Fingolimod Norameda

Imunodeficito sindromas. Pacientai, kuriems yra padidėjusi oportunistinių infekcijų pasireiškimo rizika, įskaitant pacientus, kurių imuninė sistema yra susilpnėjusi (įskaitant vartojančius imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų ar kurių imuninė sistema yra susilpnėjusi dėl ankstesnio gydymo). Įtariama arba diagnozuota progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) (žr. 4.4 skyrių). Sunkios aktyvios infekcijos, aktyvios lėtinės infekcijos (hepatitas, tuberkuliozė). Aktyvūs piktybiniai navikai. Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh). Pacientai, kurie per pastaruosius 6 mėnesius sirgo miokardo infarktu (MI), nestabilia krūtinės angina, insultu/praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu (PSIP), dekompensuotu širdies nepakankamumu (kai buvo būtinas gydymas ligoninėje) arba III/IV funkcinės klasės širdies nepakankamumu pagal Niujorko širdies asociacijos (angl. New York Heart Association, [NYHA]) klasifikaciją (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, sergantys sunkia širdies aritmija, kai reikalingas antiaritminis gydymas Ia klasės ar III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kuriems yra antrojo laipsnio Mobitz II tipo atrioventrikulinė (AV) blokada ar trečiojo laipsnio AV blokada arba sinusinio mazgo silpnumo sindromas, jei nenaudojamas širdies stimuliatorius (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kurių pradinis QTc intervalas yra≥ 500 ms (žr. 4.4 skyrių). Nėštumo laikotarpis arba pacientė yra vaisinga moteris, nenaudojanti veiksmingo kontracepcijos metodo (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Gydymą turėtų pradėti ir prižiūrėti išsėtinės sklerozės srityje patirties turintis gydytojas. Dozavimas Suaugusiesiems rekomenduojama fingolimodo dozė yra po vieną per burną vartojamą 0,5 mg kapsulę vieną kartą per parą. Vaikams (10 metų ir vyresniems) rekomenduojama dozė priklauso nuo kūno svorio. Vaikams, kurių kūno svoris yra ≤ 40 kg: po vieną per burną vartojamą 0,25 mg kapsulę vieną kartą per parą. Tiekiama kitų farmacinių kompanijų mažesnio stiprumo vaistinių preparatų (0,25 mg kapsulių), kurių sudėtyje yra fingolimodo. Vaikams, kurių kūno svoris yra > 40 kg: po vieną per burną vartojamą 0,5 mg kapsulę vieną kartą per parą. Vaikams, kurių gydymas pradedamas 0,25 mg kapsulėmis ir kurie vėliau pasiekia stabilų didesnį kaip 40 mg kūno svorį, gydymą reikia pakeisti į 0,5 mg kapsules. Keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama pakartotinai laikytis tokių pačių pirmosios dozės poveikio stebėjimo nurodymų, kaip ir pradedant gydymą. Rekomenduojama laikytis tokių pačių pirmosios dozės poveikio stebėjimo nurodymų vaistinio preparato vėl pradėjus vartoti po gydymo nutraukimo: 1 dienai ar ilgiau per pirmąsias 2 gydymo savaites; ilgiau kaip 7 dienoms per 3-iąją ir 4-ąją gydymo savaites; ilgiau kaip 2 savaitėms po vieno gydymo mėnesio. Jeigu gydymas buvo nutrauktas trumpesniam laikui nei nurodyta anksčiau, gydymą reikia tęsti geriant kitą dozę, kaip suplanuota (žr. 4.4 skyrių). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Fingolimod Norameda reikia atsargiai vartoti 65 metų ir vyresniems pacientams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pagrindinių išsėtinės sklerozės tyrimų metu fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kuriems buvo inkstų sutrikimas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, dozės keisti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Fingolimod Norameda draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (C klasės pagal Child-Pugh) (žr. 4.3 skyrių). Nors pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, vaistinio preparato dozės keisti nereikia, tokių pacientų gydymą reikia pradėti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaikų populiacija Fingolimodo saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 10 metų dar neištirti. Duomenų nėra. Turima labai nedaug duomenų apie vaistinio preparato poveikį 10-12 metų vaikams (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Vartojimo metodas Šis vaistinis preparatas skirtas vartoti per burną. Fingolimod Norameda galima vartoti valgant arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių). Kapsules visada reikia nuryti nepažeistas, jų atidaryti negalima.

Bradiaritmija Pradėjus gydymą laikinai sumažėja širdies susitraukimų dažnis bei gali sulėtėti atrioventrikulinis laidumas, įskaitant pavienius pranešimus apie laikinos, savaime išnykstančios visiškos AV blokadą (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Po pirmosios dozės vartojimo širdies susitraukimų dažnis pradeda mažėti per vieną valandą ir labiausiai sumažėja per 6 valandas. Toks poveikis po dozės pavartojimo išlieka keletą dienų, tačiau paprastai būna silpnesnis ir per keletą savaičių paprastai išnyksta. Toliau tęsiant vaistinio preparato vartojimą, vidutinis širdies susitraukimų dažnis per vieną mėnesį grįžta į pradinį rodmenį. Vis dėlto atskiriems pacientams iki pirmojo mėnesio pabaigos širdies susitraukimų dažnis gali nepasiekti pradinio rodmens. Širdies laidumo sutrikimai paprastai buvo laikini ir besimptomiai. Dėl jų pasireiškimo paprastai gydymo skirti nereikėjo ir jie išnykdavo per pirmąsias 24 gydymo valandas. Prireikus dėl fingolimodo pavartojimo sumažėjusį širdies susitraukimų dažnį galima padidinti parenteriniu būdu skiriant atropino ar izoprenalino. Prieš vartojant pirmąją Fingolimod Norameda dozę ir praėjus 6 valandoms po jos pavartojimo visiems pacientams reikia užregistruoti elektrokardiogramą (EKG) bei išmatuoti kraujospūdį. 6 valandas visų pacientų būklę reikia stebėti dėl galimo bradikardijos požymių ir simptomų pasireiškimo, jiems kas valandą reikia matuoti širdies susitraukimų dažnį ir kraujospūdį. Šiuo 6 valandų laikotarpiu rekomenduojama registruoti nuolatinę (realaus laiko) EKG. Pacientams keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama laikytis tokių pat atsargumo priemonių, kaip ir skiriant pirmąją dozę. Jeigu pavartojus vaistinio preparato dozę pasireiškia su bradiaritmija susijusių simptomų, reikia pradėti tinkamai kontroliuoti klinikinę paciento būklę ir ją stebėti tol, kol simptomai išnyks. Jeigu būklės stebėjimo po pirmosios dozės pavartojimo laikotarpiu pacientui prireikia skirti vaistinių preparatų, paciento būklę reikia toliau stebėti per naktį gydymo įstaigoje, o po antrosios Fingolimod Norameda dozės pavartojimo reikia ir vėl stebėti paciento būklę taip pat, kaip po pirmosios dozės pavartojimo. Jeigu širdies susitraukimų dažnis praėjus 6 valandoms po pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo yra mažiausias (tai gali