Eltrombopag STADA

Eltrombopag STADA skirtas gydyti pirmine imunine trombocitopenija (ITP) sergančius suaugusius pacientus, kuriems nustatytas atsparumas kitokiam gydymui (pvz., kortikosteroidais, imunoglobulinais) (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag STADA skirtas gydyti pirmine imunine trombocitopenija (ITP) sergančius 1 metų ir vyresnius vaikus, kuriems diagnozė nustatyta prieš 6 mėnesius ar anksčiau ir kuriems nustatytas atsparumas kitokiam gydymui (pvz., kortikosteroidais, imunoglobulinais) (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag STADA skirtas trombocitopenijai gydyti suaugusiems pacientams, kuriems yra lėtinė hepatito C viruso (HCV) infekcija, kai trombocitopenijos laipsnis yra pagrindinis veiksnys, dėl kurio negalima pradėti arba ribojamos galimybės skirti optimalų palaikomąjį gydymą, kurio pagrindą sudaro interferonas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag STADA skirtas gydyti įgyta sunkia aplazine anemija (SAA) sergančius suaugusius pacientus, kuriems anksčiau skirtas gydymas imunosupresantais buvo neveiksmingas arba kurie anksčiau buvo intensyviai gydyti ir kuriems netinka atlikti kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją (žr. 5.1 skyrių).

Gydymą eltrombopagu pradėti ir toliau prižiūrėti turi gydytojas, kuris turi kraujo ligų arba lėtinio hepatito C ir jo komplikacijų gydymo patirties. Dozavimas Reikiama eltrombopago dozė turi būti nustatyta individualiai pagal paciento trombocitų skaičių. Gydymo eltrombopagu tikslas neturi būti trombocitų skaičiaus normalizavimas. Eltrombopagas gali būti tiekiamas kaip milteliai geriamajai suspensijai kitais prekiniais pavadinimais. Vartojant miltelius geriamajai suspensijai, gali susidaryti didesnė eltrombopago ekspozicija nei vartojant tablečių formą (žr. 5.2 skyrių). Keičiant gydymą tarp tablečių ir miltelių geriamajai suspensijai farmacinių formų, 2 savaites trombocitų skaičių reikia tirti kas savaitę. Imuninė (pirminė) trombocitopenija Turi būti vartojama mažiausia eltrombopago dozė trombocitų skaičiui ≥ 50 000/µl pasiekti ir palaikyti. Dozės koregavimas priklauso nuo trombocitų skaičiaus atsako. Eltrombopago negalima vartoti trombocitų skaičiui normalizuoti. Klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus gydymą eltrombopagu, trombocitų skaičius paprastai padidėja per 1–2 savaites ir, nutraukus gydymą, sumažėja per 1–2 savaites. Suaugusiesiems ir vaikams nuo 6 iki 17 metų Rekomenduojama pradinė eltrombopago dozė yra 50 mg vieną kartą per parą. Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams reikia vartoti mažesnę pradinę 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Vaikams nuo 1 iki 5 metų Rekomenduojama pradinė eltrombopago dozė yra 25 mg vieną kartą per parą. Stebėjimas ir dozės koregavimas Pradėjus gydymą eltrombopagu, kad sumažėtų kraujavimo rizika, turi būti parinkta tokia dozė, kad būtų pasiektas ir palaikomas trombocitų skaičius ≥ 50 000/µl. Paros dozė negali būti didesnė kaip 75 mg. Klinikiniai kraujo ir kepenų tyrimai gydymo eltrombopagu metu turi būti atliekami reguliariai, ir eltrombopago dozavimas turi būti koreguojamas atsižvelgiant į trombocitų skaičių, kaip nurodyta 1 lentelėje. Gydymo eltrombopagu metu reikia kas savaitę įvertinti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT), įskaitant trombocitų skaičių ir periferinio kraujo tepinėlius, kol trombocitų skaičius taps stabilus (≥ 50 000/µl ne trumpiau kaip 4 savaites). Vėliau BKT, įskaitant trombocitų skaičių ir periferinio kraujo tepinėlius, reikia tirti vieną kartą per mėnesį. 1 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas ITP sergantiems pacientams Trombocitų skaičius | Dozės keitimas ar atsakas < 50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 25 mg iki didžiausios 75 mg paros dozės*. Nuo ≥ 50 000/µl iki ≤ 150 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago ir (arba) kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo ITP dozę, kad būtų palaikomas trombocitų skaičius, kuris padeda išvengti kraujavimo arba jį sumažina. Nuo > 150 000/µl iki ≤ 250 000/µl | Paros dozę mažinti po 25 mg. Šio ir bet kurio kito dozės koregavimo poveikį vertinti po 2 savaičių♦. > 250 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą. Trombocitų skaičių stebėti dažniau (du kartus per savaitę). Kai tik trombocitų skaičius tampa ≤ 100 000/µl, atnaujinti gydymą 25 mg sumažinta paros doze. * Pacientams, kurie vartoja po 25 mg eltrombopago dozę kas antrą parą, dozę reikia didinti iki 25 mg vieną kartą per parą. Pacientams, kurie vartoja po 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą, reikia apsvarstyti galimybę vartoti po 12,5 mg vieną kartą per parą arba po 25 mg kas antrą parą. Eltrombopagą galima vartoti papildomai kartu su kitais vaistiniais preparatais nuo ITP. Atsižvelgiant į medicinines aplinkybes, reikia keisti kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo ITP dozavimo schemą, kad gydant eltrombopagu būtų išvengta pernelyg didelio trombocitų skaičiaus padidėjimo. Prieš nusprendžiant, ar reikia toliau keisti dozę, po bet kokio dozės koregavimo būtina palaukti bent 2 savaites ir įvertinti poveikį trombocitų atsakui. Įprastai eltrombopago dozė keičiama (ir mažinama, ir didinama) po 25 mg vieną kartą per parą. Gydymo nutraukimas Gydymą eltrombopagu reikia nutraukti, jeigu po 4 savaičių gydymo eltrombopagu po75 mg vieną kartą per parą trombocitų skaičius nepadidėja iki tokio lygio, kad būtų išvengta kliniškai reikšmingo kraujavimo. Gydantysis gydytojas turi periodiškai vertinti pacientų klinikinę būklę ir individualiai nuspręsti, ar tęsti gydymą. Pacientams, kuriems blužnis nepašalinta, kartu turi būti įvertinta ir blužnies pašalinimo galimybė. Nutraukus gydymą, trombocitopenija gali atsinaujinti (žr. 4.4 skyrių). Trombocitopenija, susijusi su lėtiniu hepatitu C (HCV) Eltrombopagą skiriant vartoti kartu su antivirusiniais vaistiniais preparatais, reikia atsižvelgti į visų kartu vartoti skiriamų vaistinių preparatų charakteristikų santraukoje išsamiai išdėstytą aktualią saugumo informaciją ar kontraindikacijas. Klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus gydymą eltrombopagu, trombocitų skaičius paprastai pradėjo didėti per pirmąją savaitę. Gydant eltrombopagu, tikslas turi būti pasiekti mažiausią trombocitų skaičių, kuris būtinas antivirusiniam gydymui pradėti, laikantis klinikinės praktikos rekomendacijų. Antivirusinio gydymo metu gydymo tikslas turi būti palaikyti tokį trombocitų skaičių, kuris padeda išvengti kraujavimo komplikacijų rizikos (paprastai maždaug 50 000–75 000/µl). Reikia stengtis, kad trombocitų skaičius nebūtų > 75 000/µl. Reikia vartoti mažiausią eltrombopago dozę, būtiną numatytam trombocitų skaičiui pasiekti. Dozės keitimas priklauso nuo trombocitų skaičiaus atsako. Pradinės dozės vartojimo schema Iš pradžių reikia vartoti 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą. HCV infekuotiems iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams arba pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Stebėjimas ir dozės keitimas Eltrombopago dozę reikia keisti po 