Entecavir Sandoz

Entekaviras yra skirtas lėtinės hepatito B viruso (HBV) infekcijos (žr. 5.1 skyrių) gydymui suaugusiesiems, kuriems: kepenų liga kompensuota ir yra aktyvios virusų replikacijos požymių, nuolat padidėjęs alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumas serume, o histologiniai duomenys rodo aktyvų uždegimą ir (arba) fibrozę; kepenų liga nekompensuota (žr. 4.4 skyrių). Ši indikacija (esant kompensuotai arba nekompensuotai kepenų ligai) pagrįsta klinikinių tyrimų, atliktų su nukleozidų nevartojusiais pacientais, užsikrėtusiais HBeAg teigiama ir HBeAg neigiama HBV infekcija, duomenimis. Dėl pacientų, kuriems yra lamivudinui atsparus (refrakterinis) hepatitas B, žr. 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius. Vaikų populiacija Entekaviras yra skirtas lėtinės HBV infekcijos gydymui nukleozidų nevartojusiems, nuo 2 iki < 18 metų vaikų populiacijos pacientams, kurių kepenų liga kompensuota ir yra aktyvios virusų replikacijos požymių, nuolat padidėjęs alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumas serume arba histologiniai duomenys rodo vidutinio sunkumo ar sunkų uždegimą ir (arba) fibrozę. Dėl sprendimo, ar pradėti vaikų populiacijos pacientų gydymą, žiūrėti 4.2, 4.4 ir 5.1 skyrius.

Gydymą Entecavir Sandoz turi pradėti gydytojas, turintis gydymo nuo lėtinės hepatito B infekcijos patirties. Dozavimas Kompensuota kepenų liga Nukleozidų nevartoję pacientai. Rekomenduojama dozė suaugusiesiems yra 0,5 mg 1 kartą per parą, valgant arba kitu laiku. Lamivudinui atsparūs pacientai (t.y. pacientai, kuriems yra viremijos požymių lamivudino vartojimo metu ar yra atsparumą lamivudinui lemiančių [LVDr] mutacijų) (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius): rekomenduojama dozė yra 1 mg 1 kartą per parą. Ji geriama kai skrandis tuščias, t.y. iki valgio likus bent 2 val. ir po jo praėjus bent 2 val. (žr. 5.2 skyrių). Jei yra LVDr mutacijų, tai tinkamesniu laikytinas gydymas ne entekaviru atskirai, bet jo deriniu su kitu antivirusiniu vaistiniu preparatu (tokiu, kad nebūtų kryžminio atsparumo nei su lamivudinu, nei su entekaviru) (žr. 4.4 skyrių). Nekompensuota kepenų liga Rekomenduojama dozė suaugusiems pacientams, kurių kepenų liga nekompensuota, yra 1 mg 1 kartą per parą. Ją reikia gerti esant tuščiam skrandžiui (daugiau kaip 2 val. prieš valgį ir daugiau kaip 2 val. po jo) (žr. 5.2 skyrių). Apie pacientus, kuriems yra lamivudinui atsparus hepatitas B, žr. 4.4 ir 5.1 skyrius. Gydymo trukmė Optimali gydymo trukmė nežinoma. Gydymo nutraukimas gali būti apsvarstytas, jeigu yra taip: HBeAg teigiami suaugę pacientai gydomi bent 12 mėn. po HBe serologinės konversijos (t.y. kol dviejuose iš eilės serumo mėginiuose, paimtuose bent 3-6 mėn. intervalu, buvo nerasta HBeAg ir HBV DNR bei rasta anti-HBe), iki HBs serologinės konversijos arba iki veiksmingumo išnykimo (žr. 4.4 skyrių); HBeAg neigiami suaugę pacientai gydomi bent iki HBs serologinės konversijos arba iki veiksmingumo išnykimo. Jei vaistinio preparato vartojama ilgiau kaip 2 metus, paciento būklę rekomenduojama reguliariai iš naujo įvertinti, kad patvirtinti, jog parinkto gydymo tęsimas išlieka tinkamas pacientui. Pacientų, kuriems yra nekompensuota kepenų liga arba cirozė, gydymo nutraukti nerekomenduojama. Vaikų populiacija Tinkamam dozavimui vaikų populiacijos pacientams yra tiekiamos Entecavir Sandoz 0,5 mg plėvele dengtos tabletės ir mažesnėms negu 0,5 mg dozėms gali būti tinkamas geriamasis tirpalas. Sprendimą dėl vaikų populiacijos pacientų gydymo reikia priimti kruopščiai įvertinus konkretaus paciento poreikius ir atsižvelgiant