rodyti, kad dar nėra pasireiškęs stipriausias farmakodinaminis poveikis širdies veiklai), paciento būklę reikia toliau stebėti dar bent 2 valandas ir kol širdies susitraukimų dažnis vėl nepadidės. Be to, jeigu praėjus 6 valandoms širdies susitraukimų dažnis suaugusiesiems yra mažesnis kaip 45 kartai per minutę, 12 metų ir vyresniems vaikams − mažesnis kaip 55 kartai per minutę, o 10-12 metų vaikams – mažesnis kaip 60 kartų per minutę, arba EKG registruojama naujai atsiradusi antrojo laipsnio ar sunkesnė AV blokada arba QTc intervalas yra ≥ 500 ms, paciento būklę reikia toliau stebėti (ne trumpiau kaip per naktį), kol simptomai išnyks. Jeigu bet kuriuo metu pasireiškia trečiojo laipsnio AV blokada, paciento būklę taip pat reikia stebėti ilgiau (ne trumpiau kaip per naktį). Vėl pradėjus gydymą fingolimodu gali pasikartoti poveikis širdies susitraukimų dažniui ir atrioventrikuliniam laidumui priklausomai nuo to, kuriam laikui buvo nutrauktas vaistinio preparato vartojimas ir kada tai įvyko nuo gydymo pradžios. Rekomenduojama laikytis tokių pačių pirmosios dozės poveikio stebėjimo nurodymų vaistinio preparato vėl pradėjus vartoti po gydymo nutraukimo (žr. 4.2 skyrių): Gauta labai retų pranešimų apie T bangos inversijos atvejus suaugusiems pacientams, gydytiems Fingolimod Norameda. T bangos inversijos atveju vaistinį preparatą skiriantis specialistas turi įsitikinti, kad pacientui nėra susijusių miokardo išemijos požymių ar simptomų. Jei įtariama miokardo išemija, rekomenduojama pasikonsultuoti su kardiologu. Kadangi gali pasireikšti sunkių širdies ritmo sutrikimų arba reikšminga bradikardija, Fingolimod Norameda negalima vartoti pacientams, kuriems yra sinoatrialinio laidumo blokada, anksčiau buvo simptomų sukėlusi bradikardija, pasikartojančios sinkopės ar širdies sustojimas, taip pat tiems, kuriems yra reikšmingai pailgėjęs QT intervalas (QTc > 470 ms [suaugusioms moterims], QTc > 460 ms [mergaitėms ir paauglėms] arba > 450 ms [suaugusiems vyrams, berniukams ir paaugliams]), arba yra nekontroliuojama hipertenzija ar sunki miego apnėja (taip pat žr. 4.3 skyrių). Tokiems pacientams gydymo Fingolimod Norameda skyrimą galima svarstyti tik tais atvejais, kai manoma, jog laukiama nauda viršys galimą riziką, o prieš pradedant gydymą reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl tinkamiausių būklės stebėjimo priemonių. Po vaistinio preparato vartojimo pradžios pacientų būklę rekomenduojama stebėti ne trumpiau kaip per naktį (taip pat žr. 4.5 skyrių). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kuriems yra aritmija ir reikia skirti gydymą Ia klasės (pvz., chinidinu, dizopiramidu) arba III klasės (pvz., amjodaronu, sotaloliu) antiaritminiais vaistiniais preparatais. Ia klasės ir III klasės antiaritminių vaistinių preparatų vartojimas buvo susijęs su polimorfinės skilvelinės tachikardijos (torsades de pointes) pasireiškimo atvejais pacientams, kuriems yra bradikardija (žr. 4.3 skyrių). Yra nedaug patirties apie Fingolimod Norameda skyrimą pacientams, kurie yra gydomi beta adrenoblokatoriais, širdies susitraukimų dažnį mažinančiais kalcio kanalo blokatoriais (tokiais kaip verapamilis ar diltiazemas) arba kitais širdies susitraukimų dažnį mažinti galinčiais vaistiniais preparatais (pvz., ivabradinu, digoksinu, cholinesterazę slopinančiu vaistiniu preparatu ar pilokarpinu). Kadangi gydymo fingolimodu pradžia taip pat yra susijusi su širdies susitraukimų dažnio sumažėjimu (taip pat žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Bradiaritmija“), vartojant šių vaistinių preparatų ir tuo metu pradedant gydymą, gali pasireikšti sunki bradikardija ir širdies blokada. Kadangi gali pasireikšti adityvus poveikis širdies susitraukimų dažniui, Fingolimod Norameda negalima pradėti skirti pacientams, kurie jau vartoja paminėtų vaistinių preparatų (taip pat žr. 4.5 skyrių). Tokiems pacientams gydymo Fingolimod Norameda skyrimą galima svarstyti tik tais atvejais, kai manoma, jog laukiama nauda viršys galimą riziką. Jeigu svarstoma pradėti skirti gydymą Fingolimod Norameda, reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl gydymo keitimo į širdies susitraukimų dažnio nemažinančius vaistinius preparatus prieš pradedant gydymą. Jeigu širdies susitraukimų dažnį mažinančio gydymo nutraukti negalima, reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl tinkamų būklės stebėjimo priemonių po pirmosios vaistinio preparato dozės pavartojimo, taip pat paciento būklę rekomenduojama stebėti ne trumpiau kaip per naktį (taip pat žr. 4.5 skyrių). QT intervalas Išsamaus vaistinio preparato poveikio QT intervalui tyrimo duomenimis, vartojant 1,25 mg arba 2,5 mg fingolimodo dozes ir nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, kai vis dar tęsėsi neigiamas chronotropinis vaistinio preparato poveikis, nustatytas pailgėjęs QTc intervalas, kai viršutinė 90 % PI riba buvo ≤ 13,0 ms. Ryšio tarp fingolimodo dozės ar ekspozicijos ir QTc intervalo pailgėjimo nenustatyta. Stabilių signalų dėl su fingolimodo vartojimu susijusio QTc intervalo pailgėjimo (vertinant tiek absoliutų rodmenį, tiek pokytį nuo pradinio rodmens) nenustatyta. Klinikinė šių duomenų reikšmė nežinoma. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, metu kliniškai reikšmingo poveikio QTc intervalo pailgėjimui nenustatyta, tačiau į šiuos klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo padidėjusi QT intervalo pailgėjimo rizika. Pacientams, kuriems yra atitinkamų rizikos veiksnių, pvz., hipokalemija ar įgimtas QT intervalo pailgėjimas, rekomenduojama vengti skirti QTc intervalą ilginti galinčių vaistinių preparatų. Imuninę sistemą slopinantis poveikis Fingolimodas sukelia imunosupresinį poveikį, dėl kurio pacientams atsiranda infekcijos, įskaitant oportunistines infekcijas, kurios gali būti mirtinos, atsiradimo rizika ir padidėja limfomų bei kitų piktybinių navikų, ypač odos, pasireiškimo rizika. Gydytojai turi atidžiai stebėti pacientus, ypač tuos, kuriems yra gretutinių būklių ar kitų rizikos veiksnių, pvz., ankstesnis imunosupresinis gydymas. Jei įtariama ši rizika, gydytojas turi apsvarstyti gydymo nutraukimą kiekvienu konkrečiu atveju (žr. 4.4 skyriaus poskyrius „Infekcijos“ ir „Odos piktybiniai navikai“ bei 4.8 skyriaus poskyrį „Limfomos“). Infekcijos Pagrindinis farmakodinaminis fingolimodo poveikis yra nuo dozės priklausomas limfocitų skaičiaus sumažėjimas periferiniame kraujyje iki 20-30 %, lyginant su pradiniu rodmeniu. Šis poveikis pasireiškia dėl grįžtamosios limfocitų sekvestracijos limfiniame audinyje (žr. 5.1 skyrių). Prieš pradedant gydymą Fingolimod Norameda, gydytojui reikia žinoti neseniai (t. y. paskutinių 6 mėnesių laikotarpiu