Eltrombopag Teva

Eltrombopag Teva skirtas pirmine imunine trombocitopenine purpura (ITP) sergančių suaugusių pacientų, kuriems nustatytas atsparumas kitokiam gydymui (pvz., kortikosteroidais, imunoglobulinais), gydymui (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag Teva skirtas pirmine imunine trombocitopenine purpura (ITP) sergančių vienerių metų ir vyresnių vaikų, sergančių 6 mėnesius ar ilgiau po diagnozės nustatymo, kuriems nustatytas atsparumas kitokiam gydymui (pvz., kortikosteroidais, imunoglobulinais), gydymui (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag Teva skirtas trombocitopenijai gydyti suaugusiems pacientams, kuriems yra lėtinė hepatito C virusų (HCV) infekcija, kai trombocitopenija yra pagrindinis veiksnys, dėl kurio negalima pradėti arba ribojamos galimybės skirti optimalų palaikomąjį gydymą, kurio pagrindą sudaro interferonas (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Eltrombopag Teva skirtas įgyta sunkia aplazine anemija (SAA) sergančių suaugusių pacientų, kuriems anksčiau skirtas gydymas imunosupresantais buvo neveiksmingas arba kurie anksčiau buvo intensyviai gydyti ir kuriems netinka atlikti kraujodaros kamieninių ląstelių transplantaciją, gydymui (žr. 5.1 skyrių).

Gydymą eltrombopagu pradėti ir toliau prižiūrėti turi gydytojas, kuris turi kraujo ligų arba lėtinio hepatito C ir jo komplikacijų gydymo patirties. Dozavimas Reikiama eltrombopago dozė turi būti nustatyta individualiai pagal paciento trombocitų skaičių. Gydant eltrombopagu, nesiekiama normalizuoti trombocitų skaičiaus. Eltrombopago galima vartoti miltelių geriamajai suspensijai paruošti pavidalu. Vartojant miltelių geriamajai suspensijai farmacinę formą, gali susidaryti didesnė eltrombopago ekspozicija nei vartojant tablečių farmacinės formos preparatą (žr. 5.2 skyrių). Keičiant gydymą tarp tablečių ir miltelių geriamajai suspensijai farmacinių formų vartojimo, 2 savaites trombocitų skaičių reikia tirti kas savaitę. Imuninė (idiopatinė) trombocitopenija Reikia vartoti mažiausią eltrombopago dozę ≥ 50 000/µl trombocitų kiekiui pasiekti ir palaikyti. Dozės keitimas priklauso nuo trombocitų skaičiaus atsako. Eltrombopago negalima vartoti trombocitų kiekiui sunormalizuoti. Klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus gydymą eltrombopagu, trombocitų kiekiai paprastai padidėja per 1-2 savaites ir, nutraukus gydymą, sumažėja per 1-2 savaites. Suaugusiesiems ir vaikams nuo 6 iki 17 metų Rekomenduojama pradinė eltrombopago dozė yra 50 mg vieną kartą per parą. Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams reikia vartoti mažesnę pradinę 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Vaikams nuo 1 iki 5 metų Rekomenduojama pradinė eltrombopago dozė yra 25 mg vieną kartą per parą. Stebėjimas ir dozės koregavimas Kad sumažėtų kraujavimo rizika, pradėjus gydymą eltrombopagu, dozė turi būti pritaikyta taip, kad būtų pasiektas ir palaikomas trombocitų kiekis ≥ 50 000/µl. Paros dozės negali būti didesnės kaip 75 mg. Klinikinių kraujo ir kepenų tyrimų rodmenų stebėjimas gydymo eltrombopagu metu ir eltrombopago dozavimo keitimas, atsižvelgiant į trombocitų skaičių, bendrais bruožais apibūdinti lentelėje Nr. 1. Gydymo eltrombopagu metu reikia kas savaitę įvertinti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT), įskaitant trombocitų skaičių ir periferinio kraujo tepinėlius, kol trombocitų kiekis taps pastovus (≥ 50 000/µl ne trumpiau kaip 4 savaites). Vėliau BKT, įskaitant trombocitų skaičių ir periferinio kraujo tepinėlius, reikia tirti vieną kartą per mėnesį. 1 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas ITP sergantiems pacientams Trombocitų skaičius | Dozės keitimas ar atsakas < 50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 25 mg iki didžiausios 75 mg dozės per parą*. Nuo ≥ 50 000/µl iki ≤ 150 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago ir (arba) kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo ITP derinį, kad būtų palaikomas trombocitų kiekis, kuris padeda išvengti kraujavimo arba mažina kraujavimą♦ Nuo > 150 000/µl iki ≤ 250 000/µl | Paros dozę mažinti po 25 mg. Po 2 savaičių įvertinti dozės sumažinimo poveikį ir daugiau jos nekeisti > 250 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą. Trombocitų skaičių sekti dažniau - du kartus per savaitę. Kai tik trombocitų kiekis tampa ≤  100 000/µl, atnaujinti gydymą 25 mg sumažinta paros doze. * - Pacientams, kurie vartoja po 25 mg eltrombopago dozę kas antrą dieną, dozę reikia didinti iki 25 mg kartą per parą. ♦ - Pacientams, kurie vartoja po 25 mg eltrombopago dozę kartą per parą, reikėtų apsvarstyti dozės mažinimo iki po 12,5 mg kartą per parą arba iki po 25 mg kas antrą dieną galimybę. Eltrombopagą galima vartoti papildomai kartu su kitais vaistiniais preparatais ITP gydyti. Atsižvelgiant į medicinines aplinkybes, reikia keisti kartu vartojamų vaistinių preparatų nuo ITP dozę, kad gydant eltrombopagu, būtų išvengta pernelyg didelio trombocitų skaičiaus padidėjimo. Prieš nusprendžiant, ar reikia toliau keisti dozę, po bet kokio dozės keitimo būtina palaukti bent 2 savaites ir įvertinti poveikį trombocitų atsakui. Įprastai eltrombopago dozė keičiama (ir mažinama, ir didinama) po 25 mg vieną kartą per parą. Gydymo nutraukimas Gydymą eltrombopagu reikia baigti, jeigu po 4 savaičių gydymo 75 mg eltrombopago doze vieną kartą per parą trombocitų kiekis nepadidėja iki tokio, kuris neleidžia pasireikšti kliniškai reikšmingam kraujavimui. Gydantysis gydytojas turi periodiškai vertinti pacientų klinikinę būklę ir individualiai nuspręsti, ar tęsti gydymą. Pacientams, kuriems blužnis nepašalinta, kartu turėtų būti įvertinta ir blužnies pašalinimo galimybė. Nutraukus gydymą, trombocitopenija gali atsinaujinti (žr. 4.4 skyrių). Su lėtiniu hepatitu C (HCV) susijusi trombocitopenija Eltrombopagą skiriant vartoti kartu su antivirusiniais vaistiniais preparatais, reikia atsižvelgti į visų kartu vartoti skiriamų vaistinių preparatų charkteristikų santraukoje smulkiai išdėstytą aktualią saugumo informaciją ir kontraindikacijas. Klinikinių tyrimų duomenimis, pradėjus gydymą eltrombopagu, trombocitų kiekiai paprastai pradėjo didėti per pirmąją savaitę. Gydymo eltrombopagu tikslas turėtų būti pasiekti mažiausią trombocitų skaičių, kuris būtinas antivirusiniam gydymui pradėti, laikantis klinikinės praktikos rekomendacijų. Antivirusinio gydymo metu gydymo tikslas turėtų būti palaikyti tokį trombocitų skaičių, kuris padeda išvengti kraujavimo rizikos, paprastai maždaug 50 000-75 000/µl. Reikia stengtis, kad trombocitų kiekiai nepadidėtų > 75 000/µl. Reikia vartoti mažiausią eltrombopago dozę, būtiną numatytam trombocitų kiekiui pasiekti. Dozės keitimas priklauso nuo trombocitų skaičiaus atsako. Pradinės dozės planas Iš pradžių reikia vartoti 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą. HCV užsikrėtusiems iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams arba pacientams, kuriems yra lengvas kepenų