25 mg kas 2 savaites, kad būtų pasiektas numatytas trombocitų skaičius, reikalingas antivirusinam gydymui pradėti. Trombocitų skaičių reikia stebėti kiekvieną savaitę prieš pradedant antivirusinį gydymą. Pradėjus antivirusinį gydymą, trombocitų skaičius gali sumažėti, todėl reikia vengti nedelsiant koreguoti eltrombopago dozę (žr. 2 lentelę). Antivirusinio gydymo metu eltrombopago dozę reikia keisti pagal poreikį, kad būtų galima išvengti peginterferono dozės sumažinimo dėl sumažėjusio trombocitų skaičiaus, galinčio kelti pacientams kraujavimo riziką (žr. 2 lentelę). Antivirusinio gydymo metu trombocitų skaičių reikia stebėti kas savaitę, kol trombocitų skaičius stabilizuojasi (paprastai tampa maždaug 50 000–75 000/µl). Vėliau reikia kiekvieną mėnesį atlikti BKT, įskaitant trombocitų skaičiaus ir periferinio kraujo tepinėlių tyrimus. Jeigu trombocitų skaičius viršija būtiną tikslinį kiekį, reikia apsvarstyti paros dozę sumažinti 25 mg. Rekomenduojama palaukti 2 savaites, norint įvertinti tokio ir bet kurio vėlesnio dozės keitimo poveikį. Negalima vartoti didesnės kaip 100 mg eltrombopago dozės vieną kartą per parą. 2 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas HCV užsikrėtusiems pacientams antivirusinio gydymo metu Trombocitų skaičius | Dozės keitimas arba atsakas < 50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 25 mg iki didžiausios 100 mg dozės per parą. Nuo ≥ 50 000/µl iki ≤ 100 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago dozę, kuri yra būtina, kad būtų galima išvengti peginterferono dozės sumažinimo. Nuo > 100 000/µl iki ≤ 150 000/µl | Paros dozę mažinti po 25 mg. Šio ir bet kurio kito dozės koregavimo poveikį vertinti po 2 savaičių♦. > 150 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą; trombocitų skaičių stebėti dažniau (du kartus per savaitę). Kai tik trombocitų skaičius tampa ≤ 100 000/µl, atnaujinti gydymą 25 mg sumažinta paros doze*. * Pacientams, vartojantiems 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą, reikia apsvarstyti gydymo atnaujinimą skiriant vartoti 25 mg dozę kas antrą parą. Pradėjus antivirusinį gydymą, trombocitų skaičius gali sumažėti, todėl reikia vengti skubaus eltrombopago dozės sumažinimo. Gydymo nutraukimas Jeigu po 2 gydymo 100 mg eltrombopago doze savaičių nepasiekiamas reikiamas trombocitų skaičius, kad būtų galima pradėti antivirusinį gydymą, eltrombopago vartojimą reikia nutraukti. Baigiant antivirusinį gydymą, eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, nebent yra kitų indikacijų. Be to, gydymą gali tekti nutraukti dėl pernelyg didelio trombocitų skaičiaus atsako arba svarbių kepenų tyrimų rodmenų pakitimų. Sunki aplazinė anemija Pradinės dozės schema Gydymas eltrombopagu turi būti pradedamas 50 mg doze, vartojama vieną kartą per parą. Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams gydymą reikia pradėti mažesne eltrombopago 25 mg doze, vartojama vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Gydymo negalima skirti pacientui, kuriam nustatyta citogenetinių 7-osios chromosomos pokyčių. Stebėjimas ir dozės keitimas Siekiant gauti hematologinį atsaką, dozę reikia titruoti, paprastai ji didinama iki 150 mg, o atsakui pasiekti gali prireikti iki 16 savaičių nuo gydymo eltrombopagu pradžios (žr. 5.1 skyrių). Eltrombopago dozė turi būti didinama po 50 mg kas 2 savaites pagal poreikį, kad būtų pasiektas tikslinis trombocitų skaičius ≥ 50 000/µl. Pacientams, kurie vartoja 25 mg dozę vieną kartą per parą, iš pradžių ji turi būti padidinta iki 50 mg paros dozės ir tik po to dozė gali būti didinama po 50 mg. Negalima viršyti 150 mg paros dozės. Viso gydymo eltrombopagu laikotarpiu turi būti reguliariai stebimi klinikinių kraujo tyrimų ir kepenų funkcijos tyrimų rodikliai bei koreguojamas eltrombopago dozavimas pagal trombocitų skaičių, kaip nurodyta 3 lentelėje. 3 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas sunkia aplazine anemija sergantiems pacientams Trombocitų skaičius | Dozės keitimas arba atsakas < 50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 50 mg iki didžiausios 150 mg paros dozės. Pacientams, kurie vartoja 25 mg dozę vieną kartą per parą, iš pradžių ją reikia padidinti iki 50 mg paros dozės ir vėliau didinti po 50 mg. Nuo ≥ 50 000/µl iki ≤ 150 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago dozę, kuri yra būtina reikiamam trombocitų skaičiui palaikyti. Nuo > 150 000/µl iki ≤ 250 000/µl | Paros dozę mažinti po 50 mg. Šio ir bet kokio vėlesnio dozės koregavimo poveikį vertinti po 2 savaičių. > 250 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą bent vienai savaitei. Kai tik trombocitų skaičius tampa ≤ 100 000/µl, atnaujinti gydymą 50 mg sumažinta paros doze. Dozės mažinimas pacientams, kuriems pasiektas trijų kraujo ląstelių linijų (leukocitų, eritrocitų ir trombocitų) atsakas Pacientams, kuriems pasiektas bent 8 savaites trunkantis trijų kraujo ląstelių linijų atsakas, įskaitant tuos, kuriems nereikia atlikti kraujo perpylimų: eltrombopago dozę galima sumažinti 50 %. Jeigu vartojant mažesnę dozę kraujo ląstelių skaičius išlieka stabilus po 8 savaičių, eltrombopago vartojimas turi būti nutrauktas ir būtina stebėti bendro kraujo tyrimo rezultatus. Jeigu trombocitų skaičius tampa < 30 000/µl, hemoglobino koncentracija sumažėja iki < 9 g/dl arba absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) tampa < 0,5 x 109/l, vėl galima atnaujinti gydymą eltrombopagu skiriant anksčiau veiksmingą dozę. Gydymo nutraukimas Jeigu po 16 savaičių trukmės gydymo eltrombopagu nepasiekiamas hematologinis atsakas, eltrombopago vartojimas turi būti nutrauktas. Jeigu nustatoma naujų citogenetinių pokyčių, reikia įvertinti tolesnio eltrombopago vartojimo tinkamumą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Be to, gydymą eltrombopagu reikia nutraukti dėl pernelyg didelio trombocitų skaičiaus atsako (kaip nuodyta 3 lentelėje) arba svarbių kepenų tyrimų rodmenų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nereikia. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, eltrombopago būtina vartoti atsargiai, ir juos reikia atidžiai stebėti, pavyzdžiui, tirti kreatinino koncentraciją kraujo serume ir (arba) atlikti šlapimo tyrimą (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Eltrombopago negalima vartoti ITP sergantiems pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi (≥ 5 balai pagal Child-Pugh skalę), nebent tikėtina nauda persveria nustatytą vartų venos trombozės riziką (žr. 4.4 skyrių). Jeigu nusprendžiama, kad ITP sergantiems pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, eltrombopagą vartoti būtina, pradinė dozė turi būti 25 mg vieną kartą per parą. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, pradėjus vartoti eltrombopago dozę, ją galima didinti 3 savaičių intervalais. Pacientams, kuriems yra trombocitopenija ir lėtinė HCV infekcija bei lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (≤ 6 balai pagal Child-Pugh skalę), dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija ir sunki aplazinė anemija bei kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą eltrombopagu reikia pradėti vartoti 25 mg doze vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Pradėjus eltrombopago dozavimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, prieš dozės didinimą reikia laikytis 2 savaičių intervalo. Yra didesnė nepageidaujamų reiškinių rizika, įskaitant kepenų dekompensaciją ir tromboembolijos reiškinius (TER), eltrombopagu gydomiems pacientams, kuriems pasireiškė trombocitopenija ir kurie serga progresavusia lėtine kepenų liga, tiek ruošiantis invazinei procedūrai, tiek HCV infekuotiems pacientams, kuriems taikomas antivirusinis gydymas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Senyviems pacientams Duomenys apie eltrombopago vartojimą 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems ITP, yra riboti ir vyresnių kaip 85 metų pacientų, sergančių ITP, klinikinės gydymo patirties nėra. Klinikinių eltrombopago tyrimų duomenimis, eltrombopago saugumas 65 metų ir vyresnių pacientų grupėje kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo nustatyto jaunesniems pacientams. Kiti pateikti klinikiniai duomenys atsako skirtumų senyvų ir jaunesnių pacientų organizme neparodė, bet didesnio kai kurių vyresnių asmenų jautrumo paneigti negalima (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie eltrombopago vartojimą vyresniems kaip 75 metų HCV užsikrėtusiems pacientams ir SAA sergantiems pacientams yra nedaug. Tokius pacientus reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems suaugusiesiems ir vaikų populiacijos pacientams, įskaitant tuos, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, gydymą eltrombopagu reikia pradėti 25 mg doze, vartojama vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Reikia tęsti tokių pacientų trombocitų skaičiaus stebėjimą ir laikytis įprastų tolesnio dozės keitimo kriterijų. Vaikų populiacija Eltrombopag STADA nerekomenduojama vartoti ITP sergantiems jaunesniems kaip vienerių metų vaikams, kadangi duomenų apie vaistinio preparato saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Eltrombopago saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (< 18 metų), sergantiems su lėtine HCV infekcija susijusia trombocitopenija arba SAA, neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Tabletės turi būti išgertos ne vėliau kaip likus dviem valandoms iki arba ne anksčiau kaip praėjus keturioms valandoms po bet kurių produktų, tokių kaip antacidiniai vaistiniai preparatai, pieno produktai (ar kitokie maisto produktai, kurių sudėtyje yra kalcio) ar mineralų papildai, kurių sudėtyje yra polivalentinių katijonų (pvz., geležies, kalcio, magnio, aliuminio, seleno ir cinko), pavartojimo (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

HCV infekuotiems pacientams, kuriems yra trombocitopenija ir progresavusi lėtinė kepenų liga, kuriai būdinga maža albumino koncentracija ≤ 35 g/l arba įvertinimas pagal galutinės stadijos kepenų ligos modelį (angl. Model for End-Stage Liver Disease, MELD) yra ≥ 10 balų, vartojant eltrombopago ir kartu su gydymo planu, kurio pagrindą sudaro interferonas, padidėja nepageidaujamų reakcijų, įskaitant galimą mirtiną kepenų dekompensaciją ir tromboembolijos reiškinius, rizika. Be to, gydymo gydymo nauda palyginti su placebu, pagal pacientų, kuriems pasireiškė ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA), dalį šiems pacientams buvo nedidelė (ypač tiems pacientams, kurių pradinė albumino koncentracija buvo ≤ 35 g/l), palyginti su bendrąja grupe. Tokių pacientų gydymą eltrombopagu pradėti gali tik gydytojai, turintys progresavusios HCV infekcijos gydymo patirties, ir tik tada, kai intervencija yra būtina dėl trombocitopenijos rizikos arba negalėjimo taikyti antivirusinio gydymo. Jeigu nusprendžiama, kad gydymas yra kliniškai reikalingas, tokius pacientus reikia atidžiai stebėti. Vartojimas kartu su tiesioginio poveikio antivirusiniais vaistiniais preparatais Vartojimo kartu su tiesioginio poveikio antivirusiniais vaistiniais preparatais, patvirtintais lėtinei hepatito C infekcijai gydyti, saugumas ir veiksmingumas neištirti. Hepatotoksinio poveikio rizika Eltrombopago vartojimas gali sukelti kepenų funkcijos sutrikimus ir sunkų toksinį poveikį kepenims, kuris gali būti pavojingas gyvybei (žr. 4.8 skyrių). Alanino aminotransferazės (ALT) aktyvumą, aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumą ir bilirubino koncentraciją kraujo serume reikia išmatuoti prieš pradedant vartoti eltrombopago, kas 2 savaites dozės keitimo laikotarpiu ir kas mėnesį, nustačius stabilią dozę. Eltrombopagas slopina UGT1A1 ir OATP1B1, o tai gali sukelti netiesioginę hiperbilirubinemiją. Jeigu padidėja bilirubino koncentracija, turi būti atliktas frakcionavimas. Jeigu kepenų funkcijos tyrimų kraujo serume rodmenys yra nenormalūs, tyrimą per 3–5 dienas reikia pakartoti. Jeigu pakartotinai nustatomi nenormalūs rodmenys, kepenų funkcijos tyrimų kraujo serume rodmenis reikia stebėti tol, kol pokyčiai išnyksta, stabilizuojasi arba tampa tokie, kokie buvo prieš pradedant gydymą. Eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, jeigu suaktyvėja ALT (≥ 3 kartus virš viršutinės normos ribos [x VNR] pacientams, kurių kepenų funkcija yra normali, arba ≥ 3 x viršija pradinį aktyvumą, arba > 5 x viršija VNR [priklausomai nuo to, kuris pokytis yra mažesnis] pacientams, kurių transaminazių aktyvumas prieš gydymą buvo padidėjęs) ir: progresuoja, arba išlieka ≥ 4 savaites, arba kartu padidėja tiesioginio bilirubino koncentracija, arba kartu pasireiškia klinikiniai kepenų pažaidos simptomai ar kepenų dekompensacijos požymiai. Pacientams, kurie serga kepenų liga, eltrombopago reikia vartoti atsargiai. Skiriant gydymą ITP arba SAA sergantiems pacientams, turi būti vartojama mažesnė pradinė eltrombopago dozė. Būtina atidžiai stebėti pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi(žr. 4.2 skyrių). Kepenų dekompensacija (vartojimas kartu su interferonu) Kepenų dekompensacija pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C: reikia stebėti pacientus, kurių yra maža pradinė albumino koncentracija (≤ 35 g/l) ar pradinis įvertinimas pagal MELD yra ≥ 10 balų. Lėtine HCV infekcija su kepenų ciroze sergantiems pacientams, gydymo alfa interferonu metu gali kilti kepenų dekompensacijos rizika. Dviejų kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV infekuoti pacientai, kuriems pasireiškė trombocitopenija, duomenimis, kepenų dekompensacija (ascitas, hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš varikozių, spontaninis bakterinis peritonitas) dažniau pasireiškė eltrombopago (11 %) nei placebo grupėje (6 %). Remiantis pacientų, kurių pradinė albumino koncentracija buvo maža (≤ 35 g/l) ar kurių pradinis įvertinimas pagal MELD buvo ≥ 10 balų, duomenimis, kepenų dekompensacijos rizika padidėjo 3 kartus ir padidėjo mirtinų nepageidaujamų reiškinių rizika, palyginti su pacientais, kurių kepenų liga buvo progresavusi mažiau. Be to, gydymo nauda, palyginti su placebu, pagal pacientų, kuriems pasireiškė IVA, dalį šiems pacientams buvo nedidelė (ypač tiems pacientams, kurių pradinė albumino koncentracija buvo ≤ 35 g/l), palyginti su bendrąja grupe. Tokiems