Fingolimod MSN

Fingolimod MSN skiriamas kaip ligos eigą modifikuojanti monoterapija itin aktyvios formos recidyvuojančios remituojančios išsėtinės sklerozės gydymui šioms suaugusių pacientų ir 10 metų bei vyresnių vaikų grupėms: itin aktyvia ligos forma sergantiems pacientams, kuriems nepadeda visavertis ir tinkamas gydymo kursas bent vienu ligos eigą modifikuojančiu vaistiniu preparatu (išimtys ir informacija apie „išplovimo“ (šalinimo iš organizmo) laikotarpį pateikiama 4.4 ir 5.1 skyriuose); arba sparčiai besivystančia sunkia recidyvuojančia remituojančia išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie patyrė 2 arba daugiau negalią sukeliančių paūmėjimų per vienerius metus, bei kuriems atlikus galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimą (MRT) nustatyta 1 arba daugiau gadolinį kaupiančių pažaidų arba reikšmingai padaugėjo T2 režime matomų pažaidų, lyginant su paskutiniuoju neseniai atliktu MRT tyrimu.

Imunodeficito sindromas. Pacientai, kuriems yra padidėjusi oportunistinių infekcijų pasireiškimo rizika, įskaitant pacientus su susilpnėjusia imunine sistema (pavyzdžiui, pacientams, kurie šiuo metu vartoja imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų ar kuriems imuninė sistema susilpnėjusi dėl ankstesnio gydymo). Įtariama arba diagnozuota progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) (žr. 4.4 skyrių). Sunkios aktyvios infekcijos, aktyvios lėtinės infekcijos (hepatitas, tuberkuliozė). Aktyvūs piktybiniai navikai. Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh). Pacientai, kurie per pastaruosius 6 mėnesius sirgo miokardo infarktu (MI), nestabilia krūtinės angina, insultu/praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu (PSIP), dekompensuotu širdies nepakankamumu (reikalaujančiu stacionaraus gydymo) arba III/IV funkcinės klasės širdies nepakankamumu pagal Niujorko širdies asociacijos (angl. New York Heart Asscociation, [NYHA]) klasifikaciją (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, sergantys sunkia širdies aritmija, kuriems reikalingas antiaritminis gydymas Ia ar III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kuriems yra antrojo laipsnio Mobitz II tipo atrioventrikulinė (AV) blokada ar trečiojo laipsnio AV blokada, arba sinusinio mazgo silpnumo sindromas, jeigu nenaudojamas širdies stimuliatoriaus (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kurių pradinis QTc intervalas yra ≥ 500 ms (žr. 4.4 skyrių). Nėštumo metu ir vaisingoms moterims, nenaudojančioms veiksmingomis kontracepcijos priemonių (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Gydymą turėtų skirti ir prižiūrėti išsėtinės sklerozės srityje patirties turintis gydytojas. Dozavimas Suaugusiesiems rekomenduojama Fingolimod MSN dozė yra viena per burną vartojama 0,5 mg kapsulė kartą per parą. Vaikams (10 metų ir vyresniems) rekomenduojama dozė priklauso nuo kūno svorio: vaikams, kurių kūno svoris yra ≤40 kg: po vieną per burną vartojamą 0,25 mg kapsulę kartą per parą; vaikams, kurių kūno svoris yra >40 kg: po vieną per burną vartojamą 0,5 mg kapsulę kartą per parą. Vaikams, kurių gydymas pradedamas 0,25 mg kapsulėmis ir kuriems vėliau kūno svoris pasiekia stabilų didesnį kaip 40 kg, reikia pakeisti į 0,5 mg kapsules. Tokiems pacientams, 0,25 mg kapsulės vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra fingolimodo, galima įsigyti iš kitų farmacinių kompanijų Keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama pakartotinai laikytis tokių pat pirmosios dozės poveikio stebėjimo priemonių, kaip ir pradedant gydymą. Vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato rekomenduojamas toks pat paciento būklės stebėjimas, kaip ir pradedant vartoti pirmąją dozę, tais atvejais, kai gydymas buvo nutrauktas: 1 dienai ar ilgiau per pirmąsias 2 gydymo savaites. ilgiau kaip 7 dienoms per 3-iąją ir 4-ąją gydymo savaites. ilgiau kaip 2 savaitėms po vieno gydymo mėnesio. Jeigu gydymas buvo nutrauktas trumpesniam laikui nei nurodyta aukščiau, gydymą reikia tęsti geriant kitą dozę įprasta tvarka (žr. 4.4 skyrių). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Fingolimodo reikia atsargiai vartoti 65 metų ir vyresniems pacientams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pagrindinių išsėtine skleroze (IS) sergančių pacientų tyrimų metu fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems nustatytas lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, vaistinio preparato dozės keisti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Fingolimodo draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh) (žr. 4.3 skyrių). Nors pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia, tokius pacientus pradėti gydyti šiuo vaistiniu preparatu reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaikų populiacija Fingolimodo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 10 metų dar neištirti. Duomenų nėra. Apie vaistinio preparato poveikį 10 - 12 metų vaikams duomenų yra labai nedaug (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Vartojimo metodas Šis vaistinis preparatas skirtas vartoti per burną. Fingolimod MSN galima vartoti valgant arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių). Kapsules visada reikia nuryti nepažeistas, jų atidaryti negalima.