sutrikimas, dozės keisti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Stebėjimas ir dozės keitimas Eltrombopago dozę reikia keisti po 25 mg kas 2 savaites, jeigu reikia numatytam trombocitų kiekiui, kuris būtinas, kad būtų galima pradėti antivirusinį gydymą, pasiekti. Trombocitų skaičių reikia stebėti kiekvieną savaitę prieš pradedant antivirusinį gydymą. Pradėjus antivirusinį gydymą, trombocitų kiekis gali sumažėti, todėl reikia vengti nedelsiant koreguoti eltrombopago dozę (žr. 2 lentelę). Antivirusinio gydymo metu eltrombopago dozę reikia keisti, jeigu būtina, kad būtų galima išvengti peginterferono dozės sumažinimo dėl sumažėjusio trombocitų skaičiaus, nes tai gali kelti pacientams kraujavimo riziką (žr. 2 lentelę). Antivirusinio gydymo metu reikia kas savaitę stebėti trombocitų kiekius, kol trombocitų kiekis stabilizuojasi, paprastai maždaug 50 000-75 000/µl. Vėliau reikia kiekvieną mėnesį atlikti BKT, įskaitant trombocitų skaičiaus ir periferinio kraujo tepinėlių tyrimus. Jeigu trombocitų kiekis viršija būtiną numatytąjį, paros dozę reikia apgalvotai sumažinti 25 mg. Rekomenduojama palaukti 2 savaites, norint įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir bet kokį tolimesnį dozės keitimą. Negalima vartoti didesnės kaip 100 mg eltrombopago dozės vieną kartą per parą. 2 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas HCV užsikrėtusiems pacientams antivirusinio gydymo metu Trombocitų skaičius | Dozės keitimas arba atsakas < 50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 25 mg iki didžiausios 100 mg dozės per parą. Nuo ≥ 50 000/µl iki ≤ 100 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago dozę, kuri yra būtina, kad būtų galima išvengti peginterferono dozės sumažinimo. Nuo >100 000/µl iki ≤ 150000/µl | Paros dozę mažinti po 25 mg. Palaukus 2 savaites, įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir bet kokį tolimesnį dozės keitimą♦. >150 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą. Trombocitų skaičiaus stebėjimą padažninti iki dviejų kartų per savaitę. Kai tik trombocitų kiekis tampa ≤ 100 000/μl, atnaujinti gydymą 25 mg sumažinta paros doze*. * - Pacientams, vartojantiems 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą, reikia apsvarstyti, gal dozavimą reikia atnaujinti, skiriant vartoti 25 mg dozę kas antrą parą. ♦ - Pradėjus antivirusinį gydymą, trombocitų kiekis gali sumažėti, todėl reikia vengti staigaus eltrombopago dozės sumažinimo. Gydymo nutraukimas Jeigu po 2 gydymo 100 mg eltrombopago doze savaičių nepasiekiamas reikiamas trombocitų kiekis, kad būtų galima pradėti antivirusinį gydymą, eltrombopago vartojimą reikia nutraukti. Baigus antivirusinį gydymą, eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, išskyrus atvejus, kai pagrįstas kitoks elgesys. Be to, gydymą gali tekti nutraukti dėl pernelyg didelio trombocitų skaičiaus atsako arba svarbių kepenų tyrimų rodmenų pakitimų. Sunki aplazinė anemija Pradinės dozės planas Gydymas eltrombopagu turi būti pradedamas 50 mg doze kartą per parą. Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams gydymą reikia pradėti mažesne eltrombopago 25 mg doze, vartojama kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Gydymo negalima skirti tiems pacientams, kuriems nustatyta citogenetinių 7-osios chromosomos pokyčių. Stebėjimas ir dozės keitimas Siekiant gauti hematologinį atsaką, dozę reikia titruoti, paprastai ji didinama iki 150 mg, o jam pasiekti gali prireikti iki 16 savaičių nuo gydymo eltrombopagu pradžios (žr. 5.1 skyrių). Eltrombopago dozė turi būti didinama po 50 mg kas 2 savaites, norint pasiekti tikslinį trombocitų skaičių ≥ 50 000/µl. Tiems pacientams, kurie vartoja 25 mg dozę kartą per parą, iš pradžių ji turi būti padidinta iki 50 mg per parą ir vėliau didinama po 50 mg. Negalima viršyti 150 mg paros dozės. Viso gydymo eltrombopagu laikotarpiu turi būti reguliariai stebimi klinikiniai kraujo ir kepenų funkcijos tyrimų rodikliai bei koreguojamas eltrombopago dozavimas pagal trombocitų skaičių, kaip nurodyta 3 lentelėje. 3 lentelė. Eltrombopago dozės keitimas sunkia aplazine anemija sergantiems pacientams Trombocitų kiekis | Dozės keitimas arba atsakas < 50 000/µl po ne trumpesnio kaip 2 savaičių gydymo | Paros dozę didinti po 50 mg iki didžiausios 150 mg dozės per parą. Tiems pacientams, kurie vartoja 25 mg dozę kartą per parą, iš pradžių ją reikia padidinti iki 50 mg per parą ir vėliau didinti po 50 mg. Nuo ≥ 50 000/µl iki ≤150 000/µl | Vartoti mažiausią eltrombopago dozę, kuri yra būtina reikiamam trombocitų kiekiui palaikyti Nuo > 150 000/µl iki ≤ 250 000/µl | Paros dozę mažinti po 50 mg. Palaukus 2 savaites, įvertinti tokio sumažinimo poveikį ir apsvarstyti bet kokį tolimesnį dozės keitimą. > 250 000/µl | Nutraukti eltrombopago vartojimą bent vienai savaitei. Kai tik trombocitų kiekis tampa ≤ 100 000/μl, atnaujinti gydymą 50 mg sumažinta paros doze. Dozės mažinimas pacientams, kuriems pasiektas trijų linijų (baltųjų kraujo ląstelių, raudonųjų kraujo ląstelių ir trombocitų) atsakas Pacientams, kuriems pasiektas bent 8 savaites trunkantis trijų linijų atsakas, įskaitant tuos, kuriems nereikia atlikti kraujo perpylimų, eltrombopago dozę galima sumažinti 50 %. Jeigu vartojant mažesnę dozę kraujo ląstelių skaičius išlieka stabilus po 8 savaičių, eltrombopago vartojimas turi būti nutrauktas ir stebimi kraujo tyrimo rezultatai. Jeigu trombocitų kiekis tampa < 30 000/µl, hemoglobino koncentracija sumažėja iki < 9 g/dl arba absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) tampa < 0,5 x 109/l, vėl galima atnaujinti gydymą eltrombopagu skiriant anksčiau veiksmingą dozę. Gydymo nutraukimas Jeigu po 16 savaičių trukmės gydymo eltrombopagu nepasiekiamas hematologinis atsakas, eltrombopago vartojimas turi būti nutrauktas. Jeigu nustatoma naujų citogenetinių pokyčių, reikia įvertinti tolesnio eltrombopago vartojimo tinkamumą (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Be to, gydymą eltrombopagu reikia nutraukti dėl pernelyg didelio trombocitų skaičiaus atsako (kaip nuodyta 3 lentelėje) arba svarbių kepenų tyrimų rodmenų pokyčių (žr. 4.8 skyrių). Specialiosios populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės keisti nebūtina. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, eltrombopagą vartoti reikia atsargiai ir juos reikia atidžiai stebėti, pavyzdžiui, matuoti kreatinino koncentraciją serume ir (arba) tirti šlapimą (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Eltrombopago negalima vartoti pacientams, kurie serga ITP ir kepenų funkcijos sutrikimu (≥ 5 balai pagal Child-Pugh skalę), nebent atvejus, kai laukiama nauda persveria nustatytą vartų venos trombozės riziką (žr. 4.4 skyrių). Jeigu nusprendžiama, kad eltrombopagą vartoti pacientams, kurie serga ITP ir yra sutrikusi kepenų funkcija, būtina, pradinė dozė turi būti 25 mg vieną kartą per parą. Pradėjus vartoti eltrombopago dozę pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, turi būti laikomasi 3 savaičių intervalo, kol bus galima didinti dozę. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija ir pasireiškia trombocitopenija bei yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (≤ 6 balų pagal Child-Pugh), dozės keisti nereikia. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija, ir pacientams, kurie serga sunkia aplazine anemija bei kuriems pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimas, iš pradžių reikia vartoti 25 mg eltrombopago dozę vieną kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Pradėjus eltrombopago dozavimą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas, prieš didinant dozę, turi būti laikomasi 2 savaičių intervalo. Nepageidaujamų reiškinių rizika, įskaitant kepenų dekompensaciją ir tromboembolijos reiškinius, yra didesnė pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija, sergantiems pažengusia lėtine kepenų liga ir gydomiems eltrombopagu tiek ruošiantis invazinei procedūrai, tiek HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems taikomas antivirusinis gydymas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Senyviems pacientams Duomenys apie eltrombopago vartojimą 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems ITP, yra riboti ir vyresnių kaip 85 metų pacientų, sergančių ITP, gydymo klinikinės patirties nėra. Klinikinių eltrombopago tyrimų duomenimis, eltrombopago saugumas 65 metų ir vyresnių pacientų grupėje kliniškai reikšmingai nesiskyrė nuo jaunesnių pacientų. Kiti pateikti klinikiniai duomenys atsako skirtumų senyvų ir jaunesnių pacientų organizmuose neparodė, bet didesnio kai kurių vyresnių asmenų jautrumo paneigti negalima (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie eltrombopago vartojimą vyresniems kaip 75 metų HCV užsikrėtusiems pacientams ir SAA sergantiems pacientams yra nedaug. Gydant tokius pacientus, gydyti reikia atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilę pacientai Iš Rytų/Pietryčių Azijos kilusiems pacientams, įskaitant tuos, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą eltrombopagu reikia pradėti 25 mg doze, vartojama kartą per parą (žr. 5.2 skyrių). Reikia ir toliau nuolat stebėti tokių pacientų trombocitų skaičių ir laikytis įprastų tolesnio dozės keitimo kriterijų. Vaikų populiacija Eltrombopago nerekomenduojama vartoti jaunesniems kaip 1 metų vaikams, sergantiems ITP, kadangi duomenų apie vaisto saugumą ir veiksmingumą nepakanka. Eltrombopago saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams (< 18 metų), sergantiems su lėtine HCV infekcija susijusia trombocitopenija arba SAA, neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Tabletės turi būti išgertos ne vėliau kaip likus dviem valandoms iki arba ne anksčiau kaip praėjus keturioms valandoms po bet kurių produktų, pavyzdžiui, antacidinių preparatų, pieno produktų (ar kitokių maisto produktų, kurių sudėtyje yra kalcio) ar mineralų papildų, kurių sudėtyje yra polivalentinių katijonų (pvz.: geležies, kalcio, magnio, aliuminio, seleno ir cinko), pavartojimo (žr. 4.5 ir 5.2 skyrius).

HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija, sergantiems progresavusia lėtine kepenų liga, kuriai būdingos mažos albumino koncentracijos ≤ 35 g/l arba balas pagal galutinės stadijos kepenų ligos modelį (MELD) (angl., Model for End-Stage Liver Disease) yra ≥ 10, vartojant eltrombopagą kartu su gydymu, kurio pagrindą sudaro interferonas, padidėja nepageidaujamų reakcijų, įskaitant galimą mirtiną kepenų dekompensaciją ir tromboembolijos reiškinius, rizika. Be to, gydymo nauda vertinant pacientus, kuriems pasireiškė ilgalaikis virusologinis atsakas (angl. sustained virological response, SVR) palyginti su placebo vartojimu, jiems (ypač tiems, kurių pradinė albumino koncentracija buvo ≤ 35 g/l) lyginant su bendrąją grupe buvo nedidelė. Tokių pacientų gydymą eltrombopagu pradėti gali tik gydytojai, turintys progresavusios HCV infekcijos gydymo patirties, ir tik tada, kai intervencija yra būtina dėl trombocitopenijos rizikos arba negalėjimo taikyti antivirusinį gydymą. Jeigu nusprendžiama, kad gydymas yra kliniškai reikalingas, tokius pacientus reikia atidžiai stebėti. Vartojimas kartu su tiesioginio poveikio antivirusiniais vaistiniais preparatais Saugumas ir veiksmingumas kartu su tiesioginio veikimo antivirusiniais vaistiniais preparatais, patvirtintais lėtinei hepatito C infekcijai gydyti, nenustatytas. Hepatotoksinio poveikio rizika Dėl eltrombopago vartojimo gali atsirasti kepenų funkcijos pokyčių ir sunkus toksinis poveikis kepenims, kuris gali būti pavojingas gyvybei (žr. 4.8 skyrių). Alanino aminotransferazės (ALT), aspartataminotransferazės (AST) ir bilirubino koncentraciją kraujo serume reikia matuoti prieš pradedant gydymą eltrombopagu, vėliau kas 2 savaites dozės koregavimo metu ir kas mėnesį, kai nustatoma stabili dozė. Eltrombopagas slopina UGT1A1 ir OATP1B1, o tai gali sukelti netiesioginę hiperbilirubinemiją. Jei bilirubino kiekis yra padidėjęs, reikia atlikti jo frakcionavimą. Nenormalūs kepenų tyrimo serume duomenys turi būti pakartotinai įvertinti tiriant kas 3-5 dienos. Jeigu pokyčiai pasitvirtina, serume kepenų funkcijos rodiklius reikia tirti kartotinai, kol jie tampa normalūs, stabilūs arba grįžta į pradinį lygmenį. Eltrombopago vartojimą reikia nutraukti padidėjus ALT koncentracijai ( 3 kartus už viršutinę normos ribą [VNR] pacientams, kurių kepenų funkcija normali, arba  3 kartus viršija pradinę koncentraciją, arba > 5 kartus VNR yra mažesnė pacientams, kuriems prieš gydymą buvo padidėjęs transaminazių aktyvumas) ir: progresuoja, arba trunka  4 savaites, arba kartu padidėja netiesioginio bilirubino koncentracija, arba kartu pasireiškia kepenų pažeidimo klinikiniai simptomai ar kepenų funkcijos nepakankamumas. Pacientus, kuriems nustatyta kepenų liga, eltrombopagu gydyti reikia atsargiai. Sergančius ITP ir SAA pradėti gydyti reikia mažesne eltrombopago doze. Pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia atidžiai stebėti (žr. 4.2 skyrių). Kepenų dekompensacija (vartojimas kartu su interferonu) Kepenų dekompensacija pacientams, sergantiems lėtiniu hepatitu C: reikia stebėti pacientus, kurių yra mažos pradinės albumino koncentracijos (≤ 35 g/l) ar pradinis balas pagal MELD yra ≥ 10. Pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija su ciroze, gali būti kepenų dekompensacijos rizika gydant alfa interferonu. Dviejų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, kuriems pasireiškė trombocitopenija, duomenimis, apie kepenų dekompensaciją (ascitas, hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš varikozių, spontaninis bakterinis peritonitas) dažniau buvo pranešta eltrombopago (11 %) nei placebo grupėje (6 %). Įvertinus pacientų, kurių yra mažos pradinės albumino koncentracijos (≤ 35 g/l) ar pradinis balas pagal MELD yra ≥ 10, duomenis, kepenų dekompensacijos rizika padidėjo tris kartus ir padidėjo mirtinų nepageidaujamų reiškinių rizika, palyginti su tais, kurių kepenų liga buvo