į galiojančias vaikų gydymo metodikas, įskaitant pradinės histologinės informacijos įvertinimą. Tęsiamo gydymo sukeliamos ilgalaikio virusologinio slopinimo teikiamą naudą reikia vertinti atsižvelgiant į ilgalaikio gydymo keliamą riziką, įskaitant atsparaus hepatito B viruso atsiradimą. ALT aktyvumas serume turi būti nuolat padidėjęs bent 6 mėn. prieš pradedant gydyti HBeAg teigiamu lėtiniu hepatitu B sergančius vaikus, kurių kepenų liga kompensuota, ir bent 12 mėn. prieš pradedant gydyti pacientus, kurių liga yra negatyvi HBeAg atžvilgiu. 32,6 kg ir didesnio svorio vaikų populiacijos pacientai turi gerti kartą per parą vieną 0,5 mg tabletę valgant arba kitu laiku. Mažesnio kaip 32,6 kg svorio pacientams gali būti tinkamas geriamasis tirpalas. Vaikų populiacijos pacientų gydymo trukmė Optimali gydymo trukmė nežinoma. Remiantis dabartinėmis vaikų praktikos rekomendacijų metodikomis, gydymo nutraukimas gali būti apsvarstytas, jeigu yra taip: HBeAg teigiami vaikų populiacijos pacientai gydomi bent 12 mėn. po to, kai neberandama HBV DNR ir pasireiškia HBeAg serologinė konversija (dviejuose iš eilės serumo mėginiuose, paimtuose bent 3-6 mėn. intervalu, nerandama HBeAg ir randama anti-HBe) arba pasireiškia HBs serologinė konversija arba nustatomas vaistinio preparato neveiksmingumas. Baigus gydyti, reikia reguliariai tirti ALT aktyvumą ir HBV DNR koncentraciją serume (žr. 4.4 skyrių); HBeAg neigiami vaikų populiacijos pacientai gydomi, kol pasireiškia HBs serologinė konversija arba atsiranda veiksmingumo netekimo įrodymų. Farmakokinetika vaikų populiacijos pacientų, kurių inkstų ar kepenų funkcija sutrikusi, organizme netirta. Senyviems pacientams. Dėl amžiaus dozės koreguoti nereikia. Ji turi būti priderinta atsižvelgiant į paciento inkstų funkciją (žr. dozavimo rekomendacijas esant inkstų pakenkimui ir 5.2 skyrių). Lytis ir rasė. Dėl lyties ar rasės dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Mažėjant kreatinino klirensui, mažėja ir entekaviro klirensas (žr. 5.2 skyrių). Dozės priderinimas yra rekomenduojamas pacientams, kuriems kreatinino klirensas yra mažesnis kaip 50 ml/min. (įskaitant pacientus, kuriems atliekama hemodializė arba nepertraukiama ambulatorinė peritoninė dializė [angl. continuous ambulatory peritoneal dialysis CAPD]). Paros dozę rekomenduojama sumažinti vartojant entekaviro geriamojo tirpalo, kaip detalizuota lentelėje. Kaip alternatyva, jeigu geriamojo tirpalo nėra, dozę galima priderinti ilginant dozavimo intervalą (tai taip pat nurodyta lentelėje). Siūlomas dozės modifikavimas yra pagrįstas nedidelių duomenų ekstrapoliacija, jų saugumas bei veiksmingumas kliniškai neištirti, todėl reikia atidžiai stebėti virusologinį atsaką. Kreatinino klirensas (ml/min.) | Entekaviro dozavimas* | Entekaviro dozavimas* Kreatinino klirensas (ml/min.) | Nukleozidų nevartojusiems pacientams | Lamivudino poveikiui nejautri arba nekompensuota kepenų liga ≥ 50 | 0,5 mg kartą per parą | 1 mg kartą per parą 30 - 49 | 0,25 mg kartą per parą* arba 0,5 mg kas 48 valandas | 0,5 mg kartą per parą 10 - 29 | 0,15 mg kartą per parą* arba 0,5 mg kas 72 valandas | 0,3 mg kartą per parą* arba 0,5 mg kas 48 valandas < 10 Hemodializė arba CAPD** | 0,05 mg kartą per parą* arba 0,5 mg kas 5–7 paras | 0,1 mg kartą per parą* arba 0,5 mg kas 72 valandas * Mažesnėms kaip 0,5 mg entekaviro dozėms vartoti rekomenduojamas geriamasis tirpalas. ** Hemodializės dienomis entekaviro vartojama po hemodializės. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės priderinti nereikia. Vartojimo metodas Entecavir Sandoz turi būti vartojamas per burną.

