Eltrombopag Sandoz

Eltrombopag Sandoz skirtas gydyti pirmine imunine trombocitopenija (angl. primary immune thrombocytopenia, ITP) sergančius suaugusius pacientus, kuriems nustatytas atsparumas kitokiam gydymui (pvz., kortikosteroidais, imunoglobulinais) (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag Sandoz skirtas gydyti pirmine imunine trombocitopenija (ITP) sergančius 1 metų ir vyresnius vaikų populiacijos pacientus, kuriems liga nustatyta prieš 6 mėnesius ar anksčiau ir kuriems nustatytas atsparumas kitokiam gydymui (pvz., kortikosteroidais, imunoglobulinais) (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag Sandoz skirtas trombocitopenijai gydyti suaugusiems pacientams, kuriems yra lėtinė hepatito C virusų (HCV) infekcija, kai trombocitopenijos laipsnis yra pagrindinis veiksnys, dėl kurio negalima pradėti arba ribojamos galimybės skirti optimalų palaikomąjį gydymą, kurio pagrindą sudaro interferonas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag Sandoz skirtas gydyti įgyta sunkia aplazine anemija (SAA) sergančius suaugusius pacientus, kuriems anksčiau skirtas gydymas imunosupresantais buvo neveiksmingas arba kurie anksčiau buvo intensyviai gydyti ir kurie yra netinkami kraujodaros kamieninių ląstelių transplantacijai (žr. 5.1 skyrių).

Gydymą eltrombopagu pradėti ir toliau prižiūrėti turi gydytojas, kuris turi kraujo ligų arba lėtinio hepatito C ir jo komplikacijų gydymo patirties. Dozavimas Reikiama eltrombopago dozė turi būti nustatyta individualiai pagal paciento trombocitų skaičių. Gydymo eltrombopagu tikslas neturi būti trombocitų skaičiaus normalizavimas. Eltrombopagas yra tiekiamas kitais prekiniais pavadinimais milteliai geriamajai suspensijai pavidalu. Vartojant miltelių geriamajai suspensijai galima didesnė eltrombopago ekspozicija, nei vartojant tablečių formuluotę (žr. 5.2 skyrių). Keičiant gydymą tarp tablečių ir miltelių geriamajai suspensijai farmacinių formų vartojimo, 2 savaites trombocitų skaičių reikia tirti kas savaitę. Imuninė (pirminė) trombocitopenija Vartoti mažiausią eltrombopago dozę ≥50 000/µl trombocitų skaičiui pasiekti ir palaikyti. Dozės keitimas priklauso nuo trombocitų skaičiaus atsako. Eltrombopago negalima vartoti trombocitų skaičiui normalizuoti. Klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus gydymą eltrombopagu trombocitų skaičius paprastai padidėja per 1-2 savaites ir, nutraukus gydymą, sumažėja per 1-2 savaites. Suaugusiesiems ir 6 - 17 metų vaikų populiacijos pacientams Rekomenduojama pradinė eltrombopago dozė yra 50 mg vieną kartą per parą. Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams reikia vartoti mažesnę pradinę 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). 1 - 5 metų vaikų populiacijos pacientams Rekomenduojama pradinė eltrombopago dozė yra 25 mg vieną kartą per parą. Stebėjimas ir dozės koregavimas Pradėjus gydymą eltrombopagu, kad sumažėtų kraujavimo rizika, dozė turi būti pakoreguota taip, kad būtų pasiektas ir palaikomas ≥50 000/µl trombocitų skaičius. Draudžiama vartoti didesnę kaip 75 mg paros dozę. Gydymo eltrombopagu metu turi būti reguliariai stebimi klinikiniai kraujo ir kepenų tyrimų rodmenys ir atsižvelgiant į trombocitų skaičių modifikuojamas eltrombopago dozavimo režimas, kaip nurodyta 1 lentelėje. Gydymo eltrombopagu metu reikia kas savaitę įvertinti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT), įskaitant trombocitų skaičių ir periferinio kraujo tepinėlius, kol trombocitų skaičius taps pastovus (≥50 000/µl ne trumpiau kaip 4 savaites). Vėliau BKT, įskaitant trombocitų skaičių ir periferinio kraujo tepinėlius, reikia tirti vieną kartą per mėnesį. 1 lentelė Eltrombopago dozės koregavimas ITP sergantiems pacientams Trombocitų skaičius | Dozės koregavimas ar atsakas <50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 25 mg iki didžiausios 75 mg dozės per parą*. Nuo ≥50 000/µl iki ≤150 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago ir (arba) kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo ITP dozę, kad būtų palaikomas trombocitų skaičius, kuris padeda išvengti kraujavimo arba mažina kraujavimą. Nuo >150 000/µl iki ≤250 000/µl | Paros dozę mažinti po 25 mg. Po 2 savaičių įvertinti dozės sumažinimo poveikį ir daugiau jos nekeisti♦. >250 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą. Trombocitų skaičių tirti dažniau: du kartus per savaitę. Kai tik trombocitų skaičius tampa ≤100 000/µl, atnaujinti gydymą 25 mg sumažinta paros doze. * Pacientams, kurie vartoja po 25 mg eltrombopago kas antrą parą, dozę reikia didinti iki 25 mg kartą per parą. ♦ Pacientams, kurie vartoja po 25 mg eltrombopago kartą per parą, turi būti apsvarstyta dozės mažinimo iki po 12,5 mg kartą per parą arba iki po 25 mg kas antrą parą galimybė. Be to, eltrombopago galima vartoti kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo ITP. Atsižvelgiant į medicinines aplinkybes turi būti keičiamas kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo ITP dozavimo režimas, kad gydant eltrombopagu būtų išvengta pernelyg didelio trombocitų skaičiaus padidėjimo. Prieš nusprendžiant, ar reikia toliau koreguoti dozę, po bet kokio dozės koregavimo būtina palaukti bent 2 savaites ir įvertinti poveikį paciento trombocitų atsakui. Įprastai eltrombopago dozė koreguojama (mažinama arba didinama) po 25 mg vieną kartą per parą. Gydymo nutraukimas Gydymą eltrombopagu turi būti nutrauktas, jeigu po 4 savaičių gydymo 75 mg eltrombopago doze vieną kartą per parą trombocitų skaičius nepadidėja iki tokio, kuris neleidžia pasireikšti kliniškai reikšmingam kraujavimui. Gydymą taikantis gydytojas turi periodiškai vertinti pacientų klinikinę būklę ir individualiai nuspręsti, ar tęsti gydymą. Pacientams, kuriems blužnis nepašalinta, kartu turi būti įvertinta ir blužnies pašalinimo galimybė. Nutraukus gydymą, trombocitopenija gali atsinaujinti (žr. 4.4 skyrių). Trombocitopenija susijusi su lėtiniu hepatitu C (HCV) Eltrombopago skiriant deriniu su antivirusiniais vaistiniais preparatais, reikia atsižvelgti į visų kartu skiriamų vaistinių preparatų charkteristikų santraukose išsamiai išdėstytą aktualią saugumo informaciją ar kontraindikacijas. Klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus gydymą eltrombopagu, trombocitų skaičius paprastai pradėjo didėti per pirmąją savaitę. Gydant eltrombopagu, tikslas turėtų būti – pasiekti mažiausią trombocitų skaičių, būtiną antivirusiniam gydymui pradėti, laikantis klinikinės praktikos rekomendacijų. Antivirusinio gydymo metu gydymo tikslas turėtų būti – palaikyti tokį trombocitų skaičių, kuris padeda išvengti kraujavimo rizikos (paprastai maždaug 50 000-75 000/µl). Reikia stengtis, kad trombocitų skaičius netaptų didesnis kaip 75 000/µl. Turi būti vartojama mažiausia eltrombopago dozė, būtina numatytam tikslui pasiekti. Dozė koreguojama atsižvelgiant į trombocitų skaičiaus atsaką. Pradinis dozės režimas Iš pradžių reikia vartoti 25 mg eltrombopago vieną kartą per parą. HCV užsikrėtusiems iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams arba pacientams, kuriems yra lengvas kepenų sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Stebėjimas ir dozės