gydymą eltrombopagu pradėti gali tik gydytojai, turintys progresavusios HCV infekcijos gydymo patirties, ir tik tada, kai intervencija yra būtina dėl trombocitopenijos rizikos arba negalėjimo taikyti antivirusinį gydymą. Jeigu nusprendžiama, kad gydymas yra kliniškai reikalingas, tokius pacientus reikia atidžiai stebėti. Vartojimas kartu su tiesioginio poveikio antivirusiniais vaistiniais preparatais Vartojimo kartu su tiesioginio poveikio antivirusiniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimas lėtinei hepatito C infekcijai gydyti yra patvirtintas, saugumas ir veiksmingumas neištirti. Hepatotoksinio poveikio rizika Dėl eltrombopago vartojimo gali pasireikšti nenormali kepenų funkcija ir sunkus hepatotoksinis poveikis, kuris gali būti pavojingas gyvybei (žr. 4.8 skyrių). Alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumą, aspartataminotransferazės (AST) aktyvumą ir bilirubino koncentraciją serume reikia išmatuoti prieš pradedant vartoti eltrombopago, kas 2 savaites dozės keitimo laikotarpiu ir kas mėnesį, nustačius pastovią dozę. Eltrombopagas slopina UGT1A1 ir OATP1B1, o tai gali sukelti netiesioginę hiperbilirubinemiją. Jeigu padidėja bilirubino koncentracija, turi būti atliktas frakcionavimas. Jeigu kepenų funkcijos tyrimų serume rodmenys yra nenormalūs, tyrimą per 3-5 paras reikia pakartoti. Jeigu pakartotinai nustatomi nenormalūs rodmenys, kepenų funkcijos tyrimų rodmenis reikia stebėti tol, kol pokyčiai išnyksta, stabilizuojasi arba tampa tokie, kokie buvo prieš pradedant gydymą. Eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, jeigu suaktyvėja ALT (≥ 3 kartus virš viršutinės normos ribose [x VNR] pacientams, kurių kepenų funkcija yra normali, arba ≥ 3 x viršija pradinį aktyvumą ar > 5 x VNR yra mažesnė pacientams, kurių transaminazių aktyvumas prieš gydymą buvo padidėjęs) ir: progresuoja arba išsilaiko ≥ 4 savaičių, arba kartu padidėja tiesioginio bilirubino koncentracija, arba kartu pasireiškia klinikinių kepenų pažaidos simptomų ar kepenų dekompensacija. Pacientams, kurie serga kepenų liga, eltrombopago vartoti reikia laikantis saugumo priemonių. Skiriant gydymą ITP arba SAA sergantiems pacientams, turi būti skiriama mažesnė pradinė eltrombopago dozė. Reikia atidžiai stebėti pacientus, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 skyrių). Kepenų dekompensacija (vartojimas kartu su interferonu) Kepenų dekompensacija pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C. Reikia stebėti pacientus, kurių yra maža pradinė albuminų koncentracija (≤ 35 g/l) ar pradinis balas pagal MELD yra ≥ 10. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija su kepenų ciroze, gali būti kepenų dekompensacijos rizika gydant alfa interferonu. Dviejų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, kuriems pasireiškė trombocitopenija, duomenimis, kepenų dekompensacija (ascitas, hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš varikozių, spontaninis bakterinis peritonitas) dažniau pasireiškė eltrombopago (11 %) nei placebo grupėje (6 %). Remiantis pacientų, kurių yra maža pradinė albuminų koncentracija (≤ 35 g/l) ar kuriems pradinis balas pagal MELD yra ≥ 10, duomenimis, kepenų dekompensacijos rizika padidėjo 3 kartus ir padidėjo mirtinų nepageidaujamų reiškinių rizika, palyginti su tais, kurių kepenų liga buvo progresavusi mažiau. Be to, gydymo nauda, palyginti su placebu, pagal pacientų, kuriems pasireiškė IVA, dalį šiems pacientams buvo nedidelė (ypač tiems pacientams, kurių pradinė albuminų koncentracija buvo ≤ 35 g/l), palyginti su bendrąja grupe. Tokiems pacientams eltrombopago skirti galima tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, turintiems šias charakteristikas, neatsiranda kepenų dekompensacijos požymių ir simptomų. Gydymo nutraukimo kriterijus žr. atitinkamoje interferono preparato charakteristikų santraukoje. Eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, jeigu antivirusinis gydymas nutraukiamas dėl kepenų dekompensacijos. Trombozė/tromboembolinės komplikacijos Kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, kuriems pasireiškia trombocitopenija, kuriems taikytas gydymas, kurio pagrindą sudaro interferonas (n=1 439), duomenimis, 38 iš 955 pacientų (4 %), gydytų eltrombopagu, ir 6 iš 484 pacientų (1 %) placebo grupėje pasireiškė TER. Trombozės ar tromboembolijos komplikacijos, apie kurias buvo pranešta, apėmė ir venų, ir arterijų reiškinius. Dauguma TER atvejų buvo lengvi ir išnyko, baigus tyrimą. Vartų venos trombozė buvo dažniausiais TER abiejose gydymo grupėse (2 % eltrombopagu gydytų pacientų grupėje, palyginti su < 1% placebo grupe). Specifinio laikino ryšio tarp gydymo pradžios ir TER pasireiškimo nepastebėta. Pacientams, kurių pradinė albuminų koncentracija buvo maža (≤ 35 g/l) ar pradinis balas pagal