Enzalutamide Accord

Enzalutamide Accord skirtas: kaip monoterapija arba kartu su androgenų deprivacijos terapija suaugusiems vyrams, sergantiems didelės biocheminio atkričio (BA) rizikos nemetastazavusiu hormonams jautriu prostatos vėžiu (mHJPV), kuriems negali būti taikoma gelbstinti spindulinė terapija, gydyti (žr. 5.1 skyrių); kartu su androgenų deprivacijos terapija metastaziniu hormonams jautriu prostatos vėžiu (mHJPV) sergantiems suaugusiems vyrams gydyti (žr. 5.1 skyrių); didelės progresavimo rizikos nemetastaziniu kastracijai atspariu prostatos vėžiu (KAPV) sergantiems suaugusiems vyrams gydyti (žr. 5.1 skyrių) ; metastaziniu KAPV sergantiems suaugusiems vyrams, kuriems nėra simptomų arba pasireiškia lengvi simptomai po nesėkmingos androgenų deprivacijos terapijos ir dar nėra klinikinių indikacijų skirti chemoterapiją, gydyti (žr. 5.1 skyrių); metastaziniu KAPV sergantiems suaugusiems vyrams, kurių liga progresavo gydymo docetakseliu laikotarpiu arba po jo, gydyti.

Enzalutamido paskirti ir gydymą stebėti turi gydymo nuo prostatos vėžio patirties įgijęs gydytojas specialistas. Dozavimas Rekomenduojama dozė yra 160 mg enzalutamido (keturios 40 mg minkštosios kapsulės), vartojama per burną vieną kartą per parą. Pacientams, kurie serga KAPV arba mHJPV ir kuriems nebuvo atlikta chirurginė kastracija, gydymo metu reikia tęsti medicininę kastraciją liuteinizuojantį hormoną atpalaiduojančio hormono (LHAH) analogu. Pacientai, sergantys didelės BA rizikos nmHJPV, gali būti gydomi Enzalutamide Accord su LHAH analogu arba be jo. Pacientams, gydomiems Enzalutamide Accord su LHAH analogu arba be jo, gydymas gali būti sustabdytas, jei po 36 gydymo savaičių PSA koncentracija neaptinkama (< 0,2 ng/ml). Gydymą reikia vėl pradėti, kai pacientams, kuriems anksčiau buvo atlikta radikali prostatektomija, PSA koncentracija padidėja iki ≥ 2,0 ng/ml, arba kai pacientams, kuriems anksčiau buvo taikyta pirminė spindulinė terapija, PSA koncentracija padidėja iki ≥ 5,0 ng/ml. Jei po 36 gydymo savaičių PSA aptinkamas (≥ 0,2 ng/ml), gydymą reikia tęsti (žr. 5.1 skyrių). Jeigu pacientas nesuvartoja Enzalutamide Accord įprastu laiku, paskirtą dozę reikia suvartoti kuo arčiau įprasto laiko. Jeigu pacientas nesuvartoja dozės per visą parą, gydymą reikia tęsti kitą parą įprasta paros doze. Jeigu pacientui pasireiškė ≥ 3 laipsnio toksiškumas arba netoleruojama nepageidaujama reakcija, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti vienai savaitei arba kol simptomai palengvės iki ≤ 2 laipsnio, tada vėl vartoti tokią pačią ar, jeigu reikia, mažesnę dozę (120 mg arba 80 mg). Vartojimas kartu su stipriais CYP2C8 inhibitoriais Jeigu įmanoma, reikia vengti vartoti kartu su stipriais CYP2C8 inhibitoriais. Jeigu pacientui būtina kartu skirti CYP2C8 inhibitoriaus, enzalutamido dozę reikia sumažinti iki 80 mg kartą per parą. Nustojus kartu skirti stipraus CYP2C8 inhibitoriaus, reikia vėl vartoti ankstesnę, prieš skiriant stipraus CYP2C8 inhibitoriaus vartotą enzalutamido dozę (žr. 4.5 skyrių). Senyviems pacientams Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (atitinkamai Child-Pugh A, B ar C klasės), dozės koreguoti nereikia. Tačiau pacientams, kurių kepenų funkcijos sutrikimas yra sunkus, buvo pastebėtas pailgėjęs enzalutamido pusinės eliminacijos periodas (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Reikia laikantis atsargumo priemonių skirti vaistinio preparato pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Enzalutamidas nėra skirtas vaikų populiacijai, kai yra suaugusių vyrų, sergančių KAPV, mHJPV arba didelės BA rizikos nmHJPV, gydymo indikacija. Sunkumas ryjant / pacientų, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi disfagija, populiacija Pacientams, kuriems sunku nuryti dideles kapsules, ar pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi disfagija, enzalutamidas taip pat tiekiamas tabletėmis (40 mg ir 80 mg). Vartojimo metodas Enzalutamide Accord skirtas vartoti per burną. Minkštųjų kapsulių negalima kramtyti, tirpinti ar atidaryti, jų reikia nuryti nesmulkintų, užgeriant pakankamu kiekiu vandens ir galima vartoti valgant arba nevalgius.