koregavimas Eltrombopago dozė turi būti koreguojama po 25 mg kas 2 savaites, jeigu reikia pasiekti tikslinį trombocitų skaičių, būtiną antivirusiniam gydymui pradėti. Trombocitų skaičius turi būti stebimas kiekvieną savaitę prieš pradedant antivirusinį gydymą. Pradėjus antivirusinį gydymą, trombocitų skaičius gali sumažėti, todėl reikia vengti nedelsiant koreguoti eltrombopago dozę (žr. 2 lentelę). Antivirusinio gydymo metu eltrombopago dozė turi būti pakoreguota, jeigu būtina išvengti peginterferono dozės sumažinimo dėl sumažėjusio trombocitų skaičiaus, nes tai gali kelti pacientams kraujavimo riziką (žr. 2 lentelę). Antivirusinio gydymo metu reikia kas savaitę stebėti trombocitų skaičių, kol jis tampa stabilus (paprastai maždaug 50 000-75 000/µl). Vėliau reikia kiekvieną mėnesį atlikti BKT, įskaitant trombocitų skaičiaus ir periferinio kraujo tepinėlių tyrimus. Jeigu trombocitų skaičius tampa didesnis už reikalingą tikslinį skaičių, turi būti apsvarstytas paros dozės sumažinimas 25 mg. Rekomenduojama palaukti 2 savaites, norint įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir bet kokius tolesnius dozės koregavimus. Negalima vartoti daugiau kaip 100 mg eltrombopago vieną kartą per parą. 2 lentelė Eltrombopago dozės koregavimas HCV užsikrėtusiems pacientams antivirusinio gydymo metu Trombocitų skaičius | Dozės keitimas arba atsakas <50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 25 mg iki didžiausios 100 mg dozės per parą. Nuo ≥50 000/µl iki ≤100 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago dozę, būtiną peginterferono dozės sumažinimo išvengimui. Nuo >100 000/µl iki ≤150 000/µl | Paros dozę mažinti po 25 mg. Palaukus 2 savaites, įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir bet kokius tolesnius dozės koregavimus♦. >150 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą. Trombocitų skaičiaus stebėjimą padažninti iki dviejų kartų per savaitę. Kai tik trombocitų skaičius tampa ≤ 100 000/µl, atnaujinti gydymą 25 mg sumažinta paros doze*. * Pacientams, vartojantiems 25 mg eltrombopago kartą per parą, reikia apsvarstyti, galbūt dozavimą reikia atnaujinti, skiriant vartoti 25 mg dozę kas antrą parą ♦ Pradėjus antivirusinį gydymą, trombocitų skaičius gali sumažėti, todėl reikia vengti todėl reikia vengti nedelsiant koreguoti eltrombopago dozę. Gydymo nutraukimas Jeigu po 2 gydymo 100 mg eltrombopago savaičių nepasiekiamas reikiamas trombocitų skaičius, reikalingas antivirusiniam gydymui pradėti, eltrombopago vartojimą reikia nutraukti. Baigiant antivirusinį gydymą, eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, išskyrus atvejus, kai pagrįstas kitoks elgesys. Be to, gydymą gali reikėti nutraukti dėl pernelyg didelio trombocitų skaičiaus atsako arba svarbių kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimų. Sunki aplazinė anemija Pradinės dozės režimas Gydymas eltrombopagu turi būti pradedamas 50 mg doze, vartojama kartą per parą. Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams gydymą reikia pradėti mažesne, t. y. 25 mg, eltrombopago doze, vartojama kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Gydymas turi būti nepradedamas, jei pacientui yra citogenetinių 7 chromosomos sutrikimų. Stebėjimas ir dozės keitimas Hematologiniam atsakui sukelti reikalingas dozės titravimas, paprastai ji didinama iki 150 mg, o atsakui sukelti gali prireikti iki 16 savaičių nuo gydymo eltrombopagu pradžios (žr. 5.1 skyrių). Eltrombopago dozė turi būti didinama po 50 mg kas 2 savaites, norint pasiekti ≥ 50 000/µl tikslinį trombocitų skaičių. Tiems pacientams, kurie vartoja 25 mg dozę kartą per parą, iš pradžių ji turi būti padidinta iki 50 mg per parą ir vėliau didinama po 50 mg. Negalima viršyti 150 mg paros dozės. Viso gydymo eltrombopagu laikotarpiu turi būti reguliariai stebimi klinikinių kraujo tyrimų ir kepenų funkcijos tyrimų rodmenys bei koreguojamas eltrombopago dozavimas pagal trombocitų skaičių, kaip nurodyta 3 lentelėje. 3 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas sunkia aplazine anemija sergantiems pacientams Trombocitų skaičius | Dozės keitimas arba atsakas < 50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 50 mg iki didžiausios 150 mg dozės per parą. Tiems pacientams, kurie vartoja 25 mg dozę kartą per parą, iš pradžių ją reikia padidinti iki 50 mg per parą ir vėliau didinti po 50 mg. Nuo  50 000/µl iki  150 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago dozę, kuri yra būtina reikiamam trombocitų skaičiui palaikyti. Nuo > 150 000/µl iki  250 000/µl | Paros dozę mažinti po 50 mg. Palaukus 2 savaites, įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir apsvarstyti bet kokį tolimesnį dozės keitimą. > 250 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą bent vienai savaitei. Kai tik trombocitų skaičius tampa ≤ 100 000/µl, atnaujinti gydymą 50 mg sumažinta paros doze. Dozės mažinimas pacientams, kuriems pasiektas trijų linijų (baltųjų kraujo ląstelių, raudonųjų kraujo ląstelių ir trombocitų) atsakas Pacientams, kuriems pasiektas bent 8 savaites trunkantis trijų linijų atsakas, įskaitant tuos, kuriems nereikia atlikti kraujo perpylimų: eltrombopago dozę galima sumažinti 50 %. Jeigu vartojant mažesnę dozę kraujo ląstelių skaičius išlieka stabilus po 8 savaičių, eltrombopago vartojimas turi būti nutrauktas ir stebimi kraujo tyrimo rodmenys. Jeigu trombocitų skaičius tampa < 30 000/µl, hemoglobino koncentracija sumažėja iki < 9 g/dl arba absoliutusis neutrofilų skaičius (ANS) tampa < 0,5 x 109/l, vėl galima atnaujinti gydymą eltrombopagu skiriant anksčiau veiksmingą dozę. Gydymo nutraukimas Jeigu po 16 savaičių gydymo eltrombopagu nesukeliamas hematologinis atsakas, eltrombopago vartojimas turi būti nutrauktas. Jeigu nustatoma naujų citogenetinių sutrikimų, reikia įvertinti tolesnio eltrombopago vartojimo tinkamumą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Be to, gydymą eltrombopagu reikia nutraukti dėl pernelyg didelio trombocitų skaičiaus atsako (kaip nuodyta 3 lentelėje) arba svarbių kepenų funkcijos tyrimų rodmenų sutrikimų (žr. 4.8 skyrių). Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nebūtina. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, eltrombopago vartoti reikia atsargiai ir juos reikia atidžiai stebėti, pavyzdžiui, matuoti kreatinino koncentraciją serume ir (arba) tirti šlapimą (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Eltrombopago negalima vartoti ITP sergantiems pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (≥5 balų pagal Child-Pugh skalę), išskyrus atvejus, kai laukiama nauda persveria nustatytą vartų venos trombozės riziką (žr. 4.4 skyrių). Jeigu nusprendžiama, kad eltrombopago vartoti ITP sergantiems pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, būtina, pradinė dozė turi būti 25 mg vieną kartą per parą. Pradėjus vartoti eltrombopago dozę pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, turi būti laikomasi 3 savaičių intervalo, kol bus galima didinti dozę. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija ir pasireiškia trombocitopenija bei yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (≤6 balų pagal Child-Pugh), dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija, ir sunkia aplazine anemija sergantiems pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, iš pradžių reikia vartoti 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Pradėjus eltrombopago dozavimą pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, prieš didinant dozę, turi būti laikomasi 2 savaičių intervalo. Yra didesnė nepageidaujamų reiškinių rizika, įskaitant kepenų funkcijos nepakankamumą ir tromboembolijos reiškinius (TER), pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija, sergantiems progresavusia lėtine kepenų liga ir gydomiems eltrombopagu tiek ruošiantis invazinei procedūrai, tiek HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems taikomas antivirusinis gydymas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Senyviems pacientams Duomenys apie eltrombopago vartojimą 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems ITP, yra riboti ir nėra klinikinės vyresnių kaip 85 metų pacientų, sergančių ITP, gydymo patirties. Klinikinių eltrombopago tyrimų duomenimis, eltrombopago saugumas 65 metų ir vyresnių pacientų grupėje kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo jaunesnių pacientų. Kiti pateikti klinikiniai duomenys atsako skirtumų senyvų ir jaunesnių pacientų organizme neparodė, bet didesnio kai kurių vyresnio amžiaus asmenų jautrumo paneigti negalima (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie eltrombopago vartojimą vyresniems kaip 75 metų HCV užsikrėtusiems pacientams ir SAA sergantiems pacientams nepakanka. Gydant tokius pacientus, reikia laikytis atsargumo (žr. 4.4 skyrių). Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilę pacientai Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams, įskaitant tuos, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą eltrombopagu reikia pradėti 25 mg doze, vartojama kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Reikia ir toliau nuolat stebėti tokių pacientų trombocitų skaičių ir laikytis įprastų tolesnio dozės modifikavimo kriterijų. Vaikų populiacija Eltrombopag Sandoz nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 1 metų vaikams, sergantiems ITP, kadangi duomenų apie vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Eltrombopago saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (<18 metų), sergantiems su lėtine HCV infekcija susijusia trombocitopenija arba SAA, neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Tabletės turi būti išgertos ne vėliau kaip likus dviem valandoms iki arba ne anksčiau kaip praėjus keturioms valandoms po bet kurių produktų, pavyzdžiui, antacidinių vaistinių preparatų, pieno produktų (ar kitokių maisto produktų, kurių sudėtyje yra kalcio) ar mineralų papildų, kurių sudėtyje yra polivalentinių katijonų (pvz.: geležies, kalcio, magnio, aliuminio, seleno ir cinko), pavartojimo (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija, sergantiems progresavusia lėtine kepenų liga, apibūdinama maža albuminų koncentracija ≤35 g/l arba ≥10 balu pagal galutinės stadijos kepenų ligos modelį (MELD) (angl., Model for End-Stage Liver Disease), derinant eltrombopago su gydymu, kurio pagrindas interferonas, yra didesnė nepageidaujamų reakcijų, įskaitant galimą mirtiną kepenų dekompensaciją ir tromboembolijos reiškinius, rizika. Be to, gydymo nauda, palyginti su placebu, pagal pacientų, kuriems pasireiškė ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA), dalį šiems pacientams buvo nedidelė (ypač tiems pacientams, kurių pradinė albuminų koncentracija buvo ≤35 g/l), palyginti su bendrąja grupe. Tokių pacientų gydymą eltrombopagu pradėti gali tik gydytojai, turintys progresavusios HCV infekcijos gydymo patirties, ir tik tada, kai intervencija yra būtina dėl trombocitopenijos rizikos arba negalėjimo taikyti antivirusinį gydymą. Jeigu nusprendžiama, kad gydymas yra kliniškai reikalingas, tokius pacientus reikia atidžiai stebėti. Vartojimas kartu su tiesioginio poveikio antivirusiniais vaistiniais preparatais Vartojimo kartu su tiesioginio poveikio antivirusiniais vaistiniais preparatais, kurių vartojimas lėtinei hepatito C infekcijai gydyti yra įteisintas, saugumas ir veiksmingumas neištirti. Hepatotoksinio poveikio rizika Eltrombopago vartojimas gali sukelti kepenų funkcijos sutrikimą ir sunkų toksinį poveikį kepenims, kuris gali būti pavojingas gyvybei (žr. 4.8 skyrių). Alaninaminotransferazės (ALT), aspartataminotransferazės (AST) aktyvumus ir bilirubino koncentraciją serume reikia išmatuoti prieš pradedant vartoti eltrombopago, kas 2 savaites dozės koregavimo laikotarpiu ir kas mėnesį, nustačius pastovią dozę. Eltrombopagas slopina UGT1A1 ir OATP1B1, o tai gali sukelti netiesioginę hiperbilirubinemiją. Jeigu padidėja bilirubino koncentracija, turi būti atliktas frakcionavimas. Jeigu kepenų funkcijos tyrimų serume rodmenys yra nenormalūs, tyrimą per 3-5 paras reikia pakartoti. Jeigu pakartotinai nustatomi nenormalūs rodmenys, kepenų funkcijos tyrimų rodmenis reikia stebėti tol, kol pokyčiai išnyksta, stabilizuojasi arba tampa tokie, kokie buvo prieš pradedant gydymą. Eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, jeigu suaktyvėja ALT (3 kartus viršija viršutinę normos ribą [x VNR] pacientams, kurių kepenų funkcija yra normali, arba 3 x viršija pradinę koncentraciją ar >5 x VNR, priklausomai nuo to, kuris rodmuo yra mažesnis, pacientams, kurių transaminazių aktyvumas prieš gydymą buvo padidėjęs) ir: progresuoja, arba išsilaiko ≥4 savaičių, arba kartu padidėja tiesioginio bilirubino koncentracija, arba kartu pasireiškia klinikinių kepenų pažaidos simptomų ar kepenų funkcijos nepakankamumas. Pacientams, kurie serga kepenų liga, eltrombopago vartoti reikia atsargiai. Skiriant gydymą ITP arba SAA sergantiems pacientams, turi būti vartojama mažesnė pradinė eltrombopago dozė. Reikia atidžiai stebėti pacientus, kurių sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.2 skyrių). Kepenų nepakankamumas (vartojimas kartu su interferonu) Kepenų nepakankamumas pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C. Reikia stebėti pacientus, kurių maža pradinė albumino koncentracija (≤35 g/l) ar pradinis balas pagal MELD yra ≥10. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija su kepenų ciroze, galima kepenų funkcijos nepakankamumo rizika taikant gydymą alfa interferonu. Dviejų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV užsikrėtusiems pacientams nustatyta trombocitopenija, duomenimis, kepenų funkcijos nepakankamumas (ascitas, hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš varikozių, savaiminis bakterinis peritonitas) dažniau pasireiškė eltrombopago (11 %) nei placebo grupėje (6 %). Remiantis pacientų, kurių yra maža pradinė albumino koncentracija (≤35 g/l) ar kuriems pradinis balas pagal MELD yra ≥10, duomenimis, kepenų funkcijos nepakankamumo rizika padidėjo 3 kartus ir padidėjo mirtinų nepageidaujamų reiškinių rizika, palyginti su tais, kurių kepenų liga buvo progresavusi mažiau. Be to, gydymo nauda, palyginti su placebu, pagal pacientų, kuriems pasireiškė IVA, dalį šiems pacientams buvo nedidelė (ypač tiems pacientams, kurių pradinė albumino koncentracija buvo ≤35 g/l), palyginti su bendrąja grupe. Tokiems pacientams eltrombopago galima skirti tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems yra minėtų pokyčių, nepasireiškia kepenų funkcijos nepakankamumo požymių ir simptomų. Gydymo nutraukimo kriterijus žr. atitinkamoje interferono vaistinio preparato charakteristikų santraukoje. Eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, jeigu antivirusinis gydymas nutraukiamas dėl kepenų funkcijos nepakankamumo. Trombozė/tromboembolinės komplikacijos Kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV užsikrėtusiems pacientams nustatyta trombocitopenija ir taikytas gydymas interferono pagrindu (n = 1 439), duomenimis, 38 iš 955 pacientų (4 %), gydytų eltrombopagu, ir 6 iš 484 pacientų (1 %) placebo grupėje pasireiškė tromboembolinių reiškinių (TER). Trombozės ar tromboembolijos komplikacijos, apie kurias buvo pranešta, apėmė ir venų, ir arterijų reiškinius. Dauguma TER buvo nesunkūs ir išnyko, baigus tyrimą. Vartų venos trombozė buvo dažniausiais TER abiejose gydymo grupėse (2 % eltrombopagu gydytų pacientų grupėje, palyginti su < 1 % placebo grupe). Specifinio ryšio pagal laiką tarp gydymo pradžios ir TER pasireiškimo nepastebėta. Pacientams, kurių pradinė albumino koncentracija buvo maža (≤35 g/l) ar pradinis balas pagal MELD buvo ≥10, TER rizika buvo 2 kartus didesnė nei tiems, kurių albumino koncentracija buvo didesnė. Pacientams, kurie buvo ≥60 metų, TER rizika buvo dvigubai didesnė, palyginti su jaunesniais pacientais. Tokiems pacientams eltrombopago galima skirti tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neatsiranda TER požymių ir simptomų. Nustatyta, kad tromboembolinių reiškinių (TER) rizika padidėjo lėtine kepenų liga (LKL) sergantiems pacientams, kurie ruošiant invazinei procedūrai 2 savaites buvo gydomi vartojamo kartą per parą 75 mg eltrombopago. Šešiems iš 143 (4 %) suaugusių pacientų, sergančių LKL, eltrombopago vartojimo metu pasireiškė TER (visais atvejais vartų venos sistemos), TER pasireiškė ir dviem iš 145 (1 %) placebo grupės pacientų (vienu atveju vartų venos sistemos ir vienu atveju miokardo infarktas). Per 30 parų po paskutiniosios eltrombopago dozės tromboembolinės komplikacijos pasireiškė penkiems iš 6 eltrombopagu gydytų pacientų, kurių trombocitų skaičius buvo >200 000/µl. Eltrombopagas nėra skirtas trombocitopenijai gydyti lėtine kepenų liga sergantiems pacientams, ruošiant juos invazinei procedūrai. Klinikinių ITP gydymo eltrombopagu tyrimų duomenimis, tromboembolijos reiškinių buvo nustatyta, esant mažam ir normaliam trombocitų skaičiui. Reikia imtis atsargumo priemonių, skiriant eltrombopago pacientams, kuriems yra nustatytų žinomų tromboembolijos rizikos veiksnių, įskaitant (bet ne vien tik) įgimtus (pvz., Leideno V faktorius) ar įgytus rizikos veiksnius (pvz., ATIII trūkumas, antifosfolipidinis sindromas), vyresnį amžių, ilgalaikę imobilizaciją, piktybinius navikus, kontraceptikų vartojimą ir pakeičiamąją hormonų terapiją, chirurginę operaciją ar traumą, nutukimą ir rūkymą. Reikia atidžiai stebėti trombocitų skaičių ir, jeigu trombocitų jis viršija numatytąją ribą, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti šio vaistinio preparato dozę arba gydymą eltrombopagu nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems dėl kokių nors priežasčių yra padidėjusi TER rizika, turi būti apsvarstytas naudos ir rizikos santykis. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nebuvo nustatyta nė vieno TER atvejo. Kadangi vaistinio preparato skirta tik nedideliam pacientų skaičiui, šioje pacientų populiacijoje tokių reiškinių pasireiškimo rizikos paneigti negalima. Atsižvelgiant į tai, kad SAA sergantiems pacientams rekomenduojama didžiausia registruota vaistinio preparato dozė (150 mg per parą), ir dėl reakcijos pobūdžio, šioje pacientų populiacijoje galima tikėtis TER pasireiškimo. Eltrombopago negalima vartoti ITP sergantiems pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (5 balų pagal Child-Pugh), išskyrus atvejus, kai laukiama nauda persveria nustatytą vartų venos trombozės riziką. Jeigu nusprendžiama, kad gydyti būtina, reikia imtis atsargumo priemonių, skiriant eltrombopago pacientams, kurių sutrikusi kepenų funkcija (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Kraujavimas nutraukus eltrombopago vartojimą Nutraukus gydymą eltrombopagu, ITP sergantiems pacientams trombocitopenija tikriausiai pasikartos. Nutraukus gydymą eltrombopagu, daugumos pacientų trombocitų skaičius per 2 savaites tampa toks, koks buvo prieš pradedant gydymą, ir dėl to padidėja kraujavimo rizika ir kai kuriais atvejais gali pasireikšti kraujavimas. Ši rizika yra didesnė, jeigu gydymas eltrombopagu nutraukiamas vartojant antikoaguliantų ar trombocitų funkciją slopinančių vaistinių preparatų. Rekomenduojama baigus gydymą eltrombopagu, pagal esamas rekomendacijas atnaujinti gydymą vaistiniais preparatais nuo ITP. Papildomos medicininės priemonės gali būti gydymo antikoaguliantais ir (arba) trombocitų funkciją slopinančiais vaistiniais preparatais nutraukimas, antikoaguliacinio poveikio panaikinimas arba trombocitų transfuzija. Baigus gydymą eltrombopagu, reikia 4 savaites kas savaitę stebėti trombocitų skaičių. HCV klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie didesnį kraujavimo iš virškinimo trakto atvejų, įskaitant sunkius ir mirtinus atvejus, dažnį po gydymo peginterferonu, ribavirinu ir eltrombopagu nutraukimo. Baigus gydymą, reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda kokių nors kraujavimo iš virškinimo trakto požymių ar simptomų. Retikulino formavimasis kaulų čiulpuose ir kaulų čiulpų fibrozės rizika Eltrombopagas gali didinti retikulino skaidulų kaulų čiulpuose atsiradimo ar progresavimo riziką. Kaip ir vartojant kitokių trombopoetino receptorių (TPO-R) agonistų, šio reiškinio reikšmė iki šiol nenustatyta. Prieš pradedant eltrombopago vartojimą, reikia atidžiai ištirti periferinio kraujo tepinėlį ir nustatyti pradinius morfologinius ląstelių pokyčius. Nustačius pastovią eltrombopago dozę, kiekvieną mėnesį reikia daryti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT) ir nustatyti skirtingų baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) skaičių. Jeigu randama nesubrendusių arba displazinių ląstelių, reikia ištirti periferinio kraujo tepinėlius ir nustatyti, ar neatsirado naujų, ar nepasunkėjo buvę morfologiniai pokyčiai (t. y. lašo pavidalo eritrocitai ir branduolį turintys eritrocitai, nesubrendę leukocitai), ar nėra citopenijos (citopenijų). Jeigu paciento kraujyje aptinkama naujų ar sunkesnių morfologinių pokyčių arba diagnozuojama citopenija (citopenijos), gydymą eltrombopagu reikia nutraukti ir apsvarstyti kaulų čiulpų biopsijos galimybę, įskaitant dažymą dėl fibrozės. Esamo mielodisplazijos sindromo (MDS) progresavimas Yra teorinė galimybė, kad TPO-R agonistai gali skatinti esamų piktybinių kaulų čiulpų navikų, pavyzdžiui, MDS, progresavimą. TPO-R agonistai yra augimo faktoriai, kurie gali skatinti trombopoezinių kamieninių ląstelių išvešėjimą, diferenciaciją ir trombocitų gamybą. Daugiausiai TPO receptorių yra mieloidinės eilės ląstelių paviršiuje. Klinikinių TPO receptorių agonistų