arba po ankstesniojo gydymo nutraukimo) atlikto bendrojo kraujo tyrimo (BKT) rezultatus. Gydymo metu rekomenduojama periodiškai (po 3 mėnesių ir vėliau bent kartą per metus) bei pasireiškus infekcijos požymiams atlikti BKT. Jeigu nustatoma, kad absoliutus limfocitų skaičius yra < 0,2x109/l, gydymą reikėtų nutraukti iki tol, kol limfocitų skaičius atsistatys (kadangi klinikinių tyrimų metu fingolimodo vartojimas būdavo nutraukiamas, jeigu pacientams absoliutus limfocitų skaičius tapdavo < 0,2x109/l). Gydymo Fingolimod Norameda pradžią reikia atidėti sunkia aktyvia infekcija sergantiems pacientams iki tol, kol infekcija išnyks. Dėl Fingolimod Norameda sukeliamo poveikio imuninei sistemai gali padidėti infekcijų, įskaitant oportunistines infekcijas, pasireiškimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems gydymo metu pasireiškia infekcijos simptomų, reikia taikyti veiksmingą diagnozės nustatymo ir gydymo strategiją. Vertinant pacientą, kuriam įtariama sunki infekcija, reikia kreiptis į gydytoją, turintį patirties gydant infekcijas.Pacientams reikia nurodyti, kad gydymo metu nedelsiant praneštų gydytojui apie infekcijos simptomus. Jeigu pacientui pasireiškia sunki infekcija, reikia apsvarstyti laikino Fingolimod Norameda vartojimo sustabdymo galimybę, o prieš vėl pradedant vartoti vaistinio preparato reikia įvertinti gydymo naudą ir riziką. Nutraukus vaistinio preparato vartojimą fingolimodo eliminacija gali trukti iki 2 mėnesių, todėl visą šį laikotarpį reikia toliau atidžiai stebėti dėl infekcijos pasireiškimo. Pacientams reikia nurodyti, kad praneštų apie pasireiškusius infekcijos simptomus iki 2 mėnesių laikotarpiu po fingolimodo vartojimo nutraukimo. Herpes viruso sukelta infekcija Fingolimod Norameda gydymo metu pasireiškė sunkių, gyvybei pavojingų, o kartais ir mirtinų encefalito, meningito ar meningoencefalito atvejų, kuriuos sukėlė paprastosios pūslelinės (herpes simplex) ir varicella zoster virusai. Jei pasireiškia herpinis encefalitas, meningitas arba meningoencefalitas, Fingolimod Norameda vartojimą reikia nutraukti ir skirti atitinkamą infekcijos gydymą. Prieš pradedant skirti gydymą Fingolimod Norameda, reikia ištirti pacientų imuniteto būklę prieš vėjaraupius. Pacientams, kuriems sveikatos priežiūros specialistai nėra patvirtinę persirgtų vėjaraupių arba kuriems nėra dokumentuotas visas vakcinacijos nuo vėjaraupių kursas, prieš pradedant skirti Fingolimod Norameda rekomenduojama ištirti antikūnus prieš varicella zoster virusą (VZV). Pacientus, kuriems šių antikūnų nenustatoma, prieš paskiriant gydymą fingolimodu rekomenduojama paskiepyti visu vakcinos nuo vėjaraupių kursu (žr. 4.8 skyrių). Fingolimodo vartojimo pradžią reikia atidėti 1 mėnesiui, kad pasireikštų visas vakcinacijos poveikis. Kriptokokų sukeltas meningitas Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo pranešta apie kriptokokų sukelto meningito (grybelinės infekcijos), kuris kartais buvo mirtinas, atvejus, pasireiškusius praėjus maždaug 2-3 metams nuo gydymo pradžios, nors tikslus tokio poveikio ryšys su gydymo trukme nėra žinomas (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kurių simptomai ir požymiai (pvz., galvos skausmas kartu su psichikos pokyčiais, tokiais kaip sumišimas, haliucinacijos ir (arba) asmenybės pokyčiai) atitinka kriptokokų sukeltą meningitą, turi būti atliktas greitas diagnostinis įvertinimas. Jei diagnozuojamas kriptokokų sukeltas meningitas, turi būti sustabdytas fingolimodo vartojimas ir pradėtas tinkamas gydymas. Jeigu gydymą fingolimodu reikia atnaujinti, tai turi aptarti kelių sričių specialistai (įskaitant infekcinių ligų specialistą). Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija Po vaistinio preparato registracijos buvo gauta pranešimų apie progresuojančios daugiažidinės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus fingolimodu gydomiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). PDL yra John Cunningham viruso (JCV) sukeliama oportunistinė infekcija, kuri gali baigtis mirtimi arba sukelti sunkią negalią. Dauguma PDL atvejų pasireiškė praėjus 2 ar daugiau metų nuo gydymo fingolimodu pradžios. Be fingolimodo ekspozicijos trukmės, kiti galimi PDL rizikos veiksniai yra ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais ir (arba) sunki limfopenija (< 0,5x109/l). Padidėjusios rizikos pacientus reikia atidžiai stebėti ar nepasireiškia PDL požymių ir simptomų. PDL gali atsirasti tik esant JCV infekcijai. Jei atliekami JCV nustatymo mėginiai, reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV testavimo tikslumui fingolimodu gydytiems pacientams nebuvo tirta. Neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimo rezultatas nepaneigia vėlesnės JCV infekcijos galimybės. Prieš pradedant gydymą fingolimodu, reikia turėti pradinius MRT (atlikto paskutinių 3 mėnesių laikotarpiu) duomenis, kad galima būtų palyginti vėlesnius duomenis. Įprasto MRT metu (pagal nacionalines ir vietines rekomendacijas) gydytojai turi atkreipti dėmesį į PDL būdingus pažeidimus. MRT pokyčių jau gali būti pastebima prieš pasireiškiant klinikiniams požymiams ar simptomams. Kas metus atliekamas MRT gali būti laikoma didesnio budrumo dalimi, ypač pacientams, kuriems yra padidėjusi PDL rizika. Fingolimodo vartojusiems pacientams buvo nustatyta besimptomės PDL atvejų, remiantis MRT pokyčiais ir teigiamu JCV DNR smegenų skystyje tyrimu. Jei įtariama PDL, siekiant patikslinti diagnozę reikia nedelsiant atlikti MRT ir laikinai nutraukti gydymą fingolimodu, kol bus atmesta PDL diagnozė. Jeigu PDL patvirtinama, gydymą fingolimodu reikia nutraukti visam laikui (taip pat žr. 4.3 skyrių). Buvo gauta pranešimų apie imuniteto atsistatymo uždegiminio sindromo (angl. Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) atvejus pacientams, vartojusiems sfingozino 1-fosfato (S1P) receptorių moduliatorius, įskaitant fingolimodą, kuriems išsivystė PDL ir vėliau gydymas buvo nutrauktas. IRIS pasireiškia kaip klinikinis paciento būklės pablogėjimas, kuris gali būti greitas, gali sukelti sunkių neurologinių komplikacijų arba gali baigtis mirtimi ir dažnai yra susijęs su būdingais MRT pokyčiais. Laikas iki IRIS pasireiškimo pacientams, sergantiems PDL, paprastai buvo nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių po S1P receptorių moduliatoriaus vartojimo nutraukimo. Reikia stebėti pacientus, ar neatsiranda IRIS, o jam atsiradus paskirti tinkamą susijusio uždegiminio atsako gydymą. Žmogaus papilomos viruso sukelta infekcija Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie žmogaus papilomos viruso (ŽPV) sukeltos infekcijos, įskaitant papilomą, displaziją, karpas ir su ŽPV susijusį vėžį, atvejus (žr. 4.8 skyrių). Atsižvelgiant į fingolimodo sukeliamą imuninės sistemos slopinimą, vakcinaciją nuo ŽPV reikia apsvarstyti prieš pradedant gydymą fingolimodu, atsižvelgiant į skiepijimo rekomendacijas. Laikantis įprastos klinikinės praktikos, rekomenduojama patikra nuo vėžio, įskaitant Pap testo atlikimą. Tinklainės geltonosios dėmės edema Apie tinklainės geltonosios dėmės edemos kartu su regos sutrikimo simptomais ar be jų pasireiškimo atvejus pranešta 0,5 % fingolimodo 0,5 mg gydytų pacientų; jų dažniausiai atsirasdavo pirmaisiais 3-4 vaistinio preparato vartojimo mėnesiais (žr. 4.8 skyrių). Todėl, praėjus 3-4 mėnesiams nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios, rekomenduojama ištirti akis. Jeigu vaistinio preparato vartojantis pacientas bet kuriuo metu pasiskundžia regos sutrikimu, reikia ištirti akių dugną, įskaitant ir tinklainės geltonąją dėmę. Pacientams, kurie anksčiau sirgo uveitu ar serga cukriniu diabetu, yra padidėjusi tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas išsėtine skleroze ir kartu cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie kartu serga cukriniu diabetu arba anksčiau sirgo uveitu, rekomenduojama ištirti akis prieš pradedant gydymą fingolimodu bei vėliau kartotinai atlikti šiuos tyrimus gydymo metu. Pacientams, kuriems pasireiškė tinklainės geltonosios dėmės edema, tolesnis gydymas nebuvo ištirtas. Jeigu pacientui išsivysto geltonosios dėmės edema, Fingolimod Norameda vartojimą rekomenduojama nutraukti. Apsisprendžiant, ar išnykus geltonosios dėmės edemai vėl pradėti gydymą, ar jo neskirti, reikia atsižvelgti į galimą gydymo naudą ir riziką kiekvienam konkrečiam pacientui. Kepenų pažeidimai Gauta pranešimų apie išsėtine skleroze sergantiems ir fingolimodo vartojusiems pacientams nustatytą padidėjusį kepenų fermentų, ypač alanino aminotransaminazės (ALT), bet taip pat ir gama gliutamiltransferazės (GGT) bei aspartato transaminazės (AST), aktyvumą. Taip pat gauta pranešimų apie kai kuriuos ūminio kepenų nepakankamumo, kai reikalinga kepenų transplantacija, ir kliniškai reikšmingus kepenų pažeidimo atvejus. Kepenų pažeidimo požymiai, įskaitant padidėjusį kepenų fermentų aktyvumą kraujo serume ir padidėjusį bendrą bilirubino koncentraciją, atsirado jau po dešimties dienų po pirmosios dozės pavartojimo, o taip pat buvo pastebėti po ilgesnio vaistinio preparato vartojimo Klinikinių tyrimų metu 3 kartus ir daugiau viršutinę normos ribą (VNR) viršijęs ALT aktyvumas nustatytas 8,0 % fingolimodo 0,5 mg gydytų suaugusių pacientų, lyginant su 1,9 % placebo grupės pacientų. 5 kartus VNR viršijęs ALT aktyvumas nustatytas 1,8 % fingolimodo vartojusių pacientų ir 0,9 % placebo grupės pacientų. Klinikinių tyrimų metu fingolimodo vartojimas buvo nutrauktas tuomet, jeigu aktyvumas VNR viršijo daugiau kaip 5 kartus. Atnaujinus vaistinio preparato vartojimą, kai kuriems pacientams kepenų transaminazių aktyvumas vėl padidėjo, tai patvirtina šio sutrikimo ryšį su fingolimodo vartojimu. Klinikinių tyrimų metu transaminazių aktyvumas padidėjo bet kuriuo gydymo laikotarpiu, tačiau dažniausiai per pirmuosius 12 mėnesių. Nutraukus fingolimodo vartojimą, transaminazių aktyvumas kraujo serume tapo normalus per maždaug 2 mėnesius. Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kuriems iki tyrimo pradžios jau buvo sunki kepenų pažaida (C klasės pagal Child-Pugh), todėl tokiems pacientams jo vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Dėl imuninę sistemą slopinančių fingolimodo savybių aktyvios eigos virusiniu hepatitu sergantiems pacientams vaistinio preparato vartojimo pradžią reikėtų atidėti iki tol, kol jie pasveiks. Prieš pradedant gydyti reikia žinoti neseniai (t. y. per paskutiniuosius 6 mėnesius) atliktų transaminazių aktyvumo ir bilirubino kiekio tyrimų rezultatus. Tais atvejais, kai klinikinių simptomų nepasireiškia, kepenų transaminazių ir bilirubino koncentracijas serume reikia tirti praėjus 1, 3, 6, 9 ir 12 mėnesių nuo gydymo pradžios bei reguliariai vėliau po Fingolimod Norameda vartojimo nutraukimo. Nesant klinikinių simptomų, jeigu kepenų transaminazių aktyvumai padidėja daugiau kaip 3, bet mažiau kaip 5 kartus virš VNR, nesant padidėjusiam bilirubino kiekiui serume, jas tirti reikia dažniau, taip pat kartu reikia ištirti bilirubino koncentraciją ir šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumą serume, siekiant nustatyti, ar jos toliau didėja, ir nustatyti, ar yra alternatyvi kepenų funkcijos sutrikimo etiologija. Jeigu kepenų transaminazių koncentracijos padidėja bent 5 kartus VNR arba mažiausiai 3 kartus virš VNR ir yra susijusios su bet kokiu bilirubino koncentracijos padidėjimu serume, gydymą Fingolimod Norameda reikia nutraukti. Reikia tęsti kepenų funkcijos rodiklių stebėjimą. Jeigu serumo lygis normalizuojasi (įskaitant atvejus, kai nustatoma alternatyvi kepenų funkcijos pažeidimo priežastis), Fingolimod Norameda vartojimą galima atnaujinti, kruopščiai įvertinus naudos ir rizikos santykį pacientui. Pacientams, kuriems atsiranda kepenų funkcijos sutrikimą rodančių simptomų, pvz., neaiškių priežasčių sukeltas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, apetito nebuvimas ar gelta ir (arba) patamsėjęs šlapimas, reikia nedelsiant ištirti kepenų fermentų aktyvumą ir bilirubino koncentraciją; jeigu patvirtinama reikšminga kepenų pažaida gydymą reikia nutraukti. Gydymas negali būti atnaujintas, išskyrus atvejus, kai bus nustatyta patikima alternatyvi kepenų pažeidimo požymių ir simptomų etiologija. Nors nėra duomenų, įrodančių, kad pacientams, kurie jau sirgo kepenų liga, kepenų funkcijos tyrimų rodmenų padidėjimo rizika vartojant Fingolimod Norameda būna didesnė. Pacientams, kurie yra sirgę reikšminga kepenų liga, fingolimodo vartoti reikia atsargiai. Poveikis kraujospūdžiui Nekontroliuojama vaistiniais preparatais hipertenzija sergantys pacientai nebuvo įtraukiami į klinikinius vaistinio preparato tyrimus prieš pateikimą į rinką; todėl Fingolimod Norameda reikia ypač atsargiai vartoti nekontroliuojama hipertenzija sergantiems pacientams. Išsėtinės sklerozės (IS) klinikinių tyrimų metu fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams sistolinis kraujospūdis vidutiniškai padidėjo maždaug 3 mmHg, o diastolinis kraujospūdis – maždaug 1 mmHg. Padidėjęs kraujospūdis pirmą kartą buvo nustatytas praėjus maždaug 1 mėnesiui nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios ir tokiu išliko tęsiant gydymą. Dvejų metų trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu gauta pranešimų apie hipertenzijos, kaip nepageidaujamo reiškinio, atvejus 6,5 % fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusių pacientų ir 3,3 % placebo grupės pacientų. Todėl gydymo metu reikia reguliariai matuoti kraujospūdį. Poveikis kvėpavimo sistemai Fingolimodo vartojantiems pacientams pradedant pirmuoju vaistinio preparato vartojimo mėnesiu pastebėtos nedaug sumažėję forsuoto iškvėpimo tūrio (angl. forced expiratory volume, FEV1) ir anglies monoksido difuzijos talpos (angl. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) rodmenys, toks poveikis priklausė nuo dozės ir išliko stabilus toliau tęsiant vaistinio preparato vartojimą. Fingolimod Norameda reikia atsargiai vartoti sunkia kvėpavimo sistemos liga, plaučių fibroze ir lėtine obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta retų užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo (UGES) pasireiškimo atvejų 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Pranešta apie tokius simptomus kaip staiga prasidėjusį stiprų galvos skausmą, pykinimą, vėmimą, sutrikusią psichikos būklę, regos sutrikimus ir traukulius. UGES simptomai paprastai yra grįžtami, tačiau gali progresuoti iki išeminio insulto ar galvos smegenų kraujosruvos. Uždelsus nustatyti diagnozę ir paskirti gydymą, gali atsirasti negrįžtamų neurologinių pasekmių. Įtarus UGES pasireiškimą, Fingolimod Norameda vartojimą reikia nutraukti. Ankstesnis gydymas imuninę sistemą slopinančiais arba moduliuojančiais vaistiniais preparatais Tyrimų, skirtų įvertinti fingolimodo veiksmingumą ir saugumą jo pradedant vartoti vietoj teriflunomido, dimetilfumarato ar alemtuzumabo, neatlikta. Pacientams keičiant gydymą kitu ligos eigą modifikuojančiu vaistiniu preparatu į gydymą Fingolimod Norameda, būtina atsižvelgti į anksčiau vartoto vaistinio preparato pusinės eliminacijos laiką ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta adityvaus poveikio imuninei sistemai ir tuo pačiu sumažinta ligos suaktyvėjimo rizika. Prieš pradedant skirti Fingolimod Norameda rekomenduojama atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT), kad būtų įsitikinta, jog ankstesniojo gydymo poveikis imuninei sistemai (t. y. citopenija) išnyko. Fingolimod Norameda paprastai galima skirti vartoti iš karto po gydymo interferonu ir glatiramero acetatu nutraukimo. Jeigu vartota dimetilfumarato, išplovimo laikotarpis turi būti pakankamas, kad BKT rodmenys atsistatytų prieš pradedant skirti Fingolimod Norameda. Nutraukus natalizumabo vartojimą, dėl ilgo pusinės eliminacijos laiko šio vaistinio preparato eliminacija paprastai užtrunka iki 2-3 mėnesių. Teriflunomidas iš kraujo plazmos taip pat eliminuojamas lėtai. Netaikant pagreitintos eliminacijos procedūrų, teriflunomido klirensas iš kraujo plazmos gali trukti nuo keleto mėnesių iki 2 metų. Rekomenduojama skirti pagreitintos eliminacijos procedūras, kaip nurodyta teriflunomido preparato charakteristikų santraukoje, arba kitu atveju išplovimo laikotarpis turi būti ne trumpesnis kaip 3,5 mėnesio. Pacientams keičiant gydymą natalizumabu ar teriflunomidu į gydymą Fingolimod Norameda, dėl galimo bendro poveikio imuninei sistemai būtina laikytis atsargumo priemonių. Alemtuzumabui būdingas stiprus ir ilgalaikis imuninę sistemą slopinantis poveikis. Kadangi tikroji šio poveikio trukmė nežinoma, nutraukus gydymą alemtuzumabu pradėti skirti gydymą Fingolimod Norameda nerekomenduojama, nebent konkrečiam pacientui šio gydymo nauda aiškiai viršija riziką. Sprendimas paskirti ilgalaikį kombinuotąjį gydymą kartu su kortikosteroidais turi būti priimtas tik atidžiai apsvarsčius. Vartojimas kartu su stipriais CYP450 induktoriais Fingolimodo kartu su stipriais CYP450 induktoriais reikia skirti atsargiai. Nerekomenduojama skirti kartu su jonažolės preparatais (žr. 4.5 skyrių). Piktybiniai navikai Odos piktybiniai navikai Gauta pranešimų apie bazalinių ląstelių karcinomos (BLK) ir kitų odos navikų, įskaitant piktybinę melanomą, plokščiųjų ląstelių karcinomą, Kapoši (Kaposi) sarkomą ir Merkel ląstelių karcinomą, atvejus pacientams, vartojantiems Fingolimod Norameda (žr. 4.8 skyrių). Reikia stebėti odos pažaidas ir rekomenduojamas medicininis odos įvertinimas pradedant gydymą ir tuomet kas 6-12 mėnesių, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Pasireiškus įtartiniems pažeidimams, pacientui būtina dermatologo konsultacija. Kadangi yra piktybinių odos navikų atsiradimo rizika, pacientus, vartojančius fingolimodo, reikia įspėti saugotis saulės spindulių, jei nenaudojamos apsaugos priemonės. Tokiems pacientams negali būti skirta fototerapija UV-B spinduliais arba fotochemoterapija (PUVA). Limfomos Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta limfomos pasireiškimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Buvo nustatyta heterogeniškų atvejų pagal limfomos pobūdį, dažniausiai pasireiškė ne Hodžkino limfoma, įskaitant ir B ląstelių bei T ląstelių limfomas. Pastebėta odos T ląstelių limfomos (mycosis fungoides) atvejų. Taip pat buvo mirtinos Epšteino-Baro (angl. Epstein-Barr) virusui (EBV) teigiamos B ląstelių limfomos atvejis. Jeigu įtariama limfoma, gydymą reikia nutraukti. Vaisingos moterys Dėl galimos rizikos vaisiui, fingolimodo draudžiama vartoti nėštumo laikotarpiu ir vaisingoms moterims, kurios nenaudoja veiksmingo kontracepcijos metodo. Prieš skiriant gydymą vaisingoms moterims reikia paaiškinti apie tokią riziką vaisiui, ji turi atlikti nėštumo testą (jis turi būti neigiamas) ir naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 2 mėnesius po jo pabaigos (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius bei Gydytojo informacinėje pakuotėje pateikiamą informaciją). Tumefaktinės pažaidos Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo gauta retų pranešimų apie tumefaktinių pažaidų atvejus, susijusius su IS paūmėjimu. Pasireiškus sunkiam recidyvui, reikia atlikti MRT, kad būtų galima atmesti tumefaktines pažaidas. Gydytojas turi apsvarstyti gydymo nutraukimą kiekvienu konkrečiu atveju, atsižvelgdamas į galimą gydymo naudą ir riziką kiekvienam konkrečiam pacientui. Ligos suaktyvėjimas (atsinaujinimas) nutraukus gydymą fingolimodu Vaistinį preparatą pateikus į rinką, pranešta apie retus sunkaus ligos paūmėjimo atvejus kai kuriems pacientams, kurie nutraukė fingolimodo vartojimą. Toks poveikis dažniausiai pasireiškė per 12 savaičių po fingolimodo vartojimo nutraukimo, tačiau buvo gauta pranešimų apie tokį poveikį iki 24 savaičių laikotarpiu po gydymo fingolimodu nutraukimo. Todėl gydymą fingolimodu reikia nutraukti atsargiai. Jei manoma, kad būtina nutraukti fingolimodo vartojimą, turi būti įvertinta ypač sunkaus ligos suaktyvėjimo galimybė, pacientai turi būti stebimi, ar neatsiranda atitinkamų ligos požymių ir simptomų, bei prireikus turi būti pradėtas reikiamas gydymas (žr. toliau „Gydymo nutraukimas“). Gydymo nutraukimas Jeigu nusprendžiama nutraukti gydymą Fingolimod Norameda, tam, kad fingolimodas būtų pašalintas iš kraujotakos, vaistinio preparato būtina nevartoti 6 savaites (šis laikas pagrįstas pusinės eliminacijos laiku) (žr. 5.2 skyrių). Daugeliui pacientų limfocitų skaičius palaipsniui tampa normalus per 1-2 mėnesius po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo (žr. 5.1 skyrių), tačiau kai kuriems pacientams visiškas atsistatymas gali užtrukti reikšmingai ilgiau. Šiuo laikotarpiu pradėjus skirti kitų vaistinių preparatų, tuo pat metu galima ir fingolimodo ekspozicija. Netrukus po Fingolimod Norameda vartojimo nutraukimo pradėjus skirti imunosupresantų, gali pasireikšti adityvus poveikis imuninei sistemai, todėl reikia laikytis atsargumo priemonių. Nutraukus fingolimodo vartojimą dėl PDL, rekomenduojama stebėti pacientus, ar neatsiranda imuniteto atsistatymo uždegiminio sindromo (PDL–IRIS) požymių (žr. skyrių anksčiau „Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija“). Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių pacientams, kuriems nutrauktas gydymas fingolimodu, dėl ligos atsinaujinimo pavojaus (žr. anksčiau „Ligos suaktyvėjimas (atsinaujinimas) nutraukus gydymą fingolimodu“). Jei Fingolimod Norameda vartojimą būtina nutraukti, šiuo laikotarpiu pacientai turi būti stebimi dėl atitinkamų galimo ligos atsinaujinimo požymių. Serologinių tyrimų rezultatų netikslumas Fingolimodas mažina limfocitų skaičių kraujyje dėl jų persiskirstymo antriniuose limfoidiniuose organuose. Fingolimod Norameda vartojantiems pacientams limfocitų skaičiaus nustatymas periferiniame kraujyje negali būti naudojamas vertinant limfocitų tipų pokyčius. Laboratoriniams tyrimams, kai reikia analizuoti cirkuliuojančias mononuklearines ląsteles, atlikti būtina paimti didesnį kraujo kiekį, kadangi yra sumažėjęs cirkuliuojančių limfocitų skaičius. Vaikų populiacija Saugumo savybių pobūdis vaikams yra panašus į nustatytą suaugusiesiems, todėl suaugusiesiems nurodyti įspėjimai ir atsargumo priemonės taip pat taikomi vaikams. Skiriant Fingolimod Norameda vaikams ypatingai svarbu atsižvelgti į toliau nurodytus įspėjimus. Skiriant pirmąją dozę reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. poskyrį „Bradiaritmija“ aukščiau). Pacientams keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama laikytis tokių pat atsargumo priemonių, kaip ir vartojanti pirmąją dozę. Kontroliuojamojo vaikų tyrimo D2311 metu traukulių, nerimo, depresinės nuotaikos ir depresijos atvejų dažniau nustatyta fingolimodo vartojusiems pacientams, palyginti su vartojusiais interferoną beta-1a. Šiam pacientų pogrupiui reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Vaikų populiacija“). Fingolimod Norameda vartojusiems vaikams pastebėta izoliuoto nedidelio bilirubino kiekio padidėjimo atvejų. Rekomenduojama, kad prieš paskiriant gydymą Fingolimod Norameda vaikams būtų užbaigtas visas imunizacijos planas pagal galiojančias imunizacijos gaires (žr. poskyrį „Infekcijos“ aukščiau). Turima labai nedaug duomenų apie vaistinio preparato poveikį 10-12 metų vaikams, sveriantiesiems mažiau kaip 40 kg, arba tiems, kurių lytinio brendimo stadija pagal Tanner yra < 2 (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Šių pogrupių pacientams reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi turima labai nedaug klinikinio tyrimo duomenų. Nėra ilgalaikio vartojimo saugumo duomenų vaikų populiacijai. Pagalbinės medžiagos Kiekvienoje šio vaistinio preparato kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 10 %) vartojant 0,5 mg dozę buvo galvos skausmas (24,5 %), padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas (15,2 %), viduriavimas (12,6 %), kosulys (12,3 %), gripas (11,4 %), sinusitas (10,9%) ir nugaros skausmas (10,0 %). Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje Toliau nurodytos klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato patekimo į rinką iš spontaninių parnešimų bei literatūros šaltinių pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos. Taip pat pateikiamos nepageidaujamos reakcijos, gautos iš spontaninių pranešimų bei mokslinės literatūros atvejų po fingolimodo pateikimo į rinką. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažni: | Gripas Sinusitas | Gripas Sinusitas Dažni: | Herpes viruso sukelta infekcija Bronchitas Įvairiaspalvė dedervinė | Herpes viruso sukelta infekcija Bronchitas Įvairiaspalvė dedervinė Nedažni: | Pneumonija | Pneumonija Dažnis nežinomas: | Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL)** Kriptokokų sukeltos infekcijos** | Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL)** Kriptokokų sukeltos infekcijos** Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Dažni: | Bazalinių ląstelių karcinoma | Bazalinių ląstelių karcinoma Nedažni: | Piktybinė melanoma**** | Piktybinė melanoma**** Reti: | Limfoma*** Plokščiųjų ląstelių karcinoma**** | Limfoma*** Plokščiųjų ląstelių karcinoma**** Labai reti: | Kapoši (Kaposi) sarkoma**** | Kapoši (Kaposi) sarkoma**** Dažnis nežinomas: | Merkel ląstelių karcinoma*** | Merkel ląstelių karcinoma*** Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Dažni: | Limfopenija Leukopenija | Limfopenija Leukopenija Nedažni: | Trombocitopenija | Trombocitopenija Dažnis nežinomas: | Autoimuninė hemolizinė anemija*** Periferinė edema*** | Autoimuninė hemolizinė anemija*** Periferinė edema*** Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Dažnis nežinomas: | Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę ir angioneurozinę edemą, gydymo pradžioje*** Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas (IRIS)** | Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę ir angioneurozinę edemą, gydymo pradžioje*** Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas (IRIS)** Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažni: | Depresija | Depresija Nedažni: | Depresinė nuotaika | Depresinė nuotaika Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažni: | Galvos skausmas | Galvos skausmas Dažni: | Svaigulys Migrena | Svaigulys Migrena Nedažni: | Traukuliai | Traukuliai Reti: | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES)* | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES)* Dažnis nežinomas: | Sunkus ligos paūmėjimas nutraukus fingolimodo vartojimą*** | Sunkus ligos paūmėjimas nutraukus fingolimodo vartojimą*** Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažni: | Neryškus matymas | Neryškus matymas Nedažni: | Tinklainės geltonosios dėmės edema | Tinklainės geltonosios dėmės edema Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažni: | Bradikardija