MELD buvo ≥ 10, TER rizika buvo 2 kartus didesnė nei tiems, kurių albuminų koncentracija buvo didesnė. Pacientams, kuriems buvo ≥ 60 metų, TER rizika buvo dvigubai didesnė, palyginti su jaunesniais pacientais. Tokiems pacientams eltrombopago galima skirti tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neatsiranda TER požymių ir simptomų. Nustatyta, kad tromboembolinių reiškinių (TER) rizika padidėjo pacientams, kurie sirgo lėtine kepenų liga (LKL), kurie ruošiantis invazinei procedūrai 2 savaites vieną kartą per parą vartojo 75 mg eltrombopago dozę. Šešiems iš 143 (4 %) suaugusių pacientų, sergančių LKL, vartojant eltrombopago, pasireiškė TER (visais atvejais vartų venos sistemos), TER pasireiškė ir dviems iš 145 (1 %) placebo grupės pacientų (vienu atveju vartų venos sistemos ir vienu atveju miokardo infarktas). Per 30 parų po paskutiniosios eltrombopago dozės tromboembolinės komplikacijos pasireiškė penkiems iš 6 eltrombopagu gydytų pacientų, kurių trombocitų skaičius buvo > 200 000/μl. Eltrombopago neskiriama trombocitopenijai gydyti lėtine kepenų liga sergantiems pacientams, ruošiant juos invazinei procedūrai. Klinikinių ITP gydymo eltrombopagu tyrimų duomenimis, tromboembolijos reiškinių buvo stebėta, esant mažam ir normaliam trombocitų skaičiui. Reikia laikytis saugumo priemonių, skiriant eltrombopago pacientams, kurie turi žinomų tromboembolijos rizikos veiksnių, įskaitant (bet ne vien tik) įgimtus (pvz., Leideno [Leiden] V faktorius) ar įgytus rizikos veiksnius (pvz., ATIII trūkumas, antifosfolipidinis sindromas), senyvą amžių, ilgalaikę imobilizaciją, piktybinius navikus, kontraceptikų vartojimą ir pakeičiamąją hormonų terapiją, chirurginę operaciją ar traumą, nutukimą ir rūkymą. Reikia atidžiai stebėti trombocitų skaičių ir, jeigu trombocitų skaičius viršija numatytąją ribą, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti šio vaistinio preparato dozę arba gydymą eltrombopagu nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems dėl kokių nors priežasčių yra padidėjusi TER rizika, reikia įvertinti rizikos ir naudos santykį. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo atsparia SAA sirgę pacientai, metu nebuvo nustatyta nė vieno TER atvejo. Kadangi vaistinio preparato skirta tik nedideliam pacientų skaičiui, todėl šioje pacientų populiacijoje tokių reiškinių pasireiškimo rizikos atmesti negalima. Atsižvelgiant į tai, kad SAA sergantiems pacientams indikuotina didžiausia registruota vaistinio preparato dozė (150 mg per parą), ir į reakcijos pobūdį, šioje pacientų populiacijoje galima tikėtis TER pasireiškimo. Eltrombopago negalima vartoti ITP sergantiems pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (≥ 5 balų pagal Child-Pugh), išskyrus atvejus, kai laukiama nauda persveria nustatytą vartų venos trombozės riziką. Jeigu nusprendžiama, kad gydyti būtina, reikia laikytis saugumo priemonių, skiriant eltrombopago pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Kraujavimas nutraukus eltrombopago vartojimą Nutraukus gydymą eltrombopagu, trombocitopenija greičiausiai atsinaujins. Nutraukus gydymą eltrombopagu, daugumos pacientų trombocitų skaičius per 2 savaites tampa toks, koks buvo prieš pradedant gydymą, ir dėl to padidėja kraujavimo rizika ir kai kuriais atvejais gali pasireikšti kraujavimas. Ši rizika yra didesnė, jeigu gydymas eltrombopagu nutraukiamas vartojant antikoaguliantų ar antitrombocitinių vaistinių preparatų. Rekomenduojama baigus gydymą eltrombopagu, pagal esamas rekomendacijas atnaujinti gydymą vaistiniais preparatais nuo ITP. Papildomos medicininės priemonės gali būti gydymo antikoaguliantais ir (arba) antitrombocitiniais vaistiniais preparatais nutraukimas, antikoaguliacinio poveikio panaikinimas arba trombocitų perpylimas. Baigus gydymą eltrombopagu, reikia 4 savaites kas savaitę stebėti trombocitų skaičių. HCV klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie didesnį kraujavimo iš virškinimo trakto atvejų, įskaitant sunkius ir mirtinus atvejus, dažnį po gydymo peginterferonu, ribavirinu ir eltrombopagu nutraukimo. Baigus gydymą, reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda kokių nors kraujavimo iš virškinimo trakto požymių ar simptomų. Retikulino formavimasis kaulų čiulpuose ir kaulų čiulpų fibrozės rizika Eltrombopagas gali didinti retikulino skaidulų kaulų čiulpuose atsiradimo ar daugėjimo riziką. Kaip ir vartojant kitokių trombopoetino receptorių (TPO-R) agonistų, šio reiškinio reikšmė iki šiol nenustatyta. Prieš pradedant eltrombopago vartojimą, reikia atidžiai ištirti periferinio kraujo tepinėlį ir nustatyti pradinius morfologinius ląstelių pokyčius. Nustačius pastovią eltrombopago dozę, kiekvieną mėnesį reikia atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT) ir nustatyti skirtingų baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) skaičių. Jeigu randama nesubrendusių arba displazinių ląstelių, reikia ištirti periferinio kraujo tepinėlius ir nustatyti, ar neatsirado naujų arba nepasunkėjo buvę morfologiniai pokyčiai (t. y. lašo pavidalo eritrocitai ir branduolį turintys eritrocitai, nesubrendę leukocitai) ar citopenija (citopenijos). Jeigu paciento kraujyje randama naujų ar sunkesnių morfologinių pokyčių arba diagnozuojama citopenija (citopenijos), gydymą eltrombopagu reikia nutraukti ir apgalvotai atlikti kaulų čiulpų biopsiją, įskaitant dažymą dėl fibrozės. Esamo mielodisplazinio sindromo (MDS) progresavimas Yra teorinė galimybė, kad TPO-R agonistai gali skatinti esamų piktybinių hematologinių navikų, pavyzdžiui, MDS, progresavimą. TPO-R agonistai yra augimo faktoriai, kurie gali skatinti trombopoezinių kamieninių ląstelių išvešėjimą, diferenciaciją ir trombocitų gamybą. Daugiausiai TPO receptorių yra mieloidinių ląstelių paviršiuje. Klinikinių TPO receptorių agonistų tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė MDS, duomenimis, buvo pranešta apie trumpalaikio blastinių ląstelių skaičiaus padidėjimo ir MDS ligos progresavimo iki ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML) atvejus. ITP arba SAA diagnozė suaugusiesiems ir senyviems pacientams turi būti patvirtinta paneigus kitokias klinikines būkles, kurioms būdinga trombocitopenija, ypač MDS diagnozę. Ligos ir gydymo metu reikia apsvarstyti būtinybę atlikti kaulų čiulpų aspiraciją ir biopsiją, ypač vyresniems kaip 60 metų pacientams, kuriems yra sisteminių simptomų arba nenormalių požymių, pavyzdžiui: padidėjęs blastinių ląstelių skaičius periferiniame kraujyje. MDS sukeltos trombocitopenijos gydymo eltrombopago veiksmingumas ir saugumas neištirti. Eltrombopag Olpha ne klinikinių tyrimų metu negalima gydyti MDS sukeltos trombocitopenijos. Citogenetiniai pokyčiai ir progresavimas iki MDS ar ŪML pacientams, kurie serga SAA Nustatyta, kad SAA sergantiems pacientams atsiranda citogenetinių pokyčių. Nėra žinoma, ar eltrombopago vartojimas SAA sergantiems pacientams didina citogenetinių pokyčių riziką. II fazės klinikinio tyrimo (ELT112523), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant eltrombopago pradinę 50 mg per parą dozę (vėliau kas 2 savaites dozę didinant iki didžiausios 150 mg per parą dozės) naujų citogenetinių pokyčių pasireiškė 17,1 % suaugusių pacientų (7 iš 41 [o 4 iš jų nustatyta pokyčių 7-ojoje chromosomoje]). Dalyvavimo tyrime trukmės iki pasireiškiant citogenetinių pokyčių mediana buvo 2,9 mėnesio. II fazės klinikinio tyrimo (ELT116826), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant 150 mg eltrombopago dozę per parą (ją koreguojant pagal priklausomybę etninei grupei ir amžių, kaip nurodyta toliau) naujų citogenetinių pokyčių pasireiškė 22,6 % suaugusių pacientų (7 iš 31 [o 3 iš jų nustatyta pokyčių 7-ojoje chromosomoje]). Visiems 7 pacientams tyrimo pradžioje buvo nustatytas normalus citogenetinis rodmuo. Šešiems pacientams citogenetinių pokyčių nustatyta praėjus 3 mėnesiams nuo eltrombopago vartojimo pradžios, o vienam pacientui citogenetinių pokyčių nustatyta praėjus 6 mėnesiams. Klinikinių tyrimų metu, kai SAA sergantiems pacientams buvo skiriama eltrombopago, 4 % pacientų (5 iš 133) nustatytas MDS. Laiko nuo eltrombopago vartojimo pradžios iki šios diagnozės nustatymo mediana buvo 3 mėnesiai. SAA sergantiems pacientams, kuriems anksčiau skirtas gydymas imunosupresantais buvo neveiksmingas arba kurie anksčiau buvo intensyviai gydyti šiais vaistiniais preparatais, prieš pradedant skirti eltrombopago, praėjus 3 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir vėliau po 6 mėnesių rekomenduojama atlikti kaulų čiulpų tyrimą su aspiratu citogenetiniam tyrimui. Nustačius naujų citogenetinių pokyčių, turi būti apsvarstyta, ar tinka toliau vartoti eltrombopago. Akių pokyčiai Toksinio eltrombopago poveikio tyrimų duomenimis, graužikams pasireiškė katarakta (žr. 5.3 skyrių). Kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, kuriems pasireiškė trombocitopenija, gydomi interferonu (n=1 439), duomenimis, buvo pranešta, kad prieš pradedant tyrimą buvusi katarakta progresavo arba katarakta atsirado 8 % eltrombopago grupės pacientų ir 5 % placebo grupės pacientų. Buvo pranešta apie tinklainės kraujosruvas, daugiausiai 1 ar 2 laipsnio, HCV užsikrėtusiems pacientams, gydytiems interferonu, ribavirinu ir eltrombopagu (2 % eltrombopago grupės pacientų ir 2 % placebo grupės pacientų). Kraujosruvos pasireiškė tinklainės paviršiuje (preretininės), po tinklaine (subretininės) arba tinklainės audinyje. Rekomenduojama įprastai stebėti pacientų oftamologinę būklę. QT ar QTC intervalo pailgėjimas QTc intervalo tyrimo metu su sveikais savanoriais, kurie vartojo 150 mg eltrombopago dozę per parą, klinikiniu požiūriu reikšmingo poveikio širdies repoliarizacijai nepastebėta. Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie QTc intervalo pailgėjimą ITP sergantiems pacientams ir HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija. Klinikinė šio QTc intervalo pailgėjimo atvejų reikšmė nežinoma. Organizmo atsako į eltrombopagą išnykimas Organizmo atsako išnykimas ar trombocitų atsako palaikymo nepakankamumas vartojant rekomenduojamas eltrombopago dozes, skatina tyrėjus ieškoti šio reiškinio priežastinių veiksnių, įskaitant retikulino padaugėjimą kaulų čiulpuose. Vaikų populiacija Minėti įspėjimai ir atsargumo priemonės ITP indikacijai taip pat taikomi ir vaikų populiacijoje. Laboratorinių tyrimų trukdžiai Eltrombopagas yra intensyvios spalvos, todėl gali iškreipti kai kurių laboratorinių tyrimų rezultatus. Gauta pranešimų apie kraujo serumo spalvos pakitimus ir bendro bilirubino bei kreatinino tyrimo rezultatų netikslumus pacientams, vartojantiems eltrombopago. Jei laboratoriniai rezultatai ir klinikiniai stebėjimai yra netikslūs, pakartotinis testavimas naudojant kitą metodą gali padėti nustatyti rezultato pagrįstumą. Pagalbinės medžiagos Izomaltas Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – fruktozės netoleravimas. Natris Šio vaistinio preparato plėvele dengtoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Imuninė trombocitopenija suaugusiesiems ir vaikams Eltrombopago saugumas buvo įvertintas analizuojant suaugusiųjų pacientų (n=763) apibendrintus dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų TRA100773A ir B, TRA102537 (RAISE) bei TRA113765 tyrimų duomenis; šių tyrimų metu 403 pacientams buvo skirta eltrombopago, o 179 pacientams–placebo. Be to, kartu buvo analizuojami užbaigtų atvirųjų (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ir TRA112940 tyrimų duomenys (žr. 5.1 skyrių). Tiriamojo vaistinio preparato pacientai vartojo iki 8 metų (EXTEND tyrimo metu). Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo hepatotoksinis poveikis ir trombozės ar tromboembolijos reiškiniai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo pykinimas, viduriavimas, padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas ir nugaros skausmas. Eltrombopago saugumas vaikų populiacijos pacientams (1-17 metų), kurie anksčiau buvo gydyti nuo ITP, buvo įrodytas atlikus du tyrimus (n=171) (žr. 5.1 skyrių). PETIT2 (TRA115450) tyrimas buvo dviejų dalių, dvigubai koduotas ir atvirasis, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Pacientai atsitiktine tvarka santykiu 2:1 buvo suskirstyti į grupes ir jiems iki 13 savaičių atsitiktinės atrankos tyrimo laikotarpiu buvo paskirta vartoti eltrombopago (n=63) arba placebo (n=29). PETIT (TRA108062) buvo trijų dalių, išdėstytų kohortų, atvirasis ir dvigubai koduotas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Pacientai atsitiktine tvarka santykiu 2:1 buvo suskirstyti į grupes ir jiems iki 7 savaičių buvo paskirta vartoti eltrombopago (n=44) arba placebo (n=21). Nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į stebėtąjį suaugusiems pacientams, tačiau stebėta kai kurių papildomų nepageidaujamų reakcijų, pažymėtų ♦ toliau esančioje lentelėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 metų ir vyresniems vaikams, sirgusiems ITP (≥ 3 % ir dažniau nei vartojant placebo), buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nazofaringitas, kosulys, karščiavimas, pilvo skausmas, burnos ir ryklės skausmas, dantų skausmas ir rinorėja. Trombocitopenija susijusi su HCV infekcija suaugusiems pacientams ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 vartojusiųjų eltrombopago) ir ENABLE 2 (TPL108390 n=805) buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti, placebu kontroliuojami, daugiacentriai tyrimai, skirti įvertinti eltrombopago veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems nustatyta su HCV infekcija susijusi trombocitopenija ir kuriems buvo galima pradėti skirti antivirusinį gydymą. HCV tyrimų saugumo vertinimo populiaciją sudarė visi randomizuoti pacientai, kuriems dvigubai koduotu tyrimo laikotarpiu buvo skiriama tiriamojo vaistinio preparato ENABLE 1 tyrimo 2-osios dalies metu (eltrombopago vartojusiųjų n=450, placebo grupė n=232) bei ENABLE 2 tyrimo metu (eltrombopago vartojusiųjų n=506, placebo grupė n=252). Pacientų duomenys buvo analizuojami, atsižvelgiant į skirtą gydymą (bendroji dvigubai koduota saugumo vertinimo populiacija, eltrombopago vartojusiųjų n=955 ir placebo grupė n=484). Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo hepatotoksinis poveikis ir trombozės ar tromboembolijos reiškiniai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo galvos skausmas, anemija, sumažėjęs apetitas, kosulys, pykinimas, viduriavimas, hiperbilirubinemija, alopecija, niežulys, mialgija, karščiavimas, nuovargis, į gripą panašus negalavimas, astenija, šaltkrėtis ir edema. Sunki aplazinė anemija suaugusiems pacientams Eltrombopago vartojimo saugumas sunkia aplazine anemija sergantiems pacientams buvo įvertintas atlikus vienos šakos, atvirąjį tyrimą (n=43), kurio metu 11 pacientų (26 %) vaistinio preparato vartojo > 6 mėnesius, o 7 pacientai (16 %) – daugiau kaip 1 metus (žr. 5.1 skyrių). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo galvos skausmas, svaigulys, kosulys, burnos ir ryklės skausmas, rinorėja, pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas, transaminazių aktyvumo padidėjimas, sąnarių skausmas, galūnių skausmas, raumenų spazmai, nuovargis ir karščiavimas. Nepageidaujamų reakcijų santrauka Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios ITP sirgusių suaugusiųjų tyrimų metu (n=763), ITP sirgusių vaikų tyrimų metu (n=171), HCV tyrimų metu (n=1 520), SAA tyrimų metu (n=43) arba po vaistinio preparato patekimo į rinką, išvardytos atitinkamai toliau pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal pasireiškimo dažnį, pirmiausia nurodant dažniausias. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). ITP tyrimo populiacija Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Labai dažnas | Nazofaringitas ♦, viršutinių kvėpavimo takų infekcija♦ Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Faringitas, gripas, burnos pūslelinė, pneumonija, sinusitas, tonzilitas, kvėpavimo takų infekcija, gingivitas Infekcijos ir infestacijos | Nedažnas | Odos infekcija Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Nedažnas | Tiesiosios ir riestinės žarnos vėžys Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Anemija, eozinofilija, leukocitozė, trombocitopenija, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Anizocitozė, hemolizinė anemija, mielocitozė, nesubrendusių neutrofilų skaičiaus padidėjimas, mielocitų buvimas, trombocitų skaičiaus padidėjimas, hemoglobino koncentracijos padidėjimas Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Padidėjęs jautrumas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Hipokalemija, apetito sumažėjimas, šlapimo rūgšties koncentracijos kraujyje padidėjimas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Nedažnas | Anoreksija, podagra, hipokalcemija Psichikos sutrikimai | Dažnas | Miego sutrikimas, depresija Psichikos sutrikimai | Nedažnas | Apatija, nuotaikos pokyčiai, verksmingumas Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Parestezija, hipestezija, somnolencija, migrena Nervų sistemos sutrikimai | Nedažnas | Tremoras, pusiausvyros sutrikimas, dizestezija, hemiparezė, migrena su aura, periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, kalbos sutrikimas, toksinė neuropatija, kraujagyslinis galvos skausmas Akių sutrikimai | Dažnas | Akių sausmė, neryškus matymas, akies skausmas, regėjimo aštrumo sumažėjimas Akių sutrikimai | Nedažnas | Lęšiuko padrumstėjimas, astigmatizmas, žievinė katarakta, ašarojimo sustiprėjimas, kraujavimas į tinklainę, tinklainės pigmentinė epiteliopatija, regėjimo sutrikimas, nenormalūs regėjimo aštrumo tyrimų duomenys, blefaritas, sausasis keratokonjunktyvitas Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažnas | Ausų skausmas, svaigimas (vertigo) Širdies sutrikimai | Nedažnas | Tachikardija, ūminis miokardo infarktas, kardiovaskulinis sutrikimas, cianozė, sinusinė tachikardija, QT intervalo elektrokardiogramoje pailgėjimas Kraujagyslių sutrikimai | Dažnas | Giliųjų venų trombozė, hematoma, kraujo samplūdis į veidą ir kaklą Kraujagyslių sutrikimai | Nedažnas | Embolija, paviršinis tromboflebitas, paraudimas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys ♦ Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Burnos ir ryklės skausmas♦, rinorėja♦ Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nedažnas | Plaučių embolija, plaučių infarktas, nosies diskomfortas, pūslės burnoje ir gerklėje, prienosinių ančių sutrikimas, miego apnėjos sindromas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Pykinimas, viduriavimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Burnos išopėjimas, dantų skausmas♦, vėmimas, pilvo skausmas*, kraujavimas iš burnos, dujų kaupimasis virškinimo trakte * Labai dažnas ITP sergančių vaikų tarpe Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažnas | Burnos džiūvimas, liežuvio skausmas, pilvo skausmingumas, išmatų spalvos pokytis, apsinuodijimas maistu, peristaltikos sustiprėjimas, vėmimas krauju, burnos diskomfortas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnas | Alaninaminotransferazės suaktyvėjimas† Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Aspartataminotransferazės suaktyvėjimas†, hiperbilirubinemija, nenormali kepenų