Bradiaritmija Gydymo pradžia sukelia laikiną širdies susitraukimų dažnio sumažėjimąir taip pat gali būti susijęs su atrioventrikulinio laidumo sulėtėjimu, įskaitant pavienius laikinos, savaime praeinančios visiškos AV blokados pasireiškimo atvejus (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Po pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo širdies susitraukimų dažnis pradeda mažėti per vieną valandą, stipriausias poveikis pasiekiamas per 6 valandas. Šis poveikis po vaistinio preparato dozės vartojimo išlieka keletą dienų, tačiau paprastai būna silpnesnis ir per keletą savaičių paprastai išnyksta. Toliau tęsiant vaistinio preparato vartojimą, vidutinis širdies susitraukimų dažnis per vieną mėnesį grįžta į pradines reikšmes. Tačiau atskiriems pacientams iki pirmojo mėnesio pabaigos širdies susitraukimų dažnis iki pradinių reikšmių gali negrįžti. Širdies laidumo sutrikimai paprastai buvo laikini ir besimptomiai. Dėl jų pasireiškimo paprastai gydyti nereikėjo, jie praeidavo per pirmąsias 24 vaistinio preparato vartojimo valandas. Prireikus, fingolimodo sukeltą sumažėjusį širdies susitraukimų dažnį galima padidinti parenteriniu būdu pavartojus atropino ar izoprenalino. Prieš vartojant pirmąją fingolimodo dozę ir praėjus 6 valandoms po jos, visiems pacientams reikia atlikti ir įvertinti EKG bei išmatuoti kraujospūdį. Visų pacientų būklę reikia stebėti 6 valandas dėl galimo bradikardijos požymių ir simptomų pasireiškimo, jiems kas valandą reikia matuoti širdies susitraukimų dažnį ir kraujospūdį. Šiuo 6 valandų trukmės laikotarpiu rekomenduojama registruoti nuolatinę (realaus laiko) EKG. Pacientams keičiant gydymą 0,25 mg paros doze į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama laikytis tokių pat atsargumo priemonių, kaip ir pradedant skirti pirmąją dozę. Jeigu pavartojus vaistinio preparato dozę pasireikštų su bradiaritmija susijusių simptomų, reikia pradėti tinkamai kontroliuoti klinikinę paciento būklę toliau stebėti, kol išnyks simptomai. Jeigu po pirmosios dozės vartojimo būklės stebėjimo laikotarpiu pacientui prireikia skirti vaistinių preparatų, paciento būklę reikia toliau stebėti per naktį gydymo įstaigoje, o po antrosios fingolimodo dozės vartojimo paciento būklę reikia pakartotinai stebėti taip pat kaip po pirmosios dozės vartojimo. Jeigu praėjus 6 valandoms po pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo širdies susitraukimų dažnis yra mažiausias (tai gali rodyti, kad dar nėra pasireiškęs didžiausias farmakodinaminis poveikis širdies funkcijai), paciento būklę reikia toliau stebėti dar bent 2 valandas, kol širdies susitraukimų dažnis pradeda didėti. Be to, jeigu praėjus 6 valandoms širdies susitraukimų dažnis suaugusiesiems yra mažesnis kaip 45 kartai per minutę, 12 metų ir vyresniems vaikams yra mažesnis kaip 55 kartai per minutę arba 10-12 metų vaikams yra mažesnis kaip 60 kartų per minutę, arba EKG registruojama naujai atsiradusi antrojo ar didesnio laipsnio AV blokada arba QTc intervalas yra ≥ 500 ms, paciento būklę reikia toliau stebėti (mažiausiai per naktį), kol simptomai išnyks. Jeigu bet kuriuo metu pasireikštų trečiojo laipsnio AV blokada, paciento būklę taip pat reikia toliau stebėti (mažiausiai per naktį). Vėl po pertraukos pradėjus gydyti fingolimodu gali pasikartoti poveikis širdies susitraukimų dažniui ir atrioventrikuliniam laidumui priklausomai nuo to, kuriam laikui buvo nutrauktas vaistinio preparato vartojimas ir kada tai įvyko nuo gydymo fingolimodu pradžios. Vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato rekomenduojamas toks pat paciento būklės stebėjimas, kaip ir pradedant vartoti pirmąją dozę, tais atvejais, kai gydymas buvo nutrauktas (žr. 4.2 skyrių). Gauta labai retų pranešimų apie T bangos inversijos atvejus suaugusiems pacientams, gydytiems fingolimodu. T bangos inversijos atveju, gydytojas turi įsitikinti, kad pacientui nėra miokardo išemijos požymių ar simptomų. Jei įtariama miokardo išemija, rekomenduojama pasikonsultuoti su kardiologu. Kadangi vartojant vaistinio preparato gali pasireikšti sunkių širdies ritmo sutrikimų arba reikšminga bradikardija, fingolimodo negalima vartoti pacientams, kuriems yra sinoatrialinio laidumo blokada, anksčiau buvo simptominė bradikardija, pasikartojančios sinkopės ar širdies sustojimas, taip pat tiems, kuriems reikšmingai pailgėjęs QT intervalas (QTc >470 ms [suaugusioms moterims], >460 ms [mergaitėms ir paauglėms] arba >450 ms [suaugusiems vyrams, berniukams ir paaugliams]), arba yra nekontroliuojama hipertenzija, arba sunki miego apnėja (taip pat žr. 4.3 skyrių). Šiems pacientams gydymo fingolimodu skyrimą galima svarstyti tik tais atvejais, kai manoma, jog laukiama nauda viršys galimą riziką, o prieš pradedant vartoti vaistinio preparato reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl tinkamų būklės stebėjimo priemonių. Po vaistinio preparato vartojimo pradžios pacientų būklę rekomenduojama stebėti mažiausiai per naktį (taip pat žr. 4.5 skyrių). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas širdies ritmo sutrikimais sergantiems pacientams, kuriems reikia skirti gydymą Ia klasės (pvz., chinidinu, dizopiramidu) arba III klasės (pvz., amjodaronu, sotaloliu) antiaritminiais vaistiniais preparatais. Ia ir III klasės antiaritminių vaistinių preparatų vartojimas buvo susijęs su polimorfinės skilvelinės tachikardijos (torsades de pointes) pasireiškimo atvejais pacientams, kuriems yra bradikardija (žr. 4.3 skyrių). Apie gydymą fingolimodu pacientų, kurie kartu vartoja beta adrenoblokatorių, širdies susitraukimų dažnį mažinančių kalcio kanalo blokatorių (pvz., verapamilio ar diltiazemo) arba kitų širdies susitraukimų dažnį galinčių mažinti medžiagų (pvz., ivabradino, digoksino, cholinesterazę slopinančių vaistinių preparatų ar pilokarpino) patirties yra nedaug. Kadangi gydymo fingolimodu pradžia taip pat susijusi su sumažėjusiu širdies susitraukimų dažniu (taip pat žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Bradiaritmija“), kartu vartojant šių medžiagų ir pradedant gydyti gali pasireikšti sunki bradikardija ir širdies laidumo blokada. Kadangi gali pasireikšti adityvus poveikis širdies susitraukimų dažniui, fingolimodu negalima pradėti gydyti pacientų, kurie jau vartoja nurodytų medžiagų (taip pat žr. 4.5 skyrių). Šių pacientų gydymą fingolimodu galima svarstyti tik tais atvejais, kai manoma, jog laukiama nauda viršys galimą riziką. Jeigu svarstoma pradėti gydyti