Traukulių rizika Enzalutamido vartojimas gali būti susijęs su traukuliais (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kurie patiria traukulių, sprendimas tęsti gydymą priimamas kiekvienu atveju atskirai. Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Gauta retų pranešimų, kad enzalutamidu gydomiems pacientams pasireiškė užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES) (žr. 4.8 skyrių). UGES yra retas, grįžtamas, neurologinis sutrikimas, kuris gali pasireikšti greitai atsirandančiais simptomais: traukuliais, galvos skausmu, sumišimu, aklumu ir kitokiais regėjimo bei neurologiniais sutrikimais, susijusiais arba nesusijusiais su hipertenzija. UGES diagnozei patvirtinti taikomi smegenų vaizdo tyrimo metodai, geriausiai tam tinka magnetinio rezonanso tomografija (MRT). Pacientams, kuriems pasireiškia UGES, rekomenduojama nutraukti gydymą enzalutamidu. Antras pirminis navikas Pranešta apie antro pirminio naviko atvejus pacientams, klinikinių tyrimų metu gydytiems enzalutamidu. III fazės klinikiniuose tyrimuose dažniausiai pranešti nepageidaujami reiškiniai enzalutamidu gydytų pacientų grupėje, ir pasireiškę dažniau nei placebo grupėje, buvo šlapimo pūslės vėžys (0,3 %), storosios (gaubtinės) žarnos adenokarcinoma (0,2 %), pereinamųjų ląstelių karcinoma (0,2 %) ir piktybinė melanoma (0,2 %). Pacientai turi būti informuoti, kad nedelsdami turi kreiptis į gydytoją, jei gydymo enzalutamidu metu pastebi kraujavimo iš virškinimo trakto požymių, makroskopinę hematuriją arba kitų simptomų, tokių kaip dizurija ar staigus poreikis šlapintis. Vartojimas kartu su kitais vaistiniais preparatais Enzalutamidas yra stiprus fermentų induktorius ir gali mažinti dažnai vartojamų vaistinių preparatų veiksmingumą (pavyzdžiai išvardyti 4.5 skyriuje). Prieš pradedant gydymą enzalutamidu, reikia peržiūrėti visų kartu vartojamų vaistinių preparatų sąveikas. Enzalutamido vartojimo kartu su vaistiniais preparatais, kurie yra daugumos metabolinių fermentų ar nešiklių substratai (žr. 4.5 skyrių), paprastai reikia vengti, jeigu šių vaistinių preparatų terapinis poveikis pacientui yra labai svarbus ir jei koreguoti dozę remiantis veiksmingumo stebėjimu ar koncentracija plazmoje nėra lengva. Reikia vengti enzalutamido skirti kartu su varfarinu ar kumarino tipo antikoaguliantais. Jeigu Enzalutamide Accord skiriamas kartu su antikoaguliantu, kurį metabolizuoja CYP2C9 (pvz., varfarinu arba acenokumaroliu), reikia papildomai stebėti tarptautinį normalizuotą santykį (angl. International Normalised Ratio, INR) (žr. 4.5 skyrių). Sutrikusi inkstų funkcija Reikia laikantis atsargumo priemonių skirti pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, nes enzalutamidas šiai pacientų populiacijai netirtas. Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas Pacientams, kurių kepenų funkcijos sutrikimas yra sunkus, buvo pastebėtas pailgėjęs enzalutamido pusinės eliminacijos laikas, kuris gali būti susijęs su padidėjusiu pasiskirstymu audiniuose. Klinikinė šio reiškinio reikšmė lieka nežinoma. Tačiau tikėtinas ilgesnis laikas, reikalingas pusiausvyrinės apykaitos koncentracijai pasiekti, ir gali praeiti daugiau laiko iki didžiausio farmakologinio poveikio pasireiškimo, taip pat iki fermentų indukcijos pradžios ir sumažėjimo (žr. 4.5 skyrių). Neseniai buvusi širdies ir kraujagyslių sistemos