Atrioventrikulinė blokada | Bradikardija Atrioventrikulinė blokada Labai reti: | T bangos inversija*** | T bangos inversija*** Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Dažni: | Hipertenzija | Hipertenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažni: | Kosulys | Kosulys Dažni: | Dusulys | Dusulys Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažni: | Viduriavimas | Viduriavimas Nedažni: | Pykinimas*** | Pykinimas*** Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnis nežinomas: | Ūminis kepenų nepakankamumas*** | Ūminis kepenų nepakankamumas*** Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažni: | Egzema Alopecija Niežėjimas | Egzema Alopecija Niežėjimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažni: | Nugaros skausmas | Nugaros skausmas Dažni: | Mialgija Artralgija | Mialgija Artralgija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Dažni: | Astenija | Astenija Tyrimai | Tyrimai | Tyrimai Labai dažni: | Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (padidėjęsalanino transaminazės, gama-gliutamiltransferazės, aspartato transaminazės aktyvumas) | Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (padidėjęsalanino transaminazės, gama-gliutamiltransferazės, aspartato transaminazės aktyvumas) Dažni: | Sumažėjęs kūno svoris*** Padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje | Sumažėjęs kūno svoris*** Padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje Nedažni: | Sumažėjęs neutrofilų skaičius | Sumažėjęs neutrofilų skaičius * Dažnio kategorija nustatyta remiantis apskaičiuotąja fingolimodo ekspozicija maždaug 10 000 pacientų visuose klinikiniuose tyrimuose. ** Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešta apie PDL, IRIS ir kriptokokų sukeltas infekcijas (įskaitant kriptokokų sukelto meningito atvejus) (žr. 4.4 skyrių). *** Nepageidaujamos reakcijos, gautos iš spontaninių pranešimų bei mokslinės literatūros. **** Dažnio kategorija ir rizikos įvertinimas buvo pagrįsti visų klinikinių tyrimų duomenimis, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 24 000 pacientų, vartojusių fingolimodo 0,5 mg dozę. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Infekcijos Klinikinių išsėtinės sklerozės tyrimų duomenimis, bendrasis infekcijų pasireiškimo dažnis (65,1 %) 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams buvo panašus kaip placebo grupės pacientams. Vis dėlto fingolimodo vartojusiems pacientams dažniau pasireiškė apatinių kvėpavimo takų infekcijų, pirmiausia bronchitas, ir (rečiau) herpes viruso sukeltų infekcijų bei pneumonijos atvejų. Gauta pranešimų apie kelis išplitusios herpes infekcijos atvejus (įskaitant mirtinus), pasireiškusius net ir 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie oportunistinių patogenų sukeltų infekcijų atvejus, sukėlėjai buvo virusai (pvz., Varicella-zoster virusas (VZV), John Cunningham virusas (JCV), sukeliantis progresuojančią daugiažidinę leukoencefalopatiją, herpes simplex virusas (HSV)), grybeliai (pvz., kriptokokai, įskaitant kriptokokų sukeltą meningitą) arba bakterijos (pvz., atipinės mikobakterijos), kai kurie atvejai buvo mirtini (žr. 4.4 skyrių). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie žmogaus papilomos viruso (ŽPV) sukeltos infekcijos, įskaitant papilomą, displaziją, karpas ir su ŽPV susijusį vėžį, atvejus (žr. 4.4 skyrių). Atsižvelgiant į fingolimodo sukeliamą imuninės sistemos slopinimą, vakcinaciją nuo ŽPV reikia apsvarstyti prieš pradedant gydymą fingolimodu, atsižvelgiant į skiepijimo rekomendacijas. Laikantis įprastos klinikinės praktikos, rekomenduojama patikra nuo vėžio, įskaitant Pap testo atlikimą. Tinklainės geltonosios dėmės edema Klinikinių išsėtinės sklerozės tyrimų duomenimis, tinklainės geltonosios dėmės edema pasireiškė 0,5 % rekomenduojamą 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusių pacientų ir 1,1 % didesnę 1,25 mg dozę vartojusių pacientų. Daugeliu atvejų šis sutrikimas pasireiškė per pirmuosius 3-4 gydymo mėnesius. Kai kuriems pacientams pasireiškė neryškus matymas ar sumažėjęs regos aštrumas, tačiau kitiems pacientams simptomų nebuvo, o sutrikimas buvo nustatytas rutiniškai tiriant akis. Tinklainės geltonosios dėmės edema paprastai savaime sumažėjo ar visiškai išnyko nutraukus gydymą. Šio sutrikimo pasikartojimo rizika vėl atnaujinus vaistinio preparato vartojimą nebuvo vertinta. Tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo dažnis didesnis tiems išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie anksčiau sirgo uveitu (17 %, lyginant su 0,6 % pacientams, kurie uveitu nebuvo sirgę). Fingolimod Norameda poveikis nebuvo tirtas išsėtine skleroze ir cukriniu diabetu (t. y. liga, susijusia su padidėjusia tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo rizika) sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai po inkstų transplantacijos ir į kuriuos buvo įtraukti cukriniu diabetu sirgę pacientai, duomenimis, vartojant 2,5 mg ir 5 mg fingolimodo dozes, 2 kartus padidėjo tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo dažnis. Bradiaritmija Gydymo paskyrimas sukelia laikiną širdies susitraukimų dažnio sumažėjimą ir taip pat gali būti susijęs su atrioventrikulinio laidumo sulėtėjimu. Klinikinių išsėtinės sklerozės tyrimų metu labiausiai širdies susitraukimų dažnis sumažėjo per 6 valandas po vaistinio preparato paskyrimo; fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams širdies susitraukimų dažnis vidutiniškai sumažėjo 12-13 kartų per minutę. Fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams mažesnis kaip 40 kartų per minutę širdies susitraukimų dažnis suaugusiesiems ir mažesnis kaip 50 kartų per minutę dažnis vaikams pastebėtas retai. Toliau tęsiant ilgalaikį gydymą širdies susitraukimų dažnis vėl tapo toks, koks buvo prieš gydymą, vidutiniškai per vieną mėnesį. Bradikardija paprastai buvo besimptomė, tačiau keliems pacientams pasireiškė lengvų ar vidutinio sunkumo simptomų, įskaitant hipotenziją, svaigulį, nuovargį ir (arba) širdies plakimo pojūtį (palpitaciją), kurie išnyko per pirmąsias 24 valandas nuo gydymo pradžios (taip pat žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Klinikinių išsėtinės sklerozės tyrimų metu suaugusiems pacientams ir vaikams po gydymo pradėjimo buvo nustatyta pirmojo laipsnio atrioventrikulinė blokada (EKG stebimas pailgėjęs PR intervalas). Suaugusiųjų klinikinių tyrimų metu ši blokada nustatyta 4,7 % fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusių pacientų, 2,8 % interferono beta-1a injekcijomis į raumenis vartojusių pacientų ir 1,6 % placebo grupės pacientų. Antrojo laipsnio AV blokada nustatyta mažiau kaip 0,2 % 0,5 mg fingolimodo vartojusių suaugusių pacientų. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pavienių pranešimų apie laikinos, savaime išnykstančios visiškos AV blokados pasireiškimo atvejus per 6 valandų trukmės stebėjimo laikotarpį po pirmosios Fingolimod Norameda dozės pavartojimo. Pacientai pasveiko savaime. Tiek klinikinių tyrimų metu, tiek po vaistinio preparato pateikimo į rinką stebėti širdies laidumo sutrikimai paprastai buvo laikini, besimptomiai ir išnyko per pirmąsias 24 valandas nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios. Nors daugeliui medicininės intervencijos neprireikė, vienam 0,5 mg fingolimodo vartojusiam pacientui dėl pasireiškusios besimptomės antrojo laipsnio Mobitz I tipo AV blokados buvo skirta izoprenalino. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta pavienių vėlyvos pradžios reiškinių, įskaitant atvejus, kai per 24 valandas nuo pirmosios vaistinio preparato dozės pavartojimo pasireiškė laikina asistolija ir ištiko neaiškių priežasčių sukelta mirtis. Šių reiškinių pasireiškimą galėjo lemti ir kartu vartojami vaistiniai preparatai, ir (arba) kitos ligos. Jų pasireiškimo ryšys su Fingolimod Norameda vartojimu neaiškus. Kraujospūdis Klinikinių išsėtinės sklerozės tyrimų metu fingolimodo 0,5 mg dozės vartojimas buvo susijęs su vidutiniu sistolinio kraujospūdžio padidėjimu maždaug 3 mmHg ir diastolinio kraujospūdžio padidėjimu maždaug 1 mmHg (kraujospūdis padidėjo praėjus maždaug 1 mėnesiui po gydymo pradžios). Šis padidėjimas išliko tęsiant gydymą. Hipertenzija pasireiškė 6,5 % fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusių pacientų ir 3,3 % placebo grupės pacientų. Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie per pirmąjį mėnesį po vaistinio preparato vartojimo pradžios ir pirmąją gydymo dieną pasireiškusios hipertenzijos atvejus, dėl kurių gali reikėti skirti vaistinių preparatų nuo hipertenzijos arba nutraukti Fingolimod Norameda vartojimą (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Poveikis kraujospūdžiui“). Kepenų funkcija Gauta pranešimų apie išsėtine skleroze sergantiems ir Fingolimod Norameda vartojusiems suaugusiems pacientams ir vaikams pasireiškusius kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo atvejus. Klinikinių tyrimų metu besimptomis ALT aktyvumo kraujo serume padidėjimas ≥3x VNR (viršutinė normos riba) ir ≥5x VNR pasireiškė atitinkamai 8,0 % ir 1,8 % fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusių suaugusių pacientų. Kai kuriems pacientams vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato, kepenų transaminazių aktyvumas vėl padidėjo, tai patvirtina šio sutrikimo ryšį su vaistinio preparato vartojimu. Klinikinių tyrimų metu transaminazių aktyvumas padidėjo bet kuriuo tyrimo laikotarpiu, nors dažniausiai tai atsitiko per pirmuosius 12 mėnesių. Nutraukus gydymą, ALT aktyvumas vėl tapo normalus per maždaug 2 mėnesius. Keliems pacientams (N=10 1,25 mg dozės grupė ir N=2 0,5 mg dozės grupė), kuriems ALT aktyvumas padidėjo ≥5x VNR ir kurie toliau vartojo fingolimodo, ALT aktyvumas vėl tapo normalus per maždaug 5 mėnesius (žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Kepenų funkcija“). Nervų sistemos sutrikimai Klinikinių tyrimų metu didesnes fingolimodo dozes (1,25 mg ar 5,0 mg) vartojusiems pacientams buvo retų nervų sistemos sutrikimų atvejų, įskaitant išeminį ir hemoraginį insultą ir netipinius nervų sistemos sutrikimų atvejus, tokius kaip į ūminį išsėtinį ) encefalomielitą (ŪIEM, angl. acute disseminated encephalomyelitis [ADEM]) panašus sutrikimas. Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką, fingolimodovartojusiems pacientams nustatyta traukulių, įskaitant epilepsinę būklę, pasireiškimo atvejų. Kraujagyslių sutrikimai Didesnę fingolimodo dozę (1,25 mg) vartojusiems pacientams buvo retų periferinių arterijų okliuzinės ligos atvejų. Kvėpavimo sistema Fingolimod Norameda vartojantiems pacientams pradedant pirmuoju vaistinio preparato vartojimo mėnesiu pastebėtos nedaug sumažėję forsuoto iškvėpimo tūrio (angl. forced expiratory volume, FEV1) ir anglies monoksido difuzijos talpos (angl. diffusion capacity for carbon monoxide, DLCO) rodmenys, toks poveikis priklausė nuo dozės ir išliko stabilus toliau tęsiant vaistinio preparato vartojimą. Po 24 mėnesių numanomos FEV1 reikšmės procentinis sumažėjimas nuo pradinio rodmens buvo 2,7 % fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams ir 1,2 % placebo grupės pacientams, šis skirtumas išnyko nutraukus vaistinio preparato vartojimą. Po 24 mėnesių DLCO rodmens sumažėjimas buvo 3,3 % fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams ir 2,7 % placebo grupės pacientams (taip pat žr. 4.4 skyrių „Poveikis kvėpavimo sistemai“). Limfomos Tiek klinikinių tyrimų metu, tiek po vaistinio preparato pateikimo į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius skirtingų tipų limfomų, įskaitant mirtiną Epšteino-Baro (angl. Epstein-Barr) virusui (EBV) teigiamos B ląstelių limfomą, atvejus. Ne Hodžkino limfomos (B ląstelių ir T ląstelių) atvejų pasireiškimo dažnis klinikinių tyrimų metu buvo didesnis nei tikėtinas dažnis bendrojoje populiacijoje. Be to, po vaistinio preparato pateikimo į rinką taip pat gauta pranešimų apie T ląstelių limfomos, įskaitant odos T ląstelių limfomą (mycosis fungoides), atvejus (taip pat žr. 4.4 skyrių „Piktybiniai navikai“). Hemofagocitinis sindromas Gauta pranešimų apie labai retus mirtinus hemofagocitinio sindromo (angl. haemophagocytic syndrome, HPS) atvejus, kurie pasireiškė fingolimodo vartojusiems pacientams, kuriems pasireiškė infekcija. HPS yra reta būklė, kurios pasireiškimas yra susijęs su infekcijomis, imunosupresija ir įvairiomis autoimuninėmis ligomis. Vaikų populiacija Kontroliuojamojo vaikų klinikinio tyrimo D2311 metu (žr. 5.1 skyrių) bendrasis saugumo savybių pobūdis vaikams (nuo 10 iki mažiau kaip 18 metų ), vartojusiems fingolimodo 0,25 mg arba 0,5 mg paros dozę, buvo panašus į nustatytą suaugusiems pacientams. Vis dėlto šio tyrimo metu vaikams pastebėta daugiau nervų sistemos ir psichikos sutrikimų. Šio pogrupio pacientams reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi turima labai nedaug šio klinikinio tyrimo metu gautų duomenų. Tyrimo su vaikais metu traukulių nustatyta 5,6 % fingolimodo vartojusių pacientų ir 0,9 % interferonu beta-1a gydytų pacientų. Yra žinoma, kad depresija ir nerimas dažniau pasireiškia išsėtine skleroze sergančiųjų populiacijoje. Depresijos ir nerimo atvejų taip pat buvo nustatyta fingolimodo vartojusiems vaikams. Fingolimodo vartojusiems vaikams pastebėta nedidelio izoliuoto bilirubino kiekio padidėjimo atvejų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.