tyrimų, kuriuose dalyvavusiems pacientams buvo MDS, metu nustatyta trumpalaikio blastinių ląstelių skaičiaus padidėjimo atvejų ir buvo pranešta apie MDS ligos progresavimo iki ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML) atvejus. ITP diagnozė suaugusiems ir senyviems pacientams turi būti patvirtinta paneigus kitokias klinikines būkles, kurioms būdinga trombocitopenija, ypač MDS diagnozę. Ligos ir gydymo metu reikia apsvarstyti būtinybę atlikti kaulų čiulpų aspiraciją ir biopsiją, ypač vyresniems kaip 60 metų pacientams, kuriems yra sisteminių simptomų arba nenormalių požymių, pavyzdžiui, padidėjęs blastinių ląstelių skaičius periferiniame kraujyje. MDS sukeltos trombocitopenijos gydymo Eltrombopag Sandoz veiksmingumas ir saugumas neištirti. Eltrombopag Sandoz turi būti nevartojamas ne klinikinių tyrimų metu MDS sukeltai trombocitopenijai gydyti. Citogenetiniai sutrikimai ir progresavimas iki MDS ar ŪML pacientams, kurie serga SAA Nustatyta, kad SAA sergantiems pacientams atsiranda citogenetinių sutrikimų. Nėra žinoma, ar eltrombopago vartojimas SAA sergantiems pacientams didina citogenetinių sutrikimų riziką. II fazės klinikinio tyrimo (ELT112523), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad per parą vartojant 50 mg eltrombopago pradinę dozę (vėliau kas 2 savaites dozę didinant iki didžiausios 150 mg per parą dozės) naujų citogenetinių sutrikimų pasireiškė 17,1 % suaugusių pacientų [7 iš 41 (o 4 iš jų nustatyta pokyčių 7-ojoje chromosomoje)]. Dalyvavimo tyrime trukmės iki citogenetinių sutrikimų pasireiškimo mediana buvo 2,9 mėnesio. II fazės klinikinio tyrimo (ELT116826), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant 150 mg eltrombopago dozę per parą (ją koreguojant pagal priklausomumą etninei grupei ir amžių, kaip nurodyta toliau) naujų citogenetinių sutrikimų pasireiškė 22,6 % suaugusių pacientų [7 iš 31 (o 3 iš jų nustatyta pokyčių 7-ojoje chromosomoje)]. Visiems 7 pacientams tyrimo pradžioje buvo nustatytas normalus citogenetinis rodmuo. Šešiems pacientams citogenetinių sutrikimų nustatyta praėjus 3 mėnesiams nuo eltrombopago vartojimo pradžios, o vienam pacientui citogenetinis sutrikimas nustatytas praėjus 6 mėnesiams. Klinikinių tyrimų, kurių metu SAA sergantiems pacientams buvo skiriama eltrombopago, 4 % pacientų (5 iš 133) nustatytas MDS. Laiko nuo eltrombopago vartojimo pradžios iki šios diagnozės nustatymo mediana buvo 3 mėnesiai. SAA sergantiems pacientams, kuriems anksčiau skirtas gydymas imunosupresantais buvo neveiksmingas arba kurie anksčiau buvo intensyviai gydyti šiais vaistiniais preparatais, prieš pradedant skirti eltrombopago, praėjus 3 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir vėliau po 6 mėnesių rekomenduojama atlikti kaulų čiulpų tyrimą su aspiratu citogenetiniam tyrimui. Nustačius naujų citogenetinių sutrikimų, turi būti apsvarstyta, ar tinka toliau vartoti eltrombopago. Akių pokyčiai Toksinio eltrombopago poveikio tyrimų duomenimis, graužikams pasireiškė katarakta (žr. 5.3 skyrių). Kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV užsikrėtusiems pacientams esant trombocitopenijai buvo taikomas gydymas interferonu (n = 1 439), duomenimis, buvo pranešta, kad prieš pradedant tyrimą buvusi katarakta progresavo arba katarakta atsirado 8 % eltrombopago grupės pacientų ir 5 % placebo grupės pacientų. Buvo pranešta apie tinklainės kraujosruvas, daugiausiai 1 ar 2 laipsnio, HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems taikomas gydymas interferonu, ribavirinu ir eltrombopagu (2 % eltrombopago grupės pacientų ir 2 % placebo grupės pacientų). Kraujosruvos pasireiškė tinklainės paviršiuje (preretininės), po tinklaine (subretininės) arba tinkalinės audinyje. Rekomenduojama įprastas pacientų akių būklės stebėjimas. QT ar QTc pailgėjimas QTc tyrimo su sveikais savanoriais, kurie vartojo 150 mg eltrombopago per parą, metu klinikiniu požiūriu reikšmingo poveikio širdies repoliarizacijai nepastebėta. Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie QTc intervalo pailgėjimą ITP sergantiems pacientams ir HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija. Klinikinė šio QTc intervalo pailgėjimo atvejų reikšmė nežinoma. Atsako į eltrombopagą išnykimas Atsako išnykimas ar trombocitų atsako palaikymo nepakankamumas vartojant rekomenduojamas eltrombopago dozes, skatina tyrėjus ieškoti šio reiškinio priežastinių veiksnių, įskaitant retikulino padaugėjimą kaulų čiulpuose. Vaikų populiacija Minėti įspėjimai ir atsargumo priemonės ITP indikacijai taip pat tinka ir vaikų populiacijai. Laboratorinių tyrimų trukdžiai Eltrombopagas yra intensyvios spalvos, todėl gali iškreipti kai kurių laboratorinių tyrimų rezultatus. Gauta pranešimų apie kraujo spalvos pokyčius ir bendro bilirubino bei kreatinino tyrimo rezultatų netikslumus pacientams, vartojantiems eltrombopago. Jei laboratoriniai rezultatai ir klinikiniai stebėjimai yra netikslūs, pakartotinis tyrimas naudojant kitą metodą gali padėti nustatyti rezultato pagrįstumą. Pagalbinės medžiagos Izomaltas Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas –fruktozės netoleravimas. Natris Šio vaistinio preparato kiekvienoje plėvele dengtoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Imuninė trombocitopenija suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams Eltrombopago saugumas įvertintas analizuojant suaugusių pacientų (n = 763) apibendrintus dvigubai koduotų, placebu kontroliuojamų TRA100773A ir B, TRA102537 (RAISE) bei TRA113765 tyrimų duomenis; šių tyrimų metu 403 pacientams buvo skirta eltrombopago ir 179 pacientams – placebo. Be to, kartu buvo analizuojami užbaigtų atvirųjų (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ir TRA112940 tyrimų duomenys (žr. 5.1 skyrių). Tiriamojo vaistinio preparato pacientai vartojo iki 8 metų (EXTEND tyrimo metu). Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo hepatotoksinis poveikis ir trombozės ar tromboembolijos reiškiniai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo pykinimas, viduriavimas, padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas ir nugaros skausmas. Eltrombopago saugumas vaikų populiacijos pacientams (1-17 metų), kurie anksčiau buvo gydyti nuo ITP, buvo įrodytas atlikus du tyrimus (n = 171) (žr. 5.1 skyrių). PETIT2 (TRA115450) tyrimas buvo dviejų dalių, dvigubai koduotas ir atviras, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Pacientai atsitiktine tvarka santykiu 2:1 buvo suskirstyti į grupes ir jiems iki 13 savaičių atsitiktinės atrankos tyrimo laikotarpiu buvo paskirta vartoti eltrombopago (n = 63) arba placebo (n = 29). PETIT (TRA108062) buvo trijų dalių, išdėstytų kohortų, atviras ir dvigubai koduotas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamas tyrimas. Pacientai atsitiktine tvarka santykiu 2:1 buvo suskirstyti į grupes ir jiems iki 7 savaičių buvo paskirta vartoti eltombopago (n = 44) arba placebo (n = 21). Nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į stebėtąjį suaugusiems pacientams, tačiau stebėta kai kurių papildomų nepageidaujamų reakcijų, pažymėtų ♦ toliau esančioje lentelėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 metų ir vyresniems vaikų