Fingolimod Olpha

Fingolimod Olpha skirtas ligos eigą modifikuojančiai monoterapijai itin aktyvios formos recidyvuojančiai remituojančiai išsėtinei sklerozei gydyti šioms suaugusių pacientų ir 10 metų bei vyresnių vaikų grupėms: - itin aktyvia ligos forma sergantiems pacientams, kuriems nepadeda visavertis ir tinkamas gydymo kursas bent vienu ligos eigą modifikuojančiu vaistiniu preparatu (išimtys ir informacija apie išplovimo [šalinimo iš organizmo] periodus pateikiamos 4.4 ir 5.1 skyriuose) arba - sparčiai besivystančia sunkia recidyvuojančia remituojančia išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie patyrė 2 arba daugiau negalią sukeliančių paūmėjimų per vienerius metus, bei kuriems atlikus galvos smegenų magnetinio rezonanso tomografijos (MRT) tyrimą nustatyta 1 arba daugiau gadolinį kaupiančių židinių arba reikšmingai padaugėjo T2 režime matomų židinių, lyginant su paskutiniuoju neseniai atliktu MRT tyrimu.

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Imunodeficito sindromas. Pacientai, kuriems yra padidėjusi oportunistinių infekcijų pasireiškimo rizika, įskaitant pacientus, kuriems susilpnėjęs imunitetas (pavyzdžiui, tiems, kuriems šiuo metu taikomas gydymas imunitetą slopinančiais vaistiniais preparatais ar kuriems susilpnėjęs imunitetas dėl anksčiau vartotų vaistinių preparatų). Įtariama arba diagnozuota progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) (žr. 4.4 skyrių). Sunki aktyvios eigos infekcija, aktyvios eigos lėtinė infekcija (hepatitas, tuberkuliozė). Aktyvios eigos vėžinė liga. Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh C klasės). Pacientai, kurie per pastaruosius 6 mėnesius sirgo miokardo infarktu (MI), nestabiliąja krūtinės angina, insultu/praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu (PSIP), dekompensuotu širdies nepakankamumu (kai reikalingas stacionarus gydymas) arba Niujorko širdies asociacijos (NYHA) funkcinio pajėgumo III/IV funkcinės klasės širdies nepakankamumu (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, sergantys sunkia širdies aritmija, kuriems reikalingas antiaritminis gydymas Ia klasės ar III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kuriems yra antrojo laipsnio Mobitz II tipo atrioventrikulinė (AV) blokada ar trečiojo laipsnio AV blokada, arba sinusinio mazgo silpnumo sindromas, jei jie nenaudoja širdies stimuliatoriaus (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kurių pradinis QTc intervalas yra ≥ 500 ms (žr. 4.4 skyrių). Nėštumo metu ir vaisingoms moterims, nenaudojančioms veiksmingo kontracepcijos metodo (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius).

Gydymą turi skirti ir toliau tęsti išsėtinės sklerozės srityje patirties turintis gydytojas. Dozavimas Suaugusiesiems rekomenduojama fingolimodo dozė yra po vieną per burną vartojamą 0,5 mg kapsulę kartą per parą. Vaikams (10 metų ir vyresniems) rekomenduojama dozė priklauso nuo kūno svorio: - vaikams, kurių kūno svoris yra ≤ 40 kg: po vieną per burną vartojamą 0,25 mg kapsulę kartą per parą; - vaikams, kurių kūno svoris yra > 40 kg: po vieną per burną vartojamą 0,5 mg kapsulę kartą per parą. Vaikams, kuriems gydymas pradedamas 0,25 mg kapsulėmis ir kuriems vėliau kūno svoris stabiliai viršija 40 kg, reikia pakeisti į gydymą vartojant 0,5 mg kapsulių. Keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama pakartotinai laikytis tokių pat pirmosios dozės poveikio stebėjimo priemonių, kaip ir pradedant gydymą. Fingolimod Olpha 0,5 mg kietosios kapsulės netiekiamos 0,25 mg stiprumo. Šiai dozei reikia vartoti kitų rinkoje esančių vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra fingolimodo. Vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato rekomenduojamas toks pat paciento būklės stebėjimo pobūdis, kaip ir pradedant vartoti pirmąją dozę, tais atvejais, kai gydymas buvo nutrauktas: - 1 dienai ar ilgiau per pirmąsias 2 gydymo savaites. - ilgiau kaip 7 dienoms per 3-iąją ir 4-ąją gydymo savaites. - ilgiau kaip 2 savaitėms po pirmojo gydymo mėnesio. Jeigu gydymas buvo nutrauktas trumpesniam laikui nei nurodyta anksčiau, gydymą reikia tęsti vartojant kitą dozę, kaip įprasta (žr. 4.4 skyrių). Senyviems pacientams Fingolimod Olpha reikia laikantis saugumo priemonių vartoti 65 metų ir vyresniems pacientams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pagrindinių išsėtine skleroze sergančių pacientų tyrimų metu fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems yra lengvas, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, vaistinio preparato dozės keisti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Fingolimod Olpha draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (Child-Pugh C klasės) (žr. 4.3 skyrių). Nors pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, vaistinio preparato dozės keisti nereikia, šiems pacientams pradėti vartoti vaistinio preparato reikia laikantis saugumo priemonių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaikų populiacija Fingolimodo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 10 metų vaikams dar neištirti. Duomenų nėra. Turima labai nedaug duomenų apie vaistinio preparato poveikį 10-12 metų vaikams (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Vartojimo metodas Šis vaistinis preparatas skirtas vartoti per burną. Fingolimod Olpha galima vartoti valgant arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių). Kapsules visada reikia nuryti nepažeistas, jų atidaryti negalima.