progresavusi mažiau. Be to, gydymo nauda, palyginti su placebu, pagal pacientų, kuriems pasireiškė ilgalaikis virusologinis atsakas (IVA), dalį, šiems pacientams buvo nedidelė (ypač tiems pacientams, kurių pradinė albumino koncentracija buvo ≤ 35 g/l), palyginti su bendrąja grupe. Tokiems pacientams eltrombopagą skirti galima tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, turintiems šias charakteristikas, neatsiranda kepenų dekompensacijos požymių ir simptomų. Gydymo nutraukimo kriterijus skaitykite atitinkamoje interferono preparato charakteristikų santraukoje. Eltrombopago vartojimą reikia nutraukti, jeigu antivirusinis gydymas nutraukiamas dėl kepenų dekompensacijos. Trombozė (tromboembolinės komplikacijos) Kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai su pasireiškusia trombocitopenija, ir jų gydymo pagrindą sudaro interferonas (n=1 439), duomenimis, 38 iš 955 tiriamųjų (4 %), gydytų eltrombopagu, ir 6 iš 484 tiriamųjų (1 %) placebo grupėje pasireiškė tromboembolijos reiškiniai (TER). Trombozės ar tromboembolijos komplikacijos, apie kurias buvo pranešta, apėmė ir venų, ir arterijų reiškinius. Dauguma TER atvejų buvo nesunkūs ir išnyko baigus tyrimą. Vartų venos trombozė buvo dažniausiais TER abiejose gydymo grupėse (2 % eltrombopagu gydytų pacientų grupėje, palyginti su < 1 % placebo grupėje). Specifinio laiko ryšio tarp gydymo pradžios ir TER pasireiškimo nepastebėta. Pacientams, kurių pradinės albumino koncentracijos buvo mažos (≤ 35 g/l) ar pradinis balas pagal MELD buvo ≥ 10, TER rizika buvo dvigubai didesnė nei tiems, kurių albumino koncentracijos buvo didesnės. Pacientams, kurių amžius buvo ≥ 60 metų, TER rizika buvo dvigubai didesnė, palyginti su jaunesniais pacientais. Tokiems pacientams eltrombopagą galima skirti tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams neatsiranda TER požymių ir simptomų. Nustatyta, kad TER rizika padidėjo pacientams, kurie serga lėtine kepenų liga (LKL), kurie ruošiantis invazinei procedūrai dvi savaites vieną kartą per parą vartojo 75 mg eltrombopago dozę. Šešiems iš 143 (4 %) suaugusių pacientų, sergančių LKL, vartojant eltrombopagą, pasireiškė TER (visais atvejais vartų venos sistemos), TER pasireiškė ir dviem iš 145 (1 %) placebo grupės tiriamųjų (vienu atveju vartų venos sistemos ir vienu atveju miokardo infarktas). Per 30 parų po paskutiniosios eltrombopago dozės tromboembolinės komplikacijos pasireiškė penkiems iš 6 eltrombopagu gydytų pacientų, kurių trombocitų kiekis buvo > 200 000/μl. Eltrombopagas neskiriamas trombocitopenijai gydyti lėtine kepenų liga sergantiems pacientams, ruošiant juos invazinei procedūrai. Klinikinių ITP gydymo eltrombopagu tyrimų duomenimis, tromboembolijos reiškiniai buvo stebėti, esant mažam ir normaliam trombocitų kiekiui. Reikia imtis atsargumo priemonių, skiriant eltrombopagą pacientams, kurie turi žinomų tromboembolijos rizikos veiksnių, įskaitant (bet ne vien tik) įgimtus (pvz., Leideno V faktorius) ar įgytus rizikos veiksnius (pvz., ATIII trūkumas, antifosfolipidinis sindromas), senyvą amžių, ilgalaikę imobilizaciją, piktybinius navikus, kontraceptikų vartojimą ir pakeičiamąją hormonų terapiją, chirurginę operaciją ar traumą, nutukimą ir rūkymą. Reikia atidžiai stebėti trombocitų kiekius ir, jeigu trombocitų kiekis viršija numatytąją ribą, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti šio vaistinio preparato dozę arba gydymą eltrombopagu nutraukti (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems dėl kokių nors priežasčių yra padidėjusi TER rizika, reikia įvertinti rizikos ir naudos santykį. Eltrombopago negalima vartoti ITP sergantiems pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas ( 5 balų pagal Child-Pugh), išskyrus atvejus, kai laukiama nauda viršyja nustatytą vartų venos trombozės riziką. Jeigu nusprendžiama, kad gydyti būtina, reikia imtis atsargumo priemonių, skiriant eltrombopagą pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Kraujavimas nutraukus eltrombopago vartojimą Nutraukus gydymą eltrombopagu, trombocitopenija ITP sergantiems pacientams greičiausiai atsinaujins. Nutraukus gydymą eltrombopagu, daugumos pacientų trombocitų kiekis per 2 savaites tampa toks, koks buvo prieš pradedant gydymą, ir dėl to padidėja kraujavimo rizika ir kai kuriais atvejais gali pasireikšti kraujavimas. Ši rizika yra didesnė, jeigu gydymas eltrombopagu nutraukiamas vartojant antikoaguliantų ar trombocitų funkciją slopinančių vaistinių preparatų. Rekomenduojama baigus gydymą eltrombopagu, pagal esamas rekomendacijas atnaujinti gydymą vaistiniais preparatais nuo ITP. Papildomos medicininės priemonės gali būti gydymo antikoaguliantais ir (arba) trombocitų funkciją slopinančiais vaistiniais preparatais nutraukimas, antikoaguliacinio poveikio panaikinimas arba trombocitų masės perpylimas. Baigus gydymą eltrombopagu, reikia 4 savaites kas savaitę stebėti trombocitų skaičių. HCV klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie didesnį kraujavimo iš virškinimo trakto atvejų, įskaitant sunkius ir mirtinus atvejus, dažnį nutraukus gydymą peginterferonu, ribavirinu ir eltrombopagu. Baigus gydymą, reikia stebėti, ar pacientui neatsiranda kokių nors kraujavimo iš virškinimo trakto požymių ar simptomų. Retikulinio audinio formavimasis kaulų čiulpuose ir kaulų čiulpų fibrozės rizika Eltrombopagas gali didinti retikulinių skaidulų kaulų čiulpuose atsiradimo ar jų plitimo riziką. Kaip ir vartojant kitokius trombopoetino receptorių (TPO-R) agonistus, šio reiškinio reikšmė iki šiol nenustatyta. Prieš pradedant eltrombopago vartojimą, reikia atidžiai ištirti periferinio kraujo tepinėlį ir nustatyti pradinius morfologinius ląstelių pokyčius. Nustačius pastovią eltrombopago dozę, kiekvieną mėnesį reikia atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT) ir nustatyti skirtingų baltųjų kraujo ląstelių (leukocitų) skaičių. Jeigu randama nesubrendusių arba displazinių ląstelių, reikia ištirti periferinio kraujo tepinėlius ir nustatyti, ar neatsirado naujų arba nepasunkėjo buvę morfologiniai pokyčiai (t. y. lašo pavidalo eritrocitai ir branduolį turintys eritrocitai, nesubrendę leukocitai) arba citopenija (citopenijos). Jeigu paciento kraujyje randama naujų ar sunkesnių morfologinių pokyčių arba diagnozuojama citopenija (citopenijos), gydymą eltrombopagu reikia nutraukti ir apgalvotai atlikti kaulų čiulpų biopsiją, įskaitant dažymą dėl fibrozės. Esamo mielodisplazijos sindromo (MDS) progresavimas Yra teorinė galimybė, kad TPO-R agonistai gali skatinti esamų piktybinių kaulų čiulpų navikų, pavyzdžiui, MDS, progresavimą. TPO-R agonistai yra augimo faktoriai, kurie gali skatinti trombopoezinių kamieninių ląstelių išvešėjimą, diferenciaciją ir trombocitų gamybą. Daugiausiai TPO-R yra mieloidinių ląstelių paviršiuje. Klinikinių TPO-R agonistų tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems pasireiškė MDS, duomenimis, buvo pranešta apie trumpalaikio blastinių ląstelių skaičiaus padidėjimo ir MDS ligos