Fivotta

Dozavimas 2 tipo cukrinis diabetas Rekomenduojama dapagliflozino dozė – 10 mg 1 kartą per parą. Kai dapagliflozinas vartojamas kartu su insulinu arba jo sekreciją skatinančiu vaistiniu preparatu, pvz., sulfonilkarbamido dariniais, gali prireikti mažesnės insulino ar jo sekreciją skatinančio vaistinio preparato dozės, siekiant sumažinti hipoglikemijos riziką (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Širdies nepakankamumas Rekomenduojama dozė yra 10 mg dapagliflozino 1 kartą per parą. Lėtinė inkstų liga Rekomenduojama dozė yra 10 mg dapagliflozino 1 kartą per parą. Ypatingos populiacijos Sutrikusi inkstų funkcija Dėl sutrikusios inkstų funkcijos dozės koreguoti nereikia. Jei GFG < 25 ml/min., gydymo dapagliflozinu pradėti nerekomenduojama, nes tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug. Pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, glikemiją mažinantis dapagliflozino poveikis būna mažesnis, kai glomerulų filtracijos greitis (GFG) < 45 ml/min.; kai inkstų funkcija sunkiai sutrikusi, šis vaistinis preparatas turėtų būti neveiksmingas. Todėl pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu, jei GFG tampa mažesnis nei 45 ml/min ir reikalinga papildoma glikemijos kontrolė, reikia apsvarstyti papildomą gliukozės kiekį kraujyje mažinantį gydymą (žr. 4.4, 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius). Sutrikusi kepenų funkcija Jeigu kepenų funkcija lengvai arba vidutiniškai sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi sunkiai, rekomenduojama pradinė dozė yra 5 mg. Jeigu šią dozę pacientas gerai toleruoja, ją galima padidinti iki 10 mg (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems (≥65 metų) pacientams Dėl amžiaus dozės koreguoti nerekomenduojama. Vaikų populiacija 10 metų ir vyresniems vaikams 2 tipo cukriniam diabetui gydyti dozės koreguoti nereikia (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Duomenų jaunesniems kaip 10 metų vaikams nėra. Dapagliflozino saugumas ir veiksmingumas vaikų iki 18 metų širdies nepakankamumui ar lėtinei inkstų ligai gydyti dar neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Fivotta galima vartoti per burną 1 kartą per parą bet kuriuo paros metu valgant arba kitu laiku. Tabletes reikia nuryti nepažeistas.

Bendrieji Dapagliflozino negalima vartoti pacientams, sergantiems 1 tipo cukriniu diabetu (žr. 4.4 skyrių „Diabetinė ketoacidozė“). Sutrikusi inkstų funkcija Jei GFG < 25 ml/min., gydymo dapagliflozinu pradėti nerekomenduojama, nes tokių pacientų gydymo patirties yra nedaug. Dapagliflozino gliukozės kiekį kraujyje mažinantis veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai GFG < 45 ml/min.; o pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, poveikio tikriausiai nebus (žr. 4.2, 5.1 ir 5.2 skyrius). Vieno tyrimo, kuriame dalyvavo pacientai, sergantys 2 tipo cukriniu diabetu ir kuriems inkstų funkcija buvo vidutiniškai sutrikusi (GFG < 60 ml/min.), vartojant dapaglifloziną nepageidaujamų reakcijų (padidėjusi kreatinino, fosforo ir parathormono koncentracija, hipotenzija) pasireiškė dažniau negu vartojant placebą. Sutrikusi kepenų funkcija Klinikinių tyrimų su pacientais, kurių kepenų funkcija sutrikusi, patirties yra nedaug. Kai kepenų funkcija sunkiai sutrikusi, dapagliflozino ekspozicija būna didesnė (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Vartojimas esant kraujo tūrio sumažėjimo ir (arba) hipotenzijos pavojui Dėl savo veikimo mechanizmo dapagliflozinas didina diurezę, todėl gali sukelti nedidelį kraujospūdžio sumažėjimą, nustatytą klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių). Šis poveikis gali būti stipresnis pacientams, kurių kraujyje gliukozės koncentracija yra labai didelė. Reikia laikytis atsargumo gydant pacientus, kuriems dapagliflozino sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas gali kelti pavojų, pavyzdžiui, pacientus, vartojančius vaistinius preparatus nuo hipertenzijos, kuriems praeityje buvo pasireiškusi hipotenzija, arba senyvus pacientus. Jeigu pacientas serga gretutine (pvz., virškinimo trakto) liga, galinčia sukelti skysčių trūkumą, tai rekomenduojama atidžiai stebėti skysčių kiekį organizme pvz., atlikti medicininę apžiūrą, matuojant kraujospūdį, atliekant laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito ir elektrolitų kiekius). Pasireiškus skysčių trūkumui, rekomenduojama laikinai (kol skysčių trūkumas bus pašalintas) nutraukti dapagliflozino vartojimą (žr. 4.8 skyrių). Diabetinė ketoacidozė Natrio ir gliukozės vienakrypčio nešiklio 2 (angl. sodium glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibitorius, įskaitant dapaglifloziną, vartojusiems pacientams nustatyta retų diabetinės ketoacidozės (DKA) atvejų, tarp kurių buvo sukėlusių pavojų gyvybei ir net mirtį. Kai kuriais atvejais DKA buvo netipinė, t.y. su saikingai padidėjusia (mažesne kaip 14 mmol/l [250 mg/dl] gliukozės koncentracija kraujyje). Diabetinės ketoacidozės riziką būtina apsvarstyti, jei pasireiškia nespecifiniai simptomai, pvz., pykinimas, vėmimas, anoreksija, pilvo skausmas, stiprus troškulys, kvėpavimo pasunkėjimas, sutrikusi orientacija, neįprastas nuovargis ar mieguistumas. Atsiradus šiems simptomams, pacientus reikia nedelsiant ištirti dėl ketoacidozės, nepriklausomai nuo gliukozės koncentracijos kraujyje. Įtarus arba nustačius DKA, reikia nedelsiant nutraukti dapagliflozino vartojimą. Šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti pacientams, kurie hospitalizuojami dėl didelių chirurginių operacijų arba ūminių sunkių ligų. Šiems pacientams rekomenduojama stebėti ketonų kiekį. Ketonų kiekį pageidautina tirti ne šlapime, o kraujyje. Dapaglifloziną galima vėl vartoti tik tada, kai ketonų kiekis tampa normalus ir, kai paciento sveikatos būklė stabilizuosis. Prieš skiriant dapagliflozino reikia įvertinti paciento anamnezės veiksnius, kurie gali skatinti ketoacidozę. DKA rizika gali būti didesnė pacientams, kurių beta ląstelių funkcijos rezervas yra mažas (pvz., 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams, kuriems nustatytas mažas C-peptido kiekis arba latentinis autoimuninis suaugusiųjų diabetas (LADA), arba pacientams, sirgusiems pankreatitu), pacientams, kurių būklė lemia ribotą maisto vartojimą ar sunkią dehidrataciją, pacientams, kuriems sumažintos insulino dozės, ir pacientams, kuriems yra padidėjęs insulino poreikis dėl ūminės ligos, operacijos ar piktnaudžiavimo alkoholiu. Šiems pacientams SGLT2 inhibitorius reikia vartoti atsargiai. SGLT2 inhibitorių vartojimą atnaujinti pacientams, kuriems SGLT2 inhibitorių vartojimo metu pasireiškė DKA, nerekomenduojama, nebent nustatomas ir pašalinamas kitas aiškus provokuojantis veiksnys. Dapagliflozino poveikio 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams tyrimų metu dažnai užfiksuota DKA. 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams dapagliflozino vartoti negalima. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Pateikus į rinką SGLT2 inhibitorių, gauta pranešimų apie tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fournier gangrena) pasireiškimą jų vartojusiems moterims ir vyrams (žr. 4.8 skyrių). Tai retas, bet sunkus ir galintis sukelti pavojų gyvybei reiškinys, dėl kurio būtina operuoti ir gydyti antibiotikais. Pacientus reikia įspėti, kad būtina kreiptis į gydytoją, jeigu pasireikštų simptomų derinys, kurį sudaro skausmas, skausmingumas, eritema ar patinimas lytinių organų arba tarpvietės srityje kartu su karščiavimu ar bendru negalavimu. Žinotina, kad nekrozuojantis fascitas gali pasireikšti po urogenitalinės infekcijos arba tarpvietės pūlinio. Įtarus