Inkstų pakenkimas. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozę rekomenduojama koreguoti (žr. 4.2 skyrių). Siūlomi dozės modifikavimai yra pagristi nedidelio kiekio duomenų ekstrapoliavimu, jų saugumas ir veiksmingumas kliniškai neįvertintas, todėl turi būti atidžiai stebimas virusologinis atsakas. Hepatito paūmėjimai. Santykinai dažnai būna savaiminių lėtinio hepatito B paūmėjimų. Jiems būdingas trumpalaikis ALT aktyvumo serume padidėjimas. Pradėjus antivirusinį gydymą, kai kurių pacientų serume gali padidėti ALT aktyvumas, nes serume mažėja HBV DNR kiekis (žr. 4.8 skyrių). Entakaviru gydytiems pacientams tokių paūmėjimų gydymo metu pasireiškimo pradžios mediana buvo 4-5 savaitės. Pacientų, kurių kepenų funkcija kompensuota, serume padidėjus ALT aktyvumui, bilirubino koncentracijos kartu nepadidėdavo ar kepenų funkcijos dekompensacija nepasireikšdavo. Progresavusia kepenų liga arba ciroze sergantiems pacientams kepenų funkcijos dekompensacijos paūmėjus hepatitui rizika gali būti didesnė, todėl gydymo metu juos reikia atidžiai stebėti. Taip pat gauta pranešimų apie stiprų hepatito paūmėjimą pacientams, kurie nutraukė gydymą nuo hepatito B (žr. 4.2 skyrių). Po gydymo pasireiškę paūmėjimai dažniausiai būdavo susiję su HBV DNR padaugėjimu ir dauguma atvejų praeidavo savaime. Vis dėlto, gauta pranešimų apie sunkius paūmėjimus, įskaitant pasibaigusius mirtimi. Iki tol nukleozidų nevartojusiems pacientams baigus vartoti entekaviro, paūmėjimai pasireikšdavo po laikotarpio, kurio trukmės mediana – 23-24 savaitės. Dauguma jų pastebėta HBeAg neigiamiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Baigus gydymą nuo hepatito B, bent 6 mėn. reikia kartotinai tirti kepenų funkciją klinikiniais ir laboratoriniais metodais. Prireikus galima vėl atnaujinti gydymą nuo hepatito B. Pacientai kuriems yra nekompensuota kepenų liga. Didesnis sunkių kepenų nepageidaujamų reiškinių (nepriklausomai nuo priežasties) dažnis buvo pastebėtas pacientams, kuriems yra nekompensuota kepenų liga (ypač C klasės pagal Child-Turcotte-Pugh, CTP), negu pacientams, kurių kepenų funkcija buvo kompensuota. Be to, nekompensuota kepenų liga sergantiems pacientams gali būti didesnė pieno rūgšties acidozės ir tam tikrų inkstų nepageidaujamų reiškinių (pvz., hepatorenalinio sindromo) rizika. Dėl to šios pacientų populiacijos klinikinius ir laboratorinius rodiklius reikia atidžiai stebėti (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Pieno rūgšties acidozė ir sunki hepatomegalija su steatoze. Buvo atvejų, kai vartojant nukleozidų analogų, pasireiškė pieno rūgšties acidozė (nesant hipoksemijos), kai kuriais atvejais sukėlusi mirtį. Dažniausiai kartu būdavo sunki hepatomegalija ir kepenų steatozė. Kadangi entekaviras yra nukleozido analogas, šios rizikos paneigti negalima. Nukleozidų analogų vartojimą būtina nutraukti, jeigu greitai didėja aminotransferazių aktyvumas, progresuoja hepatomegalija arba pasireiškia neaiškios priežasties sukelta metabolinė (pieno rūgšties) acidozė. Gerybiniai virškinimo simptomai (pvz., pykinimas, vėmimas ir pilvo skausmas) gali rodyti pieno rūgšties acidozės vystymąsi. Sunkūs ir kartais sukėlę mirtį atvejai buvo susiję su pankreatitu, kepenų nepakankamumu / steatoze, inkstų nepakankamumu ir didesniu laktato kiekiu serume. Jeigu nustatyta hepatomegalija, hepatitas arba kitokių kepenų pažeidimo