Fingolimod Zentiva

Fingolimod Zentiva skirtas kaip ligos eigą modifikuojanti monoterapija itin aktyvios formos recidyvuojančiai remituojančiai išsėtinei sklerozei gydyti šioms suaugusių pacientų ir 10 metų bei vyresnių vaikų populiacijos pacientų, kurių kūno masė > 40 kg, grupėms: itin aktyvia ligos forma sergantiems pacientams, kuriems nepadeda visavertis ir tinkamas gydymo kursas bent vienu ligos eigą modifikuojančiu vaistiniu preparatu (išimtys ir informacija apie „išplovimo“ (šalinimo iš organizmo) periodus pateikiamos 4.4 ir 5.1 skyriuose). arba sparčiai besivystančia sunkia recidyvuojančia remituojančia išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie patyrė 2 arba daugiau neįgalumą sukeliančių paūmėjimų per vienerius metus, bei kuriems atlikus galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimą (MRT) nustatyta 1 arba daugiau gadolinį kaupiančių židinių arba reikšmingai padaugėjo T2 režime matomų židinių, lyginant su paskutiniuoju neseniai atliktu MRT.

Imunodeficito sindromas. Pacientai, kuriems yra padidėjusi oportunistinių infekcijų pasireiškimo rizika, įskaitant pacientus, kurių susilpnėjęs imunitetas (pavyzdžiui, tokius, kuriems šiuo metu taikomas imunitetą slopinantis gydymas ar kurių susilpnėjęs imunitetas dėl anksčiau taikyto gydymo). Įtariama arba diagnozuota progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) (žr. 4.4 skyrių). Ūminė aktyvios eigos infekcija, aktyvios eigos lėtinė infekcija (hepatitas, tuberkuliozė). Aktyvūs piktybiniai navikai. Sunkus kepenų veiklos sutrikimas (Child-Pugh C klasės). Pacientai, kurie per pastaruosius 6 mėnesius sirgo miokardo infarktu (MI), nestabiliąja krūtinės angina, insultu/praeinančiu smegenų išemijos priepuoliu (PSIP), dekompensuotu širdies nepakankamumu (reikalaujantis stacionaraus gydymo) arba III/IV funkcinės klasės širdies nepakankamumu pagal Niujorko širdies asociacijos (angl. New York Heart Asscociation, [NYHA]) klasifikaciją (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, sergantys sunkia širdies aritmija, kuriems reikalingas antiaritminis gydymas Ia klasės ar III klasės antiaritminiais vaistiniais preparatais (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kuriems yra antrojo laipsnio Mobitz II tipo atrioventrikulinė (AV) blokada ar trečiojo laipsnio AV blokada, arba sinusinio mazgo silpnumo sindromas, jeigu nenaudojamas širdies stimuliatorius (žr. 4.4 skyrių). Pacientai, kurių pradinis QTc intervalas yra ≥ 500 ms (žr. 4.4 skyrių). Nėštumo metu ir vaisingo amžiaus moterims, nenaudojančioms veiksmingos kontracepcijos (žr. 4.4 ir 4.6 skyrius). Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai.

Gydymą turi skirti ir toliau tęsti išsėtinės sklerozės srityje patirties turintis gydytojas. Dozavimas Suaugusiesiems rekomenduojama fingolimodo dozė yra viena per burną vartojama 0,5 mg kapsulė kartą per parą. Vaikų populiacijos pacientams (10 metų ir vyresniems) rekomenduojama dozė priklauso nuo kūno svorio. Vaikams, kurių kūno svoris yra > 40 kg: viena per burną vartojama 0,5 mg kapsulė kartą per parą. Vaikų populiacijos pacientams, kurių kūno svoris yra ≤ 40 kg: viena per burną vartojama 0,25 mg kapsulė kartą per parą. Kadangi Fingolimod Zentiva yra tik 0,5 mg kapsulėmis, jis nėra tinkamas vaikų populiacijos pacientams, kurių kūno svoris yra ≤ 40 kg. Yra kitų farmacinių kompanijų tiekiamų tinkamų vaistinių preparatų. Vaikų populiacijos pacientams, kuriems gydymas pradedamas 0,25 mg kapsulėmis ir kuriems vėliau kūno svoris stabiliai viršija 40 kg, reikia pakeisti gydymą į 0,5 mg kapsules. Keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama pakartotinai laikytis tokių pat pirmosios dozės poveikio stebėjimo priemonių, kaip ir pradedant gydymą. Vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato rekomenduojamas toks pat paciento būklės stebėjimo pobūdis, kaip ir pradedant vartoti pirmąją dozę, tais atvejais, kai gydymas buvo nutrauktas: 1 dienai ar ilgiau per pirmąsias 2 gydymo savaites; ilgiau kaip 7 dienoms per 3-iąją ir 4-ąją gydymo savaites; ilgiau kaip 2 savaitėms po pirmojo gydymo mėnesio. Jeigu gydymas buvo nutrauktas trumpesniam laikui nei nurodyta anksčiau, gydymą reikia tęsti geriant kitą dozę, kaip įprasta (žr. 4.4 skyrių). Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Fingolimod Zentiva reikia atsargiai vartoti 65 metų ir vyresniems pacientams, nes duomenų apie saugumą ir veiksmingumą nepakanka (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pagrindinių išsėtine skleroze sergančių ligonių tyrimų metu fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kuriems buvo inkstų sutrikimas. Remiantis klinikinės farmakologijos tyrimų duomenimis, pacientams, kuriems yra nesunkus, vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų veiklos sutrikimas, vaistinio preparato dozės keisti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Fingolimod Zentiva draudžiama vartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų veiklos sutrikimas (Child-Pugh C klasės) (žr. 4.3 skyrių). Nors pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų veiklos sutrikimas, vaistinio preparato dozės keisti nereikia, šiems pacientams pradėti vartoti vaistinio preparato reikia atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Vaikų populiacija Fingolimod Zentiva saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 10 metų vaikams dar neištirtas. Duomenų nėra. Turima labai nedaug duomenų apie vaistinio preparato poveikį 10–12 metų vaikams (žr. 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Vartojimo metodas Šis vaistinis preparatas skirtas vartoti per burną. Fingolimod Zentiva galima vartoti su maistu arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių). Kapsules visada reikia nuryti nepažeistas, jų atidaryti negalima.