Fournier gangreną, reikia nutraukti dapagliflozino vartojimą ir nedelsiant pradėti gydymą (įskaitant antibiotikus ir chirurgines intervencijas). Šlapimo takų infekcijos Gliukozės išskyrimas su šlapimu gali būti susijęs su padidėjusia šlapimo takų infekcijos rizika, todėl gydant pielonefritą ar urosepsį reikia apsvarstyti galimybę laikinai nutraukti dapagliflozino vartojimą. Senyvi (65 metų ir vyresni) pacientai Senyviems pacientams gali būti didesnis kraujo tūrio sumažėjimo pavojus ir tikėtina, kad jie dažniau gydomi diuretikais. Senyviems pacientams dažniau nustatomas inkstų funkcijos sutrikimas, taip pat jie dažniau vartoja antihipertenzinių vaistinių preparatų (pvz., angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių, angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatorių), kurie gali sukelti inkstų funkcijos sutrikimų. Senyviems pacientams taikomos tokios pačios rekomendacijos dėl inkstų funkcijos kaip ir visiems kitiems (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.1 skyrius). Širdies nepakankamumas Dapagliflozino vartojimo patirties IV klasės pagal NYHA širdies nepakankamumu sergantiems pacientams yra nedaug. Infiltracinė kardiomiopatija Pacientai, sergantys infiltracine kardiomiopatija, netirti. Lėtinė inkstų liga Dapagliflozino vartojimo patirties gydant lėtinę inkstų ligą pacientams, kurie neserga cukriniu diabetu ir kuriems nenustatyta albuminurija, nėra. Gydymas dapagliflozinu gali būti naudingesnis pacientams, kuriems nustatyta albuminurija. Hematokrito koncentracijos padidėjimas Buvo pastebėta, kad gydant dapagliflozinu, padidėja hematokrito koncentracija kraujyje (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems nustatomas reikšmingas hematokrito koncentracijos padidėjimas, reikia stebėti ir ištirti dėl galimų gretutinių hematologinių ligų. Kojų amputacijos Ilgalaikių klinikinių tyrimų metu, kuriuose dalyvavo 2 tipo cukriniu diabetu sergantys pacientai, vartoję SGLT2 inhibitorius, pastebėtas kojų amputacijų (daugiausia kojos piršto) atvejų padažnėjimas. Nežinoma, ar tai yra šios vaistų klasės poveikis. Cukriniu diabetu sergančius pacientus svarbu mokyti įprastios profilaktinės pėdų priežiūros. Laboratoriniai šlapimo tyrimai Dėl vaistinio preparato veikimo mechanizmo, Fivotta vartojančių pacientų šlapimo tyrimas dėl gliukozės bus teigiamas. Laktozė Šiose tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Saugumo duomenų santrauka 2 tipo cukrinis diabetas Klinikinių tyrimų metu dapaglifloziną vartojo daugiau kaip 15 000 pacientų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu. Pagrindinis saugumo ir toleravimo vertinimas pagrįstas iš anksto numatyta bendra analize, į kurią įtraukta 13 trumpalaikių (iki 24 savaičių) placebu kontroliuotų tyrimų (jų metu 2 360 žmonių vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 295 – placebą). Dapagliflozino poveikio 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kardiovaskulinėms komplikacijoms tyrimo (DECLARE) metu (žr. 5.1 skyrių) 8 574 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 8 569 – placebą (vartojimo laikotarpio mediana buvo 48 mėn.). Iš viso susidarė 30 623 paciento-metų dapagliflozino ekspozicijos. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta klinikinių tyrimų metu, buvo lytinių organų infekcijos. Širdies nepakankamumas Dapagliflozino poveikio kardiovaskulinėms baigtims (DAPA-HF) tyrimo metu 2 368 pacientai, sirgę širdies nepakankamumu su sumažėjusia išstūmimo frakcija, vartojo 10 mg dapagliflozino, o kiti 2 368 – placebą (ekspozicijos trukmės mediana buvo 18 mėn.). Įtraukti 2 tipo cukriniu diabetu sirgę ir cukriniu diabetu nesirgę pacientai, kurių aGFG buvo ≥ 30 ml/min./1,73 m2. Dapagliflozino poveikio širdies nepakankamumu su kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija > 40 % sergančių pacientų kardiovaskulinėms komplikacijoms tyrimo (DELIVER) metu 3126 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 3 127 pacientai – placebą laikotarpiu, kurio mediana buvo 27 mėn. Įtraukti pacientai, sirgę arba nesirgę 2 tipo cukriniu diabetu, taip pat turėję aGFG ≥ 25 ml/min./1,73 m2. Bendras dapagliflozino saugumo pobūdis širdies nepakankamumu sergantiems pacientams atitiko nustatytą anksčiau. Lėtinė inkstų liga Dapagliflozino poveikio lėtine inkstų liga sergančių pacientų inkstų baigtims tyrimo (DAPA-CKD) metu 2 149 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 149 – placebą (vartojimo trukmės mediana buvo 27 mėn.). Įtraukta 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių ir juo nesirgusių pacientų. Jų aGFG buvo nuo ≥ 25 iki ≤ 75 ml/min./1,73 m2, o albuminurija (albumino ir kreatinino santykis šlapime [angl. urine albumin creatinine ratio, UACR] – nuo ≥ 200 iki ≤ 5 000 mg/g). Gydymas būdavo tęsiamas tol, kol aGFG pasiekdavo < 25 ml/min./1,73 m2. Bendras dapagliflozino saugumo pobūdis lėtine inkstų liga sergantiems pacientams buvo panašus į nustatytą anksčiau. Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos nustatytos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką. Nustatyta, kad nė viena iš jų nėra susijusi su doze. Nepageidaujamos reakcijos žemiau sugrupuotos pagal dažnį ir organų sistemų klases. Atvejų dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (≥ 1/100 ir < 1/10), nedažnas (≥ 1/1 000 ir < 1/100), retas (≥ 1/10 000 ir < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metua ir patirtis vaistinį preparatą pateikus į rinką Organų sistemų klasė | Labai dažnas | Dažnas* | Nedažnas** | Retas | Labai retas Infekcijos ir infestacijos | | Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos*,b,c, šlapimo takų infekcija*,b,d | Grybelinė infekcija** | | Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena)b,i Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Hipoglikemija (vartojant kartu su sulfonilkarbamido dariniais ar insulinu)b | | Sumažėjęs kraujo tūrisb,e, troškulys ** | Diabetinė ketoacidozė (vartojant 2 tipocukriniam diabetui gydyti)b,i,k | Nervų sistemos sutrikimai | | Svaigulys | | | Virškinimo trakto sutrikimai | | | Vidurių užkietėjimas**, sausa burna** | | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Išbėrimasj | | | Angioneurozinė edema Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | Nugaros skausmas* | | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dizurija, poliurija*,f | Nikturija** | | Kanalėlių ir intersticinio audinio nefritas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | | Vulvos niežulys**, lytinių organų niežulys** | | Tyrimai | | Padidėjęs hematokritasg, sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas (pradedant gydyti)b, dislipidemijah | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje (pradedant gydyti)**,b, padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje**, sumažėjęs svoris** | | a Lentelėje pateikiami iki 24 savaičių trukmės (trumpalaikių) tyrimų duomenys nepriklausomai nuo neatidėliotinos pagalbos glikemijai koreguoti taikymo. b Papildoma informacija pateikiama atitinkamoje skyriaus dalyje žemiau. c Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: makšties ir vulvos grybelinė infekcija, makšties infekcija, balanitas, grybelinė lytinių organų infekcija, makšties ir vulvos kandidozė, , kandidozinis balanitas, lytinių organų kandidozė, lytinių organų infekcija, vyrų lytinių organų infekcijos, varpos infekcija, vulvitas, bakterinis vaginitas, vulvos abscesas. d Šlapimo takų infekcija apima šiuos pirmiausiai pasirenkamus terminus, išvardytus pagal užprotokoluotą dažnį: šlapimo takų infekcija, cistitas, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, lytinių ir šlapimo