Bradiaritmija Gydymo pradėjimas sukelia laikiną širdies susitraukimų dažnio sumažėjimą ir taip pat gali būti susijęs su atrioventrikulinio laidumo sulėtėjimu, įskaitant pavienius laikinos, savaime praeinančios visiškos AV blokados pasireiškimo atvejus (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Po pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo širdies susitraukimų dažnis pradeda mažėti per vieną valandą, o stipriausias poveikis būna per 6 valandas. Šis poveikis po vaistinio preparato dozės vartojimo išlieka keletą dienų, tačiau paprastai būna silpnesnis, o per keletą savaičių paprastai išnyksta. Toliau tęsiant vaistinio preparato vartojimą, vidutinis širdies susitraukimų dažnis per vieną mėnesį grįžta į pradines reikšmes. Tačiau atskiriems pacientams iki pirmojo mėnesio pabaigos širdies susitraukimų dažnis gali negrįžti iki pradinių reikšmių. Širdies laidumo sutrikimai paprastai buvo laikini ir besimptomiai. Dėl jų pasireiškimo paprastai gydymo skirti nereikėjo, ir jie praeidavo per pirmąsias 24 vaistinio preparato vartojimo valandas. Prireikus fingolimodo sukeltą sumažėjusį širdies susitraukimų dažnį galima padidinti parenteriniu būdu skiriant atropino ar izoprenalino. Prieš vartojant pirmąją Fingolimod Olpha dozę ir praėjus 6 valandoms po jos vartojimo visiems pacientams reikia užregistruoti EKG bei išmatuoti kraujospūdį. 6 valandas visų pacientų būklę reikia stebėti dėl galimo bradikardijos požymių ir simptomų pasireiškimo, jiems kas valandą reikia matuoti širdies susitraukimų dažnį ir kraujospūdį. Šiuo 6 valandų trukmės laikotarpiu rekomenduojama registruoti nuolatinę (realaus laiko) EKG. Pacientams keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama laikytis tokių pat atsargumo priemonių, kaip ir pradedant vartoti pirmąją dozę. Jeigu pavartojus vaistinio preparato dozę pasireikštų su bradiaritmija susijusių simptomų, reikia pradėti taikyti tinkamas medicininės pagalbos priemones bei pacientų būklę toliau stebėti, kol simptomai išnyks. Jeigu būklės stebėjimo po pirmosios dozės vartojimo laikotarpiu pacientui prireikia skirti vaistinių preparatų, paciento būklę reikia toliau stebėti per naktį gydymo įstaigoje, o po antrosios Fingolimod Olpha dozės vartojimo reikia pakartotinai stebėti paciento būklę taip pat, kaip po pirmosios dozės vartojimo. Jeigu širdies susitraukimų dažnis praėjus 6 valandoms po pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo yra mažiausias (tai gali rodyti, kad dar nėra pasireiškęs didžiausias farmakodinaminis poveikis širdies veiklai), paciento būklę reikia toliau stebėti dar bent 2 valandas, kol širdies susitraukimų dažnis pradeda didėti. Be to, jeigu praėjus 6 valandoms širdies susitraukimų dažnis suaugusiesiems yra mažesnis kaip 45 kartai per minutę, 12 metų ir vyresniems vaikams yra mažesnis kaip 55 kartai per minutę, o 10-12 metų vaikams – mažesnis kaip 60 kartų per minutę, arba EKG registruojama naujai atsiradusi antrojo ar didesnio laipsnio AV blokada arba QTc intervalas yra ≥ 500 ms, paciento būklę reikia toliau stebėti (mažiausiai per naktį), kol simptomai išnyks. Jeigu bet kuriuo metu pasireikštų trečiojo laipsnio AV blokada, paciento būklę taip pat reikia toliau stebėti (mažiausiai per naktį). Vėl pradėjus skirti gydymą fingolimodu gali pasikartoti poveikis širdies susitraukimų dažniui ir atrioventrikuliniam laidumui priklausomai nuo to, kuriam laikui buvo nutrauktas vaistinio preparato vartojimas ir kada tai įvyko nuo gydymo pradžios. Vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato rekomenduojamas toks pat paciento būklės stebėjimo pobūdis, kaip ir pradedant vartoti pirmąją dozę, tais atvejais, kai gydymas buvo nutrauktas (žr. 4.2 skyrių). Gauta labai retų pranešimų apie T bangos inversijos atvejus suaugusiems pacientams, gydytiems fingolimodu. T bangos inversijos atveju, gydytojas turi įsitikinti, kad pacientui nėra susijusių miokardo išemijos požymių ar simptomų. Jei įtariama miokardo išemija, rekomenduojama pasikonsultuoti su kardiologu. Kadangi vartojant vaistinio preparato gali pasireikšti sunkių širdies ritmo sutrikimų arba reikšminga bradikardija, Fingolimod Olpha negalimadraudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sinoatrialinio laidumo blokada, kuriems anksčiau buvo simptominė bradikardija, pasikartojančios sinkopės ar širdies sustojimas, taip pat tiems, kuriems reikšmingai pailgėjęs QT intervalas (QTc > 470 ms [suaugusioms moterims], QTc > 460 ms [mergaitėms ir paauglėms] arba > 450 ms [suaugusiems vyrams, berniukams ir paaugliams]), arba yra nevaldoma hipertenzija ar sunki miego apnėja (taip pat žr. 4.3 skyrių). Šiems pacientams gydymo Fingolimod Olpha skyrimą galima svarstyti tik tais atvejais, kai manoma, jog laukiama nauda viršys galimą riziką, o prieš pradedant vartoti vaistinio preparato reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl tinkamų būklės stebėjimo priemonių. Po vaistinio preparato vartojimo pradžios pacientų būklę rekomenduojama stebėti mažiausiai per naktį (taip pat žr. 4.5 skyrių). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas širdies ritmo sutrikimais sergantiems pacientams, kuriems reikia skirti gydymą Ia klasės (pvz., chinidinu, dizopiramidu) arba III klasės (pvz., amjodaronu, sotaloliu) antiaritminiais vaistiniais preparatais. Ia klasės ir III klasės antiaritminių vaistinių preparatų vartojimas buvo susijęs su torsades de pointes pasireiškimo atvejais pacientams, kuriems yra bradikardija (žr. 4.3 skyrių). Yra nedaug patirties apie fingolimodo skyrimą pacientams, kurie kartu vartoja beta adrenoblokatorių, širdies susitraukimų dažnį mažinančių kalcio kanalo blokatorių (pvz., verapamilio ar diltiazemo) arba kitų širdies susitraukimų dažnį galinčių mažinti vaistinių preparatų (pvz., ivabradino, digoksino, cholinesterazę slopinančių vaistinių preparatų ar pilokarpino). Kadangi gydymo fingolimodu pradžia taip pat susijusi su sumažėjusio širdies susitraukimų dažnio pasireiškimu (taip pat žr. 4.8 skyriuje poskyrį „Bradiaritmija“), kartu vartojant šių vaistinių preparatų ir pradedant skirti gydymą gali pasireikšti sunki bradikardija ir širdies laidumo blokada. Kadangi gali pasireikšti adityvus poveikis širdies susitraukimų dažniui, Fingolimod Olpha negalima pradėti skirti pacientams, kurie jau vartoja nurodytų vaistinių preparatų (taip pat žr. 4.5 skyrių). Šiems pacientams gydymo Fingolimod Olpha skyrimą galima svarstyti tik tais atvejais, kai manoma, jog laukiama nauda viršys galimą riziką. Jeigu svarstoma pradėti skirti gydymą Fingolimod Olpha, reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl gydymo keitimo į širdies susitraukimų dažnio nemažinančius vaistinius preparatus prieš pradedant vartoti šio vaistinio preparato. Jeigu širdies susitraukimų dažnį mažinančio gydymo nutraukti negalima, reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl tinkamų būklės stebėjimo priemonių po pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo, taip pat pacientų būklę rekomenduojama stebėti mažiausiai per naktį (taip pat žr. 4.5 skyrių). QT intervalas Išsamaus vaistinio preparato poveikio QT intervalui tyrimo duomenimis, vartojant 1,25 mg arba 2,5 mg fingolimodo dozes ir nusistovėjus pusiausvyrinėms koncentracijoms, kai vis dar tęsėsi neigiamas chronotropinis fingolimodo poveikis, nustatytas pailgėjęs QTc intervalas, kurio viršutinė 90 % PI riba buvo ≤ 13,0 ms. Nenustatyta nuo fingolimodo dozės ar ekspozicijos priklausomo ryšio su pailgėjusiu QTc intervalu. Nenustatyta su fingolimodo vartojimu susijusių pastovių reikšmingų ribinių pailgėjusio QTc intervalo reikšmių, tiek absoliučių, tiek pokyčio nuo pradinių reikšmių, atvejų. Klinikinė šių duomenų reikšmė nežinoma. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, nenustatyta kliniškai reikšmingo poveikio QTc intervalo pailgėjimui, tačiau į šiuos klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo padidėjusi QT intervalo pailgėjimo rizika. Pacientams, kuriems yra atitinkamų rizikos veiksnių, pavyzdžiui, hipokalemija ar įgimtas QT intervalo pailgėjimas, reikia vengti skirti QTc intervalą galinčių ilginti vaistinių preparatų. Imunosupresinis poveikis Fingolimodas sukelia imunosupresinį poveikį, dėl kurio atsiranda infekcijos rizika pacientams, įskaitant oportunistines infekcijas, kurios gali būti mirtinos, ir padidina limfomų bei kitų piktybinių navikų, ypač odos, išsivystymo riziką. Gydytojai turi atidžiai stebėti pacientus, ypač tuos, kuriems yra gretutinių ligų ar žinomų veiksnių, pavyzdžiui, ankstesnis imunosupresinis gydymas. Jei įtariama ši rizika, gydytojas turi apsvarstyti gydymo nutraukimą kiekvienu konkrečiu atveju (taip pat žr. 4.4 skyriaus poskyrius „Infekcijos“ ir „Odos navikai“, bei 4.8 skyriaus poskyrį ”Limfomos“). Infekcijos Pagrindinis farmakodinaminis fingolimodo poveikis yra nuo dozės priklausomas limfocitų skaičiaus sumažėjimas periferiniame kraujyje iki 20-30 % lyginant su pradine reikšme. Šis poveikis pasireiškia dėl grįžtamosios limfocitų sekvestracijos limfiniame audinyje (žr. 5.1 skyrių). Prieš pradedant skirti gydymą Fingolimod Olpha, gydytojui reikia žinoti neseniai (t. y., iki 6 mėnesių laikotarpiu arba po ankstesniojo gydymo nutraukimo) atlikto bendrojo kraujo tyrimo (BKT) rezultatus. Gydymo metu (po 3 mėnesių ir vėliau bent kartą per metus) bei pasireiškus infekcijos požymiams, taip pat rekomenduojama reguliariai atlikti BKT. Jeigu pakartotinai tiriant nustatoma, kad absoliutus limfocitų skaičius yra < 0,2 x 109/l, gydymą reikia nutraukti iki tol, kol limfocitų skaičius atsistatys (kadangi klinikinių tyrimų metu fingolimodo vartojimas būdavo nutraukiamas, jeigu pacientams absoliutus limfocitų skaičius būdavo < 0,2 x 109/l). Gydymo Fingolimod Olpha pradžią reikia atidėti sunkia aktyvios eigos infekcija sergantiems pacientams iki tol, kol jie pasveiks. Dėl Fingolimod Olpha sukeliamo poveikio imuninei sistemai gali padidėti infekcijų pasireiškimo rizika, įskaitant oportunistines infekcijas (žr. 4.8 skyrių). Vaistinio preparato vartojimo metu pacientams, kuriems pasireiškia infekcijos simptomų, reikia taikyti veiksmingus diagnozės nustatymo ir gydymo būdus. Vertinant pacientą, kuriam įtariama pavojinga infekcija, reikia kreiptis į gydytoją, turintį patirties gydant infekcijas. Pacientams reikia nurodyti, kad gydymo metu nedelsiant praneštų savo gydytojui apie infekcijos simptomus. Jeigu pacientui pasireiškia sunki infekcija, reikia apsvarstyti Fingolimod Olpha vartojimo laikino nutraukimo galimybę, o prieš vėl pradedant vartoti vaistinio preparato reikia apsvarstyti gydymo naudą ir riziką. Nutraukus vaistinio preparato vartojimą fingolimodo eliminacija gali trukti iki dviejų mėnesių, todėl visą šį laikotarpį pacientą reikia toliau atidžiai stebėti dėl infekcijos pasireiškimo. Pacientams reikia nurodyti, kad praneštų apie pasireiškusius infekcijos simptomus dar iki 2 mėnesių po fingolimodo vartojimo nutraukimo. Herpes viruso sukelta infekcija Gydymo fingolimodu metu pasireiškė sunkių, gyvybei pavojingų, o kartais ir mirtinų encefalito, meningito ar meningoencefalito atvejų, kuriuos sukėlė paprastosios pūslelinės (herpes simplex) ir varicella zoster virusai. Jei pasireiškia herpes viruso sukeltas encefalitas, meningitas arba meningoencefalitas, Fingolimod Olpha vartojimą reikia nutraukti ir skirti atitinkamą infekcijos gydymą. Prieš pradedant skirti gydymą Fingolimod Olpha, reikia ištirti pacientų imuniteto prieš vėjaraupius būklę. Pacientams, kuriems sveikatos priežiūros specialistai nėra patvirtinę persirgtų vėjaraupių arba kuriems nėra dokumentuotas visas vakcinacijos nuo vėjaraupių kursas, prieš pradedant skirti Fingolimod Olpha rekomenduojama ištirti antikūnus prieš varicella zoster virusą (VZV). Pacientus, kuriems šių antikūnų nenustatoma, prieš paskiriant gydymą fingolimodu rekomenduojama paskiepyti visu vakcinos nuo vėjaraupių kursu (žr. 4.8 skyrių). Fingolimodo vartojimo pradžią reikia atidėti 1 mėnesiui, kad pasireikštų visas vakcinacijos poveikis. Kriptokokų sukeltas meningitas Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo pranešta apie kriptokokų sukelto meningito (grybelinės infekcijos) atvejus, kartais mirtinus, pasireiškusius praėjus maždaug 2-3 metams nuo gydymo pradžios, nors tiksli gydymo trukmės įtaka nežinoma (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kurių ligos simptomai ir požymiai atitinka kriptokokų sukelto meningito (pvz., galvos skausmas lydimas psichikos pokyčių, tokių kaip sumišimo, haliucinacijų, ir/ar asmenybės pokyčių), turi būti atliktas greitas diagnostinis įvertinimas. Jei diagnozuojamas kriptokokų sukeltas meningitas, fingolimodo vartojimas turi būti nutrauktas ir pradėtas tinkamas gydymas. Turi būti konsultuojamasi su kelių sričių specialistais (t. y., infekcinių ligų specialistu), jeigu nusprendžiama iš naujo skirti fingolimodo. Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija Po vaistinio preparato registracijos gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie progresuojančios daugiažidinės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus (žr. 4.8 skyrių). PDL yra John Cunningham viruso (JCV) sukeliama oportunistinė infekcija, kuri gali baigtis mirtimi arba sukelti sunkią negalią. PDL atvejų pasireiškė praėjus 2 ar daugiau metų nuo gydymo fingolimodu pradžios. Be fingolimodo ekspozicijos trukmės, kiti galimi PDL rizikos veiksniai yra ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais ir (arba) sunki limfopenija (<0,5x109/l). Padidėjusios rizikos pacientus reikia atidžiai stebėti ar nepasireiškia PDL požymių ir simptomų. PDL gali pasireikšti tik esant JCV infekcijai. Jei atliekami JCV nustatymo mėginiai, reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV testavimo tikslumui nebuvo tirta fingolimodu gydytiems pacientams. Neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimo rezultatas neužkerta kelio vėlesnėms JCV infekcijos galimybės. Prieš pradedant gydymą fingolimodu, reikia turėti pradinį (ne senesnį kaip 3 mėnesių) MRT, kad galima būtų palyginti informaciją. Įprasto MRT tyrimo metu (pagal nacionalines ir vietines rekomendacijas), gydytojai turi atkreipti dėmesį į PDL pažeidimus. MRT pokyčių jau gali būti pastebima prieš pasireiškiant klinikiniams požymiams ar simptomams. Kas metus atliekamas MRT gali būti laikomas didesnio budrumo dalimi, ypač pacientams, kuriems yra padidėjusi PDL rizika. Fingolimodo vartojusiems pacientams buvo nustatyta besimptomių PDL atvejų, remiantis MRT pokyčiais ir teigiamu JCV DNR tyrimo cerebrospinaliniame skystyje rodmeniu. Jei įtariama PDL, siekiant patikslinti diagnozę reikia atlikti MRT ir laikinai nutraukti gydymą fingolimodu, kol bus atmesta PDL diagnozė. Jeigu PDL patvirtinama, gydymą fingolimodu reikia nutraukti visam laikui (taip pat žr. 4.3 skyrių). Buvo gauta pranešimų apie imuniteto atsistatymo uždegiminio sindromo (angl. Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) atvejus pacientams, vartojusiems sfingozino 1-fosfato (S1P) receptorių moduliatorius, įskaitant fingolimodą, kuriems išsivystė PDL ir vėliau gydymas buvo nutrauktas. IRIS pasireiškia kaip klinikinis paciento būklės pablogėjimas, kuris gali būti greitas, gali sukelti sunkių neurologinių komplikacijų arba gali baigtis mirtimi ir dažnai yra susijęs su būdingais MRT pokyčiais. Laikas iki IRIS pasireiškimo pacientams, sergantiems PDL, paprastai buvo nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių po S1P receptorių moduliatoriaus vartojimo nutraukimo. Reikia stebėti pacientus, ar neatsiranda IRIS, o jam atsiradus paskirti tinkamą susijusio uždegiminio atsako gydymą. Žmogaus papilomos viruso sukelta infekcija Po vaistinio preparato registracijos gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie žmogaus papilomos viruso (ŽPV) sukeltos infekcijos, įskaitant papilomos, displazijų, karpų ir su ŽPV susijusio vėžio, atvejus (žr. 4.8 skyrių). Dėl imunosupresinių fingolimodo savybių, vakcinacijos nuo ŽPV paskyrimą reikia svarstyti prieš pradedant gydymą fingolimodu, atsižvelgiant į skiepijimo rekomendacijas. Laikantis įprastos klinikinės praktikos, rekomenduojama patikra dėl vėžio, įskaitant Pap testo atlikimą. Makulinė (geltonosios dėmės) edema Makulinės (geltonosios dėmės) edemos kartu su regos sutrikimo simptomais ar be jų pasireiškimo atvejų pranešta 0,5 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų; jų daugiausia pasireikšdavo pirmaisiais 3-4 vaistinio preparato vartojimo mėnesiais (žr. 4.8 skyrių). Todėl praėjus 3-4 mėnesiams nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios, rekomenduojamas oftalmologinis ištyrimas. Jeigu vaistinio preparato vartojantis pacientas bet kuriuo metu pasiskundžia regos sutrikimu, reikia ištirti akių dugną, įskaitant ir geltonąją dėmę. Pacientams, kurie anksčiau sirgo uveitu, ir tiems, kurie serga cukriniu diabetu, yra padidėjusi makulinės (geltonosios dėmės) edemos pasireiškimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas išsėtine skleroze ir kartu cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie kartu serga cukriniu diabetu arba anksčiau sirgo uveitu, rekomenduojamas oftalmologinis ištyrimas prieš pradedant gydymą Fingolimod Olpha bei rekomenduojama vėliau kartotinai atlikti šiuos tyrimus vaistinio preparato vartojimo metu. Pacientams, kuriems pasireiškė makulinė (geltonosios dėmės) edema, tolesnis gydymas nebuvo ištirtas. Jeigu pacientui išsivysto makulinė (geltonosios dėmės) edema, Fingolimod Olpha vartojimą rekomenduojama nutraukti. Apsisprendžiant, ar regresavus makulinei (geltonosios dėmės) edemai vėl pradėti gydymą, ar jo neskirti, reikia atsižvelgti į galimą gydymo naudą ir riziką kiekvienam pacientui atskirai. Kepenų pažeidimai Gauta pranešimų apie išsėtine skleroze sergantiems ir fingolimodo vartojusiems pacientams nustatytą padidėjusį kepenų fermentų, ypatingai alaninaminotransferazės (ALT), taip pat ir gamaglutamiltransferazės (GGT) bei aspartaminotransferazės (AST), aktyvumą. Taip pat gauta pranešimų apie kai kuriuos ūminio kepenų nepakankamumo, kai reikalinga kepenų transplantacija, ir kliniškai reikšmingo kepenų pažeidimo atvejus. Kepenų pažeidimo požymiai, įskaitant padidėjusį kepenų fermentų aktyvumą kraujo serume ir padidėjusią bendro bilirubino koncentraciją, atsirado jau po dešimties dienų po pirmosios dozės pavartojimo, o taip pat buvo pastebėti po ilgesnio vaistinio preparato vartojimo. Klinikinių tyrimų metu 3 kartus ir daugiau virš viršutinės normos ribos (VNR) padidėjęs ALT aktyvumas nustatytas 8,0 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių suaugusių pacientų, lyginant su 1,9 % placebo grupės pacientų. 5 kartus virš VNR padidėjęs ALT aktyvumas nustatytas 1,8 % fingolimodo vartojusių pacientų ir 0,9 % placebo grupės pacientų. Klinikinių tyrimų metu fingolimodo vartojimas buvo nutrauktas tuomet, jeigu šis aktyvumas padidėjo daugiau kaip 5 kartus virš VNR. Atnaujinus vaistinio preparato vartojimą, kai kuriems pacientams kepenų transaminazių aktyvumas vėl padidėjo, tai patvirtina šio sutrikimo ryšį su fingolimodo vartojimu. Klinikinių tyrimų metu transaminazių aktyvumas padidėjo bet kuriuo tyrimo metu, nors dažniausiai tai atsitiko per pirmuosius 12 mėnesių. Nutraukus fingolimodo vartojimą, transaminazių aktyvumas serume tapo normalus per maždaug 2 mėnesius. Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kuriems iki tyrimo pradžios jau buvo sunkus kepenų pažeidimas (Child-Pugh C klasės), todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Dėl imunosupresinių fingolimodo savybių aktyvios eigos virusiniu hepatitu sergantiems pacientams vaistinio preparato vartojimo pradžią reikia atidėti iki tol, kol jie pasveiks. Prieš pradedant gydyti reikia žinoti neseniai (t. y., per paskutiniuosius 6 mėnesius) atliktų transaminazių aktyvumo ir bilirubino koncentracijos tyrimų rezultatus. Tais atvejais, kai klinikinių simptomų nepasireiškia, kepenų transaminazių aktyvumą ir bilirubino koncentraciją serume reikia tirti praėjus 1, 3, 6, 9 ir 12 mėnesių nuo gydymo pradžios bei reguliariai vėliau iki 2 mėnesių po Fingolimod Olpha vartojimo nutraukimo. Nesant klinikinių simptomų, jeigu kepenų transaminazių aktyvumas padidėja daugiau kaip 3, bet mažiau kaip 5 kartus virš VNR, nesant padidėjusiai bilirubino koncentracijai serume, jį tirti reikia dažniau, taip pat kartu reikia ištirti bilirubino koncentraciją ir šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumą serume, siekiant nustatyti, ar šie rodikliai toliau didėja, ir nustatyti, ar yra alternatyvi kepenų funkcijos sutrikimo etiologija. Jeigu kepenų transaminazių aktyvumas padidėja bent 5 kartus virš VNR arba mažiausiai 3 kartus virš VNR ir yra susijęs su bet kokiu bilirubino koncentracijos padidėjimu serume, Fingolimod Olpha vartojimą reikia nutraukti. Reikia tęsti kepenų funkcijos rodiklių stebėjimą. Jeigu serumo rodikliai normalizuojasi (įskaitant atvejus, kai nustatoma alternatyvi kepenų funkcijos sutrikimo priežastis), Fingolimod Olpha vartojimą galima atnaujinti, kruopščiai įvertinus naudos ir rizikos santykį pacientui. Pacientams, kuriems pasireiškia kepenų funkcijos sutrikimą rodančių simptomų, pavyzdžiui, nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, anoreksija