Bradiaritmija Gydymo paskyrimas sukelia laikiną širdies susitraukimų dažnio sumažėjimą ir taip pat gali būti susijęs su AV laidumo sulėtėjimu, įskaitant pavienius laikinos, savaime praeinančios visiškos AV blokados pasireiškimo atvejus (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Po pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo širdies susitraukimų dažnis pradeda mažėti per vieną valandą, o stipriausias poveikis būna per 6 valandas. Šis poveikis po vaistinio preparato dozės vartojimo išlieka keletą dienų, tačiau paprastai būna silpnesnis, o per keletą savaičių paprastai išnyksta. Toliau tęsiant vaistinio preparato vartojimą, vidutinis širdies susitraukimų dažnis per vieną mėnesį grįžta į pradines reikšmes. Tačiau atskiriems pacientams iki pirmojo mėnesio pabaigos širdies susitraukimų dažnis gali negrįžti iki pradinių reikšmių. Širdies laidumo sutrikimai paprastai buvo laikini ir besimptomiai. Dėl jų pasireiškimo paprastai gydymo skirti nereikėjo, ir jie praeidavo per pirmąsias 24 vaistinio preparato vartojimo valandas. Prireikus fingolimodo sukeltą sumažėjusį širdies susitraukimų dažnį galima padidinti parenteriniu būdu pavartojus atropino ar izoprenalino. Prieš vartojant pirmąją fingolimodo dozę ir praėjus 6 valandoms po jos vartojimo visiems pacientams reikia užregistruoti EKG bei išmatuoti kraujospūdį. 6 valandas visų pacientų būklę reikia stebėti dėl galimo bradikardijos požymių ir simptomų pasireiškimo, jiems kas valandą reikia matuoti širdies susitraukimų dažnį ir kraujospūdį. Šiuo 6 valandų trukmės laikotarpiu rekomenduojama registruoti nuolatinę (realaus laiko) EKG. Pacientams keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama laikytis tokių pat atsargumo priemonių, kaip ir pradedant skirti pirmąją dozę. Jeigu pavartojus vaistinio preparato dozę pasireikštų su bradiaritmija susijusių simptomų, reikia pradėti taikyti tinkamas medicininės pagalbos priemones bei pacientų būklę toliau stebėti, kol simptomai išnyks. Jeigu būklės stebėjimo po pirmosios dozės vartojimo laikotarpiu pacientui prireikia skirti vaistinių preparatų, paciento būklę reikia toliau stebėti per naktį gydymo įstaigoje, o po antrosios fingolimodo dozės vartojimo reikia pakartotinai stebėti paciento būklę taip pat, kaip po pirmosios dozės vartojimo. Jeigu širdies susitraukimų dažnis praėjus 6 valandoms po pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo yra mažiausias (tai gali rodyti, kad dar nėra pasireiškęs didžiausias farmakodinaminis poveikis širdies veiklai), paciento būklę reikia toliau stebėti dar bent 2 valandas, kol širdies susitraukimų dažnis pradeda didėti. Be to, jeigu praėjus 6 valandoms širdies susitraukimų dažnis suaugusiesiems yra mažesnis kaip 45 kartai per minutę, 12 metų ir vyresniems vaikams yra mažesnis kaip 55 kartai per minutę, o 10–12 metų vaikams – mažesnis kaip 60 kartų per minutę, arba EKG registruojama naujai atsiradusi antrojo ar didesnio laipsnio AV blokada arba QTc intervalas yra ≥ 500 ms, paciento būklę reikia toliau stebėti (mažiausiai per naktį), kol simptomai išnyks. Jeigu bet kuriuo metu pasireikštų trečiojo laipsnio AV blokada, paciento būklę taip pat reikia toliau stebėti (mažiausiai per naktį). Vėl pradėjus skirti gydymą fingolimodu gali pasikartoti poveikis širdies susitraukimų dažniui ir AV laidumui priklausomai nuo to, kuriam laikui buvo nutrauktas vaistinio preparato vartojimas ir kada tai įvyko nuo gydymo pradžios. Vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato rekomenduojamas toks pat paciento būklės stebėjimo pobūdis, kaip ir pradedant vartoti pirmąją dozę, tais atvejais, kai gydymas buvo nutrauktas (žr. 4.2 skyrių). Gauta labai retų pranešimų apie T bangos inversijos atvejus suaugusiems pacientams, gydytiems fingolimodu. T bangos inversijos atveju, gydytojas turi įsitikinti, kad pacientui nėra susijusių miokardo išemijos požymių ar simptomų. Jei įtariama miokardo išemija, rekomenduojama pasikonsultuoti su kardiologu. Kadangi vartojant vaistinio preparato gali pasireikšti sunkių širdies ritmo sutrikimų arba reikšminga bradikardija, fingolimodo negalima vartoti pacientams, kuriems yra sinoatrialinio laidumo blokada, kuriems anksčiau buvo simptomus sukėlusi bradikardija, pasikartojančios sinkopės ar širdies sustojimas, taip pat tiems, kuriems reikšmingai pailgėjęs QT intervalas (QTc > 470 ms [suaugusioms moterims], QTc > 460 ms [mergaitėms ir paauglėms] arba > 450 ms [suaugusiems vyrams, berniukams ir paaugliams]), arba yra nekontroliuojama hipertenzija ar sunki miego apnėja (taip pat žr. 4.3 skyrių). Šiems pacientams gydymo fingolimodu skyrimą galima svarstyti tik tais atvejais, kai manoma, jog laukiama nauda viršys galimą riziką, o prieš pradedant vartoti vaistinio preparato reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl tinkamų būklės stebėjimo priemonių. Po vaistinio preparato vartojimo pradžios pacientų būklę rekomenduojama stebėti mažiausiai per naktį (taip pat žr. 4.5 skyrių). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas širdies ritmo sutrikimais sergantiems pacientams, kuriems reikia skirti gydymą Ia klasės (pvz., chinidinu, dizopiramidu) arba III klasės (pvz., amjodaronu, sotaloliu) antiaritminiais vaistiniais preparatais. Ia klasės ir III klasės antiaritminių vaistinių preparatų vartojimas buvo susijęs su torsades de pointes pasireiškimo atvejais pacientams, kuriems yra bradikardija (žr. 4.3 skyrių). Yra nedaug patirties apie fingolimodo skyrimą pacientams, kurie kartu vartoja beta adrenoblokatorių, širdies susitraukimų dažnį mažinančių kalcio kanalų blokatorių (pvz., verapamilio ar diltiazemo) arba kitų širdies susitraukimų dažnį galinčių mažinti medžiagų (pvz., ivabradino, digoksino, cholinesterazę slopinančių vaistinių preparatų ar pilokarpino). Kadangi gydymo fingolimodu pradžia taip pat susijusi su sumažėjusio širdies susitraukimų dažnio pasireiškimu (taip pat žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Bradiaritmija“), kartu vartojant šių medžiagų gydymo pradžioje, gali pasireikšti sunki bradikardija ir širdies laidumo blokada. Kadangi gali pasireikšti adityvus poveikis širdies susitraukimų dažniui, fingolimodo negalima pradėti skirti pacientams, kurie jau vartoja nurodytų medžiagų (taip pat žr. 4.5 skyrių). Šiems pacientams gydymo fingolimodu skyrimą galima svarstyti tik tais atvejais, kai manoma, jog laukiama nauda viršys galimą riziką. Jeigu svarstoma pradėti taikyti gydymą fingolimodu, reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl gydymo keitimo į širdies susitraukimų dažnio nemažinančius vaistinius preparatus prieš pradedant vartoti šio vaistinio preparato. Jeigu širdies susitraukimų dažnį mažinančio gydymo nutraukti negalima, reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl tinkamų būklės stebėjimo priemonių po pirmosios vaistinio preparato dozės pavartojimo, taip pat pacientų būklę rekomenduojama stebėti mažiausiai per naktį (taip pat žr. 4.5 skyrių). QT intervalas Išsamaus vaistinio preparato poveikio QT intervalui tyrimo duomenimis, vartojant 1,25 mg arba 2,5 mg fingolimodo dozes ir nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai, kai vis dar tęsėsi neigiamas chronotropinis vaistinio preparato poveikis, nustatytas pailgėjęs QTc intervalas, kurio viršutinė 90 % PI riba buvo ≤ 13,0 ms. Ryšio tarp fingolimodo dozės ar ekspozicijos ir pailgėjusio QTc intervalo nenustatyta. Stabilių signalų dėl su gydymo fingolimodu susijusio QTc intervalo pailgėjimo, vertinant tiek absoliučių, tiek pokyčio nuo pradinių reikšmių, nenustatyta. Klinikinė šių duomenų reikšmė nežinoma. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, nenustatyta kliniškai reikšmingo poveikio QTc intervalo pailgėjimui, tačiau į šiuos klinikinius tyrimus nebuvo įtraukiami pacientai, kuriems buvo padidėjusi QT intervalo pailgėjimo rizika. Pacientams, kuriems yra atitinkamų rizikos veiksnių, pavyzdžiui, hipokalemija ar įgimtas QT intervalo pailgėjimas, geriausia vengti skirti QTc intervalą galinčių ilginti vaistinių preparatų. Imunosupresinis poveikis Fingolimodas sukelia imunosupresinį poveikį, dėl kurio atsiranda infekcijos pavojus pacientams, įskaitant oportunistines infekcijas, kurios gali būti mirtinos, ir padidina limfomų bei kitų piktybinių navikų, ypač odos, išsivystymo riziką. Gydytojai turi atidžiai stebėti pacientus, ypač tuos, kuriems yra gretutinių būklių ar žinomų veiksnių, pavyzdžiui, ankstesnis imunosupresinis gydymas. Jei įtariama ši rizika, gydytojas turi apsvarstyti gydymo nutraukimą kiekvienu konkrečiu atveju (taip pat žr. 4.4 skyriaus poskyrius „Infekcijos“ ir „Odos piktybiniai navikai“, bei 4.8 skyriaus poskyrį „Limfomos“). Infekcijos Pagrindinis farmakodinaminis fingolimodo poveikis yra nuo dozės priklausomas limfocitų skaičiaus sumažėjimas periferiniame kraujyje iki 20–30 % lyginant su pradine reikšme. Šis poveikis pasireiškia dėl grįžtamosios limfocitų sekvestracijos limfiniame audinyje (žr. 5.1 skyrių). Prieš pradedant skirti gydymą fingolimodu, gydytojui reikia žinoti neseniai (t. y., iki 6 mėnesių laikotarpiu arba po ankstesniojo gydymo nutraukimo) atlikto bendrojo kraujo tyrimo (BKT) rezultatus. Gydymo metu (po 3 mėnesių ir vėliau bent kartą per metus) bei pasireiškus infekcijos požymiams, taip pat rekomenduojama reguliariai atlikti BKT. Jeigu pakartotinai tiriant nustatoma, kad absoliutus limfocitų skaičius yra < 0,2 x 109/l, gydymą reikia nutraukti iki limfocitų skaičius atsistatys (kadangi klinikinių tyrimų metu fingolimodo vartojimas būdavo nutraukiamas, jeigu pacientams absoliutus limfocitų skaičius būdavo < 0,2 x 109/l). Gydymo fingolimodu pradžią reikia atidėti sunkia aktyvios eigos infekcija sergantiems pacientams iki tol, kol jie pasveiks. Dėl fingolimodo sukeliamo poveikio imuninei sistemai gali padidėti infekcijų pasireiškimo rizika, įskaitant oportunistines infekcijas (žr. 4.8 skyrių). Vaistinio preparato vartojimo metu pacientams, kuriems pasireiškia infekcijos simptomų, reikia taikyti veiksmingus diagnozės nustatymo ir gydymo būdus. Vertinant pacientą, kuriam įtariama pavojinga infekcija, reikia kreiptis į gydytoją, turintį patirties gydant infekcijas. Pacientams reikia nurodyti, kad gydymo metu nedelsiant praneštų savo gydytojui apie infekcijos simptomus. Jeigu pacientui pasireiškia sunki infekcija, reikia apsvarstyti laikino fingolimodo vartojimo nutraukimo galimybę, o prieš pradedant vėl vartoti vaistinio preparato reikia apsvarstyti gydymo naudą ir riziką. Nutraukus vaistinio preparato vartojimą fingolimodo šalinimas gali trukti iki dviejų mėnesių, todėl visą šį laikotarpį reikia toliau atidžiai stebėti dėl infekcijos pasireiškimo. Pacientams reikia nurodyti, kad praneštų apie pasireiškusius infekcijos simptomus dar iki 2 mėnesių po fingolimodo vartojimo nutraukimo. Herpes viruso sukelta infekcija Gydymo fingolimodu metu pasireiškė sunkių, gyvybei pavojingų, o kartais ir mirtinų encefalito, meningito ar meningoencefalito atvejų, kuriuos sukėlė paprastosios pūslelinės (herpes simplex) ir vėjaraupių (varicella zoster)virusai. Jei pasireiškia herpinis encefalitas, meningitas arba meningoencefalitas, fingolimodo vartojimą reikia nutraukti ir skirti atitinkamą infekcijos gydymą. Prieš pradedant skirti gydymą fingolimodu, reikia ištirti pacientų imuniteto vėjaraupiams būklę. Pacientams, kuriems sveikatos priežiūros specialistai nėra patvirtinę persirgtų vėjaraupių arba kuriems nėra dokumentuotas visas vakcinacijos nuo vėjaraupių kursas, prieš pradedant skirti fingolimodo rekomenduojama ištirti antikūnus prieš varicella zoster virusą (VZV). Pacientus, kuriems šių antikūnų nenustatoma, prieš paskiriant gydymą fingolimodu rekomenduojama paskiepyti visu vakcinos nuo vėjaraupių kursu (žr. 4.8 skyrių). Fingolimodo vartojimo pradžią reikia atidėti 1 mėnesiui, kad pasireikštų visas vakcinacijos poveikis. Kriptokokų sukeltas meningitas Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo pranešta apie kriptokokų sukelto meningito (grybelinės infekcijos) atvejus, kartais mirtinus, pasireiškusius praėjus maždaug 2–3 metams nuo gydymo pradžios, nors tiksli gydymo trukmės įtaka nežinoma (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kurių ligos simptomai ir požymiai atitinka kriptokokų sukelto meningito (pvz., galvos skausmas lydimas psichikos pokyčių, tokių kaip sumišimo, haliucinacijų, ir/ar asmenybės pokyčių), turi būti atliktas greitas diagnostinis įvertinimas. Jei diagnozuojamas kriptokokų sukeltas meningitas, fingolimodo vartojimas turi būti sustabdytas ir pradėtas tinkamas gydymas. Būtina konsultuotis su kelių sričių specialistais (t. y., infekcinių ligų specialistu), jeigu nusprendžiama iš naujo skirti fingolimodo. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija Po vaistinio preparato registracijos gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie PDL atvejus (žr. 4.8 skyrių). PDL yra John Cunningham viruso (JCV) sukeliama oportunistinė infekcija, kuri gali baigtis mirtimi arba sukelti sunkią negalią. Dauguma PDL atvejų pasireiškė praėjus 2 ar daugiau metų nuo gydymo fingolimodu pradžios. Be fingolimodo ekspozicijos trukmės, kiti galimi PDL rizikos veiksniai yra ankstesnis gydymas imunosupresantais ar imunomoduliatoriais ir (arba) sunki limfopenija (< 0,5x109/l). Padidėjusios rizikos pacientus reikia atidžiai stebėti ar nepasireiškia PDL požymių ir simptomų. PDL gali atsirasti tik esant JCV infekcijai. Jei atliekami JCV nustatymo mėginiai, reikia atsižvelgti į tai, kad limfopenijos įtaka antikūnų prieš JCV testavimo tikslumui nebuvo tirta fingolimodu gydytiems pacientams. Neigiamas antikūnų prieš JCV tyrimo rezultatas neužkerta kelio vėlesnėms JCV infekcijos galimybės. Prieš pradedant gydymą fingolimodu, reikia turėti pradinį (ne senesnį kaip 3 mėnesių) MRT, kad galima būtų palyginti informaciją. Įprasto MRT tyrimo metu (pagal nacionalines ir vietines rekomendacijas), gydytojai turėtų atkreipti dėmesį į PDL pažeidimus. MRT pokyčių jau gali būti pastebima prieš pasireiškiant klinikiniams požymiams ar simptomams. Kas metus atliekamas MRT gali būti laikomi didesnio budrumo dalimi, ypač pacientams, kuriems yra padidėjusi PDL rizika. Fingolimodo vartojusiems pacientams buvo nustatyta besimptomių PDL atvejų, remiantis MRT pokyčiais ir teigiamu JCV DNR tyrimo smegenų skystyje rodmeniu. Jei įtariama PDL, siekiant patikslinti diagnozę reikia atlikti MRT ir laikinai nutraukti gydymą fingolimodu, kol bus atmesta PDL diagnozė. Jeigu PDL patvirtinama, gydymą fingolimodu reikia nutraukti visam laikui (taip pat žr. 4.3 skyrių). Buvo gauta pranešimų apie imuniteto atsistatymo uždegiminio sindromo (angl. Immune reconstitution inflammatory syndrome, IRIS) atvejus pacientams, vartojusiems sfingozino 1-fosfato (S1P) receptorių moduliatorius, įskaitant fingolimodą, kuriems išsivystė PDL ir vėliau gydymas