rizikos veiksnių, nukleozidų analogų bet kokiam pacientui, ypač nutukusioms moterims, turi būti skiriama atsargiai. Tokius pacientus reikia atidžiai stebėti. Norėdamas nustatyti, ar aminotransferazių aktyvumo padidėjimas yra atsakas į gydymą, ar gali būti susijęs su pieno rūgšties acidoze, gydytojas turi garantuoti, kad ALT aktyvumo pokyčiai yra susiję su palankiais kitų laboratorinių lėtinio hepatito B žymenų pokyčiais. Atsparumas ir specialios atsargumo priemonės lamivudinui atspariems pacientams. HBV polimerazės mutacijos, koduojančios atsparumą lamivudinui lemiančius pakeitimus, gali paskatinti antrinių pakeitimų, įskaitant susijusius su atsparumu entekavirui (ETVr), atsiradimą. Nedideliam procentui pacientų, kurių infekcija buvo atspari lamivudinui, prieš gydymo pradžią aptikta ETVr pakeitimų rtT184, rtS202 ar rtM250 liekanose. Lamivudinui atsparia HBV infekcija užsikrėtusiems pacientams atsparumo entekavirui pasireiškimo rizika yra didesnė, negu pacientams, kuriems atsparumo lamivudinui nėra. Genotipinio atsparumo entekavirui pasireiškimo kumuliacinė tikimybė per 1, 2, 3, 4 ir 5 gydymo metus lamivudinui atsparių tyrimų metu buvo atitinkamai 6 %, 15 %, 36 %, 47 % ir 51 %. Būtina dažnai tikrinti virusologinį atsaką lamivudinui atsparioje populiacijoje ir daryti reikiamus atsparumo tyrimus. Jeigu po 24 entekaviro vartojimo savaičių virusologinis atsakas yra silpnesnis už optimalų, turi būti apgalvotas gydymo modifikavimas (žr. 4.5 ir 5.1 skyrius). Pradedant gydyti pacientus, kurių anamnezės dokumentuose užfiksuotas lamivudinui atsparus HBV, pasirinktinu laikytinas gydymas ne vienu entekaviru, bet jo deriniu su kitu antivirusiniu vaistiniu preparatu (tokiu, kad nebūtų kryžminio atsparumo nei su entekaviru, nei su lamivudinu). Anksčiau lamivudinui atsparus HBV yra susijęs su didesne atsparumo entekavirui rizika vėliau, nepriklausomai nuo kepenų ligos sunkumo laipsnio; staigus virusų kiekio padidėjimas nekompensuota kepenų liga sergantiems pacientams gali sukelti sunkių klinikinių kepenų ligos komplikacijų. Dėl to pacientams, kuriems yra lamivudinui atsparus HBV ir nekompensuota kepenų funkcija, tikslingiau skirti entekaviro ir kito antivirusinio vaistinio preparato, kuriam nebūdingas kryžminis atsparumas nei su lamivudinu, ne su entekaviru, derinį, negu gydymą vienu entekaviru. Vaikų populiacija Vaikams, kurių pradinis HBV DNR kiekis buvo ≥ 8,0 log10 TV/ml, virusologinis atsakas (HBV DNR < 50 TV/ml) pasireiškė rečiau (žr. 5.1 skyrių). Tokiems pacientams entekaviro turi būti vartojama tik jeigu laukiama nauda pateisina galimą riziką vaikui (pvz., virusų atsparumas). Kai kurių vaikų lėtinį aktyvų hepatitą B gali tekti gydyti ilgai ar net visą gyvenimą, todėl būtina įvertinti entekaviro įtaką būsimo gydymo pasirinkimui. Pacientai, kuriems persodintos kepenys. Jeigu toks pacientas vartoja ciklosporino arba takrolimuzo, jo inkstų funkciją reikia atidžiai įvertinti prieš pradedant gydymą entekaviru ir jo metu (žr. 5.2 skyrių). Pacientai, kurie užsikrėtę ir hepatitu C arba D. Duomenų apie entekaviro veiksmingumą pacientams, kartu užsikrėtusiems ir hepatito C ar D virusu nėra. Pacientai, kurie kartu užsikrėtę žmogaus imunodeficito virusu (ŽIV) ir HBV, tuo pačiu metu negaunantys antiretrovirusinio gydymo. Entekaviro poveikis kartu ŽIV ir HBV infekuotiems pacientams, kurie tuo pačiu metu nevartoja