populiacijos pacientams, sirgusiems ITP (≥3 % ir dažniau nei vartojant placebo), buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nazofaringitas, kosulys, karščiavimas, pilvo skausmas, burnos ir ryklės (gerklės) skausmas, dantų skausmas ir rinitas. Trombocitopenija susijusi su HCV infekcija suaugusiems pacientams ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 vartojusiųjų eltrombopago) ir ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti, placebu kontroliuojami, daugiacentriai tyrimai, skirti įvertinti eltrombopago veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems nustatyta su HCV infekcija susijusi trombocitopenija ir kuriems buvo galima pradėti skirti antivirusinį gydymą. HCV tyrimų saugumo vertinimo populiaciją sudarė visi randomizuoti pacientai, kuriems dvigubai koduotu tyrimo laikotarpiu buvo skiriama tiriamojo vaistinio preparato ENABLE 1 tyrimo 2-osios dalies metu (eltrombopago vartojusiųjų n = 450, placebo grupė n = 232) bei ENABLE 2 tyrimo metu (eltrombopago vartojusiųjų n = 506, placebo grupė n = 252). Pacientų duomenys buvo analizuojami, atsižvelgiant į skirtą gydymą (bendroji dvigubai koduota saugumo vertinimo populiacija, eltrombopago vartojusiųjų n = 955 ir placebo grupė n = 484). Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo hepatotoksinis poveikis ir trombozės ar tromboembolijos reiškiniai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo galvos skausmas, anemija, sumažėjęs apetitas, kosulys, pykinimas, viduriavimas, hiperbilirubinemija, alopecija, niežėjimas, raumenų skausmas, karščiavimas, nuovargis, į gripą panašus negalavimas, astenija, šaltkrėtis ir edema. Sunki aplazinė anemija suaugusiems pacientams Eltrombopago vartojimo saugumas sunkia aplazine anemija sergantiems pacientams buvo įvertintas atlikus vienos šakos, atvirąjį tyrimą (n = 43), kurio metu 11 pacientų (26 %) vaistinio preparato vartojo > 6 mėnesius, o 7 pacientai (16 %) – daugiau kaip 1 metus. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo galvos skausmas, svaigulys, kosulys, burnos ir ryklės (gerklės) skausmas, rinorėja, pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas, transaminazių aktyvumo padidėjimas, sąnarių skausmas, galūnių skausmas, raumenų spazmai, nuovargis ir karščiavimas. Nepageidaujamų reakcijų santrauka Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios ITP sirgusių suaugusiųjų tyrimų metu (n = 763), ITP sirgusių vaikų populiacijos tyrimų metu (n = 171), HCV tyrimų metu (n = 1 520), SAA tyrimų metu (n = 43) arba po vaistinio preparato pateikimo į rinką, išvardytos atitinkamai toliau pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal pasireiškimo dažnį, pirmiausia nurodant dažniausias. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinimas taip (pagal CIOMS III klasifikaciją): labai dažnas (≥1/10); dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10); nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100); retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000); nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). ITP tyrimo populiacija Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Labai dažnas | Nazofaringitas♦, viršutinių kvėpavimo takų infekcija♦ Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Faringitas, gripas, burnos pūslelinė, pneumonija, sinusitas, tonzilitas, kvėpavimo takų infekcija, dantenų uždegimas Infekcijos ir infestacijos | Nedažnas | Odos infekcija Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Nedažnas | Tiesiosios ir riestinės žarnos vėžys Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Anemija, eozinofilija, leukocitozė, trombocitopenija, sumažėjusi hemoglobino koncentracija, sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Anizocitozė, hemolizinė anemija, mielocitozė, Padidėjęs nesubrendusių neutrofilų skaičius, mielocitų buvimas, padidėjęs trombocitų skaičius, padidėjusi hemoglobino koncentracija Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Padidėjęs jautrumas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Hipokalemija, sumažėjęs apetitas, kraujyje padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Nedažnas | Anoreksija, podagra, hipokalcemija Psichikos sutrikimai | Danas | Miego sutrikimas, depresija Psichikos sutrikimai | Nedažnas | Apatija, nuotaikos pokyčiai, verksmingumas Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Parestezija, hipestezija, mieguistumas (somnolencija), migrena Nervų sistemos sutrikimai | Nedažnas | Tremoras, pusiausvyros sutrikimas, dizestezija, hemiparezė, migrena su aura, periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, kalbos sutrikimas, toksinė neuropatija, kraujagyslinis galvos skausmas Akių sutrikimai | Dažnas | Akių sausmė, neryškus matymas, akies skausmas, sumažėjęs regėjimo aštrumas Akių sutrikimai | Nedažnas | Lęšiuko padrumstėjimas, astigmatizmas, žievinė katarakta, stipresnis ašarojimas, kraujavimas į tinklainę, tinklainės pigmento epiteliopatija, regėjimo sutrikimas, nenormalūs regėjimo aštrumo tyrimų duomenys, blefaritas, sausasis keratokonjunktyvitas Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažnas | Ausų skausmas, svaigimas (vertigo) Širdies sutrikimai | Nedažnas | Tachikardija, ūminis miokardo infarktas, kardiovaskulinis sutrikimas, cianozė, sinusinė tachikardija, pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje Kraujagyslių sutrikimai | Dažnas | Giliųjų venų trombozė, hematoma, karščio pylimas Kraujagyslių sutrikimai | Nedažnas | Embolija, paviršinis tromboflebitas, staigus paraudimas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys♦ Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Burnos ir ryklės (gerklės) skausmas♦, rinorėja♦ Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nedažnas | Plaučių embolija, plaučių infarktas, nosies diskomfortas, pūslės burnoje ir gerklėje (ryklėje), nosies ančių sutrikimas, miego apnėjos sindromas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Pykinimas, viduriavimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Burnos išopėjimas, dantų skausmas♦, vėmimas, pilvo skausmas*, kraujavimas iš burnos, dujų kaupimasis virškinimo trakte (flatulencija) * Labai dažnas ITP sergantiems vaikų populiacijos pacientams Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažnas | Burnos džiūvimas, liežuvio skausmas, pilvo skausmingumas, išmatų spalvos pokytis, apsinuodijimas maistu, sustiprėjusi peristaltika, vėmimas krauju, burnos diskomfortas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnas | Padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas† Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas†, hiperbilirubinemija, sutrikusi kepenų funkcija Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Cholestazė, kepenų pažaida, hepatitas, vaistinio preparato sukelta kepenų pažaida Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Išbėrimas, alopecija, pernelyg stiprus prakaitavimas, išplitęs niežėjimas, taškinės kraujosruvos Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažnas | Dilgėlinė, dermatozė, šaltas prakaitas, paraudimas, melanozė, sutrikusi pigmentacija, odos spalvos pokytis, odos lupimasis Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Nugaros skausmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Mialgija, raumenų spazmas, skeleto raumenų skausmas, kaulų skausmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Nedažnas | Raumenų silpnumas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažnas | Proteinurija, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje, trombozinė mikroangiopatija su inkstų nepakankamumu‡ Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažnas | Inkstų funkcijos nepakankamumas, leukociturija, sisteminės raudonosios vilkligės sukeltas nefritas, naktinis šlapinimasis, padidėjusi šlapalo koncentracija, padidėjęs šlapimo baltymo/kreatinino santykis Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Danas | Menoragija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Karščiavimas*, krūtinės skausmas, astenija * Labai dažnas ITP sergantiems vaikų populiacijos pacientams Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nedažnas | Karščio pojūtis, kraujosruva įdūrimo į kraujagyslę vietoje, nervingumo jausmas, žaizdos uždegimas, negalavimas, svetimkūnio pojūtis Tyrimai | Dažnas | Kraujyje padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas Tyrimai | Nedažnas | Kraujyje padidėjusi albumino koncentracija, kraujyje padidėjęs bendroje baltymo koncentracija, kraujyje sumažėjusi albumino koncentracija, padidėjęs šlapimo pH Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Nedažnas | Saulės sukeltas nudegimas ♦ Papildomos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaikų populiacijos (nuo 1 iki 17 metų) tyrimų metu. Padidėjęs alaninaminotransferazės ir aspartataminotransferazės aktyvumas gali pasireikšti kartu, bet rečiau. Apibendrintas terminas apjungiant pirmaeilius terminus ūminė inkstų pažaida ir inkstų nepakankamumas. HCV tyrimo populiacija (vartojimas kartu taikant antivirusinį gydymą interferonu ir ribavirinu) Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Šlapimo takų infekcinė liga, viršutinių kvėpavimo organų infekcinė liga, bronchitas, nazofaringitas, gripas, burnos pūslelinė Infekcijos ir infestacijos | Nedažnas | Gastroenteritas, faringitas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Danas | Piktybinis kepenų navikas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Anemija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Limfopenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Hemolizinė anemija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažnas | Sumažėjęs apetitas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Hiperglikemija, nenormalus svorio kritimas Psichikos sutrikimai | Dažnas | Depresija, nerimas, miego sutrikimas Psichikos sutrikimai | Nedažnas | Sumišimo būklė, susijaudinimas Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Svaigulys, dėmesio sutrikimas, skonio pojūčio sutrikimas, hepatinė encefalopatija, letargija, atminties sutrikimas, parestezija Akių sutrikimai | Dažnas | Katarakta, tinklainės eksudacija, akių sausmė, akies pageltimas, kraujavimas į tinklainę Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažnas | Galvos sukimasis (vertigo) Širdies sutrikimai | Dažnas | Širdies plakimai, perplakimai (palpitacijos) Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Dusulys, burnos ir gerklės (ryklės) skausmas, dusulys fizinio krūvio metu, produktyvus kosulys Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Pykinimas, viduriavimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Vėmimas, ascitas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas, dispepsija, burnos džiūvimas, vidurių užkietėjimas, pilvo išsipūtimas, dantų skausmas, stomatitas, gastroezofaginio refliukso liga, hemorojus, diskomfortas pilve, stemplės varikozės Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažnas | Kraujavimas iš stemplės varikozių, gastritas, aftinis stomatitas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Hiperbilirubinemija, gelta, vaistinio preparato sukelta kepenų pažaida Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Vartų venos trombozė, kepenų funkcijos nepakankamumas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažnas | Niežėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Išbėrimas, odos sausmė, egzema, niežtintis išbėrimas, paraudimas, pernelyg stiprus prakaitavimas, išplitęs niežėjimas, alopecija Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažnas | Odos pažeidimas, pakitusi odos spalva, odos hiperpigmentacija, naktinis prakaitavimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Mialgija Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Artralgija, raumenų spazmai, nugaros skausmas, galūnės skausmas, griaučių raumenų skausmas, kaulų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažnas | Trombozinė mikroangiopatija su ūminiu inkstų nepakankamumu†, dizurija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Karščiavimas, nuovargis, į gripą panašus negalavimas, astenija, šaltkrėtis Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Irzlumas, skausmas, negalavimas, reakcija injekcijos vietoje, nekardialinis krūtinės skausmas, edema, periferinė edema Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nedažnas | Niežėjimas injekcijos vietoje, išbėrimas injekcijos vietoje, diskomfortas krūtinėje Tyrimai | Nedažnas | Padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje, sumažėjusi kūno masė, sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius, sumažėjusi hemoglobino koncentracija, sumažėjęs neutrofilų skaičius, padidėjęs tarptautinis normalizuotas santykis pailgėjęs aktyvintas dalinio tromboplastino laikas, padidėjusi gliukozės koncentracija kraujyje, sumažėjęs albumino kiekis kraujyje Tyrimai | Nedažnas | Pailgėjęs elektrokardiogramos QT intervalas † Apibendrintas terminas apjungiant pirmaeilius terminus oligurija, inkstų nepakankamumas ir inkstų funkcijos sutrikimas. SAA tyrimo populiacija Organų sistemos klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Neutropenija, blužnies infarktas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Geležies perteklius, sumažėjęs apetitas, hipoglikemija, padidėjęs apetitas Psichikos sutrikimai | Dažnas | Nerimas, depresija Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas, svaigulys Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Sinkopė Akių sutrikimai | Dažnas | Akių sausmė, katarakta, akių gelta, neryškus matymas, regos sutrikimas, plūduriuojantys dariniai stiklakūnyje Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys, gerklės ir ryklės skausmas, rinorėja Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Kraujavimas iš nosies (epistaxis) Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Viduriavimas, pykinimas, kraujavimas iš dantenų, pilvo skausmas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Burnos gleivinės pūslėtumas, burnos skausmas, vėmimas, diskomforto pojūtis pilve, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, disfagija, pakitusi išmatų spalva, liežuvio patinimas, sutrikusi virškinimo trakto motorika, dujų susikaupimas žarnyne (flatulencija) Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnas | Padidėjęs transaminazių aktyvumas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje (hiperbilirubinemija), gelta Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nežinomas | Vaistinio preparato sukelta kepenų pažaida* * Gauta pranešimų apie vaistinio preparato sukeltą kepenų pažaidą pacientams, sergantiems ITP ir HCV Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Petechijos, išbėrimas, niežėjimas, dilgėlinė, odos pažaida, makulinis išbėrimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nežinomas | Pakitusi odos spalva, odos hiperpigmentacija Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Artralgija, galūnių skausmas, raumenų spazmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Nugaros skausmas, mialgija, kaulų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažnas | Chromaturija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Nuovargis, karščiavimas, šaltkrėtis Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Astenija, periferinė edema, negalavimas Tyrimai | Dažnas | Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Tromboziniai/tromboemboliniai reiškiniai (TER) Trijų kontroliuojamųjų ir dviejų nekontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, TER pasireiškė 17 iš 19 suaugusiųjų pacientų, kurie sirgdami ITP vartojo eltrombopago (n = 446). Tai buvo (išvardyti pasireiškimo dažnio mažėjimo tvarka) giliųjų venų trombozė (n = 6), plaučių embolija (n = 6), ūminis miokardo infarktas (n = 2), smegenų infarktas (n = 2), embolija (n = 1) (žr. 4.4 skyrių). Placebu kontroliuojamo tyrimo (n = 288, saugumo populiacija) duomenimis, po 2 savaičių gydymo vaistiniu preparatu ruošiantis invazinei procedūrai, 6 iš 143 (4 %) sergančių lėtine kepenų liga suaugusių pacientų, kurie vartojo eltrombopago, pasireiškė 7 vartų venos sistemos TER ir 2 iš 145 (1 %) placebo grupės pacientų pasireiškė 3 TER. Penkiems iš 6 eltrombopagu gydytų pacientų pasireiškė TER, kai trombocitų skaičius buvo >200 000/μl. Specifinių rizikos veiksnių šiems TER patyrusiems pacientams nenustatyta, išskyrus >200 000/μl trombocitų skaičių (žr. 4.4 skyrių). Kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV užsikrėtusiems pasireiškė trombocitopenija (n = 1 439), duomenimis, TER pasireiškė 38 iš 955 pacientų (4 %), gydytų eltrombopagu, ir 6 iš 484 placebo grupės pacientų (1 %). Vartų venos trombozė buvo dažniausias TER abiejose gydymo grupėse (2 % eltrombopagu gydytų pacientų, palyginti su <1 % vartojančių placebo) (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kurių albumino koncentracija kraujyje buvo maža (≤35 g/l) arba balas pagal MELD buvo ≥10, TER rizika buvo 2 kartus didesnė nei tiems, kurių albumino koncentracija kraujyje buvo didesnė. Pacientams, kuriems buvo ≥60 metų, TER rizika buvo dvigubai didesnė, palyginti su jaunesniais pacientais. Kepenų funkcijos nepakankamumas (vartojant kartu su interferonu) Ciroze sergantiems pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija, taikant gydymą alfa interferonu gali būti didesnė kepenų funkcijos nepakankamumo rizika. Dviejų kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV užsikrėtusiems pacientams buvo trombocitopenija, duomenimis, apie kepenų funkcijos nepakankamumą (ascitą, hepatinę encefalopatiją, kraujavimą iš varikozių, savaiminį bakterinį peritonitą) dažniau buvo pranešta eltrombopago (11 %) nei placebo grupėje (6 %). Pacientams, kuriems gydymo pradžioje buvo maža albumino koncentracija kraujyje (≤35 g/l) arba balas pagal MELD buvo ≥10, buvo 3 kartus didesnė kepenų funkcijos nepakankamumo rizika ir padidėjo mirtino nepageidaujamo reiškinio rizika, palyginti su tais, kurių kepenų liga buvo mažiau pažengusi. Eltrombopago tokiems pacientams galima skirti tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kuriems yra minėtų pokyčių, neatsiranda kepenų funkcijos nepakankamumo požymių ir simptomų (žr. 4.4 skyrių). Toksinis poveikis kepenims Kontroliuojamų klinikinių lėtinės ITP gydymo eltrombopagu tyrimų duomenimis, kraujo serume padidėjo ALT ir AST aktyvumas bei padidėjo bilirubino koncentracija (žr. 4.4 skyrių). Tokie pokyčiai dažniausiai buvo lengvi (1-2 laipsnio), grįžtami ir nebuvo susiję su kliniškai reikšmingais simptomais, kurie galėtų rodyti kepenų funkcijos sutrikimą. Trijų placebu kontroliuojamų lėtinės ITP tyrimų su suaugusiaisiais duomenimis, 1 pacientui placebo grupėje ir 1 pacientui eltrombopago grupėje išsivystė 4 laipsnio kepenų funkcijos tyrimų rodmenų pokyčiai. Dviejų placebu kontroliuojamų tyrimų, kuriuose dalyvavo lėtine ITP sirgę vaikų populiacijos pacientai (nuo 1 iki 17 metų), duomenimis, ALT aktyvumo padidėjimas ≥3 x VNR nustatytas 4,7 % ir 0 % pacientų, atitinkamai, vartojusių eltrombopago ir placebo. Dviejų kontroliuojamų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, metu buvo pranešta apie ALT ar AST aktyvumo padidėjimą ≥ 3 x VNR atitinkamai 34 % ir 38 % pacientų eltrombopago ir placebo grupėse. Daugumai pacientų, vartojančių eltrombopago kartu su peginterferonu ir ribavirinu, išsivystė netiesioginė hiperbilirubinemija. Apskritai buvo pranešta, kad bendrojo bilirubino koncentracija padidėjo ≥ 1,5 x VNR atitinkamai 76 % ir 50 % pacientų eltrombopago ir placebo grupėse. Trombocitopenija nutraukus gydymą Trijų kontroliuojamų klinikinių ITP tyrimų duomenimis, nutraukus gydymą, laikinas trombocitų skaičiaus sumažėjimas iki mažesnio nei pradinis lygmens nustatytas 8 % eltrombopago ir 8 % placebo grupės pacientų (žr. 4.4 skyrių). Retikulino padidėjimas kaulų čiulpuose Visos programos metu nė vienam pacientui nenustatyta klinikiniu požiūriu reikšmingų kaulų čiulpų pokyčių ar klinikinių reiškinių, kurie galėtų rodyti kaulų čiulpų funkcijos sutrikimą. Nedideliam ITP sergančių pacientų skaičiui gydymas eltrombopagu buvo nutrauktas dėl kaulų čiulpuose aptikto retikulino (žr. 4.4 skyrių). Citogenetiniai pokyčiai II fazės klinikinio tyrimo (ELT112523), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant eltrombopago pradinę 50 mg per parą dozę (vėliau kas 2 savaites dozę didinant iki didžiausios 150 mg per parą dozės) naujų citogenetinių sutrikimų pasireiškė 17,1 % suaugusių pacientų (7 iš 41 [o 4 iš jų nustatyta sutrikimų 7-ojoje chromosomoje]). Dalyvavimo tyrime trukmės iki citogenetinių pokyčių pasireiškimo mediana buvo 2,9 mėnesio. II fazės klinikinio tyrimo (ELT116826), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant 150 mg eltrombopago paros dozę (ją koreguojant pagal priklausomybę etninei grupei ir amžių, kaip nurodyta toliau) naujų citogenetinių sutrikimų pasireiškė 22,6 % suaugusių pacientų (7 iš 31 [o 3 iš jų nustatyta sutrikimų 7-ojoje chromosomoje]). Visiems 7 pacientams tyrimo pradžioje buvo nustatytas normalus citogenetinis rodmuo. Šešiems pacientams citogenetinių sutrikimų nustatyta praėjus 3 mėnesiams nuo eltrombopago vartojimo pradžios, o vienam pacientui citogenetinių sutrikimų nustatyta praėjus 6 mėnesiams. Piktybinės hematologinės ligos Vienos šakos, atviro tyrimo, kuriame dalyvavo SAA sergantys pacientai, metu trims pacientams (7 %) po gydymo eltrombopagu nustatytas MDS, o dviejų tebevykstančių tyrimų (ELT116826 ir ELT116643) metu atitinkamai 1 iš 28 (4 %) ir 1 iš 62 (2 %) pacientų nustatyta MDS arba ŪML. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.