liga Atliekant III fazės tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, neseniai patyrę miokardo infarktą (per pastaruosius 6 mėnesius) arba neseniai sirgę nestabiliąja krūtinės angina (per pastaruosius 3 mėnesius), sergantys III arba IV klasės širdies nepakankamumu pagal Niujorko širdies asociacijos (NYHA) klasifikaciją (išskyrus atvejus, kai kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija [KSIF] ≥ 45 %), pacientai, kuriems yra bradikardija arba nevaldoma hipertenzija. Į tai reikia atsižvelgti, jeigu enzalutamido skiriama šiems pacientams. Androgenų deprivacijos terapija gali pailginti QT intervalą Pacientams, kuriems ankščiau buvo pailgėjęs QT intervalas arba yra QT intervalo pailgėjimo rizika, taip pat pacientams, kurie vartoja kitų QT intervalą ilginančių vaistinių preparatų (žr. 4.5 skyrių), prieš pradedant gydyti Enzalutamide Accord, gydytojas turi įvertinti naudos ir rizikos santykį, įskaitant ir galimą torsade de pointes riziką. Vartojimas, kai skiriama chemoterapija Enzalutamido saugumas ir veiksmingumas vartojant tuo metu, kai skiriama citotoksinė chemoterapija, neištirti. Kartu vartojamas enzalutamidas kliniškai reikšmingo poveikio į veną leidžiamo docetakselio farmakokinetikai neturi (žr. 4.5 skyrių), tačiau padažnėjusio docetakselio sukeliamos neutropenijos pasireiškimo negalima atmesti. Sunkios odos reakcijos Gydant enzalutamidu, gauta pranešimų apie sunkias nepageidaujamas odos reakcijas (SNOR), įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą, kuris gali būti pavojingas gyvybei arba baigtis mirtimi. Skiriant gydymą pacientus reikia informuoti apie jų požymius ir simptomus ir atidžiai stebėti, ar nepasireiškia odos reakcijų. Jei atsiranda šią reakciją rodančių požymių ir simptomų, enzalutamido vartojimą reikia nedelsiant nutraukti ir apsvarstyti tinkamą alternatyvų gydymą (pagal poreikį). Padidėjusio jautrumo reakcijos Gydant enzalutamidu pasireiškė padidėjusio jautrumo reakcijų simptomų, kurie neapsiriboja tik pastebėtu išbėrimu ar veido, liežuvio, lūpų ir ryklės edema (žr. 4.8 skyrių). Enzalutamidas kaip monoterapija pacientams, sergantiems didelės BA rizikos nmHJPV EMBARK tyrimo rezultatai rodo, kad enzalutamidas kaip monoterapija ir kartu su androgenų deprivacijos terapija nėra lygiaverčiai gydymo būdai pacientams, sergantiems didelės rizikos BCR nmHSPC (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Enzalutamidas kartu su androgenų deprivacijos terapija yra laikomas tinkamiausiu gydymo būdu, išskyrus atvejus, kai kartu taikoma androgenų deprivacijos terapija gali sukelti nepriimtiną toksinį poveikį ar riziką. Disfagija, susijusi su vaistinio preparato forma Gauta pranešimų apie pacientus, kuriems buvo sunku nuryti enzalutamido minkštąsias kapsules, įskaitant pranešimus apie springimo atvejus. Apie sunkumą ryjant ir springimo atvejus dažniausiai buvo pranešama vartojant vaistinio preparato kapsules, todėl springimo atvejai galėjo būti susiję su didesniu jų dydžiu. Pacientams reikėtų patarti kapsulę nuryti visą, užgeriant pakankamu kiekiu vandens. Pacientams, kuriems sunku nuryti dideles kapsules, ar pacientams, kuriems anksčiau buvo pasireiškusi disfagija, enzalutamido rekomenduojama vartoti ne kapsulių, o tablečių forma. Pagalbinės medžiagos Kiekvienoje Enzalutamide Accord minkštojoje kapsulėje yra 47,80 mg sorbitolio (E420).