pacientams eltrombopago skirti galima tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar tokiems pacientams neatsiranda kepenų dekompensacijos požymių ir simptomų. Gydymo nutraukimo kriterijus žr. atitinkamoje interferono preparato charakteristikų santraukoje. Eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, jeigu antivirusinis gydymas nutraukiamas dėl kepenų dekompensacijos. Trombozė / tromboembolinės komplikacijos Kontroliuotų tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV infekuotiems pacientams pasireiškė trombocitopenija ir kuriems taikytas interferonu paremtas gydymas (n = 1 439), duomenimis, 38 iš 955 pacientų (4 %), gydytų eltrombopagu, ir 6 iš 484 pacientų (1 %) placebo grupėje pasireiškė TER. Trombozės ar tromboembolijos komplikacijos, apie kurias buvo pranešta, apėmė ir venų, ir arterijų reiškinius. Dauguma TER atvejų buvo nesunkūs ir išnyko iki tyrimo pabaigos. Vartų venos trombozė buvo dažniausiais TER abiejose gydymo grupėse (2 % eltrombopagu gydytų pacientų grupėje, palyginti su < 1 % placebo grupėje). Specifinio ryšio laiko atžvilgiu tarp gydymo pradžios ir TER pasireiškimo nepastebėta. Pacientams, kurių pradinė albumino koncentracija buvo maža (≤ 35 g/l) ar MELD buvo ≥ 10 balų, TER rizika buvo 2 kartus didesnė nei tiems, kurių albumino koncentracija buvo didesnė; pacientams, kurių amžius buvo ≥ 60 metų, TER rizika buvo dvigubai didesnė, palyginti su jaunesniais pacientais. Tokiems pacientams eltrombopago galima skirti tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Pacientus reikia atidžiai stebėti, ar neatsiranda TER požymių ir simptomų. Nustatyta, kad TER rizika padidėjo pacientams, kurie serga lėtine kepenų liga (LKL) ir ruošiantis invazinei procedūrai 2 savaites vieną kartą per parą vartojo 75 mg eltrombopago dozę. Šešiems iš 143 (4 %) suaugusių LKL sergančių pacientų vartojant eltrombopago pasireiškė TER (visais atvejais vartų venos sistemos) bei TER pasireiškė ir dviem iš 145 (1 %) placebo grupės pacientų (vienu atveju vartų venos sistemos reiškinys ir vienu atveju miokardo infarktas). Per 30 dienų po paskutiniosios eltrombopago dozės pavartojimo tromboembolijos komplikacijos pasireiškė penkiems iš 6 eltrombopagu gydytų pacientų, kurių trombocitų skaičius buvo > 200 000/µl. Eltrombopagas nėra skirtas trombocitopenijai gydyti lėtine kepenų liga sergantiems pacientams, ruošiant juos invazinei procedūrai. Klinikinių ITP gydymo eltrombopagu tyrimų duomenimis, tromboembolijos reiškiniai buvo stebėti esant mažam ir normaliam trombocitų skaičiui. Reikia imtis atsargumo priemonių, skiriant eltrombopago pacientams, kurie turi žinomų tromboembolijos rizikos veiksnių, įskaitant (bet tuo neapsiribojant) įgimtus (pvz., Leideno V faktorius) ar įgytus (pvz., ATIII trūkumas, antifosfolipidinis sindromas) rizikos veiksnius, senyvą amžių, ilgalaikę imobilizaciją, piktybinius navikus, kontraceptikų vartojimą ir pakeičiamąją hormonų terapiją, chirurginę operaciją ar traumą, nutukimą ir rūkymą. Reikia atidžiai stebėti trombocitų skaičių ir, jeigu trombocitų skaičius viršija tikslinę ribą, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti šio vaistinio preparato dozę arba gydymą eltrombopagu nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems dėl bet kokių priežasčių yra padidėjusi TER rizika, reikia įvertinti rizikos ir naudos santykį. Klinikinio tyrimo, kuriame dalyvavo atsparia SAA sirgę pacientai, metu nebuvo nustatyta nė vieno TER atvejo. Vaistinio preparato skirta tik nedideliam pacientų skaičiui, todėl šioje pacientų populiacijoje tokių reiškinių pasireiškimo rizikos atmesti negalima. Atsižvelgiant į tai, kad SAA sergantiems pacientams skiriama didžiausia patvirtinta vaistinio preparato dozė (150 mg per parą), ir į reakcijos pobūdį, šioje pacientų populiacijoje TER pasireiškimas yra tikėtinas. Eltrombopago negalima vartoti ITP sergantiems pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (≥ 5 balai pagal Child-Pugh skalę), išskyrus atvejus, kai laukiama nauda viršija nustatytą vartų venos trombozės riziką. Jeigu nusprendžiama, kad gydyti būtina, reikia imtis atsargumo priemonių, skiriant eltrombopago pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Kraujavimas nutraukus eltrombopago vartojimą Nutraukus gydymą eltrombopagu, tikėtina, kad trombocitopenija sergantiems ITP pacientams atsinaujins. Nutraukus gydymą eltrombopagu, daugumos pacientų trombocitų skaičius per 2 savaites tampa toks, koks buvo prieš pradedant gydymą, ir dėl to padidėja kraujavimo rizika bei kai kuriais atvejais gali pasireikšti kraujavimas. Ši rizika yra didesnė, jeigu gydymas eltrombopagu nutraukiamas vartojant antikoaguliantų ar trombocitų funkciją slopinančių vaistinių preparatų. Baigus gydymą eltrombopagu, rekomenduojama pagal galiojančias gaires atnaujinti gydymą vaistiniais preparatais nuo ITP. Papildomos medicininės priemonės gali būti gydymo antikoaguliantais ir (arba) trombocitų funkciją slopinančiais vaistiniais preparatais nutraukimas, antikoaguliacinio poveikio panaikinimas arba trombocitų masės perpylimas. Baigus gydymą eltrombopagu, reikia 4 savaites kas savaitę tirti trombocitų skaičių. HCV klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie didesnį kraujavimo iš virškinimo trakto atvejų, įskaitant sunkius ir mirtinus atvejus, dažnį po gydymo peginterferonu, ribavirinu ir eltrombopagu nutraukimo. Baigus gydymą, reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda kokių nors kraujavimo iš virškinimo trakto požymių ar simptomų. Retikulinio audinio formavimasis kaulų čiulpuose ir kaulų čiulpų fibrozės rizika Eltrombopagas gali didinti retikulinių skaidulų kaulų čiulpuose atsiradimo ar jų plitimo riziką. Kaip ir vartojant kitokių trombopoetino receptorių (TPO-R) agonistų, tokio poveikio reikšmė iki šiol nenustatyta. Prieš pradedant eltrombopago vartojimą, reikia atidžiai ištirti periferinio kraujo tepinėlį ir nustatyti pradinius morfologinius ląstelių pokyčius. Nustačius stabilią eltrombopago dozę, kiekvieną mėnesį reikia daryti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT) su leukocitų diferencijavimu. Jeigu randama nesubrendusių arba displazinių ląstelių, reikia ištirti periferinio kraujo tepinėlius ir nustatyti, ar neatsirado nauji arba nepasunkėjo buvę morfologiniai ląstelių pokyčiai (t. y. lašo pavidalo eritrocitai ir branduolį turintys eritrocitai, nesubrendę leukocitai) ar citopenija (-os). Jeigu paciento kraujyje randama naujų ar pasunkėjusių morfologinių pokyčių arba diagnozuojama citopenija (-os), reikia nutraukti gydymą eltrombopagu ir apsvarstyti kaulų čiulpų biopsiją, įskaitant dažymą dėl fibrozės. Esamo mielodisplazinio sindromo (MDS) progresavimas Yra teorinė galimybė, kad TPO-R agonistai gali skatinti esamų piktybinių kraujo ligų, pvz., MDS, progresavimą. TPO-R agonistai yra augimo faktoriai, kurie gali skatinti trombopoezinių kamieninių ląstelių išvešėjimą, diferenciaciją ir trombocitų susidarymą. Daugiausiai TPO-R yra mieloidinių ląstelių paviršiuje. Klinikinių TPO-R agonistų tyrimų, kuriuose dalyvavo MDS sergantys pacientai, metu buvo pranešta apie laikino blastinių ląstelių