ar gelta ir (arba) patamsėjęs šlapimas, reikia nedelsiant ištirti kepenų fermentų aktyvumą ir bilirubino koncentraciją; jeigu patvirtinamas reikšmingas kepenų pažeidimas gydymą reikia nutraukti. Gydymas negali būti atnaujintas, išskyrus atvejus, kai bus nustatyta patikima alternatyvi kepenų pažeidimo požymių ir simptomų etiologija. Nors nėra duomenų, įrodančių, kad pacientams, jau anksčiau sergantiems kepenų ligavartojant fingolimodą, padidėja kepenų funkcijos sutrikimo tyrimų rodmenų padidėjimo rizika, pacientams, kuriems anksčiau buvo reikšminga kepenų liga, Fingolimod Olpha vartoti reikia laikantis saugumo priemonių. Poveikis kraujospūdžiui Nevaldoma vaistiniais preparatais hipertenzija sergantys pacientai nebuvo įtraukiami į klinikinius vaistinio preparato tyrimus prieš jį pateikiant į rinką; todėl Fingolimod Olpha reikia vartoti laikantis ypatingo saugumo priemonių nevaldoma hipertenzija sergantiems pacientams. Išsėtine skleroze (IS) sergančių pacientų klinikinių tyrimų metu fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams sistolinis kraujospūdis vidutiniškai padidėjo maždaug 3 mmHg, o diastolinis kraujospūdis – maždaug 1 mmHg. Padidėjęs kraujospūdis pirmą kartą buvo nustatytas praėjus maždaug 1 mėnesiui nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios ir tokiu išliko tęsiant gydymą. Dviejų metų trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu gauta pranešimų apie hipertenzijos, kaip nepageidaujamo reiškinio, atvejus 6,5 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų ir 3,3 % placebo grupės pacientų. Todėl gydymo metu reikia reguliariai matuoti kraujospūdį. Poveikis kvėpavimo sistemai Fingolimodo vartojantiems pacientams pradedant pirmuoju vaistinio preparato vartojimo mėnesiu pastebėtos nedaug sumažėjusios forsuoto iškvėpimo tūrio (angl. forced expiratory volume – FEV1) ir anglies monoksido difuzijos talpos (angl. diffusion capacity for carbon monoxide – DLCO) reikšmės, poveikis priklausė nuo vaistinio preparato dozės ir išliko stabilus toliau tęsiant vaistinio preparato vartojimą. Fingolimod Olpha reikia laikantis saugumo priemonių vartoti sunkia kvėpavimo sistemos liga, plaučių fibroze ir lėtine obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui esant rinkoje nustatyta retų užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo (UGES) pasireiškimo atvejų 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Pranešta apie pasireiškusius simptomus įskaitant: staiga prasidėjusį sunkų galvos skausmą, pykinimą, vėmimą, psichikos pokyčius, regos sutrikimus ir traukulius. UGES simptomai paprastai yra grįžtami, tačiau gali išsivystyti iki išeminio insulto ar galvos smegenų kraujosruvos. Uždelsus nustatyti diagnozę ir paskirti gydymą, gali atsirasti negrįžtamų neurologinių pasekmių. Įtarus UGES pasireiškimą, Fingolimod Olpha vartojimą reikia nutraukti. Ankstesnis gydymas imunosupresantais arba imunomoduliatoriais Tyrimų, skirtų įvertinti fingolimodo veiksmingumą ir saugumą pacientams, juo pakeitus gydymą teriflunomidu, dimetilfumaratu ar alemtuzumabu, neatlikta. Pacientams keičiant gydymą kitu ligos eigą modifikuojančiu vaistiniu preparatu į gydymą Fingolimod Olpha, būtina atsižvelgti į anksčiau vartoto vaistinio preparato pusinės eliminacijos periodą ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta adityvaus poveikio imuninei sistemai ir tuo pačiu sumažinta ligos suaktyvėjimo rizika. Prieš pradedant skirti Fingolimod Olpha rekomenduojama atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT), kad būtų įsitikinta, jog ankstesniojo gydymo poveikis imuninei sistemai (t. y., citopenija) išnyko. Fingolimod Olpha paprastai galima paskirti vartoti iš karto po gydymo interferonu ar glatiramero acetatu nutraukimo. Jeigu vartota dimetilfumarato, išplovimo (šalinimo iš organizmo) periodas turi būti pakankamas, kad BKT rodikliai atsistatytų prieš pradedant skirti gydymą Fingolimod Olpha. Nutraukus natalizumabo vartojimą, dėl ilgo pusinės eliminacijos laikotarpio šio vaistinio preparato eliminacija paprastai užtrunka iki 2-3 mėnesių. Teriflunomidas iš kraujo plazmos taip pat eliminuojamas lėtai. Netaikant pagreitintos eliminacijos procedūrų, teriflunomido klirensas iš plazmos gali trukti nuo keleto mėnesių iki 2 metų. Rekomenduojama skirti pagreitintos eliminacijos procedūras, kaip nurodyta teriflunomido preparato charakteristikų santraukoje, arba kitu atveju išplovimo (šalinimo iš organizmo) periodas turi būti ne trumpesnis kaip 3,5 mėnesio. Pacientams keičiant gydymą natalizumabu ar teriflunomidu į gydymą Fingolimod Olpha, dėl galimo bendro poveikio imuninei sistemai būtina laikytis atsargumo priemonių. Alemtuzumabui būdingas stiprus ir ilgalaikis imunosupresinis poveikis. Kadangi tikroji šio poveikio trukmė nežinoma, nutraukus gydymą alemtuzumabu pradėti skirti gydymą Fingolimod Olpha nerekomenduojama, nebent pacientui šio gydymo nauda aiškiai viršija riziką. Sprendimas paskirti ilgalaikį gretutinį gydymą kortikosteroidais turi būti priimtas tik atidžiai apsvarsčius. Skyrimas kartu su stipriais CYP450 induktoriais Fingolimodo kartu su stipriais CYP450 induktoriais reikia skirti laikantis saugumo priemonių. Nerekomenduojama skirti kartu su jonažolių žolės (Hypericum perforatum) vaistiniais preparatais (žr. 4.5 skyrių). Piktybiniai navikai Odos piktybiniai navikai Gauta pranešimų apie bazinių (pamatinių) ląstelių karcinomos (BLK) ir kitų odos navikų, įskaitant piktybinę melanomą, plokščiųjų ląstelių karcinomą, Kapoši (Kaposi) sarkomą ir Merkel ląstelių karcinomą, atvejus pacientams, vartojantiems fingolimodo (žr. 4.8 skyrių). Reikia stebėti odos pažeidimus ir rekomenduojamas medicininis odos įvertinimas vizito metu, ir tuomet kas 6-12 mėnesių, o vėliau mažiausiai kartą per metus, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Pasireiškus įtartiniems pažeidimams, pacientui būtina dermatologo konsultacija. Kadangi yra galima piktybinių odos navikų rizika, pacientus, vartojančius fingolimodo, reikia įspėti saugotis saulės spindulių poveikio. Šiems pacientams negali būti skirta fototerapija UVB spinduliais arba fotochemoterapija (PUVA). Limfomos Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta limfomos pasireiškimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Buvo nustatyta heterogeniškų atvejų pagal limfomos pobūdį, daugiausia pasireiškė ne Hodžkino (non-Hodgkin) limfoma, įskaitant ir B ląstelių bei T ląstelių limfomas. Pastebėta odos T ląstelių limfomos (grybiškosios granuliomos [mycosis fungoides]) atvejų. Taip pat nustatytas mirtį lėmęs Epšteino-Baro (Epstein-Barr) virusui (EBV) teigiamos B ląstelių limfomos atvejis. Jeigu įtariama limfoma, gydymą reikia nutraukti. Vaisingos moterys Dėl galimo pavojaus vaisiui, fingolimodo draudžiama vartoti nėštumo metu ir vaisingoms moterims, kurios nenaudoja veiksmingo kontracepcijos metodo. Prieš skiriant gydymą vaisingoms moterims būtina paaiškinti apie šią riziką vaisiui, būtina įsitikinti, kad joms atlikto nėštumo testo rezultatas yra neigiamas, taip pat jas būtina informuoti