funkcija Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Cholestazė, kepenų pažaida, hepatitas, vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Išbėrimas, alopecija, hiperhidrozė, išplitęs niežulys, petechijos Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažnas | Dilgėlinė, dermatozė, šaltas prakaitas, eritema, melanozė, pigmentacijos sutrikimas, odos spalvos pokytis, odos lupimasis Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Nugaros skausmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Mialgija, raumenų spazmas, skeleto raumenų skausmas, kaulų skausmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Nedažnas | Raumenų silpnumas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažnas | Proteinurija, kreatinino koncentracijos padidėjimas kraujyje, trombinė mikroangiopatija su inkstų nepakankamumu‡ Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažnas | Inkstų nepakankamumas, leukociturija, sisteminės raudonosios vilkligės sukeltas nefritas, naktinis šlapinimasis, urėjos koncentracijos kraujyje padidėjimas, šlapimo baltymo/kreatinino santykio padidėjimas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Dažnas | Menoragija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Karščiavimas*, krūtinės skausmas, astenija * Labai dažnas ITP sergančių vaikų tarpe Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nedažnas | Karščio jutimas, kraujosruva kraujagyslės įdūrimo vietoje, įtampos jutimas, žaizdos uždegimas, negalavimas, svetimkūnio pojūtis Tyrimai | Dažnas | Šarminės fosfatazės suaktyvėjimas kraujyje Tyrimai | Nedažnas | Albuminų koncentracijos kraujyje padidėjimas, bendros baltymų koncentracijos kraujyje padidėjimas, albuminų koncentracijos kraujyje sumažėjimas, šlapimo pH padidėjimas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Nedažnas | Nudegimas saulėje ♦ Papildomos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaikų (nuo 1 iki 17 metų) tyrimų metu. † Alaninaminotransferazės suaktyvėjimas ir aspartataminotransferazės suaktyvėjimas gali pasireikšti kartu, bet rečiau. ‡ Apibendrintas terminas apjungiant pirmaeilius terminus ūminė inkstų pažaida ir inkstų nepakankamumas. HCV tyrimo populiacija (vartojimas kartu su antivirusiniu gydymu interferonu ir ribavirinu) Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Šlapimo takų infekcinė liga, viršutinių kvėpavimo takų infekcinė liga, bronchitas, nazofaringitas, gripas, burnos pūslelinė Infekcijos ir infestacijos | Nedažnas | Gastroenteritas, faringitas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažnas | Piktybinis kepenų navikas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Anemija | Dažnas | Limfopenija | Nedažnas | Hemolizinė anemija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažnas | Apetito sumažėjimas | Dažnas | Hiperglikemija, nenormalus kūno masės mažėjimas Psichikos sutrikimai | Dažnas | Depresija, nerimas, miego sutrikimas | Nedažnas | Sumišimo būklė, susijaudinimas (ažitacija) Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas | Dažnas | Svaigulys, dėmesio sutrikimas, skonio pojūčio sutrikimas, hepatinė encefalopatija, letargija, atminties sutrikimas, parestezija Akių sutrikimai | Dažnas | Katarakta, tinklainės eksudacija, akių sausmė, akies pageltimas, kraujavimas į tinklainę Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažnas | Svaigimas (vertigo) Širdies sutrikimai | Dažnas | Palpitacijos Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys | Dažnas | Dusulys (dispnėja), burnos ir gerklės skausmas, dusulys fizinio krūvio metu, produktyvus kosulys Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Pykinimas, viduriavimas | Dažnas | Vėmimas, ascitas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas, dispepsija, burnos džiūvimas, vidurių užkietėjimas, pilvo išsipūtimas, dantų skausmas, stomatitas, gastroezofaginio refliukso liga, hemorojus, diskomfortas pilve, stemplės varikozės | Nedažnas | Kraujavimas iš stemplės varikozių, gastritas, aftinis stomatitas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Hiperbilirubinemija, gelta, vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Nedažnas | Vartų venos trombozė, kepenų nepakankamumas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažnas | Niežulys | Dažnas | Išbėrimas, odos sausmė, egzema, niežtintysis išbėrimas, eritema, hiperhidrozė, išplitęs niežulys, alopecija | Nedažnas | Odos pažeidimai, pakitusi odos spalva, odos hiperpigmentacija, naktinis prakaitavimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Mialgija | Dažnas | Artralgija, raumenų spazmai, nugaros skausmas, galūnės skausmas, griaučių raumenų skausmas, kaulų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažnas | Trombinė mikroangiopatija su ūminiu inkstų nepakankamumu†, dizurija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Karščiavimas, nuovargis, į