buvo nutrauktas. IRIS pasireiškia kaip klinikinis paciento būklės pablogėjimas, kuris gali būti greitas, gali sukelti sunkių neurologinių komplikacijų arba gali baigtis mirtimi ir dažnai yra susijęs su būdingais MRT pokyčiais. Laikas iki IRIS pasireiškimo pacientams, sergantiems PDL, paprastai buvo nuo kelių savaičių iki kelių mėnesių po S1P receptorių moduliatoriaus vartojimo nutraukimo. Reikia stebėti pacientus, ar neatsiranda IRIS, o jam atsiradus paskirti tinkamą susijusio uždegiminio atsako gydymą. Žmogaus papilomos viruso sukelta infekcija (ŽPV) Po vaistinio preparato registracijos gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie ŽPV sukeltos infekcijos, įskaitant papilomos, displazijų, kartų ir su ŽPV susijusio vėžio, atvejus (žr. 4.8 skyrių). Dėl imuninę sistemą slopinančių fingolimodo savybių, vakcinacijos nuo ŽPV paskyrimą reikia svarstyti prieš pradedant gydymą fingolimodu, atsižvelgiant į skiepijimo rekomendacijas. Laikantis įprastos klinikinės praktikos, rekomenduojama patikra nuo vėžio, įskaitant Pap testo (gimdos kaklelio citologinio testo) atlikimą. Tinklainės geltonosios dėmės edema Tinklainės geltonosios dėmės edemos kartu su regos sutrikimo simptomais ar be jų pasireiškimo atvejų pranešta 0,5 % fingolimodo 0,5 mg gydytų pacientų; jų daugiausia pasireikšdavo pirmaisiais 3–4 vaistinio preparato vartojimo mėnesiais (žr. 4.8 skyrių). Todėl praėjus 3–4 mėnesiams nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios, rekomenduojama ištirti akis. Jeigu vaistinio preparato vartojantis pacientas bet kuriuo metu pasiskundžia regos sutrikimu, reikia ištirti akių dugną, įskaitant ir tinklainės geltonąją dėmę. Pacientams, kurie anksčiau sirgo uveitu, ir tiems, kurie serga cukriniu diabetu, yra padidėjusi tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo rizika (žr. 4.8 skyrių). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas išsėtine skleroze ir kartu cukriniu diabetu sergantiems pacientams. Išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie kartu serga cukriniu diabetu arba anksčiau sirgo uveitu, rekomenduojama ištirti akis prieš pradedant gydymą fingolimodu bei vėliau kartotinai atlikti šiuos tyrimus vaistinio preparato vartojimo metu. Pacientams, kuriems pasireiškė tinklainės geltonosios dėmės edema, tolesnis gydymas nebuvo ištirtas. Jeigu pacientui išsivysto geltonosios dėmės edema, fingolimodo vartojimą rekomenduojama nutraukti. Apsisprendžiant, ar regresavus geltonosios dėmės edemai vėl pradėti gydym1, ar jo neskirti, reikia atsižvelgti į galimą gydymo naudą ir riziką kiekvienam pacientui atskirai. Kepenų pažeidimai Gauta pranešimų apie išsėtine skleroze sergantiems ir fingolimodo vartojusiems pacientams nustatytą padidėjusį kepenų fermentų, ypatingai alanino aminotransaminazės (ALT), taip pat ir gama-gliutamiltransferazės (GGT) bei aspartato transaminazės (AST), aktyvumą. Taip pat gauta pranešimų apie kai kuriuos ūminio kepenų nepakankamumo, kai reikalinga kepenų transplantacija, ir kliniškai reikšmingus kepenų pažeidimo atvejus. Kepenų pažeidimo požymiai, įskaitant padidėjusį kepenų fermentų aktyvumą kraujo serume ir padidėjusį bendrą bilirubino koncentraciją, atsirado jau po dešimties dienų po pirmosios dozės pavartojimo, o taip pat buvo pastebėti po ilgesnio vaistinio preparato vartojimo. Klinikinių tyrimų metu 3 kartus ir daugiau virš viršutinės normos ribos (VNR) padidėjusi ALT koncentracija nustatyta 8,0 % fingolimodo 0,5 mg gydytų suaugusių pacientų, lyginant su 1,9 % placebo grupės pacientų. 5 kartus virš VNR padidėjusi ALT koncentracija nustatyta 1,8 % fingolimodo vartojusių pacientų ir 0,9 % placebo grupės pacientų. Klinikinių tyrimų metu fingolimodo vartojimas buvo nutrauktas tuomet, jeigu šis aktyvumas padidėjo daugiau kaip 5 kartus virš VNR. Atnaujinus vaistinio preparato vartojimą, kai kuriems pacientams kepenų transaminazių aktyvumas vėl padidėjo, tai patvirtina šio sutrikimo ryšį su fingolimodo vartojimu. Klinikinių tyrimų metu transaminazių aktyvumas padidėjo bet kuriuo tyrimo metu, nors dažniausiai tai atsitiko per pirmuosius 12 mėnesių. Nutraukus fingolimodo vartojimą, transaminazių aktyvumas serume tapo normalios per maždaug 2 mėnesius. Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas pacientams, kuriems iki tyrimo pradžios jau buvo sunkus kepenų pažeidimas (Child-Pugh C klasės), todėl šiems pacientams vaistinio preparato vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Dėl imunitetą slopinančių fingolimodo savybių aktyvios eigos virusiniu hepatitu sergantiems pacientams vaistinio preparato vartojimo pradžią reikia atidėti iki tol, kol jie pasveiks. Prieš pradedant gydyti reikia žinoti neseniai (t. y., per paskutiniuosius 6 mėnesius) atliktų transaminazių aktyvumo ir bilirubino kiekio tyrimų rezultatus. Tais atvejais, kai klinikinių simptomų nepasireiškia, kepenų transaminazių ir bilirubino koncentracijas serume reikia tirti praėjus 1, 3, 6, 9 ir 12 mėnesių nuo gydymo pradžios bei reguliariai vėliau iki 2 mėnesių po fingolimodo vartojimo nutraukimo. Nesant klinikinių simptomų, jeigu kepenų transaminazių aktyvumai padidėja daugiau kaip 3, bet mažiau kaip 5 kartus virš VNR, nesant padidėjusiam bilirubino kiekiui serume, jas tirti reikia dažniau, taip pat kartu reikia ištirti bilirubino koncentraciją ir šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumą serume, siekiant nustatyti, ar jos toliau didėja, ir nustatyti, ar yra alternatyvi kepenų funkcijos sutrikimo etiologija. Jeigu kepenų transaminazių koncentracijos padidėja bent 5 kartus virš VNR arba mažiausiai 3 kartus virš VNR ir yra susijusios su bet kokiu bilirubino koncentracijos padidėjimu serume, fingolimodo vartojimą reikia nutraukti. Reikia tęsti kepenų funkcijos rodiklių stebėjimą. Jeigu serumo lygis normalizuojasi (įskaitant atvejus, kai nustatoma alternatyvi kepenų funkcijos pažeidimo priežastis), fingolimodo vartojimą galima atnaujinti, kruopščiai įvertinus naudos ir rizikos santykį pacientui. Pacientams, kuriems atsiranda kepenų veiklos sutrikimą rodančių simptomų, pavyzdžiui, nepaaiškinamas pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, nuovargis, apetito nebuvimas ar gelta ir (arba) patamsėjęs šlapimas, reikia nedelsiant ištirti kepenų fermentų aktyvumą ir bilirubino koncentraciją; jeigu patvirtinamas reikšmingas kepenų pažeidimas gydymą reikia nutraukti. Gydymas negali būti atnaujintas, išskyrus atvejus, kai bus nustatyta patikima alternatyvi kepenų pažeidimo požymių ir simptomų etiologija. Nors nėra duomenų, įrodančių, kad pacientams, kuriems jau anksčiau buvo kepenų sutrikimų, yra padidėjusi rizika fingolimodo vartojimo metu pasireikšti kepenų veiklos tyrimų rezultatų padidėjimui, tačiau pacientams, kuriems anksčiau buvo reikšminga kepenų liga, fingolimodo vartoti reikia atsargiai. Poveikis kraujospūdžiui Nekontroliuojama vaistiniais preparatais hipertenzija sergantys pacientai nebuvo įtraukiami į klinikinius vaistinio preparato tyrimus prieš jam patenkant į rinką, todėl fingolimodo reikia ypatingai atsargiai vartoti nekontroliuojama hipertenzija sergantiems pacientams. IS sergančių pacientų klinikinių tyrimų metu fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams sistolinis kraujospūdis vidutiniškai padidėjo maždaug 3 mmHg, o diastolinis kraujospūdis – maždaug 1 mmHg. Padidėjęs kraujospūdis pirmą kartą buvo nustatytas praėjus maždaug 1 mėnesiui nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios ir tokiu išliko tęsiant gydymą. Dviejų metų trukmės placebu kontroliuojamo tyrimo metu gauta pranešimų apie hipertenzijos, kaip nepageidaujamo reiškinio, atvejus 6,5 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų ir 3,3 % placebo grupės pacientų. Todėl gydymo metu reikia reguliariai matuoti kraujospūdį. Poveikis kvėpavimo sistemai Fingolimodo vartojantiems pacientams pradedant pirmuoju vaistinio preparato vartojimo mėnesiu pastebėtos nedaug sumažėjusios forsuoto iškvėpimo tūrio (angl. forced expiratory volume – FEV1) ir anglies monoksido difuzijos talpos (angl. diffusion capacity for carbon monoxide – DLCO) reikšmės, poveikis priklausė nuo vaistinio preparato dozės ir išliko stabilus toliau tęsiant vaistinio preparato vartojimą. Fingolimodo reikia atsargiai vartoti sunkia kvėpavimo sistemos liga, plaučių fibroze ir lėtine obstrukcine plaučių liga sergantiems pacientams (taip pat žr. 4.8 skyrių). Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui esant rinkoje nustatyta retų užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo (UGES) pasireiškimo atvejų 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Pranešta apie pasireiškusius simptomus įskaitant: staiga prasidėjusį stiprų galvos skausmą, pykinimą, vėmimas, sutrikusią sąmonę, regos sutrikimus ir traukulius. UGES simptomai paprastai yra grįžtami, tačiau gali išsivystyti iki išeminio insulto ar galvos smegenų kraujosruvos. Uždelsus nustatyti diagnozę ir paskirti gydymą, gali atsirasti negrįžtamų neurologinių pasekmių. Įtarus UGES pasireiškimą, fingolimodo vartojimą reikia nutraukti. Anksčiau taikytas imunitetą slopinantis arba imunomoduliuojantis gydymas Tyrimų, skirtų įvertinti fingolimodo veiksmingumą ir saugumą pacientams pakeitus gydymą iš teriflunomido, dimetilfumarato ar alemtuzumabo, neatlikta. Pacientams keičiant gydymą kitu ligos eigą modifikuojančiu gydymu į gydymą fingolimodu, būtina atsižvelgti į anksčiau vartoto vaistinio preparato pusinį periodą ir veikimo mechanizmą, kad būtų išvengta adityvaus poveikio imuninei sistemai ir tuo pačiu sumažinta ligos suaktyvėjimo rizika. Prieš pradedant skirti fingolimodo rekomenduojama atlikti bendrąjį kraujo tyrimą (BKT), kad būtų įsitikinta, jog ankstesniojo gydymo poveikis imuninei sistemai (t. y., citopenija) išnyko. Fingolimodo paprastai galima paskirti vartoti iš karto po gydymo interferonu ir glatiramero acetatu nutraukimo. Jeigu vartota dimetilfumarato, išplovimo (šalinimo iš organizmo) periodas turi būti pakankamas, kad BKT rodikliai atsistatytų prieš pradedant gydymą fingolimodu. Nutraukus natalizumabo vartojimą, dėl ilgo pusinės eliminacijos laikotarpio šio vaistinio preparato eliminacija paprastai užtrunka iki 2–3 mėnesių. Teriflunomidas iš kraujo plazmos taip pat eliminuojamas lėtai. Netaikant pagreitintos eliminacijos procedūrų, teriflunomido klirensas iš plazmos gali trukti nuo keleto mėnesių iki 2 metų. Rekomenduojama skirti pagreitintos eliminacijos procedūras, kaip nurodyta teriflunomido preparato charakteristikų santraukoje, arba kitu atveju išplovimo (šalinimo iš organizmo) periodas turėtų būti ne trumpesnis kaip 3,5 mėnesio. Pacientams keičiant gydymą natalizumabu ar teriflunomidu į gydymą fingolimodu, dėl galimo bendro poveikio imuninei sistemai, būtina laikytis atsargumo priemonių. Alemtuzumabui būdingas stiprus ir ilgalaikis imunitetą slopinantis poveikis. Kadangi tikroji šio poveikio trukmė nežinoma, nutraukus gydymą alemtuzumabu pradėti skirti gydymą fingolimodu nerekomenduojama, nebent konkrečiam pacientui šio gydymo nauda aiškiai viršija riziką. Sprendimas paskirti ilgalaikį gretutinį gydymą kortikosteroidais turi būti priimtas tik atidžiai apsvarsčius. Skyrimas kartu su stipriais CYP450 induktoriais Fingolimodo kartu su stipriais CYP450 induktoriais reikia skirti atsargiai. Nerekomenduojama skirti kartu su jonažolėmis (žr. 4.5 skyrių). Piktybiniai navikai Odos piktybiniai navikai Gauta pranešimų apie pamatinių ląstelių karcinomos (PLK) ir kitų odos navikų, įskaitant piktybinę melanomą, plokščiųjų ląstelių karcinomą, Kapoši sarkomą ir Merkel ląstelių karcinomą, atvejus pacientams, vartojantiems fingolimodo (žr. 4.8 skyrių). Reikalingas odos pažeidimų stebėjimas ir rekomenduojamas medicininis odos įvertinimas gydymo pradžioje ir toliau kas 6–12 mėnesių, atsižvelgiant į klinikines aplinkybes. Pasireiškus įtartiniems pažeidimams, pacientas turi būti nukreiptas dermatologo konsultacijai. Kadangi yra galima piktybinių odos navikų rizika, pacientus, vartojančius fingolimodo, reikia įspėti saugotis saulės spindulių poveikio. Šiems pacientams negali būti skirta fototerapija UV-B spinduliais arba fotochemoterapija (PUVA). Limfomos Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatyta limfomos pasireiškimo atvejų (žr. 4.8 skyrių). Buvo nustatyta heterogeniškų atvejų pagal limfomos pobūdį, daugiausia pasireiškė ne Hodžkino limfoma, įskaitant ir B ląstelių bei T ląstelių limfomas. Pastebėta odos T ląstelių limfomos (mycosis fungoides) atvejų. Taip pat nustatytas mirtį sukėlęs Epstein-Barr virusui (EBV) teigiamos B ląstelių limfomos atvejis. Jeigu įtariama limfoma, gydymą reikia nutraukti. Vaisingos moterys Dėl galimo pavojaus vaisiui, fingolimodo draudžiama vartoti nėštumo metu ir vaisingoms moterims, kurios nenaudoja veiksmingos kontracepcijos. Prieš skiriant gydymą vaisingoms moterims reikia paaiškinti apie šią riziką vaisiui, būtina įsitikinti, kad joms atlikto nėštumo testo rezultatas yra neigiamas, taip pat jas reikia informuoti apie būtinybę naudoti veiksmingą kontracepcijos priemonę gydymo metu ir dar 2 mėnesius po gydymo pabaigos (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius bei Gydytojo informaciniame pakete pateikiamą informaciją). Tumefaktinės pažaidos Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo gauta retų pranešimų apie tumefaktinių pažaidų atvejus, susijusius su IS paūmėjimu. Pasireiškus sunkiems ligos recidyvo atvejams, reikia atlikti MRT, kad būtų galima paneigti tumefaktines pažaidas. Gydytojas turi apsvarstyti gydymo nutraukimą kiekvienu konkrečiu atveju, atsižvelgdamas į galimą gydymo naudą ir riziką kiekvienam pacientui atskirai. Ligos aktyvumo sugrįžimas (atsinaujinimas) nutraukus gydymą fingolimodu Vaistinį preparatą pateikus į rinką, keletui pacientų, kurie nutraukė fingolimodo vartojimą, retai pasireiškė sunkus ligos paūmėjimas. Jis dažniausiai pasireiškė per 12 savaičių po fingolimodo vartojimo pabaigos, tačiau buvo gauta pranešimų apie šį reiškinį iki 24 savaičių po gydymo fingolimodu nutraukimo. Todėl gydymą fingolimodu reikia nutraukti atsargiai. Jei manoma, kad būtina nutraukti fingolimodo vartojimą, turi būti įvertinta ypač didelio ligos aktyvumo pasikartojimo galimybė, o pacientai turi būti stebimi, ar jiems nepasireiškė atitinkami ligos požymiai ir simptomai, bei prireikus turi būti pradėtas reikiamas gydymas (žr. toliau „Gydymo nutraukimas“). Gydymo nutraukimas Jeigu priimamas sprendimas nutraukti gydymą fingolimodu, tam, kad fingolimodas būtų pašalinamas iš kraujotakos, vaistinio preparato būtina nevartoti 6 savaites (šis laikas pagrįstas pusiniu laikotarpiu) (žr. 5.2 skyrių). Daugeliui pacientų limfocitų skaičius palaipsniui tampa normalus per 1–2 mėnesius po vaistinio preparato vartojimo nutraukimo (žr. 5.1 skyrių), tačiau kai kuriems pacientams visiškas atsistatymas gali užtrukti žymiai