apie būtinybę naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą gydymo metu ir dar 2 mėnesius po gydymo nutraukimo (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius bei Gydytojo informacinėje pakuotėje pateikiamą informaciją). Tumefaktinės pažaidos Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo gauta retų pranešimų apie tumefaktinių pažaidų atvejus, susijusius su IS paūmėjimu. Pasireiškus sunkiems ligos recidyvo atvejams, reikia atlikti MRT tyrimą, kad būtų galima atmesti tumefaktines pažaidas. Gydytojas turi apsvarstyti gydymo nutraukimą kiekvienu konkrečiu atveju, atsižvelgdamas į galimą gydymo naudą ir riziką kiekvienam pacientui atskirai. Ligos aktyvumo sugrįžimas (atsinaujinimas) nutraukus gydymą fingolimodu Vaistinį preparatą pateikus į rinką, keletui pacientų, kurie nutraukė fingolimodo vartojimą, retai pasireiškė sunkus ligos paūmėjimas. Jis dažniausiai pasireiškė per 12 savaičių po fingolimodo vartojimo nutraukimo, tačiau buvo gauta pranešimų apie šį reiškinį iki 24 savaičių po gydymo fingolimodu nutraukimo. Todėl gydymą fingolimodu reikia nutraukti laikantis saugumo priemonių. Jei manoma, kad būtina nutraukti fingolimodo vartojimą, turi būti įvertinta ypač didelio ligos aktyvumo pasikartojimo galimybė, o pacientai turi būti stebimi, ar jiems nepasireiškė atitinkamų ligos požymių ir simptomų, bei prireikus turi būti pradėtas reikiamas gydymas (žr. toliau „Gydymo nutraukimas“). Gydymo nutraukimas Jeigu priimamas sprendimas nutraukti gydymą Fingolimod Olpha, tam, kad fingolimodas būtų pašalinamas iš kraujotakos, vaistinio preparato būtina nevartoti 6 savaites (šis laikas pagrįstas pusinės eliminacijos laikotarpiu) (žr. 5.2 skyrių). Daugeliui pacientų limfocitų skaičius palaipsniui tampa normalus per 1-2 mėnesius po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo (žr. 5.1 skyrių), tačiau kai kuriems pacientams visiškas atsistatymas gali užtrukti žymiai ilgiau. Šiuo laikotarpiu pradėjus skirti kitų vaistinių preparatų, kartu pasireikš ir fingolimodo poveikis. Netrukus po Fingolimod Olpha vartojimo nutraukimo pradėjus skirti imunosupresantų, gali pasireikšti adityvus poveikis imuninei sistemai, todėl reikia laikytis atsargumo priemonių. Nutraukus fingolimodo vartojimą dėl PDL, rekomenduojama stebėti pacientus, ar neatsiranda imuniteto atsistatymo uždegiminio sindromo (PDL–IRIS) požymių (žr. skyrių anksčiau „Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija“). Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių pacientams, kuriems nutrauktas gydymas fingolimodu, dėl ligos atsinaujinimo pavojaus (žr. anksčiau „Ligos aktyvumo sugrįžimas (atsinaujinimas) nutraukus gydymą fingolimodu“). Jei Fingolimod Olpha vartojimą būtina nutraukti, šiuo laikotarpiu pacientai turi būti stebimi dėl galimų ligos atsinaujinimo požymių. Serologinių tyrimų rezultatų netikslumas Kadangi fingolimodas mažina limfocitų skaičių kraujyje dėl jų persiskirstymo antriniuose limfoidiniuose organuose, Fingolimod Olpha vartojantiems pacientams limfocitų skaičiaus nustatymas periferiniame kraujyje negali būti naudojamas vertinant limfocitų tipų pokyčius. Laboratoriniams tyrimams, kai reikia analizuoti cirkuliuojančias mononuklearines ląsteles, atlikti būtina paimti didesnį kraujo kiekį, kadangi yra sumažėjęs cirkuliuojančių limfocitų skaičius. Vaikų populiacija Saugumo savybių pobūdis vaikams yra panašus į nustatytąjį suaugusiesiems, todėl suaugusiesiems nurodyti įspėjimai ir atsargumo priemonės taip pat taikomi vaikams. Skiriant Fingolimod Olpha vaikams ypatingai svarbu atsižvelgti į toliau nurodytus įspėjimus: - skiriant pirmąją dozę reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. anksčiau poskyrį „Bradiaritmija“). Pacientams keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama laikytis tokių pat atsargumo priemonių, kaip ir pradedant skirti pirmąją dozę; - kontroliuojamojo vaikų tyrimo D2311 metu nustatyta traukulių, nerimo, depresinės nuotaikos ir depresijos atvejų, kurių pasireiškimo dažnis fingolimodo vartojusiems pacientams buvo didesnis nei vartojusiesiems interferono beta-1a. Šiam pacientų pogrupiui reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Vaikų populiacija“); - fingolimodo vartojusiems vaikams pastebėta izoliuotai nedaug padidėjusios bilirubino koncentracijos atvejų; - rekomenduojama, kad prieš paskiriant gydymą Fingolimod Olpha vaikams būtų užbaigtas visas imunizacijos planas pagal galiojančias imunizacijos gaires (žr. anksčiau poskyrį „Infekcijos“); - turima labai nedaug duomenų apie vaistinio preparato poveikį 10-12 metų vaikams, sveriantiesiems mažiau kaip 40 kg arba tiems, kurių lytinio brendimo stadija pagal Tanner yra < 2 (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Šių pogrupių pacientams reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi turima labai nedaug klinikinio tyrimo duomenų; - neturima ilgalaikio vartojimo saugumo duomenų vaikų populiacijai. Vienoje šio vaistinio preparato kietojoje kapsulėje yra mažiau nei 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 10 %) vartojant 0,5 mg dozę buvo galvos skausmas (24,5 %), padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas (15,2 %), viduriavimas (12,6 %), kosulys (12,3 %), gripas (11,4 %), sinusitas (10,9 %) ir nugaros skausmas (10,0 %). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Toliau nurodytos klinikinių tyrimų metu ir iš spontaninių pranešimų bei literatūros šaltinių po Fingolimod Olpha pateikimo į rinką gautos nepageidaujamos reakcijos. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažnas: | Labai dažnas: | Gripas Sinusitas Dažnas: | Dažnas: | Herpes viruso sukelta infekcija Bronchitas Įvairiaspalvė dedervinė Nedažnas: | Nedažnas: | Pneumonija Dažnis nežinomas: | Dažnis nežinomas: | Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)** Kriptokokų sukeltos infekcijos** Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Dažnas: | Dažnas: | Bazinių (pamatinių) ląstelių karcinoma Nedažnas: | Nedažnas: | Piktybinė melanoma**** Retas: | Retas: | Limfoma*** Plokščiųjų ląstelių karcinoma**** Labai retas: | Labai retas: | Kapoši (Kaposi) sarkoma**** Dažnis nežinomas: | Dažnis nežinomas: | Merkel ląstelių karcinoma*** Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Dažnas: | Dažnas: | Limfopenija Leukopenija Nedažnas: | Nedažnas: | Trombocitopenija Dažnis nežinomas: | Dažnis nežinomas: | Autoimuninė hemolizinė anemija*** Periferinė edema*** Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Dažnis nežinomas: | Dažnis nežinomas: | Padidėjusio jautrumo reakcijos gydymo pradžioje, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę ir angioneurozinę edemą*** Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažnas: | Dažnas: | Depresija Nedažnas: | Nedažnas: | Depresinė nuotaika Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas: | Labai dažnas: | Galvos skausmas Dažnas: | Dažnas: | Svaigulys Migrena Nedažnas: | Nedažnas: | Traukuliai Retas: | Retas: | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES)* Dažnis nežinomas: | Dažnis