fingolimodu, prieš pradedant vartoti šio vaistinio preparato reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl esamo gydymo keitimo į širdies susitraukimų dažnio nemažinančiais vaistiniais preparatais. Jeigu širdies susitraukimų dažnį mažinančio gydymo nutraukti negalima, reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl tinkamų būklės stebėjimo priemonių po pirmosios vaistinio preparato dozės pavartojimo, taip pat pacientų būklę rekomenduojama stebėti mažiausiai per naktį (taip pat žr. 4.5 skyrių). QT intervalas Išsamaus vaistinio preparato poveikio QT intervalui tyrimo duomenimis, vartojant 1,25 mg arba 2,5 mg fingolimodo dozes ir nusistovėjus pusiausvyrinėms koncentracijoms, kai vis dar tęsėsi neigiamas chronotropinis vaistinio preparato poveikis, nustatytas pailgėjęs QTc intervalas, kurio viršutinė 90 % PI riba buvo ≤13,0 ms. Ryšio tarp fingolimodo dozės ar ekspozicijos ir pailgėjusio QTc intervalo nenustatyta. Stabilių signalų dėl su fingolimodo vartojimu susijusio QTc intervalo pailgėjimo, vertinant tiek absoliučių, tiek pokyčio nuo pradinių reikšmių, nenustatyta. Klinikinė šių duomenų reikšmė nežinoma. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, kliniškai reikšmingo poveikio QTc intervalo pailgėjimui nenustatyta, tačiau į šiuos klinikinius tyrimus pacientai, kuriems buvo padidėjusi QT intervalo pailgėjimo rizika, nebuvo įtraukiami. Pacientams, kuriems yra atitinkamų rizikos veiksnių, pavyzdžiui, hipokalemija ar įgimtas QT intervalo pailgėjimas, geriausia vengti skirti QTc intervalą galinčių ilginti vaistinių preparatų. Imuninę sistemą slopinantis poveikis Fingolimodas sukelia imunosupresinį poveikį, dėl kurio atsiranda infekcijos pavojus pacientams, įskaitant oportunistines infekcijas, kurios gali būti mirtinos ir padidina limfomų bei kitų piktybinių navikų, ypač odos, išsivystymo riziką. Gydytojai turi atidžiai stebėti pacientus, ypač tuos, kuriems yra gretutinės būklės ar žinomi veiksniai, pavyzdžiui, anksčiau taikytas imunosupresinis gydymas. Jei įtariama tokia rizika, kiekvienu konkrečiu atveju būtina apsvarstyti gydymo nutraukimą (taip pat žr. 4.4 skyriaus poskyrius „Infekcijos“ ir „Odos piktybiniai navikai“, bei 4.8 skyriaus poskyrį ,,Limfomos“). Infekcijos Pagrindinis farmakodinaminis fingolimodo poveikis yra nuo dozės priklausomas limfocitų skaičiaus sumažėjimas periferiniame kraujyje iki 20-30 % palyginti su pradine reikšme. Šis poveikis pasireiškia dėl grįžtamosios limfocitų sekvestracijos limfiniame audinyje (žr. 5.1 skyrių). Prieš pradedant skirti gydymą fingolimodu, gydytojui reikėtų žinoti neseniai atlikto (t. y., iki 6 mėnesių laikotarpiu arba po ankstesniojo gydymo nutraukimo) bendrojo kraujo tyrimo (BKT) rezultatus. Taip pat rekomenduojama reguliariai atlikti BKT gydymo metu po 3 mėnesių ir vėliau bent kartą per metus bei pasireiškus infekcijos požymiams. Jeigu nustatoma, kad absoliutus limfocitų skaičius yra <0,2 x 109/ l, gydymą reikia nutraukti iki limfocitų skaičius atsistatys (kadangi klinikinių tyrimų metu fingolimodo vartojimas būdavo nutraukiamas, jeigu pacientams absoliutus limfocitų skaičius būdavo < 0,2 x 109/ l). Gydymo fingolimodu pradžią reikia atidėti sunkia aktyvia infekcija sergantiems pacientams iki tol, kol infekcija išnyks. Dėl fingolimodo sukeliamo poveikio imuninei sistemai gali padidėti infekcijų pasireiškimo rizika, įskaitant oportunistines infekcijas (žr. 4.8 skyrių). Vaistinio preparato vartojimo metu pacientams, kuriems pasireiškia infekcijos simptomų, reikia taikyti veiksmingus diagnozės nustatymo ir gydymo metodus. Vertinant pacientą, kuriam įtariama sunki infekcija, reikia kreiptis į gydytoją, turintį patirties gydant infekcijas. Pacientams reikia nurodyti, kad gydymo metu nedelsiant praneštų gydytojui apie infekcijos simptomus. Jeigu pacientui pasireiškia sunki infekcija, reikia apsvarstyti laikino fingolimodo vartojimo nutraukimo galimybę; prieš vėl pradedant vartoti vaistinio preparato, reikia apsvarstyti gydymo naudą ir riziką. Nutraukus vaistinio preparato vartojimą, fingolimodo šalinimas gali trukti iki dviejų mėnesių, todėl visą šį laikotarpį reikia toliau atidžiai stebėti dėl infekcijos pasireiškimo. Pacientams reikia nurodyti, kad praneštų apie pasireiškusius infekcijos simptomus dar 2 mėnesius po fingolimodo vartojimo nutraukimo. Herpes viruso sukelta infekcija Bet kuriuo gydymo fingolimodu metu pasitaikė sunkių, gyvybei pavojingų, o kartais ir mirtinų encefalito, meningito ar meningoencefalito atvejų, kuriuos sukėlė herpes simplex ir varicella zoster virusai. Jei pasireiškia herpes viruso sukeltas encefalitas ar meningoencefalitas, fingolimodo vartojimą reikia nutraukti ir pradėti atitinkamą infekcijos gydymą. Prieš pradedant skirti gydymą fingolimodu, reikia ištirti pacientų imunitetą prieš vėjaraupius. Pacientams, kuriems sveikatos priežiūros specialistai nėra patvirtinę persirgtų vėjaraupių arba kuriems nėra dokumentuotas visas vakcinacijos nuo vėjaraupių kursas, prieš pradedant skirti fingolimodo rekomenduojama ištirti antikūnus prieš varicella zoster virusą (VZV). Pacientus, kuriems šių antikūnų nenustatoma, prieš paskiriant gydymą fingolimodu rekomenduojama paskiepyti visu vakcinos nuo vėjaraupių kursu (žr. 4.8 skyrių). Fingolimodo vartojimo pradžią reikia atidėti 1 mėnesiui, kad pasireikštų visas vakcinacijos poveikis. Kriptokokų sukeltas meningitas Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie kriptokokų sukelto meningito (grybelinės infekcijos) atvejus, kartais mirtinus, pasireiškusius praėjus maždaug 2-3 metams nuo gydymo pradžios, nors tikslus tokio poveikio ryšys su gydymo trukme nežinomas (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kurių ligos simptomai ir požymiai atitinka kriptokokų sukelto meningito (pvz., galvos skausmas lydimas tokių psichikos pokyčių, kaip sumišimo, haliucinacijų ir (arba) asmenybės pokyčių), turėtų būti atliktas greitas diagnostinis įvertinimas. Jei diagnozuojamas kriptokokų sukeltas meningitas, fingolimodo vartojimą reikia sustabdyti ir pradėti tinkamą gydymą. Būtina konsultuotis su kelių sričių specialistais (t.y., infekcinių ligų specialistu), jeigu nusprendžiama iš naujo skirti fingolimodo. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija Gydant fingolimodu po vaistinio preparato registracijos buvo gauta pranešimų apie PDL atvejus (žr. 4.8 skyrių). PDL yra John Cunningham viruso (JCV) sukeliama oportunistinė infekcija, kuri gali baigtis mirtimi arba sukelti sunkią negalią. Dauguma PDL atvejų pasireiškė praėjus 2 ar daugiau metų nuo gydymo fingolimodu pradžios .Be fingolimodo ekspozicijos trukmės , kiti galimi PDL rizikos veiksniai yra ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais ir (arba) sunki limfopenija (< 0,5x109/l). Padidėjusios rizikos pacientus reikia atidžiai stebėti ar nepasireiškia PDL požymių ir simptomų. PDL gali atsirasti tik esant JCV infekcijai. Jei atliekami JCV nustatymo mėginiai, reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV testavimo tikslumui nebuvo tirta fingolimodu gydytiems pacientams. Neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimo rezultatas neužkerta kelio vėlesnėms JCV infekcijos galimybės. Prieš pradedant gydymą fingolimodu, reikia turėti pradinį (ne senesnį kaip 3 mėnesių) MRT , kad galima būtų palyginti informaciją. Įprasto MRT tyrimo metu (pagal nacionalines ir vietines rekomendacijas) gydytojai turi atkreipti dėmesį į galimus PDL pažeidimus. MRT pokyčių jau gali būti pastebima prieš pasireiškiant klinikiniams požymiams ar simptomams. Kas metus atliekamas MRT gali būti laikomas didesnio budrumo dalimi, ypač pacientams , kuriems yra padidėjusi PDL rizika. Remiantis MRT pokyčiais ir teigiamu JCV DNR tyrimo smegenų skystyje rodmeniu fingolimodo vartojusiems pacientams buvo nustatyta besimptomių PDL atvejų. Jei įtariama PDL, siekiant patikslinti diagnozę reikia nedelsiant atlikti MRT ir laikinai nutraukti gydymą fingolimodu, kol bus atmesta PDL diagnozė. Jeigu PDL patvirtinama, gydymą fingolimodu reikia nutraukti visam laikui (taip pat žr. 4.3 skyrių). Buvo gauta pranešimų apie imuniteto atsistatymo uždegiminio sindromo (angl. Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) atvejus pacientams, vartojusiems sfingozino 1-fosfato (S1P) receptorių moduliatorius, įskaitant fingolimodą, kuriems išsivystė PDL ir vėliau gydymas buvo nutrauktas. IRIS pasireiškia kaip klinikinis paciento būklės pablogėjimas, kuris gali būti greitas, gali sukelti sunkių neurologinių komplikacijų arba gali baigtis mirtimi ir dažnai yra susijęs su būdingais MRT pokyčiais. Laikas iki IRIS pasireiškimo pacientams, sergantiems PDL, paprastai buvo nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių po S1P receptorių moduliatoriaus vartojimo nutraukimo. Reikia stebėti pacientus, ar neatsiranda IRIS, o jam atsiradus paskirti tinkamą susijusio uždegiminio atsako gydymą. Žmogaus papilomos viruso sukelta infekcija Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gydant fingolimodu buvo gauta pranešimų apie žmogaus papilomos viruso (ŽPV) sukeltos infekcijos, įskaitant papilomos, displazijų, karpų ir su ŽPV susijusio vėžio, atvejus (žr. 4.8 skyrių). Dėl imuninę sistemą slopinančių fingolimodo savybių, prieš pradedant gydymą fingolimodu vakcinacijos nuo ŽPV paskyrimą reikėtų svarstyti atsižvelgiant į skiepijimo rekomendacijas. Laikantis įprastos klinikinės praktikos, rekomenduojama patikra nuo vėžio, įskaitant gimdos kaklelio citologinio (PAP) testo atlikimą. Tinklainės geltonosios dėmės edema Tinklainės geltonosios dėmės edemos su regos sutrikimo simptomais ar be jų pasireiškimo atvejų pranešta 0,5 % fingolimodo 0,5 mg doze gydytų pacientų; jie daugiausia pasireikšdavo pirmaisiais 3-4 vaistinio preparato vartojimo mėnesiais (žr. 4.8 skyrių). Todėl praėjus 3-4 mėnesiams nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios, rekomenduojama ištirti akis. Jeigu vaistinio preparato vartojantis pacientas bet kuriuo metu pasiskundžia regos sutrikimu, reikia ištirti akių dugną, įskaitant ir tinklainės geltonąją dėmę. Pacientams, kurie anksčiau sirgo uveitu ir tiems, kurie serga cukriniu diabetu, yra padidėjusi tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas išsėtine skleroze ir kartu cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kartu sergantiems cukriniu diabetu arba anksčiau sirgusiems uveitu, prieš pradedant gydymą rekomenduojama ištirti akis bei vėliau kartotinai atlikti šiuos tyrimus vaistinio preparato vartojimo metu. Pacientams, kuriems pasireiškė tinklainės geltonosios dėmės edema, tolesnis gydymas nebuvo ištirtas. Jeigu pacientui išsivysto geltonosios dėmės edema, fingolimodo vartojimą rekomenduojama nutraukti. Apsisprendžiant, ar regresavus geltonosios dėmės edemai vėl pradėti vartoti fingolimodo, ar jo nevartoti, reikia atsižvelgti į galimą gydymo naudą ir riziką kiekvienam pacientui atskirai. Kepenų pažeidimai Gauta pranešimų apie išsėtine skleroze sergantiems ir fingolimodo vartojusiems pacientams nustatytą padidėjusį kepenų fermentų, ypač alanino aminotransaminazės (ALT), taip pat ir gama gliutamiltransferazės (GGT) bei aspartato transaminazės (AST), aktyvumą. Taip pat gauta pranešimų apie kai kuriuos ūminio kepenų nepakankamumo, kai reikalinga kepenų transplantacija ir kliniškai reikšmingus kepenų pažeidimo atvejus. Kepenų pažeidimo požymiai, įskaitant padidėjusį kepenų fermentų aktyvumą kraujo serume ir padidėjusį bendrą bilirubino koncentraciją, atsirado jau po dešimties dienų po pirmosios dozės pavartojimo, o taip pat buvo pastebėti po ilgesnio vaistinio preparato vartojimo. Klinikinių tyrimų metu 3 kartus ir daugiau virš viršutinės normos ribos (VNR) padidėjęs ALT aktyvumas nustatytas 8,0 % fingolimodo 0,5 mg doze gydytų suaugusių pacientų, lyginant su 1,9 % placebo vartojusių pacientų. Penkis kartus virš VNR padidėjęs ALT aktyvumas nustatytas 1,8 % fingolimodo vartojusių pacientų ir 0,9 % placebo grupės pacientų. Klinikinių tyrimų metu fingolimodo vartojimas buvo nutrauktas tuomet, jeigu šios koncentracijos padidėjo daugiau kaip 5 kartus virš VNR. Atnaujinus vaistinio preparato vartojimą, kai kuriems pacientams kepenų transaminazių aktyvumas vėl padidėjo, tai patvirtina šio sutrikimo ryšį su fingolimodo vartojimu. Klinikinių tyrimų metu transaminazių aktyvumas padidėjo bet kuriuo tyrimo metu, nors dažniausiai tai atsitiko per pirmuosius 12 mėnesių. Nutraukus fingolimodo vartojimą, transaminazių aktyvumas serume tapo normalus per maždaug 2 mėnesius. Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kuriems iki tyrimo pradžios jau buvo sunkus kepenų pažeidimas (C klasės pagal Child-Pugh), todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Dėl imuninę sistemą slopinančių fingolimodo savybių aktyviu virusiniu hepatitu sergantiems pacientams vaistinio preparato vartojimo pradžią reikėtų atidėti iki tol, kol jie pasveiks. Prieš pradedant gydyti reikia žinoti neseniai (t. y., per paskutiniuosius 6 mėnesius) atliktų transaminazių aktyvumo ir bilirubino kiekio tyrimų rezultatus. Tais atvejais, kai klinikinių simptomų nepasireiškia, kepenų transaminazių aktyvumą ir bilirubino kiekį reikia tirti praėjus 1, 3, 6, 9 ir 12 mėnesių nuo gydymo pradžios bei reguliariai vėliau iki 2 mėnesių užbaigus gydymą fingolimodu. Nesant klinikinių simptomų, jeigu kepenų transaminazių aktyvumai padidėja daugiau kaip 3, bet mažiau kaip 5 kartus virš VNR, nesant padidėjusiam bilirubino kiekiui serume, jas tirti reikia dažniau, taip pat kartu reikia ištirti bilirubino koncentraciją ir šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumą serume, siekiant nustatyti, ar jos toliau didėja ir nustatyti, ar yra alternatyvi kepenų funkcijos sutrikimo etiologija. Jeigu kepenų transaminazių aktyvumas padidėja bent 5 kartus virš VNR arba mažiausiai 3 kartus virš VNR ir yra susijęs su bet kokiu bilirubino koncentracijos padidėjimu serume, fingolimodo vartojimą reikia nutraukti. Reikia tęsti kepenų funkcijos rodiklių stebėjimą. Jeigu serumo lygis normalizuojasi (įskaitant atvejus, kai nustatoma alternatyvi kepenų funkcijos pažeidimo priežastis), fingolimodo vartojimą galima atnaujinti, kruopščiai įvertinus naudos ir rizikos santykį pacientui. Pacientams, kuriems atsiranda kepenų funkcijos sutrikimą rodančių simptomų, pavyzdžiui, nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, apetito nebuvimas ar gelta ir (arba) patamsėjęs šlapimas, reikia nedelsiant ištirti kepenų fermentų aktyvumą ir bilirubino kiekį, ir, jeigu patvirtinamas reikšmingas kepenų pažeidimas, gydymą reikia nutraukti. Atnaujinti gydymo negalima, nebent galima nustatyti patikimą kitokią kepenų pažeidimo požymių ir simptomų etiologiją. Nors nėra duomenų, įrodančių, kad pacientams, kuriems anksčiau buvo reikšminga kepenų liga, vartojant fingolimodo yra didesnė rizika pasireikšti kepenų funkcijos tyrimų rezultatų padidėjimui, fingolimodu gydyti tokius pacientus reikia atsargiai. Poveikis kraujospūdžiui Nekontroliuojama vaistiniais preparatais hipertenzija sergantys pacientai prieš vaistinio preparato pateikimą į rinką nebuvo įtraukiami į klinikinius tyrimus, todėl fingolimodo reikia ypatingai atsargiai vartoti nekontroliuojama hipertenzija sergantiems pacientams. IS sergančių pacientų klinikinių tyrimų metu fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams sistolinis kraujospūdis vidutiniškai padidėjo maždaug 3 mmHg, diastolinis kraujospūdis – maždaug 1 mmHg. Padidėjęs kraujospūdis pirmą kartą buvo nustatytas praėjus maždaug 1 mėnesiui nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios ir tokiu išliko tęsiant gydymą. Dvejų metų trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu gauta pranešimų apie hipertenzijos, kaip nepageidaujamo reiškinio, atvejus 6,5 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų ir 3,3 % placebo grupės pacientų. Todėl gydymo metu reikia reguliariai matuoti kraujospūdį. Poveikis kvėpavimo sistemai Fingolimodu gydomiems pacientams, pradedant pirmuoju vaistinio preparato vartojimo mėnesiu ir stabiliai vėliau, pastebėtos nedaug sumažėjusios forsuoto iškvėpimo tūrio (angl. forced expiratory volume – FEV1) ir anglies monoksido difuzijos talpos (angl. diffusion capacity for carbon monoxide – DLCO) reikšmės. Fingolimodo reikia atsargiai vartoti sunkia kvėpavimo sistemos liga, plaučių fibroze ir lėtine obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta retų užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo (UGES) pasireiškimo atvejų 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Pranešta apie pasireiškusius simptomus, įskaitant staiga prasidėjusį stiprų galvos skausmą, pykinimą, vėmimą, sutrikusią psichikos būklę, regos sutrikimus ir traukulius. UGES simptomai paprastai yra grįžtami, tačiau gali išsivystyti iki išeminio insulto ar galvos smegenų kraujosruvos. Uždelsus nustatyti diagnozę ir paskirti gydymą, gali atsirasti negrįžtamų neurologinių pasekmių. Įtarus UGES pasireiškimą, fingolimodo vartojimą reikia nutraukti. Ankstesnis gydymas imuninę sistemą slopinančiais arba moduliuojančiais vaistiniais preparatais Tyrimų, skirtų įvertinti fingolimodo veiksmingumą ir saugumą pacientams pakeitus gydymą iš teriflunomido, dimetilfumarato ar alemtuzumabo, neatlikta. Pacientams keičiant gydymą kitu ligos eigą modifikuojančiu vaistiniu preparatu į gydymą fingolimodu, būtina atsižvelgti į anksčiau vartoto vaistinio preparato pusinės eliminacijos laiką ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta adityvaus poveikio imuninei sistemai ir tuo pačiu sumažinta ligos suaktyvėjimo rizika. Prieš pradedant skirti fingolimodo, rekomenduojama atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT), kad būtų įsitikinta, jog ankstesniojo gydymo poveikis imuninei sistemai (t. y. citopenija) išnyko. Fingolimodo paprastai galima paskirti vartoti iš karto po gydymo interferonu ir glatiramero acetatu nutraukimo. Jeigu vartota dimetilfumarato, išplovimo (šalinimo iš organizmo) laikotarpis turi būti pakankamas, kad BKT rodikliai atsistatytų prieš pradedant gydyti fingolimodu. Nutraukus natalizumabo vartojimą, dėl ilgo pusinės eliminacijos laiko šio vaistinio preparato eliminacija paprastai užtrunka iki 2-3 mėnesių. Teriflunomidas iš kraujo plazmos taip pat eliminuojamas lėtai. Netaikant pagreitintos eliminacijos procedūrų, teriflunomido klirensas iš plazmos gali trukti nuo keleto mėnesių iki 2 metų. Rekomenduojama skirti pagreitintos eliminacijos procedūras, kaip nurodyta teriflunomido preparato charakteristikų santraukoje, arba kitu atveju išplovimo laikotarpis turėtų būti ne trumpesnis kaip 3,5 mėnesio. Pacientams keičiant gydymą natalizumabu ar teriflunomidu į gydymą fingolimodu, dėl galimo bendro poveikio imuninei sistemai būtina laikytis atsargumo priemonių. Alemtuzumabui būdingas stiprus ir ilgalaikis imuninę sistemą slopinantis poveikis. Kadangi tikroji šio poveikio trukmė nežinoma, nutraukus gydymą alemtuzumabu pradėti skirti gydymą fingolimodu nerekomenduojama, nebent atskiram pacientui šio gydymo nauda aiškiai viršija riziką. Sprendimas paskirti ilgalaikį kombinuotąjį gydymą kartu su kortikosteroidais turi būti priimtas tik atidžiai apsvarsčius. Vartojimas kartu su stipriais CYP450 induktoriais Fingolimodo kartu su stipriais CYP450 induktoriais reikia skirti atsargiai. Nerekomenduojama skirti kartu su jonažolės preparatais (žr. 4.5 skyrių). Piktybiniai navikai Odos piktybiniai navikai Gauta pranešimų