gripą panašus negalavimas, astenija, šaltkrėtis | Dažnas | Dirglumas, skausmas, negalavimas, reakcija injekcijos vietoje, nekardialinis krūtinės skausmas, edema, periferinė edema | Nedažnas | Niežulys injekcijos vietoje, išbėrimas injekcijos vietoje, diskomfortas krūtinėje Tyrimai | Dažnas | Bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas, kūno masės sumažėjimas, baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, neutrofilų skaičiaus sumažėjimas, tarptautinio normalizuotojo santykio padidėjimas, aktyvintojo dalinio tromboplastino laiko pailgėjimas, gliukozės koncentracijos kraujyje padidėjimas, albuminų koncentracijos kraujyje sumažėjimas | Nedažnas | QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje † Apibendrintas terminas apjungiant pirmaeilius terminus oligurija, inkstų nepakankamumas ir inkstų funkcijos sutrikimas. SAA tyrimo populiacija Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Neutropenija, blužnies infarktas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Geležies perteklius, sumažėjęs apetitas, hipoglikemija, padidėjęs apetitas Psichikos sutrikimai | Dažnas | Nerimas, depresija Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas, svaigulys Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Sinkopė Akių sutrikimai | Dažnas | Akių sausmė, katarakta, akių gelta, neryškus matymas, regos sutrikimas, „muselės“ stiklakūnyje Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys, gerklės ir ryklės skausmas, rinorėja Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Kraujavimas iš nosies Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Viduriavimas, pykinimas, kraujavimas iš dantenų, pilvo skausmas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Pūslių susidarymas burnos gleivinėje, burnos skausmas, vėmimas, diskomforto pojūtis pilve, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, disfagija, pakitusi išmatų spalva, liežuvio patinimas, sutrikusi virškinimo trakto motorika, meteorizmas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnas | Padidėjęs transaminazių aktyvumas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje (hiperbilirubinemija), gelta Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nežinomas | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas* * Gauti pranešimai apie vaistinio preparato sukeltus kepenų pažeidimus, kurie pasireiškė ITP ir HCV sergantiems pacientams Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Petechijos, išbėrimas, niežulys, dilgėlinė, odos pažaida, makulinis išbėrimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nežinomas | Pakitusi odos spalva, odos hiperpigmentacija Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Artralgija, galūnių skausmas, raumenų spazmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Nugaros skausmas, mialgija, kaulų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažnas | Chromaturija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Nuovargis, karščiavimas, šaltkrėtis Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Astenija, periferinė edema, negalavimas Tyrimai | Dažnas | Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Trombozės ar tromboemboliniai reiškiniai (TER) Trijų kontroliuojamųjų ir dviejų nekontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, TER pasireiškė 17 iš 19 suaugusiųjų pacientų, kurie sirgo ITP ir vartojo eltrombopago (n=446). Tai buvo (išvardyti pasireiškimo dažnio mažėjimo tvarka) giliųjų venų trombozė (n=6), plaučių embolija (n=6), ūminis miokardo infarktas (n=2), smegenų infarktas (n=2), embolija (n=1) (žr. 4.4 skyrių). Placebu kontroliuojamojo tyrimo (n=288, saugumo populiacija) duomenimis, po 2 savaičių gydymo vaistiniu preparatu ruošiantis invazinei procedūrai, 6 iš 143 (4 %) suaugusių pacientų, sergančių lėtine kepenų liga ir vartojusių eltrombopago, pasireiškė 7 vartų venos sistemos TER ir 2 iš 145 (1 %) placebo grupės pacientų pasireiškė 3 TER. Penkiems iš 6 eltrombopagu gydytų pacientų pasireiškė TER, kai trombocitų skaičius buvo > 200 000/μl. Specifinių rizikos veiksnių šiems TER patyrusiems pacientams nenustatyta, išskyrus > 200 000/μl trombocitų skaičių (žr. 4.4 skyrių). Kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, kuriems pasireiškė trombocitopenija (n=1 439), duomenimis, TER pasireiškė 38 iš 955 pacientų (4 %), gydytų eltrombopagu, ir 6 iš 484 placebo grupės pacientų (1 %). Vartų venos trombozė buvo dažniausias TER abiejose gydymo grupėse (2 % eltrombopagu gydytų pacientų, palyginti su < 1 % vartojančių placebo) (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kurių albuminų koncentracija buvo maža (≤ 35 g/l) arba balas pagal MELD buvo ≥ 10, TER rizika buvo 2 kartus didesnė nei tiems, kurių albuminų koncentracija buvo didesnė. Pacientams, kuriems buvo ≥ 60 metų, TER rizika buvo dvigubai didesnė, palyginti su jaunesniais pacientais. Kepenų dekompensacija (vartojant kartu su interferonu) Ciroze sergantiems pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija, gali būti didesnė kepenų dekompensacijos rizika, taikant gydymą alfa interferonu. Dviejų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, kuriems pasireiškė trombocitopenija, duomenimis, apie kepenų dekompensaciją (ascitas, hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš varikozių, spontaninis bakterinis peritonitas) dažniau buvo pranešta eltrombopago (11 %) nei placebo grupėje (6 %). Pacientams, kurių pradinė albuminų koncentracija buvo maža (≤ 35 g/l) arba pradinis balas pagal MELD buvo ≥ 10, kepenų dekompensacijos rizika buvo 3 kartus didesnė ir padidėjo mirtino nepageidaujamo reiškinio rizika, palyginti su tais, kurių kepenų liga buvo mažiau progresavusi. Eltrombopago tokiems pacientams galima skirti tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kurie turi šias charakteristikas, neatsiranda kepenų dekompensacijos požymių ir simptomų (žr. 4.4 skyrių). Hepatotoksinis poveikis Kontroliuojamųjų klinikinių lėtinės ITP gydymo eltrombopagu tyrimų duomenimis, serume padidėjo ALT ir AST aktyvumas bei padidėjo bilirubino koncentracija (žr. 4.4 skyrių). Tokie pokyčiai dažniausiai buvo lengvi (1-2 laipsnio), grįžtami ir nebuvo susiję su kliniškai reikšmingais simptomais, kurie gali rodyti kepenų funkcijos sutrikimą. Trijų placebu kontroliuojamųjų lėtinės ITP tyrimų su suaugusiaisiais duomenimis, 1 pacientui placebo grupėje ir 1 pacientui eltrombopago grupėje atsirado 4 laipsnio kepenų funkcijos tyrimų rodmenų pokyčiai. Dviejų placebu kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo lėtine ITP sirgę vaikai (nuo 1 iki 17 metų), duomenimis, ALT aktyvumo padidėjimas ≥ 3 x VNR nustatytas 4,7 % ir 0 % pacientų, atitinkamai, vartojusių eltrombopago ir placebo. Dviejų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, metu buvo pranešta apie ALT ar AST suaktyvėjimą ≥ 3 x VNR atitinkamai 34 % ir 38 % pacientų eltrombopago ir placebo grupėse. Daugumai pacientų, vartojančių eltrombopago kartu su peginterferonu ir ribavirinu, pasireiškia netiesioginė hiperbilirubinemija. Apskritai buvo pranešta, kad bendrojo bilirubino koncentracija padidėjo ≥ 1,5 x VNR atitinkamai 76 % ir 50 % pacientų eltrombopago ir placebo grupėse. Vienos šakos II fazės monoterapijos tyrimo, kuriame dalyvavo atsparia SAA sirgę pacientai, metu bendrai ALT ar AST aktyvumo padidėjimas > 3 x VNR kartu su bendrojo (netiesioginio) bilirubino koncentracijos padidėjimu > 1,5 x VNR nustatytas 5 % pacientų. Bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimas > 1,5 x VNR pasireiškė 14 % pacientų. Trombocitopenija nutraukus gydymą Trijų kontroliuojamųjų klinikinių ITP tyrimų duomenimis, nutraukus gydymą, laikinas trombocitų skaičiaus sumažėjimas iki mažesnio nei pradinis lygmens nustatytas 8 % eltrombopago ir 8 % placebo grupės pacientų (žr. 4.4 skyrių). Retikulino padaugėjimas kaulų čiulpuose Vykdant programą, nė vienam pacientui nenustatyta klinikiniu požiūriu reikšmingų kaulų čiulpų pokyčių ar klinikinių reiškinių, kurie gali rodyti kaulų čiulpų funkcijos sutrikimą. Nedideliam ITP sergančių pacientų skaičiui gydymas eltrombopagu buvo nutrauktas dėl retikulino formavimosi kaulų čiulpuose (žr. 4.4 skyrių). Citogenetiniai pokyčiai II fazės klinikinio tyrimo (ELT112523), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant eltrombopago pradinę 50 mg per parą dozę (vėliau kas 2 savaites dozę didinant iki didžiausios 150 mg per parą dozės) naujų citogenetinių pokyčių pasireiškė 17,1 % suaugusių pacientų (7 iš 41 [o 4 iš jų nustatyta pokyčių 7-ojoje chromosomoje]). Dalyvavimo tyrime trukmės iki pasireiškiant citogenetinių pokyčių mediana buvo 2,9 mėnesio. II fazės klinikinio tyrimo (ELT116826), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant 150 mg eltrombopago dozę per parą (ją koreguojant pagal priklausomybę etninei grupei ir amžių, kaip nurodyta toliau) naujų citogenetinių pokyčių pasireiškė 22,6 % suaugusių pacientų (7 iš 31 [o 3 iš jų nustatyta pokyčių 7-ojoje chromosomoje]). Visiems 7 pacientams tyrimo pradžioje buvo nustatytas normalus citogenetinis rodmuo. Šešiems pacientams citogenetinių pokyčių nustatyta praėjus 3 mėnesiams nuo eltrombopago vartojimo pradžios, o vienam pacientui citogenetinių pokyčių nustatyta praėjus 6 mėnesiams. Piktybinės hematologinės ligos Vienos šakos, atvirojo tyrimo, kuriame dalyvavo SAA sergantys pacientai, metu trims pacientams (7 %) po gydymo eltrombopagu nustatytas MDS, o dviejų tebevykstančių tyrimų (ELT116826 ir ELT116643) metu atitinkamai 1 iš 28 (4 %) ir 1 iš 62 (2 %) pacientų nustatyta MDS arba ŪML. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.