progresavimo iki ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML) atvejus. ITP arba SAA diagnozė suaugusiems ir senyviems pacientams turi būti patvirtinta paneigus kitokias klinikines būkles, kurioms būdinga trombocitopenija, ypač MDS diagnozę. Ligos ir gydymo metu reikia apsvarstyti būtinybę atlikti kaulų čiulpų aspiraciją ir biopsiją, ypač vyresniems kaip 60 metų pacientams, kuriems yra sisteminių simptomų arba nenormalių požymių, pavyzdžiui: padidėjęs blastinių ląstelių kiekis periferiniame kraujyje. MDS sukeltos trombocitopenijos gydymo eltrombopagu veiksmingumas ir saugumas neištirti. Eltrombopagu ne klinikinių tyrimų metu neturėtų būti vartojamas gydyti MDS sukeltos trombocitopenijos. Citogenetiniai pokyčiai ir progresavimas iki MDS ar ŪML pacientams, kurie serga SAA Nustatyta, kad SAA sergantiems pacientams atsiranda citogenetinių pokyčių. Nežinoma, ar eltrombopago vartojimas SAA sergantiems pacientams didina citogenetinių pokyčių riziką. II fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu vartojant pradinę 50 mg per parą eltrombopago dozę (ji buvo didinama kas 2 savaites iki maksimalios 150 mg per parą dozės) (ELT112523) naujų citogenetinių anomalijų dažnis buvo stebėtas 17,1 % suaugusiųjų pacientų [7/41 (iš jų 4 turėjo 7-os chromosomos pokyčių)]. Vidutinis citogenetinių pokyčių tyrimo laikas buvo 2,9 mėnesio. II fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, metu vartojant 150 mg per parą eltrombopago dozę (prireikus modifikuojant pagal pacientų etninę kilmę arba amžių) (ELT116826) naujų citogenetinių anomalijų dažnis buvo stebėtas 22,6 % suaugusiųjų pacientų [7/31 (iš jų 3 turėjo 7-os chromosomos pokyčių)]. Visų 7 pacientų citogenetiniai duomenys prieš gydymą buvo normalūs. Šešiems pacienams citogenetinės anomalijos atsirado trečią, vienam pacientui šeštą gydymo eltrombopagu mėnesį. Klinikinių tyrimų metu, kai SAA sergantiems pacientams buvo skiriama eltrombopago, 4 % pacientų (5 iš 133) nustatytas MDS. Laiko nuo eltrombopago vartojimo pradžios iki šios diagnozės nustatymo mediana buvo 3 mėnesiai. SAA sergantiems pacientams, kuriems anksčiau skirtas gydymas imunosupresantais buvo neveiksmingas arba kurie anksčiau buvo intensyviai gydyti šiais preparatais, prieš pradedant skirti eltrombopago, praėjus 3 mėnesiams nuo gydymo pradžios ir vėliau po 6 mėnesių rekomenduojama atlikti kaulų čiulpų tyrimą su aspiratu citogenetiniam ištyrimui. Nustačius naujų citogenetinių pokyčių, turi būti apsvarstyta, ar toliau vartoti eltrombopago. Akių pokyčiai Toksinio eltrombopago poveikio tyrimų duomenimis, graužikams pasireiškė katarakta (žr. 5.3 skyrių). Kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, kuriems pasireiškia trombocitopenija, gydomi interferonu (n=1 439), duomenimis, buvo pranešta, kad prieš pradedant tyrimą buvusi katarakta progresavo arba katarakta atsirado 8 % eltrombopago grupės pacientų ir 5 % placebo grupės pacientų. Buvo pranešta apie tinklainės kraujosruvas, daugiausiai 1 ar 2 laipsnio, HCV užsikrėtusiems pacientams, gydytiems interferonu, ribavirinu ir eltrombopagu (2 % eltrombopago grupės pacientų ir 2 % placebo grupės pacientų). Kraujosruvos pasireiškė tinklainės paviršiuje (preretininės), po tinklaine (subretininės) arba tinkalinės audinyje. Rekomenduojama įprastai stebėti pacientų akių būklę. QT ar QTC pailgėjimas QTc tyrimas su sveikais savanoriais, kurie vartojo 150 mg eltrombopago dozę per parą, klinikiniu požiūriu reikšmingo poveikio širdies repoliarizacijai nepastebėta. Klinikinių tyrimų metu buvo pranešta apie QTc intervalo pailgėjimą ITP sergantiems pacientams ir HCV užsikrėtusiems pacientams, kuriems pasireiškia trombocitopenija. Klinikinė šio QTc intervalo pailgėjimo atvejų reikšmė nežinoma. Atsako į eltrombopagą išnykimas Atsako išnykimas ar trombocitų atsako palaikymo nepakankamumas vartojant rekomenduojamas eltrombopago dozes, skatina tyrėjus ieškoti šio reiškinio priežastinių veiksnių, įskaitant retikulinio audinio pasaugėjimą kaulų čiulpuose. Vaikų populiacija Minėti įspėjimai ir atsargumo priemonės ITP indikacijai taip pat taikomi ir vaikų populiacijoje. Sąveika su laboratoriniais tyrimais Eltrombopagas turi daug dažiklių, todėl gali trikdyti atliekant kai kuriuos laboratorinius tyrimus. Buvo pranešta apie eltrombopagą vartojusių pacientų serumo spalvos pakitimą ir bendro bilirubino bei kreatinino tyrimų sutrikimus. Jai laboratoriniai duomenys ir klinikiniai stebėjimai nesutampa, rezultato pagrįstumą nustatyti gali padėti pakartotinis tyrimas naudojant kitą metodą. Natrio kiekis Šio vaistinio preparato vienoje plėvele dengtoje tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Suaugusiųjų ir vaikų imuninė trombocitopenija Eltrombopago saugumas buvo įvertintas suaugusiems pacientams (n=736) naudojant jungtinius dvigubai koduotų, placebu kontroliuotų tyrimų TRA100773A ir B, TRA102537 (RAISE) ir TRA113765 duomenis, kuriuose 403 pacientai buvo gydomi eltrombopagu, o 179 vartojo placebą papildant baigtų atvirų tyrimų duomenimis (n=360) TRA108057 (REPEAT), TRA105325 (EXTENDED) ir TRA112940 (žr. 5.1 skyrių). Pacientai tiriamuosius vaistus vartojo iki 8 metų (EXTENDED tyrime). Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo toksnis poveikis kepenims ir tromboziniai/tromboemboliniai reiškiniai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios mažiausiai 10 % pacientų buvo pykinimas, viduriavimas, padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas ir nugaros skausmas. Eltrombopago saugumas vaikams (nuo 1 iki 17 metų), kurie anksčiau buvo gydyti dėl ITP, buvo įrodytas atliekant du tyrimus (n=171) (žr. 5.1 skyrių). PETIT2 (TRA115450) buvo dviejų dalių dvigubai koduotas ir atviras, atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas tyrimas. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti santykiu 2:1 ir atsitiktinių imčių tyrimo laikotarpiu iki 13 savaičių vartojo eltrombopagą (n=63) arba placebą (n=29). PETIT (TRA108062) buvo trijų dalių, suskirstytos kohortos, atviras ir dvigubai koduotas atsitiktinių imčių placebu kontroliuojamas tyrimas. Pacientai buvo atsitiktinai suskirstyti santykiu 2:1 ir vartojo eltrombopagą (n=44) arba placebą (n=21) iki 7 savaičių. Nepageidaujamų reakcijų profilis buvo panašus į pasireiškusią suaugusiesiems ir pasižymėjo kai kurios papildomos reakcijos, pažymėtos ženklu ♦ toliau esančioje lentelėje. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos 1 metų ir vyresniems ITP sergantiems vaikams (≥ 3 % ir labiau išreikštos nei placebo grupėje) buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija, nazofaringitas, kosulys, karščiavimas, pilvo skausmas, burnos ir ryklės skausmas, dantų skausmas ir išskyros iš nosies (rinorėja). Trombocitopenija ir HCV infekcija sergantys suaugusieji pacientai ENABLE 1 (TPL103922 n=716, 715 gydyti eltrombopagu) ir ENABLE 2 (TPL108390 n=805) buvo atsitiktinių imčių dvigubai koduoti, placebu kontroliuojami daugiacentriniai tyrimai, skirti įvertinti eltrombopago veiksmingumą ir saugumą trombocitopenija ir HCV infekcija sergantiems pacientams, kuriems kitu atveju būtų galima pradėti antivirusinį gydymą. HCV tyrimų saugumo populiaciją sudarė visi atsitiktinės atrankos pacientai, kurie vartojo dvigubai koduoto tyrimo vaistinį preparatą antroje ENABLE 1 tyrimo dalyje (gydymas eltrombopagu n=450, placebo vartojimas (n=232) ir ENABLE 2 tyrime (gydymas eltrombopagu n=506, placebo vartojimas n=252). Pacientai buvo analizuojami pagal skirtą gydymą (bendro saugumo dvigubai koduota populiacija, eltrombopagas n=955 ir placebas n=484). Svarbiausios nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo toksinis poveikis kepenims ir tromboziniai/tromboemboliniai reiškiniai. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, pasireiškusios mažiausiai 10 % pacientų buvo galvos skausmas, anemija, sumažėjęs apetitas, kosulys, pykinimas, viduriavimas, hiperbilirubinemija, alopecija, niežėjimas, mialgija, karščiavimas, nuovargis, į gripą panaši liga, astenija, šaltkrėtis ir edema. Sunki aplazinė anemija suaugusiems pacientams Eltrombopago vartojimo saugumas sunkia aplazine anemija sergantiems pacientams buvo įvertintas atlikus vienos šakos, atvirąjį tyrimą (n=43), kurio metu 11 pacientų (26 %) vaistinio preparato vartojo daugiau kaip 6 mėnesius, o 7 pacientai (16 %) – daugiau kaip 1 metus (žr. 5.1 skyrių). Dažniausios nepageidaujamos reakcijos, kurios pasireiškė ne mažiau kaip 10 % pacientų, buvo galvos skausmas, svaigulys, kosulys, burnos ir ryklės skausmas, rinorėja, pykinimas, viduriavimas, pilvo skausmas, transaminazių aktyvumo padidėjimas, sąnarių skausmas, galūnių skausmas, raumenų spazmai, nuovargis, ir karščiavimas. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos sergančių ITP suaugusiųjų (n=763), sergančių ITP vaikų (n=171), sergančių HCV (n=1 520), SAA (n=43) tyrimų metu ir pranešimų po pateikimo į rinką duomenis, išvardytos toliau pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos suskirstyto pagal dažnį, pirmiausiai pateikiant dažniausiai pasitaikančias reakcijas. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). ITP tyrimų populiacija Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujamos reakcijos Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni | Nazofaringitas♦, Viršutinių kvėpavimo takų infekcija♦ Infekcijos ir infestacijos | Dažni | Faringitas, gripas, burnos pūslelinė, pneumonija, sinusitas, tonzilitas, kvėpavimo takų infekcija, dantenų uždegimas Infekcijos ir infestacijos | Nedažni | Odos infekcija Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Nedažni | Tiesiosios ir riestinės žarnos vėžys Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Anemija, eozinofilija, leukocitozė, trombocitopenija, sumažėjęs hemoglobino ir baltųjų kraujo ląstelių kiekis Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažni | Anizocitozė, hemolizinė anemija, mielocitozė, padidėjęs nesubrendusių neutrofilų kiekis, mielocitų buvimas, padidėjęs trombocitų kiekis, padidėjęs hemoglobino kiekis Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažni | Padidėjęs jautrumas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažni | Hipokalemija, sumažėjęs apetitas, padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija kraujyje Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Nedažni | Anoreksija, podagra, hipokalcemija Psichikos sutrikimai | Dažni | Sutrikęs miegas, depresija Psichikos sutrikimai | Nedažni | Apatija, nuotaikos svyravimas, verksmingumas Nervų sistemos sutrikimai | Dažni | Parestezija, hipestezija, mieguistumas, migrena Nervų sistemos sutrikimai | Nedažni | Drebulys, pusiausvyros sutrikimas, dizestezija, hemiparezė, migrena su aura, periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, kalbos sutrikimas, toksinė neuropatija, kraujagyslinis galvos skausmas Akių sutrikimai | Dažni | Akių sausmė, miglotas matymas, akies skausmas, regėjimo aštrumo sumažėjimas Akių sutrikimai | Nedažni | Lęšiuko padrumstėjimas, astigmatizmas, žievinė katarakta, ašarojimo sustiprėjimas, kraujavimas į tinklainę, tinklainės pigmento epiteliopatija, regėjimo sutrikimas, nenormalūs regėjimo aštrumo tyrimų duomenys, blefaritas ir sausasis keratokonjunktyvitas Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažni | Ausų skausmas, galvos sukimasis Širdies sutrikimai | Nedažni | Tachikardija, ūminis miokardo infarktas, kardiovaskulinis sutrikimas, cianozė, sinusinė tachikardija, QT intervalo elektrokardiogramoje pailgėjimas Kraujagyslių sutrikimai | Dažni | Giliųjų venų trombozė, hematoma, kraujo samplūdis į veidą ir kaklą Kraujagyslių sutrikimai | Nedažni | Embolija, paviršinis tromboflebitas, paraudimas, Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni | Kosulys♦ Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažni | Burnos ir ryklės skausmas♦, rinorėja♦ Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nedažni | Plaučių embolija, plaučių infarktas, nosies diskomfortas, pūslės burnoje ir gerklėje, nosies ančių sutrikimas, miego apnėjos sindromas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Pykinimas, viduriavimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Burnos išopėjimas, dantų skausmas♦, vėmimas, pilvo skausmas*, kraujavimas iš burnos, dujų kaupimasis virškinimo trakte * Labai dažni ITP sergančių vaikų tarpe Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažni | Burnos džiūvimas, liežuvio skausmas, pilvo skausmingumas, išmatų spalvos pokytis, apsinuodijimas maistu, peristaltikos sustiprėjimas, vėmimas krauju, burnos diskomfortas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažni | Alanino aminotransferazės suaktyvėjimas# Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažni | Aspartataminotransferazės suaktyvėjimas#, hiperbilirubinemija, nenormali kepenų funkcija Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažni | Cholestazė, kepenų pažaida, hepatitas, vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažni | Išbėrimas, alopecija, pernelyg stiprus prakaitavimas, išplitęs niežulys, taškinės kraujosruvos Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažni | Dilgėlinė, dermatozė, šaltas prakaitas, paraudimas, melanozė, pigmentacijos sutrikimas, odos spalvos pokytis, odos lupimasis Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni | Nugaros skausmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažni | Mialgija, raumenų spazmas, skeleto raumenų skausmas, kaulų skausmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Nedažni | Raumenų silpnumas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažni | Proteinurija, kreatinino koncentracijos padidėjimas kraujyje, trombocitinė mikroangiopatija su inkstų nepakankamumu†† Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažni | Inkstų funkcijos nepakankamumas, leukociturija, sisteminės raudonosios vilkligės sukeltas nefritas, naktinis šlapinimasis, šlapalo koncentracijos padidėjimas kraujyje, šlapimo baltymo/kreatinino santykio padidėjimas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Dažni | Menoragija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažni | Karščiavimas* , krūtinės skausmas, astenija * Labai dažni ITP sergančių vaikų tarpe Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nedažni | Karščio jutimas, kraujosruva kraujagyslės punkcijos vietoje, įtampos jutimas, žaizdos uždegimas, negalavimas, karščiavimas, svetimkūnio pojūtis Tyrimai | Dažni | Šarminės fosfatazės suaktyvėjimas kraujyje Tyrimai | Nedažni | Albumino koncentracijos kraujyje padidėjimas, bendros baltymų koncentracijos kraujyje padidėjimas, albumino koncentracijos kraujyje sumažėjimas, šlapimo pH padidėjimas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Nedažni | Nudegimas saulėje. ♦ Papildomos nepageidaujamos reakcijos, pastebėtos vaikų (nuo 1 iki 17 metų) tyrimų metu. #Alanino aminotransferazės ir aspartato aminotransferazės suaktyvėjimas gali būti kartu, bet taip pasitaiko rečiau ††Sugrupuota sąvoka su pirmenybine ūminio inkstų pažeidimo ir inkstų nepakankamumo sąvoka HCV tyrimo populiacija (vartojimas kartu su antivirusiniu gydymu interferonu ir ribavirinu) Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujamos reakcijos Infekcijos ir infestacijos | Dažni | Šlapimo takų infekcija, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, bronchitas, nazofaringitas, gripas, burnos pūslelinė Infekcijos ir infestacijos | Nedažni | Gastroenteritas, faringitas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažni | Piktybinis kepenų navikas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Anemija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Limfopenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažni | Hemolizinė anemija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni | Sumažėjęs apetitas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažni | Hiperglikemija, nenormalus svorio mažėjimas Psichikos sutrikimai | Dažni | Depresija, baimės pojūtis, sutrikęs miegas Psichikos sutrikimai | Nedažni | Konfūzija, ažitacija Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni | Galvos skausmas Nervų sistemos sutrikimai | Dažni | Svaigulys, dėmesio sutrikimas, disgeuzija, hepatinė encefalopatija, letargija, atminties sutrikimas, parestezija Akių sutrikimai | Dažni | Katarakta, eksudatas tinklainėje, akių sausmė, akių gelta, kraujavimas į tinklainę Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažni | Svaigimas (vertigo). Širdies sutrikimai | Dažni | Palpitacijos Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni | Kosulys Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažni | Dusulys, burnos ir ryklės skausmas, dusulys fizinio krūvio metu, produktyvus kosulys Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Pykinimas, viduriavimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Vėmimas, ascitas, pilvo skausmas, pilvo viršutinės dalies skausmas, dispepsija, burnos džiūvimas, vidurių užkietėjimas, pilvo įtempimas, dantų skausmas, burnos gleivinės uždegimas, gastroezofaginio refliukso liga, hemorojus, diskomforto pojūtis pilve, stemplės venų išsiplėtimas Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažni | Stemplės venų išsiplėtimas, gastritas, aftozinis stomatitas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažni | Hiperbilirubinemija, gelta, vaistų sukelta kepenų pažaida Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažni | Vartų venos trombozė, kepenų nepakankamumas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni | Niežėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažni | Išbėrimas, sausa oda, egzema, išbėrimas su niežuliu, eritema, pernelyg stiprus prakaitavimas, išplitęs niežulys, nuplikimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažni | Odos pažaida, , odos spalvos pokytis, pigmentacijos padidėjimas, pakaitavimas nakties metu Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni | Raumenų skausmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažni | Sąnarių skausmas, raumenų spazmas, nugaros skausmas, galūnių skausmas, kaulų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Nedažni | Trombocitinė mikroangiopatija su ūminiu inkstų nepakankamumu#, dizurija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Karščiavimas, nuovargis, gripui panašūs simptomai, astenija, šaltkrėtis Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažni | Dirglumas, skausmas, negalavimas, reakcija kraujagyslės punkcijos vietoje, krūtinės skausmas nesiejamas su širdimi, edema, periferinė edema Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Nedažni | Niežėjimas injekcijos dūrio vietoje, išbėrimas injekcijos vietoje, diskomforto jutimas krūtinėje Tyrimai | Dažni | Padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje, svorio mažėjimas, sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių kiekis, sumažėjęs hemoglobino kiekis kraujyje, sumažėjęs neutrofilų kiekis kraujyje, padidėjęs TNS, pailgėjęs aktyvuoto tromboplastino laikas, padidėjęs gliukozės kiekis kraujyje, sumažėjęs albumino kiekis kraujyje Tyrimai | Nedažni | Pailgėjęs QT intervalas EKG # Grupinis terminas, apimantis oliguriją, inkstų nepakankamumą ir inkstų pažaidą SAA tyrimo populiacija Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujamos reakcijos Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Neutropenija, blužnies infarktas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažni | Geležies perteklius, sumažėjęs apetitas, hipoglikemija, padidėjęs apetitas Psichikos sutrikimai | Dažni | Nerimas, depresija Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni | Galvos skausmas, svaigulys Nervų sistemos sutrikimai | Dažni | Apalpimas Akių sutrikimai | Dažni | Akių sausmė, katarakta, akių gelta, miglotas matymas, regėjimo aštrumo sumažėjimas, stiklakūnio drumstys. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni | Kosulys, burnos ir ryklės skausmas, rinorėja Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažni | Kraujavimas iš nosies Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Viduriavimas, pykinimas, kraujavimas iš dantenų, pilvo skausmas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Burnos gleivinės išopėjimas, burnos skausmas, vėmimas, diskomfortas pilve, vidurių užkietėjimas, pilvo pūtimas, rijimo sutrikimas, išmatų spalvos pakitimas, liežuvio patinimas, sutrikusi peristaltika, pilvo pūtimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažni | Padidėjęs transferazių aktyvumas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažni | Hiperbilirubinemija, gelta Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnis nežinomas | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas* *Pranešama apie vaistinio preparato sukeltą kepenų pažaidą pacientams, kuriems nustatyta ITP ir HCV Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažni | Taškinės kraujosruvos, išbėrimas, niežėjimas, odos pažaida, dėminis išbėrimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnis nežinomas | Odos spalvos pokytis, sustiprėjusi