veiksmingų vaistinių preparatų nuo ŽIV, netirtas. Entekaviru gydant ŽIV infekuotus lėtinio hepatito B infekcija sergančius pacientus, kuriems netaikomas didelio aktyvumo antivirusinis gydymas (HAART), buvo atsparumo ŽIV pasireiškimo atvejų (žr. 5.1 skyrių). Dėl to kartu ŽIV ir HBV infekuoti pacientai, kuriems netaikomas HAART, entekaviru turi būti negydomi. Entekaviro veiksmingumas ŽIV infekcijai gydyti netirtas, todėl šiai indikacijai jis nerekomenduojamas. Pacientai, kurie kartu infekuoti ŽIV ir HBV, tuo pačiu metu gaunantys antiretrovirusinį gydymą. Entekaviro poveikis tirtas 68 kartu ŽIV ir HBV infekuotiems suaugusiems pacientams taikant HAART, kurio sudėtyje yra lamivudino (žr. 5.1 skyrių). Duomenų apie entekaviro veiksmingumą HBeAg neigiamiems pacientams, kartu infekuotiems ŽIV, nėra. Duomenų apie pacientus, kartu infekuotus ŽIV, kuriems yra nedidelis kiekis CD4 ląstelių (< 200 ląstelių/mm3), yra mažai. Bendri įspėjimai. Pacientai turi būti informuoti, kad nėra duomenų apie tai, jog entekaviro vartojimas sumažintų riziką apkrėsti kitus žmones HBV, todėl vis tiek būtina taikyti atitinkamas atsargumo priemones. Entecavir Sandoz sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

a. Saugumo duomenų santrauka Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo kompensuotomis kepenų ligomis sergantys pacientai, metu dažniausios bet kokio sunkumo nepageidaujamos reakcijos, bent galimai susijusios su entekaviro vartojimu, buvo galvos skausmas (9 %), nuovargis (6 %), galvos svaigulys (4 %) ir pykinimas (3 %). Taip pat gauta pranešimų apie hepatito paūmėjimą vartojant ar baigus vartoti entekaviro (žr. 4.4 skyrių ir c. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas). b. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamų reakcijų vertinimas pagrįstas po vaistinio preparato patekimo į rinką sukaupta patirtimi ir 4 klinikinių tyrimų, kurių metu 1720 lėtine hepatito B infekcija sirgusių pacientų (jų kepenų funkcija buvo kompensuota) iki 107 savaičių taikytas dvigubai koduotas gydymas entekaviru (n = 862) arba lamivudinu (n = 858), duomenimis (žr. 5.1 skyrių). Šių tyrimų duomenimis, 1 kartą per parą vartojamos entekaviro 0,5 mg dozės (laikotarpiu, kurio mediana 53 savaitės, ją vartojo 679 HBeAg teigiami ir neigiami pacientai, anksčiau negydyti nukleozidais), 1 kartą per parą vartojamos entekaviro 1 mg dozės (laikotarpis, kurio mediana 69 savaitės, ją vartojo 183 HBeAg lamivudinui atsparūs pacientai) ir lamivudino saugumo apibūdinimas (taip pat ir laboratorinių tyrimų pokyčių pasireiškimo požiūriu) yra panašus. Toliau yra išvardytos pagal organų sistemų klases nepageidaujamos reakcijos, laikytos bent galimai susijusiomis su entekaviro vartojimu. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10000 iki < 1/1000). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Imuninės sistemos sutrikimai: | retas: anafilaktoidinė reakcija Psichikos sutrikimai: | dažnas: nemiga Nervų sistemos sutrikimai: | dažnas: galvos skausmas, svaigulys, mieguistumas Virškinimo trakto sutrikimai: | dažnas: vėmimas, viduriavimas, pykinimas, virškinimo sutrikimas Kepenų ir tulžies sistemos sutrikimai: | dažnas: transaminazių aktyvumo padidėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai: | nedažnas: išbėrimas, plaukų slinkimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai: | dažnas: nuovargis Gauta pranešimų apie pieno rūgšties acidozės atvejus, kurie dažnai būdavo susiję su kepenų funkcijos dekompensacija, kitomis sunkiomis ligomis ar kitų vaistinių preparatų vartojimu (žr. 4.4 skyrių). Ilgesnės kaip 48 savaičių trukmės gydymas: tęsiant gydymą entekaviru laikotarpiu, kurio trukmės mediana 96 savaitės, naujų saugumo signalų negauta. c. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Laboratorinių tyrimų nenormalumai Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo anksčiau nukleozidų nevartoję pacientai, metu 5 % pacientų nustatytas ALT aktyvumo padidėjimas,daugiau kaip 3 kartus viršijantis buvusį iki gydymo aktyvumą. Mažiau kaip 1 % pacientų nustatytas ALT aktyvumo padidėjimas, daugiau kaip 2 kartus viršijantis buvusį iki gydymo aktyvumą ir kartu su daugiau kaip 2 kartus viršijančia viršutinę normos ribą (VNR) ir buvusią iki gydymo bilirubino koncentracija. Mažiau kaip 1 % pacientų nustatyta mažesnė kaip 2,5 g/dl albumino koncentracija, 2 % – daugiau kaip 3 kartus viršijantis buvusį iki gydymo amilazės aktyvumas, 11 % – daugiau kaip 3 kartus viršijantis buvusį iki gydymo lipazės aktyvumas, mažiau kaip 1 % pacientų nustatyta mažiau kaip 50000/mm3 trombocitų. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo lamivudino poveikiui nejautrūs pacientai, metu 4 % pacientų nustatytas daugiau kaip 3 kartus viršijantis buvusį iki gydymo ALT aktyvumas. Mažiau kaip 1 % pacientų nustatytas daugiau kaip 2 kartus viršijantis buvusį iki gydymo ALT aktyvumas kartu su daugiau kaip 2 kartus viršijančia VNR ir buvusią iki gydymo bilirubino koncentracija. 2 % pacientų nustatytas daugiau kaip 3 kartus viršijantis buvusį iki gydymo amilazės aktyvumas, 18 % – daugiau kaip 3 kartus viršijantis buvusį iki gydymo lipazės aktyvumas, mažiau kaip 1 % pacientų nustatyta mažiau kaip 50000/mm3 trombocitų. Paūmėjimai gydymo metu Atliekant tyrimus su nukleozidų nevartojusiais pacientais, ALT aktyvumas, daugiau kaip 10 kartų viršijantis VNR ir daugiau kaip 2 kartus viršijantis buvusį iki gydymo, nustatytas 2 % entekaviro ir 4 % lamivudino vartojančių pacientų, o atliekant tyrimus su lamivudino poveikiui nejautriais pacientais, – atitinkamai 2 % ir 11 %. ALT aktyvumo padidėjimo pradėjus vartoti entekavirą pasireiškimo pradžios mediana buvo 4-5 savaitės. Tęsiant gydymą šis padidėjimas dažniausiai praeidavo. Dauguma padidėjimo atvejų buvo susiję su virusų kiekio sumažėjimu ≥ 2 log10/ml, kuris atsirasdavo prieš ALT aktyvumo padidėjimą arba kartu su juo. Gydymo metu rekomenduojama periodiškai tikrinti kepenų funkciją. Paūmėjimai baigus gydymą Gauta pranešimų apie sunkius hepatito paūmėjimus baigus gydymą, įskaitant gydymą entekaviru, nuo hepatito B viruso (žr. 4.4 skyrių). Tyrimų su nukleozidų nevartojusiais pacientais duomenimis, 6 % entekaviro vartojusių ir 10 % lamivudino vartojusių pacientų stebėjimo po gydymo metu nustatytas ALT aktyvumas, daugiau kaip 10 kartų viršijantis VNR ir daugiau kaip 2 kartus viršijantis referentinę (t.y. minimalią buvusią iki gydymo arba paskutinę nustatytą dozavimo pabaigoje). Entekaviru gydytiems anksčiau nukleozidų nevartojusiems pacientams laikotarpio, po kurio padidėdavo ALT aktyvumas baigus gydymą, mediana buvo 23-24 savaitės. 