ilgiau. Šiuo laikotarpiu pradėjus skirti kitų vaistinių preparatų, kartu pasireikš ir fingolimodo poveikis. Netrukus po fingolimodo vartojimo nutraukimo pradėjus skirti imunosupresantų, gali pasireikšti adityvus poveikis imuninei sistemai, todėl reikia laikytis atsargumo priemonių. Nutraukus fingolimodo vartojimą dėl PDL, rekomenduojama stebėti pacientus, ar neatsiranda imuniteto atsistatymo uždegiminio sindromo (PDL-IRIS) požymių (žr. skyrių anksčiau „Progresuojančioji daugiažidininė leukoencefalopatija“). Taip pat reikia laikytis atsargumo priemonių pacientams, kuriems nutrauktas gydymas fingolimodu, dėl ligos atsinaujinimo rizikos (žr. anksčiau „Ligos aktyvumo sugrįžimas (atsinaujinimas) nutraukus gydymą fingolimodu“). Jei fingolimodo vartojimą būtina nutraukti, šiuo laikotarpiu pacientai turi būti stebimi dėl galimų ligos atsinaujinimo požymių. Serologinių tyrimų rezultatų netikslumas Kadangi fingolimodas mažina limfocitų skaičių kraujyje dėl jų persiskirstymo antriniuose limfoidiniuose organuose, fingolimodo vartojantiems pacientams limfocitų skaičiaus nustatymas periferiniame kraujyje negali būti naudojamas vertinant limfocitų tipų pokyčius. Laboratoriniams tyrimams, kai reikia analizuoti cirkuliuojančias mononuklearines ląsteles, atlikti būtina paimti didesnį kraujo kiekį, kadangi yra sumažėjęs cirkuliuojančių limfocitų skaičius. Vaikų populiacija Saugumo savybių pobūdis vaikams yra panašus į nustatytąjį suaugusiesiems, todėl suaugusiesiems nurodyti įspėjimai ir atsargumo priemonės taip pat taikomi vaikams. Skiriant fingolimodo vaikams ypatingai svarbu atsižvelgti į toliau nurodytus įspėjimus: skiriant pirmąją dozę reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. anksčiau poskyrį „Bradikardija“). Pacientams keičiant gydymą iš 0,25 mg į 0,5 mg paros dozę, rekomenduojama laikytis tokių pat atsargumo priemonių, kaip ir pradedant skirti pirmąją dozę; kontroliuojamojo vaikų tyrimo D2311 metu nustatyta traukulių, nerimo, prislėgtos nuotaikos ir depresijos atvejų, kurių pasireiškimo dažnis fingolimodo vartojusiems pacientams buvo didesnis nei vartojusiesiems interferono beta-1a. Šiam pacientų pogrupiui reikia laikytis atsargumo priemonių (žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Vaikų populiacija“); fingolimodo vartojusiems vaikams pastebėta izoliuotai nedaug padidėjusio bilirubino kiekio atvejų; rekomenduojama, kad prieš paskiriant gydymą fingolimodu vaikams būtų užbaigtas visas imunizacijos planas pagal galiojančias imunizacijos gaires (žr. anksčiau poskyrį „Infekcijos“); turima labai nedaug duomenų apie vaistinio preparato poveikį 10–12 metų vaikams, sveriantiesiems mažiau kaip 40 kg arba tiems, kurių lytinio brendimo stadija pagal Tanner yra < 2 (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Šių pogrupių pacientams reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi turima labai nedaug klinikinio tyrimo duomenų; neturima ilgalaikio vartojimo saugumo duomenų vaikų populiacijai.

Bradikardiją sukeliančios medžiagos Fingolimodo poveikis buvo tirtas jo skiriant kartu su atenololiu ir diltiazemu. Kai vaistinių preparatų sąveikos tyrimo su sveikais savanoriais metu fingolimodo buvo vartojama kartu su atenololiu, fingolimodo vartojimo pradžioje papildomai 15 % sumažėjo širdies susitraukimų dažnis, vaistinio preparato vartojant kartu su diltiazemu tokio poveikio nepastebėta. Dėl galimo adityvaus poveikio širdies susitraukimų dažniui fingolimodo negalima pradėti skirti pacientams, kurie vartoja beta adrenoblokatorių ar kitų širdies susitraukimų dažnį galinčių mažinti medžiagų, pvz., Ia ir III klasių antiaritminių vaistinių preparatų, kalcio kanalo blokatorių (pvz., verapamilio ar diltiazemo), ivabradino, digoksino, cholinesterazę slopinančių vaistinių preparatų ar pilokarpino (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Jeigu svarstoma pradėti skirti gydymą fingolimodu šiems pacientams, reikia pasikonsultuoti su kardiologu dėl gydymo keitimo į širdies susitraukimų dažnio nemažinančius vaistinius preparatus arba dėl tinkamų būklės stebėjimo priemonių pradedant vartoti fingolimodo; jeigu širdies susitraukimų dažnį mažinančių vaistinių preparatų vartojimo nutraukti negalima, pacientų būklę rekomenduojama stebėti mažiausiai per naktį. Farmakokinetinė kitų vartojamų medžiagų įtaka fingolimodo poveikiui Fingolimodą daugiausia metabolizuoja CYP4F2 izofermentas. Kiti fermentai, pavyzdžiui, CYP3A4, taip pat gali prisidėti prie vaistinio preparato metabolizmo, ypatingai tais atvejais, kai stipriai indukuojamas CYP3A4. Nesitikima, kad stiprūs transporto baltymų inhibitoriai darytų įtaką fingolimodo metabolizmui. Fingolimodo skiriant kartu su ketokonazolu, dėl pasireiškiančio CYP4F2 izofermento slopinimo 1,7 karto padidėjo fingolimodo ir fingolimodo fosfato ekspozicija (AUC rodiklis). Vaistinio preparato reikia atsargiai skirti kartu su medžiagomis, kurios gali slopinti CYP3A4 fermentą (proteazių inhibitoriais, azolo grupės priešgrybeliniais vaistiniais preparatais, kai kuriais makrolidų grupės antibiotikais, pavyzdžiui, klaritromicinu ar telitromicinu). Vartojant po 600 mg du kartus per parą karbamazepino dozę bei nusistovėjus pusiausvyrinei apykaitai ir kartu paskyrus vieną 2 mg fingolimodo dozę, pastarojo vaistinio preparato bei jo metabolitų AUC rodikliai sumažėjo maždaug 40 %. Skiriant kartu kitų stiprių CYP3A4 izofermento induktorių, pavyzdžiui, rifampicino, fenobarbitalio, fenitoino, efavirenzo ir jonažolės preparatų, fingolimodo ir jo metabolitų AUC rodikliai gali sumažėti mažiausiai tokiu pat santykiu. Kadangi tai gali sumažinti fingolimodo veiksmingumą, minėtų vaistinių preparatų kartu reikia skirti atsargiai. Tačiau skirti kartu su jonažolėmis nerekomenduojama (žr. 4.4 skyrių). Farmakokinetinė fingolimodo įtaka kitų medžiagų poveikiui Mažai tikėtina, kad fingolimodas sąveikautų su medžiagomis, kurias daugiausia metabolizuoja CYP450 fermentai arba kurios yra svarbiausių transporto baltymų substratai. Fingolimodo vartojimas kartu su ciklosporinu nesukėlė kokių nors ciklosporino ar fingolimodo ekspozicijų pokyčių. Todėl nesitikima, kad fingolimodas keistų vaistinių preparatų, kurie yra CYP3A4 substratai, farmakokinetiką. Fingolimodo vartojimas kartu su geriamaisiais kontraceptikais (etinilestradioliu ir levonorgestreliu) nesukėlė kokių nors geriamųjų kontraceptikų ekspozicijos pokyčių. Sąveikos tyrimų su geriamaisiais kontraceptikais, kurių sudėtyje yra kitų progestagenų, neatlikta, tačiau fingolimodo poveikio šių kontraceptikų ekspozicijai nesitikima. Saugumo duomenų santrauka Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 10 %) vartojant 0,5 mg dozę buvo galvos skausmas (24,5 %), padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas (15,2 %), viduriavimas (12,6 %), kosulys (12,3 %), gripas (11,4 %), sinusitas (10,9 %) ir nugaros skausmas (10,0 %). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Toliau nurodytos klinikinių tyrimų metu ir iš savanoriškų pranešimų bei literatūros šaltinių po fingolimodo pateikimo į rinką gautos nepageidaujamos reakcijos. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas < 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. MedDRA organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujamas poveikis Infekcijos ir infestacijos | Labai dažnas | Gripas, sinusitas Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Herpes viruso sukelta infekcija, bronchitas, įvairiaspalvė dedervinė Infekcijos ir infestacijos | Nedažnas | Pneumonija Infekcijos ir infestacijos | Dažnis nežinomas | Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL)**, kriptokokų sukeltos infekcijos** Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažnas | Pamatinių ląstelių karcinoma Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažnis nežinomas | Piktybinė melanoma**** Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Retas | Limfoma***, plokščiųjų ląstelių karcinoma**** Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Labai retas | Kapoši sarkoma**** Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažnis nežinomas | Merkel ląstelių karcinoma*** Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Limfopenija, leukopenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Trombocitopenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnis nežinomas | Autoimuninė hemolizinė anemija***, periferinė edema*** Imuninės sistemos sutrikimai | Dažnis nežinomas | Padidėjusio jautrumo reakcijos gydymo pradžioje, įskaitant išbėrimą, dilgėlinę ir angioneurozinę edemą*** Imuniteto atsistatymo uždegiminis sindromas (IRIS)** Psichikos sutrikimai | Dažnas | Depresija Psichikos sutrikimai | Nedažnas | Prislėgta nuotaika Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Galvos skausmas Nervų sistemos sutrikimai | Dažnas | Galvos svaigimas, migrena Nervų sistemos sutrikimai | Nedažnas | Traukuliai Nervų sistemos sutrikimai | Retas | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES)* Nervų sistemos sutrikimai | Dažnis nežinomas | Sunkus ligos paūmėjimas nutraukus fingolimodo vartojimą*** Akių sutrikimai | Dažnas | Neryškus matymas Akių sutrikimai | Nedažnas | Tinklainės geltonosios dėmės edema Širdies sutrikimai | Dažnas | Bradikardija, atrioventrikulinė blokada Širdies sutrikimai | Labai retas | T bangos inversija*** Kraujagyslių sutrikimai | Dažnas | Hipertenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažnas | Kosulys Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dažnas | Dusulys Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Viduriavimas Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažnas | Šleikštulys*** Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnis nežinomas | Ūminis kepenų nepakankamumas*** Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Dažnas | Egzema, plaukų slinkimas, niežulys Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažnas | Nugaros skausmas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnas: | Mialgija, artralgija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Astenija Tyrimai | Labai dažnas | Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas (padidėjęs ALT, GGT, AST aktyvumas) Tyrimai | Dažnas | Sumažėjęs kūno svoris***, padidėjęs trigliceridų kiekis kraujyje Tyrimai | Nedažnas | Sumažėjęs neutrofilų skaičius * Nepasireiškė tyrimų FREEDOMS, FREEDOMS II ir TRANSFORMS metu. Dažnio kategorija nustatyta remiantis apskaičiuotąja fingolimodo ekspozicija maždaug 10000 pacientų visuose klinikiniuose tyrimuose. ** Vaistinį preparatą pateikus į rinką buvo pranešta apie PDL, IRIS ir kriptokokų sukeltas infekcijas (įskaitant kriptokokų sukelto meningito atvejus) (žr. 4.4 skyrių). *** Nepageidaujamos reakcijos, gautos iš spontaninių pranešimų bei literatūros šaltinių. **** Dažnio kategorija ir rizikos įvertinimas buvo pagrįsti visų klinikinių tyrimų duomenimis, kuriuose dalyvavo daugiau kaip 24 000 pacientų, vartojusių 0,5 mg fingolimodo. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Infekcijos Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, bendrasis infekcijų pasireiškimo dažnis (65,1 %) 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusiems pacientams buvo panašus kaip placebo grupės pacientams. Tačiau fingolimodo vartojusiems pacientams dažniau pasireiškė apatinių kvėpavimo takų infekcijų, pirmiausia bronchito, ir, vis dėlto herpes viruso sukeltų infekcijų bei pneumonijos atvejų. Gauta pranešimų apie kelis išplitusios herpes infekcijos, įskaitant pasibaigusios mirtimi, atvejus, pasireiškusius net ir 0,5 mg dozę vartojusiems pacientams. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie oportunistinių patogenų sukeltų infekcijų, tokių kaip virusinės (pavyzdžiui, VZV, JCV, sukeliantį PDL, Herpes simplex viruso [HSV]), grybelinės (pavyzdžiui, kriptokokų, įskaitant kriptokokų sukeltą meningitą) arba bakterinės (pavyzdžiui, netipines mikobakterijas) infekcijos, atvejus. Kai kurie iš jų buvo mirtini (žr. 4.4 skyrių). Po vaistinio preparato pateikimo į rinką gydant fingolimodu, buvo gauta pranešimų apie ŽPV sukeltos infekcijos, įskaitant papilomos, displazijų, kartų ir su ŽPV susijusio vėžio, atvejus (žr. 4.4 skyrių). Dėl imuninę sistemą slopinančių fingolimodo savybių, vakcinacijos nuo ŽPV paskyrimą reikėtų svarstyti prieš pradedant gydymą fingolimodu, atsižvelgiant į skiepijimo rekomendacijas. Laikantis įprastos klinikinės praktikos, rekomenduojama patikra nuo vėžio, įskaitant Pap testo atlikimą. Tinklainės geltonosios dėmės edema Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, tinklainės geltonosios dėmės edema pasireiškė 0,5 % rekomenduojamą 0,5 mg vaistinio preparato dozę vartojusių pacientų ir 1,1 % didesnę 1,25 mg dozę vartojusių pacientų. Daugeliu atvejų šis sutrikimas pasireiškė per pirmuosius 3–4 vaistinio preparato vartojimo mėnesius. Kai kuriems pacientams pasireiškė neryškus matymas ar sumažėjęs regos aštrumas, tačiau kitiems pacientams nepasireiškė jokių simptomų, o sutrikimas buvo nustatytas įprastai tiriant akis. Tinklainės geltonosios dėmės edema paprastai sumažėjo ar visiškai išnyko savaime nutraukus gydymą. Šio sutrikimo pasikartojimo rizika vėl atnaujinus vaistinio preparato vartojimą nebuvo tirta. Tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo dažnis didesnis tiems išsėtine skleroze sergantiems pacientams, kurie anksčiau sirgo uveitu (17 % atvejų šiems pacientams lyginant su 0,6 % atvejų pacientams, kuriems anksčiau nebuvo uveito). Fingolimodo poveikis nebuvo tirtas išsėtine skleroze ir cukriniu diabetu (t. y., liga, kuri susijusi su padidėjusia tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo rizika) sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai po inkstų transplantacijos ir į kuriuos buvo įtraukti cukriniu diabetu sirgę pacientai, duomenimis, vartojant 2,5 mg ir 5 mg fingolimodo dozes, 2 kartus padidėjo tinklainės geltonosios dėmės edemos pasireiškimo dažnis. Bradiaritmija Gydymo paskyrimas sukelia laikiną širdies susitraukimų dažnio sumažėjimą ir taip pat gali būti susijęs su AV laidumo sulėtėjimu. Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, labiausia širdies susitraukimų dažnis sumažėjo per 6 valandas po vaistinio preparato paskyrimo; fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams širdies susitraukimų dažnis vidutiniškai sumažėjo 12–13 kartų per minutę. Fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams mažesnis kaip 40 kartų per minutę širdies susitraukimų dažnis suaugusiesiems ir mažesnis kaip 50 kartų per minutę dažnis vaikams pastebėtas retai. Toliau tęsiant ilgalaikį gydymą vidutinis širdies susitraukimų dažnis grįžo į pradines reikšmes per vieną mėnesį. Bradikardija paprastai buvo besimptomė, tačiau keliems pacientams pasireiškė nesunkių ar vidutinio sunkumo simptomų, įskaitant hipotenziją, galvos svaigimą, nuovargį ir (arba) širdies plakimo pojūtį (palpitaciją), kurie išnyko per pirmąsias 24 valandas po vaistinio preparato paskyrimo (taip pat žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys suaugę pacientai ir vaikai, duomenimis, po gydymo paskyrimo buvo nustatyta pirmojo laipsnio atrioventrikulinė blokada (EKG stebimas pailgėjęs PR intervalas). Suaugusiųjų klinikinių tyrimų metu ši blokada nustatyta 4,7 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų, 2,8 % interferono beta-1a injekcijomis į raumenis vartojusių pacientų ir 1,6 % placebo grupės pacientų. Antrojo laipsnio atrioventrikulinė blokada nustatyta mažiau kaip 0,2 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių suaugusių pacientų. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, gauta pavienių pranešimų apie laikinos, savaime praeinančios visiškos AV blokados pasireiškimo atvejus per šešių valandų trukmės stebėjimo laikotarpį po pirmosios fingolimodo dozės vartojimo. Pacientai pasveiko savaime. Tiek klinikinių tyrimų metu, tiek vaistiniam preparatui esant rinkoje stebėti širdies laidumo sutrikimai paprastai buvo laikini, besimptomiai ir praėjo per pirmąsias 24 valandas nuo vaistinio preparato vartojimo pradžios. Nors daugeliui pacientų nereikėjo taikyti medicininės pagalbos priemonių, vienam fingolimodo 0,5 mg vartojusiam pacientui dėl pasireiškusios besimptomės antrojo laipsnio pagal Mobitz I klasifikaciją atrioventrikulinės blokados buvo skirta izoprenalino. Vaistinį preparatą pateikus į rinką, nustatyta pavienių vėlyvos pradžios reiškinių, įskaitant atvejus, kai per 24 valandas nuo pirmosios vaistinio preparato dozės vartojimo pasireiškė praeinanti asistolija ir ištiko nepaaiškinama mirtis. Šių reiškinių pasireiškimą galėjo lemti ir kartu vartojami vaistiniai preparatai, ir (arba) kitos gretutinės ligos. Jų pasireiškimo ryšys su fingolimodo vartojimu neaiškus. Kraujospūdis Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo išsėtine skleroze sergantys pacientai, duomenimis, fingolimodo 0,5 mg vartojimas buvo susijęs su vidutiniu sistolinio kraujospūdžio padidėjimu maždaug 3 mmHg ir diastolinio kraujospūdžio padidėjimu maždaug 1 mmHg (kraujospūdis padidėjo praėjus maždaug 1 mėnesiui po vaistinio preparato vartojimo pradžios). Šis padidėjimas išliko tęsiant vaistinio preparato vartojimą. Hipertenzija pasireiškė 6,5 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių pacientų ir 3,3 % placebo grupės pacientų. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, gauta pranešimų apie per pirmąjį mėnesį po vaistinio preparato vartojimo pradžios ir pirmąją gydymo dieną pasireiškusius hipertenzijos atvejus, dėl kurių gali reikėti skirti vaistinių preparatų nuo hipertenzijos arba nutraukti fingolimodo vartojimą (taip pat žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Poveikis kraujospūdžiui“). Kepenų funkcija Gauta pranešimų apie išsėtine skleroze sergantiems ir fingolimodo vartojusiems suaugusiems pacientams ir vaikams pasireiškusius kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo atvejus. Klinikinių tyrimų duomenimis, besimptomis ALT kiekio serume padidėjimas ≥ 3 x VNR (viršutinė normos riba) ir ≥ 5 x VNR pasireiškė, atitinkamai, 8,0 % ir 1,8 % fingolimodo 0,5 mg vartojusių suaugusių pacientų. Kai kuriems pacientams po kurio laiko vėl pradėjus vartoti vaistinio preparato, kepenų transaminazių kiekis vėl padidėjo, tai patvirtina šio sutrikimo ryšį su vaistinio preparato vartojimu. Klinikinių tyrimų metu transaminazių koncentracijos padidėjo bet kuriuo tyrimo metu, nors dažniausiai tai atsitiko per pirmuosius 12 mėnesių. Nutraukus gydymą, ALT kiekis grįždavo į normalias reikšmes maždaug per 2 mėnesius. Keliems pacientams (N = 10 1,25 mg dozę vartojusiųjų tarpe ir N = 2 0,5 mg dozę vartojusiųjų tarpe), kuriems ALT kiekis padidėjo ≥ 5 x VNR ir kurie toliau vartojo fingolimodo, ALT kiekis grįžo į normalias reikšmes maždaug per 5 mėnesius (taip pat žr. 4.4 skyriaus poskyrį „Kepenų funkcija“). Nervų sistemos sutrikimai Klinikinių tyrimų metu didesnes fingolimodo dozes (1,25 mg ar 5,0 mg) vartojusiems pacientams pasireiškė retų nervų sistemos sutrikimų, įskaitant išeminius ir hemoraginius insultus ir netipinius nervų sistemos sutrikimų atvejus, tokius, kaip į ūminį diseminuotą (išsėtinį) encefalomielitą panašus sutrikimas. Klinikinių tyrimų metu ir vaistiniam preparatui patekus į rinką fingolimodo vartojusiems pacientams nustatyta traukulių pasireiškimo, įskaitant epilepsinės būklės, atvejų. Kraujagyslių sutrikimai Didesnę fingolimodo dozę (1,25 mg) vartojusiems pacientams pasireiškė retų periferinių arterijų okliuzinės ligos atvejų. Kvėpavimo sistema Fingolimodo vartojusiems pacientams nustatytos nuo vaistinio preparato dozės priklausomos nedaug sumažėjusios forsuoto iškvėpimo tūrio (FEV1) ir anglies monoksido difuzijos talpos (DLCO) reikšmės, jos pradeda mažėti nuo pirmojo vaistinio preparato vartojimo mėnesio ir vėliau išlieka stabilios. Po 24 mėnesių prognozuotas procentinės FEV1 reikšmės sumažėjimas, lyginant su pradine reikšme, buvo 2,7 % fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams ir 1,2 % placebo grupės pacientams, šis skirtumas išnyko nutraukus vaistinio preparato vartojimą. Po 24 mėnesių DLCO reikšmės sumažėjimas buvo 3,3 % fingolimodo 0,5 mg vartojusiems pacientams ir 2,7 % placebo grupės pacientams (taip pat žr. 4.4 skyrių „Poveikis kvėpavimo sistemai“). Limfomos Tiek klinikinių tyrimų metu, tiek vaistiniam preparatui patekus į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius skirtingų tipų limfomų, įskaitant mirtį sukėlusią Epstein-Barr virusui (EBV) teigiamą B ląstelių limfomą, atvejus. Ne Hodžkino limfomos (B ląstelių ir T ląstelių) atvejų pasireiškimo dažnis klinikinių tyrimų metu buvo didesnis nei tikėtinas dažnis bendrojoje populiacijoje. Be to vaistiniam preparatui patekus į rinką taip pat gauta pranešimų apie T ląstelių limfomos, įskaitant odos T ląstelių limfomą (mycosis fungoides), atvejus (taip pat žr. 4.4 skyrių „Piktybiniai navikai“). Hemofagocitinis sindromas Gauta pranešimų apie labai retus, mirtį lėmusius hemofagocitinio sindromo (angl., haemophagocytic syndrome – HPS) atvejus, kurie pasireiškė fingolimodo vartojusiems ir infekcija sirgusiems pacientams. HPS yra reta būklė, kurios pasireiškimas susijęs su infekcijomis, imunosupresija ir įvairiomis autoimuninėmis ligomis. Vaikų populiacija Kontroliuojamojo vaikų klinikinio tyrimo D2311 duomenimis (žr. 5.1 skyrių), bendrasis saugumo savybių pobūdis vaikams (nuo 10 iki mažiau kaip 18 metų), vartojusiems fingolimodo 0,25 mg arba 0,5 mg paros dozę, buvo panašus kaip ir nustatytasis suaugusiems pacientams. Tačiau šio tyrimo metu vaikams pastebėta daugiau nervų sistemos ir psichikos sutrikimų. Šio pogrupio pacientams reikia laikytis atsargumo priemonių, kadangi turima labai nedaug šio klinikinio tyrimo metu gautų duomenų. Tyrimo su vaikų populiacijos pacientais metu traukulių atvejų nustatyta 5,6 % fingolimodo vartojusių pacientų ir 0,9 % interferonu beta-1a gydytų pacientų. Žinoma, kad depresija ir nerimas dažniau pasireiškia išsėtine skleroze sergančiųjų populiacijoje. Depresijos ir nerimo atvejų taip pat buvo nustatyta fingolimodo vartojusiems vaikų populiacijos pacientams. Fingolimodo vartojusiems vaikų populiacijos pacientams pastebėta pavienių bilirubino kiekio nedidelio padidėjimo atvejų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.