takų infekcija, pielonefritas, trigonitas, uretritas, inkstų infekcija ir prostatitas. e Kraujo tūrio sumažėjimas apima, pvz. šiuos iš anksto numatytus pasirinktinius terminus: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija. f Poliurija apima šiuos iš anksto numatytus pirmiausiai pasirenkamus terminus: polakiurija, poliurija, padidėjęs šlapimo išskyrimas. g Vidutinis hematokrito pokytis, palyginus su buvusiu iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino buvo 2,30 %, vartojus placebą – minus 0,33 %. Hematokrito rodiklis > 55 % užprotokoluotas 1,3 % 10 mg dapagliflozino ir 0,4 % placebo vartojusių žmonių. h Vidutinis procentinis pokytis, palyginus su rodikliais iki tyrimo, vartojus 10 mg dapagliflozino ir placebą, buvo: bendrojo cholesterolio – atitinkamai 2,5 % ir 0,0 %, DTL cholesterolio 6,0 % ir 2,7 %, MTL cholesterolio 2,9 % ir -1,0 %, trigliceridų -2,7 % ir -0,7 %. i Žr. 4.4 skyrių. j Ši nepageidaujama reakcija identifikuota stebint į rinką pateikto vaistinio preparato veikimą. Išbėrimo sąvoka apima šiuos pasirinktinius terminus, išvardytus pagal dažnį klinikinių tyrimų metu: išbėrimas, išplitęs išbėrimas, niežtintis išbėrimas, išbėrimas dėmėmis, išbėrimas dėmėmis ir mazgeliais, išbėrimas pūlinėliais, išbėrimas pūslelėmis ir eriteminis išbėrimas. Aktyviai ir placebu kontroliuojamų klinikinių tyrimų metu (dapagliflozinas: N = 5936, visi kontroliniai vaistiniai preparatai – N = 3403) išbėrimo atsiradimo dažnis vartojant dapaglifloziną ir visus kontrolinius vaistinius preparatus buvo panašus (po 1,4 %). k Užfiksuota poveikio kardiovaskulinėms komplikacijoms 2 tipo diabetu sergantiems pacientams tyrimo (DECLARE) metu. Nurodytas dažnis per metus. * Pasireiškė ≥ 2 % žmonių ≥ 1 % (bent 3 žmonėmis) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebą. ** Tyrėjo nuomone, galimai susiję, tikriausiai susiję arba susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu. Pasireiškė ≥ 0,2 % žmonių ir ≥ 0,1 % (bent 3 žmonėmis) daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebą. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos Apibendrinus 13 tyrimų saugumo populiaciją nustatyta, kad makšties ir vulvos uždegimas, balanitas ir susijusių lytinių organų infekcijų pasireiškė 5,5 % 10 mg dapagliflozino ir 0,6 % placebą vartojusių asmenų. Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, skyrus pradinį standartinį gydymą, pacientų būklė pagerėjo, o gydymas dapagliflozinu buvo nutraukiamas retai. Šios infekcijos dažniau pasireiškė moterims (8,4 % vartojant dapaglifloziną ir 1,2 % vartojant placebą), o pacientams, kuriems tokių infekcijų buvę anksčiau, infekcijos atsinaujinimo tikimybė buvo didesnė. DECLARE tyrimo metu lytinių organų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota nedaugeliui pacientų. Jų skaičius dapagliflozino ir placebo grupėse nesiskyrė (buvo po 2). DAPA-HF tyrimo metu sunkių lytinių organų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino grupėje neužfiksuota, o placebo – užfiksuota vienam pacientui. Dėl lytinių organų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė 7 dapagliflozino grupės (0,3 %) ir niekas iš placebo grupės pacientų. DELIVER tyrimo metu po vieną pacientą kiekvienoje gydymo grupėje (< 0,1 %) pranešta apie sunkų nepageidaujamą reiškinį (lytinių organų infekciją). Dėl lytinių organų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino vartojimą nutraukė 3 pacientai (0,1 %) (placebo grupėje tokių atvejų nebuvo). DAPA-CKD tyrimo metu 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientai patyrė sunkių nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų, o placebo grupėje jų nebuvo. 