apie bazalinių ląstelių karcinomos (BLK) ir kitų odos navikų, įskaitant piktybinę melanomą, plokščiųjų ląstelių karcinomą, Kapoši (Kaposi) sarkomą ir Merkel ląstelių karcinomą atvejus fingolimodo vartojantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Reikia stebėti odos pažeidimus, rekomenduojamas medicininis odos įvertinimas gydymo pradžioje, tuomet kas 6-12 mėnesių, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Pasireiškus įtartiniems pažeidimams, pacientui būtina dermatologo konsultacija. Kadangi yra galima piktybinių odos navikų rizika, pacientus, vartojančius fingolimodo, reikia įspėti saugotis saulės spindulių poveikio, jei nenaudojamos apsaugos priemonės. Šiems pacientams negali būti skirta fototerapija UV-B spinduliais arba fotochemoterapija (PUVA). Limfomos Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta limfomos pasireiškimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Buvo nustatyta heterogeniškų atvejų pagal limfomos pobūdį, daugiausia pasireiškė ne Hodžkino limfoma, įskaitant B ląstelių bei T ląstelių limfomas. Pastebėta odos T ląstelių limfomos (mycosis fungoides) atvejų. Taip pat nustatytas mirtį lėmęs Epšteino-Baro (angl. Epstein-Barr) virusui (EBV) teigiamos B ląstelių limfomos atvejis. Jeigu įtariama limfoma, gydymą reikia nutraukti. Vaisingos moterys Dėl galimo pavojaus vaisiui, fingolimodo draudžiama vartoti nėštumo metu ir vaisingoms moterims, kurios nenaudoja veiksmingos kontracepcijos. Prieš skiriant gydymą vaisingoms moterims reikia paaiškinti apie šią riziką vaisiui, būtina įsitikinti, kad joms atlikto nėštumo testo rezultatas yra neigiamas, taip pat jas reikia informuoti apie būtinybę naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę gydymo metu ir dar 2 mėnesius po gydymo pabaigos (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius bei „Gydytojo informacinėje pakuotėje“ pateikiamą informaciją). Tumefaktinės pažaidos Vaistinį preparatą užregistravus buvo gauta retų pranešimų apie tumefaktinių pažaidų atvejus, susijusius su IS paūmėjimu. Pasireiškus sunkiems ligos recidyvo atvejams, reikia atlikti MRT tyrimą, kad būtų galima atmesti tumefaktines pažaidas. Gydytojas turi apsvarstyti gydymo nutraukimą kiekvienu konkrečiu atveju, atsižvelgdamas į galimą gydymo naudą ir riziką kiekvienam pacientui atskirai. Ligos suaktyvėjimas (atsinaujinimas) nutraukus gydymą fingolimodu Po vaistinio preparato pateikimo į rinką retai keletui pacientų, kurie nutraukė fingolimodo vartojimą, pasireiškė sunkus ligos paūmėjimas. Jis dažniausiai pasireiškė per 12 savaičių po fingolimodo vartojimo pabaigos, tačiau buvo gauta pranešimų apie šį reiškinį iki 24 savaičių po gydymo fingolimodu nutraukimo. Todėl gydymą fingolimodu reikia nutraukti atsargiai. Jei manoma, kad nutraukti fingolimodo vartojimą būtina, turi būti įvertinta ypač didelio ligos aktyvumo pasikartojimo galimybė, o pacientai stebimi, ar jiems nepasireiškė atitinkami ligos požymiai ir simptomai bei prireikus būtina pradėti reikiamą gydymą (žr. toliau „Gydymo nutraukimas“). Gydymo nutraukimas Jeigu priimamas sprendimas nutraukti gydymą fingolimodu, fingolimodo pašalinamui iš kraujotakos būtina jo nevartoti 6 savaites (šis laikas pagrįstas pusinės eliminacijos laiku) (žr. 5.2 skyrių). Daugeliui pacientų limfocitų skaičius palaipsniui tampa normalus per 1-2 mėnesius po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo (žr. 5.1 skyrių), tačiau kai kuriems pacientams visiškas atsistatymas gali užtrukti žymiai ilgiau. Šiuo laikotarpiu pradėjus gydyti kitais vaistiniais preparatais, kartu pasireikš ir fingolimodo poveikis. Netrukus po fingolimodo vartojimo nutraukimo pradėjus skirti imunosupresantų, gali pasireikšti adityvus poveikis imuninei sistemai, todėl reikia laikytis atsargumo priemonių. Nutraukus fingolimodo vartojimą dėl PDL, rekomenduojama stebėti pacientus, ar neatsiranda imuniteto atsistatymo uždegiminio sindromo (PDL–IRIS) požymių (žr. skyrių anksčiau „Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija“). Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių pacientams, kuriems nutrauktas gydymas fingolimodu, dėl ligos atsinaujinimo pavojaus (žr. anksčiau „Ligos suaktyvėjimas (atsinaujinimas) nutraukus gydymą fingolimodu“). Jei fingolimodo vartojimą būtina nutraukti, šiuo laikotarpiu pacientai turi būti stebimi dėl galimų ligos atsinaujinimo požymių. Serologinių tyrimų rezultatų netikslumas Kadangi fingolimodas mažina limfocitų skaičių kraujyje dėl jų persiskirstymo antriniuose limfoidiniuose organuose, fingolimodo vartojantiems pacientams limfocitų skaičiaus nustatymas periferiniame kraujyje negali būti naudojamas vertinant limfocitų tipų pokyčius. Kai reikia atlikti cirkuliuojančių mononuklearinių ląstelių analizę laboratoriniams tyrimams, būtina paimti didesnį kraujo kiekį, kadangi yra sumažėjęs cirkuliuojančių limfocitų skaičius. Vaikų populiacija Saugumo savybių pobūdis vaikams yra panašus į nustatytąjį suaugusiesiems, todėl suaugusiems nurodyti įspėjimai ir atsargumo priemonės taip pat taikomi vaikams. Skiriant fingolimodo vaikams ypatingai svarbu atsižvelgti į toliau nurodytus įspėjimus: skiriant pirmąją dozę reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. anksčiau poskyrį „Bradikardija“). Kai pacientams keičiamas gydymas iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama laikytis tokių pat atsargumo priemonių, kaip ir pradedant skirti pirmąją dozę; kontroliuojamojo vaikų tyrimo D2311 metu nustatyta traukulių, nerimo, prislėgtos nuotaikos ir depresijos atvejų, kurių pasireiškimo dažnis fingolimodo vartojusiems pacientams buvo didesnis nei vartojusiesiems interferono beta-1a. Šiam pacientų pogrupiui reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Vaikų populiacija“); fingolimodo vartojusiems vaikams pastebėta izoliuotai nedaug padidėjusio bilirubino kiekio atvejų; rekomenduojama, kad prieš paskiriant gydymą fingolimodu vaikams būtų užbaigtas visas imunizacijos planas pagal galiojančias imunizacijos gaires (žr. anksčiau poskyrį „Infekcijos“); turima labai nedaug duomenų apie vaistinio preparato poveikį 10-12 metų vaikams, sveriantiesiems mažiau kaip 40 kg arba tiems, kurių lytinio brendimo stadija pagal Tanner yra < 2 (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Šių pogrupių pacientams reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi turima labai nedaug klinikinio tyrimo duomenų; neturima ilgalaikio vartojimo saugumo duomenų vaikų populiacijai.