kiekio padidėjimo ir MDS ligos progresavimo iki ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML) atvejus. ITP arba SAA diagnozė suaugusiems ir senyviems pacientams turi būti patvirtinta paneigus kitokias klinikines būkles, kurioms būdinga trombocitopenija, ypač MDS diagnozę. Ligos ir gydymo metu reikia apsvarstyti būtinybę atlikti kaulų čiulpų aspiraciją ir biopsiją, ypač vyresniems kaip 60 metų pacientams, kuriems yra sisteminių simptomų arba nenormalių požymių, pvz., padidėjęs blastinių ląstelių kiekis periferiniame kraujyje. MDS sukeltos trombocitopenijos gydymo eltrombopagu veiksmingumas ir saugumas neištirti. Ne klinikinių tyrimų metu MDS sukeltos trombocitopenijos gydyti eltrombopagu negalima. Citogenetiniai pokyčiai ir progresavimas iki MDS ar ŪML pacientams, kurie serga SAA Nustatyta, kad SAA sergantiems pacientams atsiranda citogenetinių pokyčių. Nėra žinoma, ar eltrombopago vartojimas SAA sergantiems pacientams didina citogenetinių pokyčių riziką. II fazės klinikinio tyrimo (ELT112523), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad, vartojant pradinę 50 mg eltrombopago paros dozę (vėliau kas 2 savaites dozę didinant iki didžiausios 150 mg per parą dozės), naujų citogenetinių pokyčių pasireiškė 17,1 % suaugusių pacientų [7 iš 41 (o 4 iš jų nustatyta pokyčių 7 chromosomoje)]. Dalyvavimo tyrime trukmės iki pasireiškiant citogenetinių pokyčių mediana buvo 2,9 mėnesio. II fazės klinikinio tyrimo (ELT116826), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant 150 mg eltrombopago paros dozę (ją koreguojant, remiantis rekomendacijomis, pagal etninę grupę ir amžių) naujų citogenetinių pokyčių pasireiškė 22,6 % suaugusių pacientų [7 iš 31 (o 3 iš jų nustatyta pokyčių 7 chromosomoje)]. Visiems 7 pacientams tyrimo pradžioje buvo nustatyti normalūs citogenetiniai duomenys. Šešiems pacientams citogenetinių pokyčių nustatyta praėjus 3 mėnesiams nuo eltrombopago vartojimo pradžios, o vienam pacientui citogenetinių pokyčių nustatyta praėjus 6 mėnesiams. Klinikinių SAA tyrimų metu skiriant eltrombopago, 4 % pacientų (5 iš 133) nustatytas MDS. Laiko nuo eltrombopago vartojimo pradžios iki šios diagnozės nustatymo mediana buvo 3 mėnesiai. SAA sergantiems pacientams, kuriems anksčiau skirtas gydymas imunosupresantais buvo neveiksmingas arba kurie anksčiau buvo intensyviai gydyti šiais vaistiniais preparatais, prieš pradedant skirti eltrombopago, praėjus 3 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir vėliau po 6 mėnesių rekomenduojama atlikti kaulų čiulpų tyrimą su aspiratu citogenetiniam tyrimui. Nustačius naujų citogenetinių pokyčių, turi būti apsvarstyta, ar galima toliau vartoti eltrombopago. Akių pokyčiai Toksinio eltrombopago poveikio tyrimų metu graužikams pasireiškė katarakta (žr. 5.3 skyrių). Kontroliuotų tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV infekuotiems pacientams buvo trombocitopenija ir kurie buvo gydomi interferonu (n = 1 439), duomenimis, buvo pranešta, kad prieš pradedant tyrimą buvusi katarakta progresavo arba katarakta atsirado 8 % eltrombopago grupės pacientų ir 5 % placebo grupės pacientų. Buvo pranešta apie tinklainės kraujosruvas, daugiausiai 1 ar 2 laipsnio, HCV infekuotiems pacientams, gydytiems interferonu, ribavirinu ir eltrombopagu (2 % eltrombopago grupės pacientų ir 2 % placebo grupės pacientų). Kraujosruvos pasireiškė tinklainės paviršiuje (preretininės), po tinklaine (subretininės) arba tinklainės audinyje. Rekomenduojama įprastai stebėti pacientų akių būklę. QT ar QTc intervalo pailgėjimas QTc intervalo stebėjimo tyrimas su sveikais savanoriais, kurie vartojo 150 mg eltrombopago paros dozę, kliniškai reikšmingo poveikio širdies repoliarizacijai neparodė. Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie QTc intervalo pailgėjimą ITP sergantiems pacientams ir HCV infekuotiems pacientams, kuriems buvo trombocitopenija. Klinikinė tokių QTc intervalo pailgėjimo reiškinių reikšmė nežinoma. Atsako į eltrombopagą išnykimas Atsako išnykimas ar nesėkmingas trombocitų atsako palaikymas vartojant rekomenduojamas eltrombopago dozes turi paskatinti ieškoti šio reiškinio priežastinių veiksnių, įskaitant retikulinio audinio kiekio pagausėjimą kaulų čiulpuose. Vaikų populiacija Minėti įspėjimai ir atsargumo priemonės ITP indikacijai taip pat taikomi ir vaikų populiacijoje. Poveikis laboratoriniams tyrimams Eltrombopagas yra intensyvios spalvos, todėl gali iškreipti kai kurių laboratorinių tyrimų rezultatus. Gauta pranešimų apie kraujo serumo spalvos pakitimus ir bendro bilirubino bei kreatinino tyrimo rezultatų netikslumus pacientams, vartojantiems eltrombopago. Jei laboratoriniai rezultatai ir klinikiniai stebėjimai yra nenuoseklūs, pakartotinis testavimas naudojant kitą metodą gali padėti nustatyti rezultato pagrįstumą. Pagalbinės medžiagos Šio vaistinio preparato plėvele dengtoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Imuninė trombocitopenija suaugusiesiems ir vaikams Eltrombopago saugumas buvo įvertintas analizuojant suaugusiųjų pacientų (n = 763) apibendrintus dvigubai koduotų, placebu kontroliuotų TRA100773A ir B, TRA102537 (RAISE) bei TRA113765 tyrimų duomenis; šių tyrimų metu 403 pacientams buvo skirta eltrombopago, o 179 pacientams – placebo. Be to, kartu buvo analizuojami užbaigtų atvirų (n = 360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTEND) ir TRA112940 tyrimų duomenys (žr. 5.1 skyrių). Tiriamojo vaistinio preparato pacientai vartojo iki 8 metų (EXTEND tyrimo metu). Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo hepatotoksinis poveikis ir trombozės /tromboembolijos reiškiniai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo pykinimas, viduriavimas, padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas ir nugaros skausmas. Eltrombopago saugumas vaikams (1–17 metų amžiaus), kurie anksčiau buvo gydyti nuo ITP, buvo įrodytas atlikus du tyrimus (n = 171) (žr. 5.1 skyrių). PETIT2 (TRA115450) tyrimas buvo dviejų dalių, dvigubai koduotas ir atviras, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotas tyrimas. Pacientai santykiu 2:1 buvo priskirti atsitiktinėms imtims ir iki 13 savaičių atsitiktinės atrankos tyrimo laikotarpiu vartojo arba eltrombopago (n = 63), arba placebo (n = 29). PETIT (TRA108062) buvo trijų dalių, išdėstytų kohortų, atviras ir dvigubai koduotas, atsitiktinių imčių, placebu kontroliuotas tyrimas. Pacientai santykiu 2:1 buvo priskirti atsitiktinėms imtims ir iki 7 savaičių vartojo arba eltrombopago (n = 44), arba placebo (n = 21). Nepageidaujamų reakcijų pobūdis buvo panašus į stebėtą suaugusiems pacientams, tačiau nustatyta kai kurių papildomų nepageidaujamų reakcijų, pažymėtų „♦“ toliau esančioje lentelėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė 1 metų ir vyresniems vaikams, sirgusiems ITP (≥ 3 % ir dažniau nei vartojant placebo), buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nazofaringitas, kosulys, karščiavimas, pilvo skausmas, burnos ir ryklės skausmas, dantų skausmas ir rinorėja. Trombocitopenija, susijusi su HCV infekcija suaugusiems pacientams ENABLE 1 (TPL103922 n = 716, 715 vartojusiųjų eltrombopago) ir