nežinomas: | Sunkus ligos paūmėjimas nutraukus fingolimodo vartojimą*** Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažnas: | Dažnas: | Neryškus matymas Nedažnas: | Nedažnas: | Makulinė (geltonosios dėmės) edema Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažnas: | Dažnas: | Bradikardija Atrioventrikulinė blokada Labai retas: | Labai retas: | T bangos inversija*** Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Dažnas: | Dažnas: | Hipertenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažnas: | Labai dažnas: | Kosulys Dažnas: | Dažnas: | Dispnėja (dusulys) Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas: | Labai dažnas: | Viduriavimas Nedažnas: | Nedažnas: | Pykinimas*** Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Dažnis nežinomas: | Dažnis nežinomas: | Ūminis kepenų nepakankamumas*** Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažnas: | Dažnas: | Egzema AlopecijaNiežėjimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnas: | Labai dažnas: | Nugaros skausmas Dažnas: | Dažnas: | Mialgija Artralgija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Dažnas: | Dažnas: | Astenija Tyrimai | Tyrimai | Tyrimai Labai dažnas: | Labai dažnas: | Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (padidėjęs alaninaminotransferazės, gamaglutamiltransferazės, aspartataminotransferazės aktyvumas) Dažnas: | Dažnas: | Sumažėjęs kūno svoris*** Padidėjusi trigliceridų koncentracija kraujyje Nedažnas: | Nedažnas: | Sumažėjęs neutrofilų skaičius * ** *** **** | Dažnio kategorija nustatyta remiantis apskaičiuotąja fingolimodo ekspozicija maždaug 10 000 pacientų visuose klinikiniuose tyrimuose. Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo pranešta apie PDL, IRIS ir kriptokokų sukeltas infekcijas (įskaitant kriptokokų sukelto meningito atvejus) (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, gautos iš spontaninių pranešimų bei literatūros šaltinių. Dažnio kategorija ir rizikos įvertinimas buvo pagrįsti visų klinikinių tyrimų duomenimis, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 24 000 pacientų, vartojusių 0,5 mg fingolimodo. | Dažnio kategorija nustatyta remiantis apskaičiuotąja fingolimodo ekspozicija maždaug 10 000 pacientų visuose klinikiniuose tyrimuose. Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo pranešta apie PDL, IRIS ir kriptokokų sukeltas infekcijas (įskaitant kriptokokų sukelto meningito atvejus) (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, gautos iš spontaninių pranešimų bei literatūros šaltinių. Dažnio kategorija ir rizikos įvertinimas buvo pagrįsti visų klinikinių tyrimų duomenimis, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 24 000 pacientų, vartojusių 0,5 mg fingolimodo. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Infekcijos Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, bendrasis infekcijų pasireiškimo dažnis (65,1 %) 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusiems pacientams buvo panašus kaip placebo grupės pacientams. Tačiau fingolimodo vartojusiems pacientams dažniau pasireiškė apatinių kvėpavimo takų infekcijų, pirmiausia bronchito, ir, ne taip žymiai dažniau, herpes viruso sukeltų infekcijų bei pneumonijos atvejų. Gauta pranešimų apie kelis išplitusios herpes infekcijos, įskaitant mirtį lėmusius, atvejus, pasireiškusius net ir 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie oportunistinių patogenų sukeltų infekcijų atvejus, tokius kaip virusinius (pavyzdžiui, varicella zoster virusą [VZV], John Cunningham virusą [JCV], sukeliantį progresuojančią daugiažidinę leukoencefalopatiją, herpes simplex virusą [HSV]), grybelinius (pavyzdžiui, cryptococci, įskaitant kriptokokų sukeltą meningitą) arba bakterinius (pavyzdžiui, netipines mikobakterijas), kai kurie iš jų buvo mirtini (žr. 4.4 skyrių). Po vaistinio preparato registracijos gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie žmogaus papilomos viruso (ŽPV) sukeltos infekcijos, įskaitant papilomos, displazijų, karpų ir su ŽPV susijusio vėžio, atvejus (žr. 4.4 skyrių). Dėl imunosupresinių fingolimodo savybių, vakcinacijos nuo ŽPV paskyrimą reikia svarstyti prieš pradedant gydymą fingolimodu, atsižvelgiant į skiepijimo rekomendacijas. Laikantis įprastos klinikinės praktikos, rekomenduojama patikra dėl vėžio, įskaitant Pap testo atlikimą. Makulinė (geltonosios dėmės) edema Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, makulinė (geltonosios dėmės) edema pasireiškė 0,5 % rekomenduojamą 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusių pacientų ir 1,1 % didesnę 1,25 mg dozę vartojusių pacientų. Daugeliu atvejų šis sutrikimas pasireiškė per pirmuosius 3-4 vaistinio preparato vartojimo mėnesius. Kai kuriems pacientams pasireiškė neryškus matymas ar sumažėjęs regos aštrumas, tačiau kitiems pacientams nepasireiškė jokių simptomų, o sutrikimas buvo nustatytas įprastinio oftalmologinio tyrimo metu. Makulinė (geltonosios dėmės) edema paprastai sumažėjo ar visiškai išnyko savaime nutraukus gydymą. Šio sutrikimo pasikartojimo rizika vėl atnaujinus vaistinio preparato vartojimą nebuvo tirta. Tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo dažnis didesnis tiems išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie anksčiau sirgo uveitu (17 % atvejų šiems pacientams lyginant su 0,6 % atvejų pacientams, kuriems anksčiau nebuvo uveito).Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas išsėtine skleroze ir cukriniu diabetu (t. y., liga, kuri susijusi su padidėjusia makulinės [geltonosios dėmės] edemos pasireiškimo rizika) sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai po inkstų transplantacijos ir į kuriuos buvo įtraukti cukriniu diabetu sirgę pacientai, duomenimis, vartojant 2,5 mg ir 5 mg fingolimodo dozes, 2 kartus padidėjo makulinės (geltonosios dėmės) edemos pasireiškimo dažnis. Bradiaritmija Gydymo pradėjimas sukelia laikiną širdies susitraukimų dažnio sumažėjimą ir taip pat gali būti susijęs su atrioventrikulinio laidumo sulėtėjimu. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, labiausia širdies susitraukimų dažnis sumažėjo per 6 valandas po vaistinio preparato paskyrimo; fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams širdies susitraukimų dažnis vidutiniškai sumažėjo 12-13 kartų per minutę. Fingolimodo 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams mažesnis kaip 40 kartų per minutę širdies susitraukimų dažnis suaugusiesiems ir mažesnis kaip 50 kartų per minutę dažnis vaikams pastebėtas retai. Toliau tęsiant ilgalaikį gydymą vidutinis širdies susitraukimų dažnis grįžo į pradines reikšmes per vieną mėnesį. Bradikardija paprastai buvo besimptomė, tačiau keliems pacientams pasireiškė lengvų ar vidutinio sunkumo simptomų, įskaitant hipotenziją, svaigulį, nuovargį ir (arba) palpitacijas, kurie išnyko per pirmąsias 24 valandas po vaistinio preparato vartojimo pradžios (taip pat žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys suaugę pacientai ir vaikai, duomenimis, po gydymo pradėjimo buvo nustatyta pirmojo laipsnio atrioventrikulinė blokada (EKG stebimas pailgėjęs PR intervalas). Suaugusiųjų klinikinių tyrimų metu ši blokada nustatyta 4,7 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų, 2,8 % leidžiamo į raumenis interferono beta-1a vartojusių pacientų ir 1,6 % placebo grupės pacientų. Antrojo laipsnio atrioventrikulinė blokada nustatyta mažiau kaip 0,2 % 0,5 mg fingolimodo vartojusių suaugusių pacientų. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pavienių pranešimų apie laikinos, savaime praeinančios visiškos AV blokados pasireiškimo atvejus per šešių valandų trukmės stebėjimo laikotarpį po pirmosios fingolimodo dozės vartojimo. Pacientai pasveiko savaime. Tiek klinikinių tyrimų metu, tiek vaistiniam preparatui esant rinkoje stebėti širdies laidumo sutrikimai paprastai buvo laikini, besimptomiai ir praėjo per pirmąsias 24 valandas nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios. Nors daugeliui pacientų nereikėjo taikyti medicininės pagalbos priemonių, vienam 0,5 mg fingolimodo vartojusiam pacientui dėl pasireiškusios besimptomės antrojo laipsnio pagal Mobitz I klasifikaciją atrioventrikulinės blokados buvo skirta izoprenalino. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, nustatyta pavienių vėlyvos pradžios reiškinių, įskaitant atvejus, kai per 24 valandas nuo pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo pasireiškė praeinanti asistolija ir ištiko nepaaiškinama mirtis. Šių reiškinių pasireiškimą galėjo lemti ir kartu vartojami vaistiniai preparatai, ir (arba) kitos gretutinės ligos. Jų pasireiškimo ryšys su fingolimodo vartojimu neaiškus. Kraujospūdis Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, 0,5 mg fingolimodo dozės vartojimas buvo susijęs su vidutiniu sistolinio kraujospūdžio padidėjimu maždaug 3 mmHg ir diastolinio kraujospūdžio padidėjimu maždaug 1 mmHg (kraujospūdis padidėjo praėjus maždaug 1 mėnesiui po vaistinio preparato vartojimo pradžios). Šis padidėjimas išliko tęsiant vaistinio preparato vartojimą. Hipertenzija pasireiškė 6,5 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų ir 3,3 % placebo grupės pacientų. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie per pirmąjį mėnesį po vaistinio preparato vartojimo pradžios ir pirmąją gydymo dieną pasireiškusius hipertenzijos atvejus, dėl kurių gali reikėti skirti antihipertenzinių vaistinių preparatų arba nutraukti fingolimodo vartojimą (taip pat žr. 4.4 skyriuje poskyrį „Poveikis kraujospūdžiui“). Kepenų funkcija Gauta pranešimų apie išsėtine skleroze sergantiems ir fingolimodo vartojusiems suaugusiems pacientams ir vaikams pasireiškusius kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo atvejus. Klinikinių tyrimų duomenimis, besimptomis ALT aktyvumo serume padidėjimas ≥ 3x VNR (viršutinė normos riba) ir ≥ 5x VNR pasireiškė, atitinkamai, 8,0 % ir 1,8 % 0,5 mg fingolimodo vartojusių suaugusių pacientų. Kai kuriems pacientams po kurio laiko vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato, kepenų transaminazių aktyvumas vėl padidėjo, tai patvirtina šio sutrikimo ryšį su vaistinio preparato vartojimu. Klinikinių tyrimų metu transaminazių aktyvumas padidėjo bet kuriuo tyrimo metu, nors dažniausiai tai atsitiko per pirmuosius 12 mėnesių. Nutraukus gydymą, ALT aktyvumas grįždavo į normalias reikšmes maždaug per 2 mėnesius. Keliems pacientams (N = 10 1,25 mg dozę vartojusiųjų tarpe ir N = 2 0,5 mg dozę vartojusiųjų tarpe), kuriems ALT aktyvumas padidėjo ≥ 5x VNR ir kurie toliau vartojo fingolimodo, ALT aktyvumas grįžo į normalias reikšmes maždaug per 5 mėnesius (taip pat žr. 4.4 skyriuje poskyrį „Kepenų funkcija“). Nervų sistemos sutrikimai Klinikinių tyrimų metu didesnes fingolimodo dozes (1,25 mg ar 5,0 mg) vartojusiems pacientams pasireiškė retų nervų sistemos sutrikimų atvejų, įskaitant išeminius ir hemoraginius insultus ir netipinius nervų sistemos sutrikimų atvejus, tokius kaip į ūminį diseminuotą (išsėtinį) encefalomielitą panašų sutrikimą. Klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką, fingolimodo vartojusiems pacientams nustatyta traukulių pasireiškimo, įskaitant epilepsinės būklės, atvejų. Kraujagyslių sutrikimai Didesnę fingolimodo dozę (1,25 mg) vartojusiems pacientams pasireiškė retų periferinių arterijų okliuzinės ligos atvejų. Kvėpavimo sistema Fingolimodo vartojusiems pacientams nustatytos nuo vaistinio preparato dozės priklausomos nedaug sumažėjusios forsuoto iškvėpimo tūrio (FEV1) ir anglies monoksido difuzijos talpos (DLCO) reikšmės, jos pradeda mažėti nuo pirmojo vaistinio preparato vartojimo mėnesio ir vėliau išlieka stabilios. Po 24 mėnesių numanomos procentinės FEV1 reikšmės sumažėjimas, lyginant su pradine reikšme, buvo 2,7 % fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams ir 1,2 % placebo grupės pacientams, šis skirtumas išnyko nutraukus vaistinio preparato vartojimą. Po 24 mėnesių DLCO reikšmės sumažėjimas buvo 3,3 % fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams ir 2,7 % placebo grupės pacientams (taip pat žr. 4.4 skyrių „Poveikis kvėpavimo sistemai“). Limfomos Tiek klinikinių tyrimų metu, tiek vaistinį preparatą pateikus į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius skirtingų tipų limfomų, įskaitant mirtį lėmusios Epšteino-Baro (Epstein-Barr) virusui (EBV) teigiamos B ląstelių limfomos, atvejus. Ne Hodžkino (non-Hodgkin) limfomos (B ląstelių ir T ląstelių) atvejų pasireiškimo dažnis klinikinių tyrimų metu buvo didesnis nei tikėtinas dažnis bendrojoje populiacijoje. Be to vaistinį preparatą pateikus į rinką taip pat gauta pranešimų apie T ląstelių limfomos atvejus, įskaitant odos T ląstelių limfomos (grybiškosios granuliomos [mycosis fungoides]) atvejus (taip pat žr. 4.4 skyrių „Piktybiniai navikai“). Hemofagocitinis sindromas Gauta pranešimų apie labai retus, mirtį lėmusius hemofagocitinio sindromo (angl., haemophagocytic syndrome – HPS) atvejus, kurie pasireiškė fingolimodo vartojusiems ir infekcija sirgusiems pacientams. HPS yra reta būklė, kurios pasireiškimas susijęs su infekcijomis, imunosupresija ir įvairiomis autoimuninėmis ligomis. Vaikų populiacija Kontroliuojamojo vaikų klinikinio tyrimo D2311 duomenimis (žr. 5.1 skyrių), bendrasis saugumo savybių pobūdis vaikams (nuo 10 iki jaunesnių kaip 18 metų), vartojusiems fingolimodo 0,25 mg arba 0,5 mg paros dozę, buvo panašus kaip ir nustatytasis suaugusiems pacientams. Tačiau šio tyrimo metu vaikams pastebėta daugiau nervų sistemos ir psichikos sutrikimų. Šio pogrupio pacientams reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi turima labai nedaug šio klinikinio tyrimo metu gautų duomenų. Tyrimo su vaikais metu traukulių atvejų nustatyta 5,6 % fingolimodo vartojusių pacientų ir 0,9 % interferonu beta-1a gydytų pacientų. Žinoma, kad depresija ir nerimas dažniau pasireiškia išsėtine skleroze sergančiųjų populiacijoje. Depresijos ir nerimo atvejų taip pat buvo nustatyta fingolimodo vartojusiems vaikams. Fingolimodo vartojusiems vaikams pastebėta izoliuotai nedaug padidėjusios bilirubino koncentracijos atvejų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.