Saugumo duomenų santrauka Vartojant 0,5 mg dozę dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 10%) buvo galvos skausmas (24,5%), padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas (15,2%), viduriavimas (12,6%), kosulys (12,3%), gripas (11,4%), sinusitas (10,9%) ir nugaros skausmas (10,0%). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Klinikinių tyrimų metu pastebėtų, po fingolimodo pateikimo į rinką gautų savanoriškų pranešimų bei literatūros šaltinių duomenimis nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000); labai retas (< 1/10 000); dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažnas: | Gripas Dažnas: | Sinusitas Dažnas: | Herpes viruso sukelta infekcija Dažnas: | Bronchitas Dažnas: | Įvairiaspalvė dedervinė Nedažnas: | Pneumonija Dažnis nežinomas: | Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL)** Dažnis nežinomas: | Kriptokokų sukeltos infekcijos** Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Dažnas: | Bazalinių ląstelių karcinoma Nedažnas: | Piktybinė melanoma**** Retas: | Limfoma*** Retas: | Plokščiųjų ląstelių karcinoma**** Labai retas: | Kapoši (Kaposi) sarkoma**** Dažnis nežinomas: | Merkel ląstelių karcinoma*** Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Dažnas: | Limfopenija Dažnas: | Leukopenija Nedažnas: | Trombocitopenija Dažnis nežinomas: | Dažnis nežinomas: | Autoimuninė hemolizinė anemija*** Periferinė edema*** Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Dažnis nežinomas: | Padidėjusio jautrumo reakcijos gydymo pradžioje, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę ir angioneurozinę edemą*** Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas (IRIS)** Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažnas: | Depresija Nedažnas: | Prislėgta nuotaika Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas: | Galvos skausmas Dažnas: | Svaigulys Dažnas: | Migrena Nedažni: | Traukuliai Retas: | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES)* Dažnis nežinomas: | Sunkus ligos paūmėjimas nutraukus fingolimodo vartojimą*** Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažnas: | Neryškus matymas Nedažnas: | Tinklainės geltonosios dėmės edema Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažnas: | Bradikardija Dažnas: | Atrioventrikulinė blokada Labai retas: | T bangos inversija*** Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Dažnas: | Hipertenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažnas: | Kosulys Dažnas: | Dusulys Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas: | Viduriavimas Nedažnas: | Pykinimas*** Kepenų ir tulžies sutrikimai | Kepenų ir tulžies sutrikimai Dažnis nežinomas: Ūminis kepenų nepakankamumas*** | Dažnis nežinomas: Ūminis kepenų nepakankamumas*** Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažnas: | Egzema | Alopecija (nuplikimas) | Niežėjimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnas: | Nugaros skausmas Dažnas: | Mialgija | Artralgija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Dažnas: | Astenija Tyrimai | Tyrimai Labai dažnas: | Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (padidėjęs alanino aminotransaminazės, gama gliutamiltransferazės, aspartato transaminazės aktyvumas) Dažnas: | Sumažėjęs kūno svoris*** Dažnas: | Padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje Nedažnas: | Sumažėjęs neutrofilų skaičius * Dažnio kategorija nustatyta remiantis apskaičiuotąja fingolimodo ekspozicija maždaug 10 000 pacientų visuose klinikiniuose tyrimuose. ** Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo pranešta apie PDL, IRIS ir kriptokokų sukeltas infekcijas (įskaitant kriptokokų sukelto meningito atvejus) (žr. 4.4 skyrių). *** Nepageidaujamos reakcijos, gautos iš savanoriškų pranešimų bei literatūros šaltinių. **** Dažnio kategorija ir rizikos įvertinimas buvo pagrįsti visų klinikinių tyrimų duomenimis, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 24 000 pacientų, vartojusių 0,5 mg fingolimodo. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Infekcijos Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo IS sergantys pacientai, duomenimis, bendrasis infekcijų pasireiškimo dažnis (65,1 %) 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusiems pacientams buvo panašus kaip placebo grupės pacientams. Tačiau fingolimodo vartojusiems pacientams dažniau pasireiškė apatinių kvėpavimo takų infekcijų, pirmiausia bronchito, ir ne taip žymiai dažniau, herpes viruso sukeltų infekcijų bei pneumonijos atvejų. Gauta pranešimų apie kelis išplitusios herpes infekcijos, įskaitant mirtį lėmusius, atvejus, pasireiškusius net ir 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams. Vaistiniam preparatui pateikus į rinką, gauta pranešimų apie oportunistinių patogenų sukeltų infekcijų atvejus, tokius kaip virusinius (pavyzdžiui, Varicella-zoster virusą (VZV), John Cunningham virusą (JCV), sukeliantį progresuojančią daugiažidinę leukoencefalopatiją, herpes simplex virusą (HSV)), grybelinius (pavyzdžiui, cryptococci, įskaitant kriptokokų sukeltą meningitą) arba bakterinius (pavyzdžiui, atipines mikobakterijas), kai kurie iš jų buvo mirtini (žr. 4.4 skyrių). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie žmogaus papilomos viruso (ŽPV) sukeltos infekcijos, įskaitant papilomos, displazijų, karpų ir su ŽPV susijusio vėžio, atvejus (žr. 4.4 skyrių). Dėl imuninę sistemą slopinančių fingolimodo savybių, vakcinacijos nuo ŽPV paskyrimą reikėtų svarstyti prieš pradedant gydymą fingolimodu, atsižvelgiant į skiepijimo rekomendacijas. Laikantis įprastos klinikinės praktikos, rekomenduojama patikra nuo vėžio, įskaitant PAP testo atlikimą. Tinklainės geltonosios dėmės edema Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, tinklainės geltonosios dėmės edema pasireiškė 0,5 % rekomenduojamą 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusių pacientų ir 1,1 % didesnę 1,25 mg dozę vartojusių pacientų. Daugeliu atvejų šis sutrikimas pasireiškė per pirmuosius 3-4 vaistinio preparato vartojimo mėnesius. Kai kuriems pacientams pasireiškė neryškus matymas ar sumažėjęs regos aštrumas, tačiau kitiems pacientams jokių simptomų nepasireiškė, sutrikimas buvo nustatytas įprastai tiriant akis. Tinklainės geltonosios dėmės edema paprastai sumažėjo ar visiškai išnyko savaime nutraukus fingolimodo vartojimą. Šio sutrikimo pasikartojimo rizika vėl atnaujinus vaistinio preparato vartojimą nebuvo tirta. Tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo dažnis didesnis tiems išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie anksčiau sirgo uveitu (17 % atvejų šiems pacientams palyginti su 0,6 % atvejų pacientams, kuriems anksčiau nebuvo uveito). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas IS ir cukriniu diabetu (t. y., liga, kuri susijusi su padidėjusia tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo rizika) sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai po inkstų transplantacijos ir į kuriuos buvo įtraukti cukriniu diabetu sirgę pacientai, duomenimis, vartojant 2,5 mg ir 5 mg fingolimodo dozes, 2 kartus padidėjo tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo dažnis. Bradiaritmija Gydymo fingolimodu pradžia sukelia laikiną širdies susitraukimų dažnio sumažėjimą ir taip pat gali būti susijęs su atrioventrikulinio laidumo sulėtėjimu. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, labiausiai širdies susitraukimų dažnis sumažėjo per 6 valandas po vaistinio preparato vartojimo pradžios. Fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams širdies susitraukimų dažnis vidutiniškai sumažėjo 12-13 kartų per minutę. Vartojusiems fingolimodo 0,5 mg pacientams mažesnis kaip 40 kartų per minutę širdies susitraukimų dažnis suaugusiesiems ir mažesnis kaip 50 kartų per minutę dažnis vaikams pastebėtas retai. Toliau tęsiant ilgalaikį gydymą vidutinis širdies susitraukimų dažnis grįžo į pradines reikšmes per vieną mėnesį. Bradikardija paprastai buvo besimptomė, tačiau keliems pacientams pasireiškė nesunkių ar vidutinio sunkumo simptomų, įskaitant hipotenziją, svaigulį, nuovargį ir (arba) širdies plakimo pojūtį (palpitaciją), kurie išnyko per vaistinio preparato vartojimo pirmąsias 24 valandas (taip pat žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys suaugę pacientai ir vaikai, duomenimis, po gydymo pradžios buvo nustatyta I° atrioventrikulinė blokada (EKG stebimas pailgėjęs PR intervalas). Suaugusiųjų klinikinių tyrimų metu ši blokada nustatyta 4,7 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų, 2,8 % interferono beta-1a injekcijomis į raumenis vartojusių pacientų ir 1,6 % placebo grupės pacientų. Antrojo laipsnio atrioventrikulinė blokada nustatyta mažiau kaip 0,2 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių suaugusių pacientų. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, gauta pavienių pranešimų apie laikinos, savaime praeinančios visiškos AV blokados pasireiškimo atvejus per šešių valandų trukmės stebėjimo laikotarpį po pirmosios fingolimodo dozės vartojimo. Pacientai pasveiko savaime. Tiek klinikinių tyrimų metu, tiek vaistinį preparatą pateikus į rinką stebėti širdies laidumo sutrikimai paprastai buvo laikini, besimptomiai ir praėjo per pirmąsias 24 valandas nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios. Nors daugeliui pacientų nereikėjo taikyti medicininės intervencijos, vienam fingolimodo 0,5 mg vartojusiam pacientui dėl pasireiškusios besimptomės antrojo laipsnio Mobitz I tipo atrioventrikulinės blokados buvo skirta izoprenalino. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta pavienių vėlyvos pradžios reiškinių, įskaitant atvejus, kai per 24 valandas nuo pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo pasireiškė laikina asistolija ir ištiko nepaaiškinama mirtis. Šių reiškinių pasireiškimą galėjo lemti ir kartu vartojami vaistiniai preparatai, ir (arba) kitos ligos. Jų pasireiškimo ryšys su fingolimodo vartojimu neaiškus. Kraujospūdis Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, fingolimodo 0,5 mg vartojimas buvo susijęs su vidutiniu sistolinio kraujospūdžio padidėjimu maždaug 3 mmHg ir diastolinio kraujospūdžio padidėjimu maždaug 1 mmHg (kraujospūdis padidėjo praėjus maždaug 1 mėnesiui po vaistinio preparato vartojimo pradžios). Šis padidėjimas išliko tęsiant vaistinio preparato vartojimą. Hipertenzija pasireiškė 6,5 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų ir 3,3 % placebo grupės pacientų. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie per pirmąjį mėnesį po vaistinio preparato vartojimo pradžios ir pirmąją gydymo dieną pasireiškusius hipertenzijos atvejus, dėl kurių gali reikėti skirti vaistinių preparatų nuo hipertenzijos arba nutraukti fingolimodo vartojimą (taip pat žr. 4.4 skyriuje poskyrį „Poveikis kraujospūdžiui“). Kepenų funkcija Gauta pranešimų apie išsėtine skleroze sergantiems fingolimodu gydytiems suaugusiems pacientams ir vaikams pasireiškusius kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo atvejus. Klinikinių tyrimų duomenimis, besimptomis ALT aktyvumo serume padidėjimas ≥ 3x VNR (viršutinė normos riba) ir ≥ 5x VNR pasireiškė, atitinkamai, 8,0 % ir 1,8 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių suaugusių pacientų. Kai kuriems pacientams po kurio laiko vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato, kepenų transaminazių aktyvumas padidėjo iš naujo, tai patvirtina šio sutrikimo ryšį su vaistinio preparato vartojimu. Klinikinių tyrimų metu transaminazių aktyvumas padidėjo bet kuriuo tyrimo metu, nors dažniausiai tai atsitiko per pirmuosius 12 mėnesių. Nutraukus fingolimodo vartojimą, ALT aktyvumas grįždavo į normalias reikšmes maždaug per 2 mėnesius. Keliems pacientams (N = 10 1,25 mg dozę vartojusiųjų tarpe ir N = 2 0,5 mg dozę vartojusiųjų tarpe), kuriems ALT kiekis padidėjo ≥ 5x VNR ir kurie toliau vartojo fingolimodo, ALT aktyvumas grįžo į normalias reikšmes maždaug per 5 mėnesius (taip pat žr. 4.4 skyriuje poskyrį „Kepenų funkcija“). Nervų sistemos sutrikimai Klinikinių tyrimų metu didesnes fingolimodo dozes (1,25 mg ar 5,0 mg) vartojusiems pacientams pasireiškė retų nervų sistemos sutrikimų atvejų, įskaitant išeminius ir hemoraginius insultus ir netipinius nervų sistemos sutrikimų atvejus, tokius kaip į ūminį išsėtinį encefalomielitą (ŪIEM, angl., acute disseminated encephalomielitis - ADEM) panašų sutrikimą. Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką fingolimodo vartojusiems pacientams nustatyta traukulių pasireiškimo, įskaitant epilepsinę būklę, atvejų. Kraujagyslių sutrikimai Didesnę fingolimodo dozę (1,25 mg) vartojusiems pacientams pasireiškė retų periferinių arterijų okliuzinės ligos atvejų. Kvėpavimo sistema Fingolimodo vartojusiems pacientams nustatytos nuo vaistinio preparato dozės priklausomos nedaug sumažėjusios forsuoto iškvėpimo tūrio (angl. forced expiratory volume, FEV1) ir anglies monoksido difuzijos talpos (angl. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) reikšmės, jos pradeda mažėti nuo pirmojo vaistinio preparato vartojimo mėnesio ir vėliau išlieka stabilios. Po 24 mėnesių numanomos procentinės FEV1 reikšmės sumažėjimas, palyginti su pradine reikšme, buvo 2,7 % fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams ir 1,2 % placebo grupės pacientams, šis skirtumas išnyko nutraukus vaistinio preparato vartojimą. Po 24 mėnesių anglies monoksido difuzijos talpos reikšmės sumažėjimas buvo 3,3 % fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams ir 2,7 % placebo grupės pacientams (žr. taip pat 4.4. skyrių „Poveikis kvėpavimo sistemai“). Limfomos Tiek klinikinių tyrimų metu, tiek vaistinį preparatą pateikus į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius skirtingų tipų limfomų atvejus, įskaitant mirtį lėmusios Epšteino-Baro (angl. Epstein-Barr) virusui (EBV) teigiamos B ląstelių limfomos atvejį. Ne Hodžkino limfomos (B ląstelių ir T ląstelių) atvejų pasireiškimo dažnis klinikinių tyrimų metu buvo didesnis nei tikėtinas dažnis bendrojoje populiacijoje. Be to, po vaistinio preparato pateikimo į rinką taip pat gauta pranešimų apie T ląstelių limfomos atvejus, įskaitant odos T ląstelių limfomos (mycosis fungoides) atvejus (žr. taip pat 4.4. skyrių „Piktybiniai navikai“). Hemofagocitinis sindromas Gauta pranešimų apie labai retus, mirtį lėmusius hemofagocitinio sindromo (angl., haemophagocytic syndrome – HPS) atvejus, kurie pasireiškė fingolimodo vartojusiems ir infekcija sirgusiems pacientams. HPS yra reta būklė, kurios pasireiškimas susijęs su infekcijomis, imunosupresija ir įvairiomis autoimuninėmis ligomis. Vaikų populiacija Kontroliuojamojo vaikų klinikinio tyrimo D2311 duomenimis (žr. 5.1 skyrių), bendrasis saugumo savybių pobūdis vaikams (nuo 10 metų iki mažiau kaip 18 metų), vartojusiems fingolimodo 0,25 mg arba 0,5 mg paros dozę, buvo panašus kaip ir nustatytasis suaugusiems pacientams. Tačiau šio tyrimo metu vaikams pastebėta daugiau nervų sistemos ir psichikos sutrikimų. Šios pogrupės pacientams reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi turima labai nedaug šio klinikinio tyrimo metu gautų duomenų. Tyrimo su vaikais metu traukulių atvejų nustatyta 5,6 % fingolimodo vartojusių pacientų ir 0,9 % interferonu beta-1a gydytų pacientų. Žinoma, kad depresija ir nerimas dažniau pasireiškia išsėtine skleroze sergančiųjų populiacijoje. Depresijos ir nerimo atvejų taip pat buvo nustatyta fingolimodo vartojusiems vaikams. Fingolimodo vartojusiems vaikams pastebėta izoliuotai nedaug padidėjusio bilirubino kiekio atvejų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.