Saugumo duomenų santrauka Dažniausiai pasireiškiančios nepageidaujamos reakcijos yra astenija / nuovargis, karščio pylimas, hipertenzija, lūžiai ir pargriuvimai. Kitos svarbios nepageidaujamos reakcijos yra išeminė širdies liga ir traukuliai. Traukulių pasireiškė 0,6 % pacientų, gydytų enzalutamidu, 0,1 % pacientų, vartojusių placebo ir 0,3 % pacientų, gydytų bikalutamidu. Gauta pranešimų apie retus užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo atvejus enzalutamidu gydomiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Gauta pranešimų apie gydant enzalutamidu pasireiškusį Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Klinikinių tyrimų metu nustatytos nepageidaujamos reakcijos toliau išvardytos pagal dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką MedDRA organų sistemų klasė | Nepageidaujama reakcija ir dažnis Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas: leukopenija, neutropenija Dažnis nežinomas*: trombocitopenija Imuninės sistemos sutrikimai | Dažnis nežinomas*: veido edema, liežuvio edema, lūpų edema, ryklės edema Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnis nežinomas*: sumažėjęs apetitas Psichikos sutrikimai | Dažnas: nerimas Nedažnas: regos haliucinacijos Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas: galvos skausmas, atminties sutrikimas, amnezija, dėmesio sutrikimas, disgeuzija, neramių kojų sindromas, pažinimo sutrikimas, Nedažnas: traukuliai¥ Dažnis nežinomas*: užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Širdies sutrikimai | Dažnas: išeminė širdies liga† Dažnis nežinomas*: QT intervalo pailgėjimas (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius) Kraujagyslių sutrikimai | Labai dažnas: karščio pylimas, hipertenzija Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnis nežinomas*: disfagija∞ , pykinimas, vėmimas, viduriavimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas: kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas: odos sausumas, niežėjimas Dažnis nežinomas*: daugiaformė raudonė (erythema multiforme), Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, išbėrimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas: lūžiai‡ Dažnis nežinomas*: mialgija, raumenų spazmai, raumenų silpnumas, nugaros skausmas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Dažnas: ginekomastija, spenelių skausmas#, krūtų jautrumas# Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas: astenija, nuovargis Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Labai dažnas: pargriuvimai * Savanoriški pranešimai po vaistinio preparato pateikimo į rinką. ¥ Vertintos siauros standartinės MedDRA užklausos (SMQs) dėl „traukulių“, įskaitant traukulius, generalizuotus toninius-kloninius (grand-mal) traukulius, kompleksinius dalinius traukulius, dalinius traukulius ir epilepsinę būklę. Tai apima taip pat retus atvejus traukulių, kurie komplikavosi mirtimi. † Vertintos siauros SMQs dėl „miokardo infarkto“ ir „kitų išeminių širdies ligų“, įskaitant pirmenybinius terminus, kurie buvo stebimi mažiausiai dviem pacientams atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamuose III fazės tyrimuose, tokius kaip: krūtinės angina, koronarinė širdies liga, miokardo infarktas, ūminis miokardo infarktas, ūminis koronarinis sindromas, nestabilioji krūtinės angina, miokardo išemija ir koronarinių arterijų arteriosklerozė. ‡ Apima visus pirmenybinius terminus, susijusius su žodžiu „lūžiai“ kauluose. # Nepageidaujamos reakcijos vartojant enzalutamidą kaip monoterapiją. ∞ Gauta pranešimų apie disfagiją, įskaitant pranešimus apie springimo atvejus. Apie šių abiejų tipų atvejus dažniausiai buvo pranešama vartojant vaistinio preparato kapsules, todėl jie galėjo buvo susiję su didesniu jų dydžiu (žr. 4.4 skyrių). Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Traukuliai Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose 31 pacientas (0,6 %) iš 5 110 pacientų, gydytų 160 mg enzalutamido per parą, patyrė traukulių, tuo tarpu keturi pacientai, vartoję placebo (0,1 %), ir vienas pacientas (0,3 %), gydytas bikalutamidu, patyrė traukulių. Atrodo, kad svarbus prognostinis traukulių rizikos požymis yra dozė. Tai rodo ikiklinikiniai duomenys ir dozės didinimo tyrimo duomenys. Kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose nedalyvavo pacientai, kurie anksčiau buvo patyrę traukulių arba kuriems buvo nustatyta traukulių rizikos veiksnių. Vienos grupės tyrime 9785-CL-0403 (UPWARD) vertinant traukulių paplitimą tarp pacientų, kuriems buvo nustatyta traukulių rizikos veiksnių (iš kurių 1,6 % anksčiau buvo patyrę traukulių), traukulių patyrė 8 iš 366 (2,2 %) pacientų, gydytų enzalutamidu. Vidutinė gydymo trukmė buvo 9,3 mėnesio. Mechanizmas, kaip enzalutamidas galėtų mažinti traukulių slenkstį, nežinomas, tačiau gali būti susijęs su duomenimis iš in vitro tyrimų, per kuriuos įrodyta, kad enzalutamidas ir aktyvieji metabolitai jungiasi prie GABA receptorių chloro jonų kanalų ir gali slopinti jų aktyvumą. Išeminė širdies liga Atsitiktinių imčių, placebu kontroliuojamuose klinikiniuose tyrimuose 3,5 % pacientų, gydytų enzalutamidu ir androgenų deprivacijos terapija, pasireiškė išeminė širdies liga, lyginant su 2 % pacientų, vartojusių placebo kartu su androgenų deprivacijos terapija. Keturiolikai (0,4 %) pacientų, gydytų enzalutamidu kartu su ADT, ir 3 (0,1 %) pacientams, vartojusiems placebo kartu su ADT, buvo išeminės širdies ligos atvejų, kurie sukėlė mirtį. EMBARK tyrimo metu išeminė širdies liga pasireiškė 5,4 % pacientų, gydytų enzalutamidu kartu su leuprolidu, ir 9 % pacientų, gydytų enzalutamido monoterapija. Nė vienam pacientui, gydytam enzalutamidu kartu su leuprolidu, nebuvo išeminės širdies ligos atvejų, kurie būtų pasibaigę mirtimi; vienam (0,3 %) pacientui, gydytam enzalutamido monoterapija, buvo išeminės širdies ligos atvejis, kuris pasibaigė mirtimi. Ginekomastija EMBARK tyrimo metu ginekomastija (visų laipsnių) buvo pastebėta 29 iš 353 (8,2 %) pacientų, gydytų enzalutamidu kartu su leuprolidu, ir 159 iš 354 (44,9 %) pacientų, gydytų enzalutamido monoterapija. 3 arba didesnio laipsnio ginekomastija nebuvo pastebėta nė vienam pacientui, gydytam enzalutamidu kartu su leuprolidu, ir buvo pastebėta 3 (0,8 %) pacientams, kurie buvo gydomi enzalutamido monoterapija. Spenelių skausmas EMBARK tyrimo metu spenelių skausmas (visų laipsnių) buvo pastebėtas 11 iš 353 (3,1 %) pacientų, gydytų enzalutamidu kartu su leuprolidu, ir 54 iš 354 (15,3 %) pacientų, gydytų enzalutamido monoterapija. 3 arba didesnio laipsnio spenelių skausmas nebuvo pastebėtas nė vienam pacientui, gydytam enzalutamidu kartu su leuprolidu arba enzalutamido monoterapija. Krūtų jautrumas EMBARK tyrimo metu krūtų jautrumas (visų laipsnių) buvo pastebėtas 5 iš 353 (1,4 %) pacientų, gydytų enzalutamidu kartu su leuprolidu, ir 51 iš 354 (14,4 %) pacientų, gydytų enzalutamido monoterapija. 3 arba didesnio laipsnio krūtų jautrumas nebuvo pastebėtas nė vienam pacientui, gydytam enzalutamidu kartu su leuprolidu arba enzalutamido monoterapija. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.