ENABLE 2 (TPL108390 n = 805) buvo atsitiktinių imčių, dvigubai koduoti, placebu kontroliuoti, daugiacentriai tyrimai, skirti įvertinti eltrombopago veiksmingumą ir saugumą pacientams, kuriems nustatyta HCV infekcija ir trombocitopenija bei kuriems kitais atžvilgiais buvo galima pradėti skirti antivirusinį gydymą. HCV tyrimų saugumo vertinimo populiaciją sudarė visi atsitiktinėms imtims priskirti pacientai, kuriems dvigubai koduotu tyrimo laikotarpiu buvo skiriama tiriamojo vaistinio preparato ENABLE 1 tyrimo 2 dalies metu (eltrombopago vartojusiųjų n = 450, placebo grupės n = 232) bei ENABLE 2 tyrimo metu (eltrombopago vartojusiųjų n = 506, placebo grupės n = 252). Pacientų duomenys buvo analizuojami, atsižvelgiant į skirtą gydymą (bendroji dvigubai koduota saugumo vertinimo populiacija, eltrombopago vartojusiųjų n = 955 ir placebo grupės n = 484). Svarbiausios nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo hepatotoksinis poveikis ir trombozės /tromboembolijos reiškiniai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo galvos skausmas, anemija, sumažėjęs apetitas, kosulys, pykinimas, viduriavimas, hiperbilirubinemija, alopecija, niežėjimas, raumenų skausmas, karščiavimas, nuovargis, į gripą panašus negalavimas, astenija, šaltkrėtis ir edema. Sunki aplazinė anemija suaugusiems pacientams Eltrombopago vartojimo saugumas sunkia aplazine anemija sergantiems pacientams buvo įvertintas atlikus vienos grupės, atvirą tyrimą (n = 43), kurio metu 11 pacientų (26 %) vaistinio preparato vartojo > 6 mėnesius, o 7 pacientai (16 %) – daugiau kaip 1 metus (žr. 5.1 skyrių). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo galvos skausmas, svaigulys, kosulys, burnos ir ryklės skausmas, rinorėja, pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas, transaminazių aktyvumo padidėjimas, sąnarių skausmas, galūnių skausmas, raumenų skausmas, nuovargis ir karščiavimas. Nepageidaujamų reakcijų santrauka Nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios ITP sirgusių suaugusiųjų tyrimų metu (n = 763), ITP sirgusių vaikų tyrimų metu (n = 171), HCV tyrimų metu (n = 1 520), SAA tyrimų metu (n = 43) arba po vaistinio preparato pateikimo į rinką, išvardytos toliau pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnį. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal pasireiškimo dažnį, pirmiausia nurodant dažniausias. Nepageidaujamų reakcijų dažnis apibūdinimas taip (pagal CIOMS III klasifikaciją): labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). ITP tyrimo populiacija Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Labai dažnas | Nazofaringitas♦, viršutinių kvėpavimo takų infekcija♦. Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Faringitas, gripas, burnos pūslelinė, pneumonija, sinusitas, tonzilitas, kvėpavimo takų infekcija, dantenų uždegimas. Infekcijos ir infestacijos | Nedažnas | Odos infekcija. Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Nedažnas | Tiesiosios ir riestinės žarnos vėžys. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Anemija, eozinofilija, leukocitozė, trombocitopenija, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, leukocitų kiekio sumažėjimas. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Anizocitozė, hemolizinė anemija, mielocitozė, nesubrendusių neutrofilų skaičiaus padidėjimas, mielocitų buvimas, trombocitų skaičiaus padidėjimas, hemoglobino koncentracijos padidėjimas. Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Padidėjęs jautrumas. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Hipokalemija, apetito sumažėjimas, šlapimo rūgšties koncentracijos kraujyje padidėjimas. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Nedažnas | Anoreksija, podagra, hipokalcemija. Psichikos sutrikimai | Dažnas | Miego sutrikimas, depresija. Psichikos sutrikimai | Nedažnas | Apatija, nuotaikos pokyčiai, verksmingumas. Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Parestezija, hipestezija, somnolencija, migrena. Nervų sistemos sutrikimai | Nedažnas | Tremoras, pusiausvyros sutrikimas, dizestezija, hemiparezė, migrena su aura, periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, kalbos sutrikimas, toksinė neuropatija, kraujagyslinis galvos skausmas. Akių sutrikimai | Dažnas | Akių sausmė, neryškus matymas, akies skausmas, regėjimo aštrumo sumažėjimas. Akių sutrikimai | Nedažnas | Lęšiuko padrumstėjimas, astigmatizmas, žievinė katarakta, ašarojimo sustiprėjimas, kraujavimas į tinklainę, tinklainės pigmento epiteliopatija, regėjimo sutrikimas, nenormalūs regėjimo aštrumo tyrimų duomenys, blefaritas, sausasis keratokonjunktyvitas. Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažnas | Ausų skausmas, galvos sukimasis (vertigo). Širdies sutrikimai | Nedažnas | Tachikardija, ūminis miokardo infarktas, kardiovaskulinė patologija, cianozė, sinusinė tachikardija, QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje. Kraujagyslių sutrikimai | Dažnas | Giliųjų venų trombozė, hematoma, kraujo samplūdis į veidą ir kaklą. Kraujagyslių sutrikimai | Nedažnas | Embolija, paviršinis tromboflebitas, paraudimas. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys♦. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Burnos ir ryklės skausmas♦, rinorėja♦. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nedažnas | Plaučių embolija, plaučių infarktas, nosies diskomfortas, pūslės burnoje ir ryklėje, sinusų patologija, miego apnėjos sindromas. Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Pykinimas, viduriavimas. Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Burnos išopėjimas, dantų skausmas♦, vėmimas, pilvo skausmas*, kraujavimas iš burnos, dujų kaupimasis virškinimo trakte. * Labai dažnas ITP sergantiems vaikams Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažnas | Sausa burna, liežuvio skausmas, pilvo jautrumas, išmatų spalvos pokytis, apsinuodijimas maistu, dažnas tuštinimasis, vėmimas krauju, burnos diskomfortas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnas | Alanino aminotransferazės suaktyvėjimas†. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Aspartato aminotransferazės suaktyvėjimas†, hiperbilirubinemija, nenormali kepenų funkcija. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Cholestazė, kepenų pažaida, hepatitas, vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Išbėrimas, alopecija, pernelyg stiprus prakaitavimas, išplitęs niežėjimas, petechijos. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažnas | Dilgėlinė, dermatozė, šaltas prakaitas, eritema, melanozė, pigmentacijos sutrikimas, odos spalvos pokytis, odos lupimasis. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Nugaros skausmas. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Mialgija, raumenų spazmas, skeleto raumenų skausmas, kaulų skausmas. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Nedažnas | Raumenų silpnumas. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažnas | Proteinurija, kreatinino koncentracijos padidėjimas kraujyje, trombozinė mikroangiopatija su inkstų nepakankamumu‡. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažnas | Inkstų nepakankamumas, leukociturija, sisteminės raudonosios vilkligės sukeltas nefritas, naktinis šlapinimasis, šlapalo koncentracijos padidėjimas kraujyje, šlapimo baltymo / kreatinino santykio padidėjimas. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Dažnas | Menoragija. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Karščiavimas*, krūtinės skausmas, astenija. * Labai dažnas ITP sergantiems vaikams Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nedažnas | Karščio pojūtis, kraujosruva kraujagyslės įdūrimo vietoje, įtampos pojūtis, žaizdos uždegimas, negalavimas, svetimkūnio pojūtis. Tyrimai | Dažnas | Šarminės fosfatazės suaktyvėjimas kraujyje. Tyrimai | Nedažnas | Albumino koncentracijos kraujyje padidėjimas, bendros baltymų koncentracijos kraujyje padidėjimas, albumino koncentracijos kraujyje sumažėjimas, šlapimo pH padidėjimas. Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Nedažnas | Nudegimas saulėje. Papildomos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaikų (nuo 1 iki 17 metų) tyrimų metu. † Alanino aminotransferazės suaktyvėjimas ir aspartato aminotransferazės suaktyvėjimas gali pasireikšti kartu, bet rečiau. ‡ Apibendrintas terminas apjungiant rekomenduojamus terminus ūminė inkstų pažaida ir inkstų nepakankamumas. HCV tyrimo populiacija (skiriant kartu su antivirusiniu gydymu interferonu ir ribavirinu) Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Šlapimo takų infekcinė liga, viršutinių kvėpavimo organų infekcinė liga, bronchitas, nazofaringitas, gripas, burnos pūslelinė. Infekcijos ir infestacijos | Nedažnas | Gastroenteritas, faringitas. Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažnas | Piktybinis kepenų navikas. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Anemija. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Limfopenija. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Hemolizinė anemija. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažnas | Apetito sumažėjimas. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Hiperglikemija, nenormalus kūno svorio mažėjimas. Psichikos sutrikimai | Dažnas | Depresija, nerimas, miego sutrikimas. Psichikos sutrikimai | Nedažnas | Sumišimo būklė, susijaudinimas. Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas. Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Svaigulys, dėmesio sutrikimas, skonio pojūčio sutrikimas, hepatinė encefalopatija, letargija, atminties sutrikimas, parestezija. Akių sutrikimai | Dažnas | Katarakta, tinklainės eksudacija, akių sausmė, akies pageltimas, kraujavimas į tinklainę. Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažnas | Svaigimas (vertigo). Širdies sutrikimai | Dažnas | Palpitacijos. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Dusulys, burnos ir ryklės skausmas, dusulys fizinio krūvio metu, produktyvus kosulys. Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Pykinimas, viduriavimas. Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Vėmimas, ascitas, pilvo skausmas, viršutinės pilvo dalies skausmas, dispepsija, sausa burna, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, dantų skausmas, stomatitas, gastroezofaginio refliukso liga, hemorojus, diskomfortas pilve, stemplės varikozės. Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažnas | Kraujavimas iš stemplės varikozių, gastritas, aftinis stomatitas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Hiperbilirubinemija, gelta, vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Vartų venos trombozė, kepenų funkcijos nepakankamumas. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažnas | Niežėjimas. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Išbėrimas, odos sausmė, egzema, niežtintis išbėrimas, eritema, pernelyg stiprus prakaitavimas, išplitęs niežėjimas, alopecija. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažnas | Odos pažeidimai, pakitusi odos spalva, odos hiperpigmentacija, naktinis prakaitavimas. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Mialgija. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Artralgija, raumenų spazmai, nugaros skausmas, galūnės skausmas, skeleto raumenų skausmas, kaulų skausmas. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažnas | Trombozinė mikroangiopatija su ūminiu inkstų nepakankamumu†, dizurija. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Karščiavimas, nuovargis, į gripą panašus negalavimas, astenija, šaltkrėtis. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Irzlumas, skausmas, negalavimas, reakcija injekcijos vietoje, nekardialinis krūtinės skausmas, edema, periferinė edema. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nedažnas | Niežėjimas injekcijos vietoje, išbėrimas injekcijos vietoje, diskomfortas krūtinėje. Tyrimai | Dažnas | Bilirubino koncentracijos kraujyje padidėjimas, kūno svorio sumažėjimas, leukocitų skaičiaus sumažėjimas, hemoglobino koncentracijos sumažėjimas, neutrofilų skaičiaus sumažėjimas, tarptautinio normalizuotojo santykio padidėjimas, aktyvintojo dalinio tromboplastino laiko pailgėjimas, gliukozės koncentracijos kraujyje padidėjimas, albumino koncentracijos kraujyje sumažėjimas. Tyrimai | Nedažnas | QT intervalo pailgėjimas elektrokardiogramoje. † Apibendrintas terminas apjungiant rekomenduojamus terminus oligurija, inkstų nepakankamumas ir inkstų veiklos sutrikimas. SAA tyrimo populiacija Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujama reakcija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Neutropenija, blužnies infarktas. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Geležies perteklius, sumažėjęs apetitas, hipoglikemija, padidėjęs apetitas. Psichikos sutrikimai | Dažnas | Nerimas, depresija. Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas, svaigulys. Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Apalpimas (sinkopė). Akių sutrikimai | Dažnas | Akių sausmė, katarakta, akių gelta, neryškus matymas, regos sutrikimas, stiklakūnio drumstys. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys, gerklės ir ryklės skausmas, rinorėja. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Kraujavimas iš nosies. Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Viduriavimas, pykinimas, kraujavimas iš dantenų, pilvo skausmas. Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Pūslių susidarymas burnos gleivinėje, burnos skausmas, vėmimas, diskomforto pojūtis pilve, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, disfagija, pakitusi išmatų spalva, liežuvio patinimas, sutrikusi virškinimo trakto motorika, meteorizmas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažnas | Padidėjęs transaminazių aktyvumas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje (hiperbilirubinemija), gelta. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nežinomas | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas*. * Gauti pranešimai apie vaistinio preparato sukeltus kepenų pažeidimus, kurie pasireiškė ITP ir HCV sergantiems pacientams. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Petechijos, išbėrimas, niežėjimas, dilgėlinė, odos pažaida, makulinis išbėrimas. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nežinomas | Pakitusi odos spalva, odos hiperpigmentacija. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Artralgija, galūnės skausmas, raumenų spazmas. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas | Nugaros skausmas, mialgija, kaulų skausmas. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažnas | Chromaturija. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Nuovargis, karščiavimas, šaltkrėtis. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Astenija, periferinė edema, negalavimas. Tyrimai | Dažnas | Padidėjęs kreatinfosfokinazės aktyvumas kraujyje. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Trombozės ar tromboembolijos reiškiniai (TER) 3 kontroliuotų ir 2 nekontroliuotų klinikinių tyrimų metu, viso pasireiškė 19 TER17 suaugusių, ITP sirgusių ir eltrombopago vartojusių pacientų (n = 446), tokie reiškiniai buvo (išvardyti pasireiškimo dažnio mažėjimo tvarka) giliųjų venų trombozė (n = 6), plaučių embolija (n = 6), ūminis miokardo infarktas (n = 2), smegenų infarktas (n = 2), embolija (n = 1) (žr. 4.4 skyrių). Placebu kontroliuoto tyrimo (n = 288, saugumo populiacija) duomenimis, po 2 savaičių gydymo ruošiantis invazinei procedūrai, 6 iš 143 (4 %) suaugusių pacientų, sergančių lėtine kepenų liga ir vartojusių eltrombopago, pasireiškė 7 vartų venos sistemos TER ir 2 iš 145 (1 %) placebo grupės pacientų pasireiškė 3 TER. Penkiems iš 6 eltrombopagu gydytų pacientų pasireiškė TER, kai trombocitų skaičius buvo > 200 000/μl. Specifinių rizikos veiksnių, išskyrus trombocitų skaičių ≥ 200 000/μl, šiems TER patyrusiems pacientams nenustatyta (žr. 4.4 skyrių). Kontroliuotų tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV infekuotiems pacientams buvo pasireiškusi trombocitopenija (n = 1 439), duomenimis, TER pasireiškė 38 iš 955 pacientų (4 %), gydytų eltrombopagu, ir 6 iš 484 placebo grupės pacientų (1 %). Vartų venos trombozė buvo dažniausias TER abiejose gydymo grupėse (2 % eltrombopagu gydytų pacientų, palyginti su < 1 % vartojančių placebą) (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kurių albumino koncentracija buvo maža (≤ 35 g/l) arba įvertinimas pagal MELD buvo ≥ 10 balų, TER rizika buvo 2 kartus didesnė nei tiems, kurių albumino koncentracija buvo didesnė; ≥ 60 metų pacientams TER rizika buvo 2 kartus didesnė, palyginti su jaunesniais pacientais. Kepenų dekompensacija (vartojant kartu su interferonu) Ciroze sergantiems pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija, gydymo alfa interferonu metu gali kilti kepenų dekompensacijos rizika. Dviejų kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavusiems HCV infekuotiems pacientams buvo trombocitopenija, metu apie kepenų dekompensaciją (ascitą, hepatinę encefalopatiją, kraujavimą iš varikozių, spontaninį bakterinį peritonitą) dažniau buvo pranešta eltrombopago grupėje (11 %) nei placebo grupėje (6 %). Pacientams, kurių pradinė albumino koncentracija buvo maža (≤ 35 g/l) arba pradinis įvertinimas pagal MELD buvo ≥ 10 balų, kepenų dekompensacijos rizika buvo 3 kartus didesnė ir padidėjo mirtino nepageidaujamo reiškinio rizika, palyginti su pacientais, kurių kepenų liga buvo mažiau progresavusi. Eltrombopago tokiems pacientams galima skirti tik atidžiai įvertinus tikėtinos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar tokiems pacientams neatsiranda kepenų dekompensacijos požymių ir simptomų (žr. 4.4 skyrių). Hepatotoksinis poveikis Kontroliuotų klinikinių lėtinės ITP gydymo eltrombopagu tyrimų metu stebėtas ALT ir AST aktyvumo bei bilirubino koncentracijos padidėjimas serume (žr. 4.4 skyrių). Tokie pokyčiai dažniausiai buvo lengvi (1–2 laipsnio), grįžtami ir nebuvo susiję su kliniškai reikšmingais simptomais, kurie galėtų rodyti kepenų funkcijos sutrikimą. 3 placebu kontroliuotų lėtinės ITP tyrimų su suaugusiaisiais metu 1 pacientui placebo grupėje ir 1 pacientui eltrombopago grupėje atsirado 4 laipsnio kepenų funkcijos tyrimų rodmenų pokyčiai. Dviejų placebu kontroliuotų tyrimų, kuriuose dalyvavo lėtine ITP sirgę vaikai (nuo 1 iki 17 metų), metu ALT aktyvumo padidėjimas ≥ 3 x VNR nustatytas 4,7 % ir 0 % pacientų, atitinkamai vartojusių eltrombopago ir placebo. 2 kontroliuotų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV infekuoti pacientai, metu buvo pranešta apie ALT ar AST suaktyvėjimą ≥ 3 x VNR atitinkamai 34 % ir 38 % pacientų eltrombopago ir placebo grupėse. Daugumai pacientų, vartojančių eltrombopago kartu su peginterferonu ir ribavirinu, pasireiškia netiesioginė hiperbilirubinemija. Apskritai buvo pranešta, kad bendrojo bilirubino koncentracija padidėjo ≥ 1,5 x VNR atitinkamai 76 % ir 50 % pacientų eltrombopago ir placebo grupėse. Vienos grupės II fazės monoterapijos tyrimo, kuriame dalyvavo atsparia SAA sirgę pacientai, metu ALT ar AST aktyvumo padidėjimas > 3 x VNR kartu su bendrojo (netiesioginio) bilirubino koncentracijos padidėjimu > 1,5 x VNR nustatytas 5 % pacientų. Bendrojo bilirubino koncentracijos padidėjimas > 1,5 x VNR pasireiškė 14 % pacientų. Trombocitopenija nutraukus gydymą 3 kontroliuotų klinikinių ITP tyrimų metu nutraukus gydymą, laikinas trombocitų skaičiaus sumažėjimas iki mažesnio už pradinį lygį buvo nustatytas 8 % eltrombopago ir atitinkamai 8 % placebo grupės pacientų (žr. 4.4 skyrių). Retikulinio audinio kiekio pagausėjimas kaulų čiulpuose Vykdant programą, nė vienam pacientui nenustatyta klinikiškai reikšmingų kaulų čiulpų pokyčių ar klinikinių reiškinių, kurie galėtų rodyti kaulų čiulpų funkcijos sutrikimą. Nedideliam ITP sergančių pacientų skaičiui gydymas eltrombopagu buvo nutrauktas dėl retikulinio audinio susidarymo kaulų čiulpuose (žr. 4.4 skyrių). Citogenetiniai pokyčiai II fazės klinikinio tyrimo (ELT112523), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant pradinę 50 mg eltrombopago paros dozę (vėliau kas 2 savaites dozę didinant iki didžiausios 150 mg per parą dozės) naujų citogenetinių pokyčių pasireiškė 17,1 % suaugusių pacientų [7 iš 41 (o 4 iš jų nustatyta pokyčių 7 chromosomoje)]. Dalyvavimo tyrime trukmės iki pasireiškiant citogenetiniams pokyčiams mediana buvo 2,9 mėnesio. II fazės klinikinio tyrimo (ELT116826), kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu nustatyta, kad vartojant 150 mg eltrombopago paros dozę (ją koreguojant, remiantis rekomendacijomis, pagal etninę kilmę ir amžių) naujų citogenetinių pokyčių pasireiškė 22,6 % suaugusių pacientų [7 iš 31 (o 3 iš jų nustatyta pokyčių 7 chromosomoje)]. Visiems 7 pacientams tyrimo pradžioje buvo nustatyti normalūs citogenetiniai duomenys. Šešiems pacientams citogenetinių pokyčių nustatyta praėjus 3 mėnesiams nuo eltrombopago vartojimo pradžios, o vienam pacientui citogenetinių pokyčių nustatyta praėjus 6 mėnesiams. Piktybinės kraujo ligos Vienos grupės, atviro tyrimo, kuriame dalyvavo SAA sergantys pacientai, metu trims pacientams (7 %) po gydymo eltrombopagu nustatytas MDS, o dviejų tebevykstančių tyrimų (ELT116826 ir ELT116643) metu atitinkamai 1 iš 28 (4 %) ir 1 iš 62 (2 %) pacientų nustatyta MDS arba ŪML. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.