pigmentacija Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni | Sąnarių skausmas, galūnių skausmas, raumenų spazmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažni | Nugaros skausmas, mialgija, kaulų skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažni | Šlapimo spalvos pakitimas (chromaturija) Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Nuovargis, karščiavimas, šaltkrėtis Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažni | Astenija, periferinė edema, negalavimas Tyrimai | Dažni | Kreatinfosfokinazės aktyvumo kraujyje padidėjimas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Trombozės ar tromboemboliniai reiškiniai (TER) Trijų kontroliuojamųjų ir dviejų nekontroliuojamųjų klinikinių tyrimų duomenimis, TER pasireiškė 17 iš 19 suaugusiųjų, kurie sirgo ITP ir vartojo eltrombopagą (n=446). Tai buvo (išvardyti pasireiškimo dažnio mažėjimo tvarka) giliųjų venų trombozė (n=6), plaučių embolija (n=6), ūminis miokardo infarktas (n=2), smegenų infarktas (n=2), embolija (n=1) (žr. 4.4 skyrių). Placebu kontroliuojamojo tyrimo (n=288, saugumo populiacija) duomenimis, po 2 savaičių gydymo vaistiniu preparatu ruošiantis invazinei procedūrai, 6 iš 143 (4 %) suaugusių pacientų, sergančių lėtine kepenų liga ir vartojusių eltrombopagą, pasireiškė 7 vartų venos sistemos TER ir 2 iš 145 (1 %) placebo grupės tiriamųjų pasireiškė 3 TER. Penkiems iš 6 eltrombopagu gydytų pacientų pasireiškė TER, kai trombocitų kiekis buvo > 200 000/μl. Specifinių rizikos veiksnių šiems TER patyrusiems tiriamiesiems nenustatyta, išskyrus > 200 000/μl trombocitų skaičių (žr. 4.4 skyrių). Kontroliuojamųjų tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai su pasireiškusia trombocitopenija (n=1 439), duomenimis, TER pasireiškė 38 iš 955 tiriamųjų (4 %), gydytų eltrombopagu, ir 6 iš 484 placebo grupės tiriamųjų (1 %). Vartų venos trombozė buvo dažniausias TER abiejose gydymo grupėse (2 % eltrombopagu gydytų pacientų, palyginti su < 1 % vartojusių placebą) (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kurių albumino koncentracijos buvo mažos (≤ 35 g/l) arba balas pagal MELD buvo ≥ 10, TER rizika buvo dvigubai didesnė nei tiems, kurių albumino koncentracijos buvo didesnės. Pacientams, kuriems buvo ≥ 60 metų, TER rizika buvo dvigubai didesnė, palyginti su jaunesniais pacientais. Kepenų dekompensacija (vartojant kartu su interferonu) Ciroze sergantiems pacientams, kuriems yra lėtinė HCV infekcija, gali būti kepenų dekompensacijos rizika, taikant gydymą alfa interferonu. Dviejų kontroliuojamųjų klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo HCV užsikrėtę pacientai, kuriems pasireiškė trombocitopenija, duomenimis, apie kepenų dekompensaciją (ascitas, hepatinė encefalopatija, kraujavimas iš varikozių, spontaninis bakterinis peritonitas) dažniau buvo pranešta eltrombopago (11 %) nei placebo grupėje (6 %). Pacientams, kurių pradinės albumino koncentracijos buvo mažos (≤ 35 g/l) arba pradinis balas pagal MELD buvo ≥ 10, kepenų dekompensacijos rizika buvo trigubai didesnė ir padidėjo mirtino nepageidaujamo reiškinio rizika, palyginti su tais, kurių kepenų liga buvo mažiau progresavusi. Eltrombopagą tokiems pacientams galima skirti tik atidžiai įvertinus laukiamos naudos ir rizikos santykį. Reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kurie turi šias charakteristikas, neatsiranda kepenų dekompensacijos požymių ir simptomų (žr. 4.4 skyrių). Toksinis poveikis kepenims Eltrombopago vartojimo sergant lėtine ITP kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu buvo stebėtas kraujo serume ALT, AST ir bilirubino koncentracijos padidėjimas (žr. 4.4 skyrių). Šie radiniai dažniausiai buvo lengvi (1-2 laipsnio), grįžtami ir jų nelydėjo kliniškai reikšmingi simptomai, rodantys kepenų funkcijos sutrikimą. Per 3 placebu kontroliuojamus tyrimus, kuriuose dalyvavo lėtine ITP sergantys suaugusieji, vienam pacientui placebo grupėje ir vienam pacientui eltrombopago grupėje pasireiškė 4 laipsnio kepenų tyrimų pokyčiai. Dviejuose placebu kontroliuojamuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo lėtine ITP sergantys vaikai (1-17 metų), nustatyta ALT koncentracija  3 kartus didesnė už VNR atitinkamai 4,7 % ir 0 % eltrombopago ir placebo grupės pacientų. Pranešama, kad dviejuose kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose, kuriuose dalyvavo HCV sergantys pacientai, nustatytas ALT arba AST kiekis buvo  3 kartus didesnis už VNR atitinkamai 34 % ir 38 % eltrombopago ir placebo grupės pacientų. Daugumai pacientų, vartojančių eltrombopagą kartu su peginterferonu/ribavirinu pasireiškė netiesioginė hiperbilirubinemija. Bendras bilirubino kiekis buvo  1,5 karto didesnis atitinkamai 76 % ir 50 % pacientų eltrombopago ir placebo grupėse. Vienos grupės II fazės monoterapijai atsparios SAA tyrimo metu nustatyta, kad 5 % pacientų ALT arba AST buvo > 3 kartus didesnis už VNR ir bendrojo (netiesioginio) bilirubino kiekis buvo daugiau kaip 1,5 karto didesnis už VNR. Bendrojo bilirubino kiekis buvo nustatytas daugiau kaip 1,5 karto didesnis už VNR 14 % pacientų. Trombocitopenija nutraukus gydymą Trijų kontroliuojamųjų klinikinių ITP tyrimų duomenimis, nutraukus gydymą, laikinas trombocitų skaičiaus sumažėjimas iki mažesnio nei pradinis lygmens nustatytas 8 % eltrombopago ir 8 % placebo grupės pacientų (žr. 4.4 skyrių). Retikulinio audinio pagausėjimas kaulų čiulpuose Vykdant programą, nė vienam pacientui nenustatyta klinikiniu požiūriu reikšmingų kaulų čiulpų pokyčių ar klinikinių reiškinių, kurie galėtų rodyti kaulų čiulpų funkcijos sutrikimą. Nedideliam ITP sergančių pacientų skaičiui gydymas eltrombopagu buvo nutrauktas dėl retikulinio audinio formavimosi kaulų čiulpuose (žr. 4.4 skyrių). Citogenetiniai pokyčiai II fazės klinikinio tyrimo metu, kuriame dalyvavo atsparia SAA sergantys pacientai, vartojant 50 mg per parą eltrombopago pradinę dozę (prireikus didinant kas 2 savaites iki maksimalios 150 mg/parą dozės) (ELT112523) naujų citogenetinių pokyčių stebėta 17,1 % suaugusių pacientų [7/41 (4 iš jų buvo 7-os chromosomos pokyčiai). Chromosomų anomalijų tyrimo vidutinė trukmė buvo 2,9 mėnesio. II fazės atsparios SAA klinikinio tyrimo metu eltrombopago dozė buvo 150 mg per parą (modifikuojant pagal pacientų etninę kilmę arba amžių) (ELT116826) naujų citogenetinių anomalijų dažnis buvo stebėtas 22,6 % suaugusiųjų pacientų [7/31 (iš jų 3 turėjo 7-os chromosomos pokyčių)]. Visų 7 pacientų citogenetiniai duomenys prieš gydymą buvo normalūs. Šešiems pacienams citogenetinės anomalijos atsirado trečią, vienam pacientui šeštą gydymo eltrombopagu mėnesį. Piktybinės kraujo ligos Vienos imties, atvirojo tyrimo, kuriame dalyvavo SAA sergantys pacientai, metu trims pacientams (7 %) po gydymo eltrombopagu nustatytas MDS, o dviejų tebevykstančių tyrimų (ELT116826 ir ELT116643) metu atitinkamai 1 iš 28 (4 %) ir 1 iš 62 (2 %) tiriamųjų asmenų nustatyta MDS arba ŪML. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/. nurodytais būdais.