86 % (24/28) ALT aktyvumo padidėjimų nustatyta HBeAg neigiamiems pacientams. Atliekant tyrimus su lamivudino poveikiui nejautriais pacientais, kurių po gydymo toliau stebėta nedaug, ALT aktyvumo padidėjimo atvejų nenustatyta (jų nustatyta 11 % entekaviro baigusių vartoti pacientų). Klinikinių tyrimų metu entekaviro vartojimas būdavo nutraukiamas pasireiškus numatytam pageidaujamam atsakui. Gydymą baigus, kol tokio atsako nepasireiškė, ALT aktyvumo po gydymo padidėjimo dažnumas gali būti didesnis. d. Vaikų populiacija Entekaviro saugumas vaikams nuo 2 iki < 18 metų amžiaus pagrįstas dviem lėtinės HBV infekcijos gydymo klinikiniais tyrimais (vienu II fazės farmakokinetikos tyrimu Nr. 028 ir vienu III fazės tyrimu Nr. 189). Jų metu gauti 195 HBeAg teigiamų asmenų, anksčiau nevartojusių nukleozidų, gydymo entekaviru, kurio trukmės mediana 99 savaitės, duomenys. Vaikų populiacijos pacientams pastebėtos entekaviro nepageidaujamos reakcijos atitinka nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas suaugusiesiems entakaviro klinikinių tyrimų metu (žr. saugumo duomenų santrauką ir 5.1 skyrių), išskyrus toliau nurodytą išimtį pediatrinės populiacijos pacientams: labai dažnos nepageidaujamos reakcijos - neutropenija. e. Kitos ypatingos populiacijos Pacientų, sergančių nekompensuota kepenų liga, gydymo patirtis. Entekaviro saugumas, kai kepenų liga nekompensuota, tirtas atliekant atsitiktinės atrankos atvirą palyginamąjį tyrimą 048, kurio metu pacientai vartojo 1 mg entekaviro (n = 102) arba 10 mg adefoviro dipivoksilio (n = 89) per parą. Per 48 savaites entekavirą vartojusiems pacientams pastebėta viena nauja nepageidaujama reakcija, nenurodyta nepageidaujamų reakcijų sąraše b dalyje (sumažėjusi bikarbonato koncentracija kraujyje, 2 %). Suvestinis (kumuliacinis) mirštamumas tyrimų metu buvo 23 % (23/102), o dauguma mirties priežasčių buvo susijusios su kepenimis, kaip ir reikėtų tikėtis šioje populiacijoje. Suvestinis hepatoceliulinės karcinomos (hepatocellular carcinoma, HCC) pasireiškimo dažnis tyrimų metu buvo 12 % (12/102). Dauguma sunkių nepageidaujamų reiškinių buvo susiję su kepenimis, jų suvestinis dažnis tyrimų metu buvo 69 %. Pacientams, kurių Child-Turcotte-Pugh (CTP) rodiklis iki įtraukimo į tyrimą buvo didelis, sunkių nepageidaujamų reiškinių rizika buvo didesnė (žr. 4.4 skyrių). Laboratorinių tyrimų nenormalumai Per 48 savaites nė vienam iš entekaviro vartojusių pacientų, kurių kepenų liga buvo nekompensuota, nenustatytas ALT aktyvumo padidėjimas, > 10 kartų didesnis negu VNR ir kartu > 2 kartus didesnis negu iki tyrimo; 1 % pacientų nustatytas ALT aktyvumo padidėjimas, > 2 kartus didesnis negu iki tyrimo bei kartu bendro bilirubino koncentracija, > 2 kartus didesnė negu VNR ir > 2 kartus didesnė negu iki tyrimo. < 2,5 g/dl albumino koncentracija nustatyta 30 % pacientų, > 3 kartus didesnis negu iki tyrimo lipazės aktyvumas – 10 % pacientų, < 50000/mm3 trombocitų kiekis – 20 % pacientų. Patirtis pacientams, kartu infekuotiems ŽIV Entekaviro saugumo apibūdinimas nedideliam skaičiui kartu ŽIV ir HBV infekuotų pacientų, gydomų HAART (didelio aktyvumo antivirusinio gydymo) schema, kurios sudėtyje yra lamivudino, buvo panašus kaip infekuotiems tik HBV (žr. 4.4 skyrių). Lytis ir amžius Su lytimi (maždaug 25 % klinikinių tyrimų dalyvių buvo moterys) ir amžiumi (maždaug 5 % klinikinių tyrimų dalyvių buvo vyresni kaip 65 metų amžiaus) susijusių entekaviro saugumo skirtumų nenustatyta. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).