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientai dėl nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų nutraukė tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. Sunkių nepageidaujamų reiškinių – lytinių organų infekcijų ar lytinių organų infekcijų, dėl kurių tektų nutraukti vaistinio preparato vartojimą, cukriniu diabetu nesirgusiems pacientams neužfiksuota. Gauta pranešimų apie kartu su lytinių organų infekcijomis nustatytus fimozės ir (arba) įgytos fimozės atvejus; kai kuriais atvejais buvo reikalingas apipjaustymas. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Vartojant į rinką SGLT2 pateiktų inhibitorių, įskaitant dapaglifloziną, gauta pranešimų apie tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fournier gangrena) atvejus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrime dalyvavo 17 160 pacientų, sirgusių 2 tipo cukriniu diabetu. Ekspozicijos trukmės mediana buvo 48 mėn., iš viso užfiksuoti 6 Fournier gangrenos atvejai (1 dapagliflozino grupėje ir 5 – placebo). Hipoglikemija Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis priklausė nuo kitų vaistinių preparatų, vartotų cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu. Per 102 dapagliflozino monoterapijos, papildomo sudėtinio gydymo su metforminu ir papildomo sudėtinio gydymo su sitagliptinu (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) gydymo savaites lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis visų gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams buvo panašus (< 5 %). Visų tyrimų metu sunkių hipoglikemijos reiškinių buvo nedažnai, jų dažnis dapagliflozino ir placebo grupių pacientams buvo panašus. Tiriant papildomą sudėtinį gydymą su sulfonilkarbamido dariniais ir insulino preparatais, hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. 4.5 skyrių). Papildomo sudėtinio gydymo su glimepiridu tyrimo metu lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 ir 48 savaites 10 mg dapagliflozino ir glimepirido derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau (atitinkamai 6 % ir 7,9 %), negu placebo ir glimepirido derinio (atitinkamai 2,1 % ir 2,1 %). Tyrimo insulino poveikiui papildyti metu stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 0,5 %, o per 104 savaites – 1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų. Be to, per 24 ir 104 savaites tokių epizodų patyrė 0,5 % placebo ir insulino derinį vartojusių pacientų. Lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 savaites patyrė 40,3 %, o per 104 savaites – 53,1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; tokių pacientų placebo ir insulino derinio grupėje buvo atitinkamai 34,0 % ir 41,6 %. Tyrimo metformino ir sulfonilkarbamido darinio poveikiui papildyti, iki 24 savaičių stipriai išreikštos hipoglikemijos epizodų nepatirta. Lengvos hipoglikemijos epizodų patyrė 12,8 % pacientų, vartojusių dapagliflozino (10 mg), metformino ir sulfonilurėjos darinio, bei 3,7 % pacientų, vartojusių placebo, metformino ir sulfonilkarbamido darinio. DECLARE tyrimo metu sunkios hipoglikemijos rizikos padidėjimo vartojant dapaglifloziną (palyginus su placebu) nenustatyta. Sunkios hipoglikemijos atvejų užfiksuota 58 (0,7 %) dapaglifloziną ir 83 (1,0 %) placebą vartojusiems pacientams. DAPA-HF tyrimo metu sunkios hipoglikemijos reiškinių užfiksuota po 4 (0,2 %) dapagliflozino ir placebo grupės pacientams. DELIVER tyrimo metu sunkios hipoglikemijos reiškinių užfiksuota 6 dapagliflozino grupės pacientams (0,2 %) ir 7 placebo grupės pacientams (0,2 %). Sunkūs hipoglikemijos atvejai pasireiškė tik pacientams, sergantiems 2 tipo cukriniu diabetu. DAPA-CKD tyrimo metu sunkios hipoglikemijos atvejų užfiksuota 14 (0,7 %) dapagliflozino ir 28 (1,3 %) placebo grupės pacientams (visi jie sirgo 2 tipo cukriniu diabetu). Skysčio tūrio sumažėjimasApibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis populiacijoje sumažėjusiam skysčio tūriui būdingų reakcijų (dehidratacija, hipovolemija arba hipotenzija) užfiksuota 1,1 % 10 mg dapagliflozino ir 0,7 % placebą vartojusių asmenų. Sunkių reakcijų pasireiškė < 0,2 % asmenų, jų dažnis 10 mg dapagliflozino ir placebą vartojusiems pacientams buvo panašus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrimo metu sumažėjusiam skysčio tūrio būdingų reiškinių skaičius gydymo grupėse buvo panašus: jų patyrė atitinkamai 213 (2,5 %) dapagliflozino ir 207 (2,4 %) placebo grupės pacientai. Sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota atitinkamai 81 (0,9 %) ir 70 (0,8 %) dapagliflozino ir placebo grupės pacientų. Šių reiškinių skaičius gydymo grupėse ir pagal amžių, diuretikų vartojimą, kraujospūdžio dydį bei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKFI) ar angiotenzino II tipo receptorių Nr. 1 blokatorių (ARB) vartojimą sudarytuose pogrupiuose buvo iš esmės panašus. Pacientams, kurių pradinis aGFG buvo < 60 ml/min./1,73 m2, skysčio tūrio sumažėjimui būdingų sunkių nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino grupėje užfiksuota 19, placebo – 13 kartų. DAPA-HF tyrimo metu kraujo tūrio sumažėjimui būdingų reiškinių užfiksuota 170 (7,2 %) dapagliflozino ir 153 (6,5 %) placebo grupės pacientų. Sunkių reiškinių su kraujo tūrio sumažėjimo simptomais užfiksuota mažiau dapagliflozino (23, t. y. 1,0 %) negu placebo (38, t. y. 1,6 %) grupės pacientų. Jų skaičius buvo panašus nepriklausomai nuo sirgimo cukriniu diabetu iš pradžių ir pradinio aGFG. DELIVER tyrimo metu sunkių reiškinių su kraujo tūrio sumažėjimo simptomais užfiksuota 35 dapagliflozino grupės pacientams (1,1 %) ir 31 placebo grupės pacientui (1 %). DAPA-CKD tyrimo metu skysčio tūrio sumažėjimui būdingų reiškinių užfiksuota 120 (5,6 %) dapagliflozino ir 84 (3,9 %) placebo grupės pacientams. Sunkių reiškinių su skysčio tūrio sumažėjimo simptomais užfiksuota 16 (0,7 %) dapagliflozino 15 (0,7 %) placebo grupės pacientų. Diabetinė ketoacidozė 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams DECLARE tyrimo metu (vartojimo laikotarpio mediana buvo 48 mėn.) DKA reiškinių užfiksuota 27 dapagliflozino 10 mg ir 12 placebo grupės pacientų. Užfiksuoti reiškiniai tolygiai pasiskirstė tyrimo laikotarpiu. 22 iš 27 dapagliflozino grupės pacientų, patyrusių DKA reiškinių, tuo metu vartojo insuliną. DKA pasireiškimą skatino tokie faktoriai, kokių ir reikėtų tikėtis 2 cukriniu diabetu sergantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). DAPA-HF tyrimo metu DKA reiškinių užfiksuota trims 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems dapagliflozino grupės pacientams. Placebo grupės pacientams jų neužfiksuota. DELIVER tyrimo metu DKA užfiksuota 2 dapagliflozino grupės pacientams, sirgusiems 2 tipo cukriniu diabetu (placebo grupėje DKA atvejų neužfiksuota). DAPA-CKD tyrimo metu DKA reiškinių nebuvo nė vienam dapagliflozino grupės pacientui. 2 tokie reiškiniai užfiksuoti 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems placebo grupės pacientams. Šlapimo takų infekcijos Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis populiacijos pacientams, vartojusiems10 mg dapagliflozino, šlapimo takų infekcijų pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebą (jų dažnis buvo atitinkamai 4,7 % ir 3,5 %, žr. 4.4 skyrių). Dauguma šių infekcijų buvo lengvo ar vidutinio sunkumo, jas patyrusiems asmenims būdavo veiksmingas pradinis standartinis gydymo kursas, dapagliflozino vartojimą dėl jų tekdavo nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims, infekcijos pasikartojimo tikimybė taip pat buvo didesnė anksčiau jomis sirgusiems pacientams. DECLARE tyrimo metu sunkių šlapimo takų infekcijų reiškinių 10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams pasireiškė rečiau negu vartojusiems placebą – užfiksuoti atitinkamai 79 (0,9 %) ir 109 (1,3 %) jų atvejai. DAPA-HF tyrimo metu šlapimo takų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota 14 (0,6 %) dapagliflozino ir 17 (0,7 %) placebo grupės pacientų. Dėl šlapimo takų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė po 5 (0,2 %) dapagliflozino ir placebo grupių pacientus. DELIVER tyrimo metu šlapimo takų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota 41 dapagliflozino grupės pacientui (1,3 %) ir 37 placebo grupės pacientams (1,2 %). Dėl šlapimo takų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių dapagliflozino vartojimą nutraukė 13 pacientų (0,4 %), o placebo – 9 (0,3 %). DAPA-CKD tyrimo metu šlapimo takų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių užfiksuota 29 (1,3 %) dapagliflozino ir 18 (0,8 %) placebo grupės pacientų. Dėl šlapimo takų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė 8 (0,4 %) dapagliflozino ir 3 (0,1 %) placebo grupės pacientai. Diabetu nesirgusių pacientų, kuriems pasireiškė šlapimo takų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių ar sunkių nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, abejose grupėse buvo panašiai – sunkių nepageidaujamų reiškinių patyrė atitinkamai 6 (0,9 %) ir 4 (0,6 %), o nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, – atitinkamai 1 (0,1 %) ir 0 dapagliflozino ir placebo grupių pacientų. Kreatinino koncentracijos padidėjimas Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su kreatinino koncentracijos padidėjimu (pvz., sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas, sutrikusi inkstų funkcija, padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis), buvo sugrupuotos. Bendrais 13 tyrimų saugumo duomenimis, šios grupės reakcijų pasireiškė 3,2 % 10 mg dapagliflozino ir 1,8 % placebo vartojusių pacientų. Atitinkamai jų patyrė 1,3 % 10 mg dapagliflozino ir 0,8 % placebo vartojusių pacientų, kurių inkstų funkcija buvo normali arba nesmarkiai sutrikusi (pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis ≥ 60 ml/min/1,73 m2). Šios reakcijos buvo dažnesnės (18,5 % vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 9,3 % vartojusių placebo) pacientams, kurių pradinis apskaičiuotas glomerulų filtracijos greitis buvo nuo ≥ 30 iki < 60 ml/min/1,73 m2. Tolesnis su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų vertinimas parodė, kad kreatinino koncentracijos serume, palyginus su pradine, pokytis daugumai neviršijo 44 µmol/l (0,5 mg/dl). Kreatinino koncentracijos padidėjimas nepertraukiamo gydymo metu dažniausiai būdavo trumpalaikis arba išnykdavo jį nutraukus. DECLARE tyrimo, kuriame dalyvavo senyvi ir sutrikusią inkstų funkciją (aGFG < 60 ml/min./1,73 m2) turėję pacientai, metu, eigoje aGFG mažėjo abejose grupėse. Dapagliflozino grupės pacientų vidutinis aGFG po 1 metų buvo šiek tiek mažesnis, o po 4 metų – šiek tiek didesnis negu placebo. DAPA-HF ir DELIVER tyrimų metu dapagliflozino ir placebo grupių pacientų aGFG ilgainiui mažėjo. DAPA-HF tyrimo metu vidutinis aGFG iš pradžių sumažėjo 4,3 ml/min./1,73 m2 dapagliflozino ir 1,1 ml/min./1,73 m2 – placebo grupės pacientams. Po 20 mėn. aGFG, palyginus su pradiniu, sumažėjimas abiejų grupių pacientams buvo panašus (5,3 ml/min./1,73 m2 – dapagliflozino ir 4,5 ml/min./1,73 m2 – placebo). Praėjus pirmajam DELIVER tyrimo mėnesiui, dapagliflozino grupės pacientams vidutinis aGFR buvo sumažėjęs 3,7 ml/min/1,73 m2, o placebo – 0,4 ml/min/1,73 m2. Po 24 mėnesių aGFG, palyginus su pradiniu, pokytis buvo panašus: dapagliflozino grupės pacientams aGFG buvo sumažėjęs 4,2 ml/min/1,73 m2, o placebo – 3,2 ml/min/1,73 m2. DAPA-CKD tyrimo metu dapagliflozino ir placebo grupių pacientų aGFG ilgainiui mažėjo. Pradinis (po 14 dienų) vidutinio aGFG sumažėjimas buvo 4 ml/min./1,73 m2 dapagliflozino ir 0,8 ml/min./1,73 m2 – placebo grupės pacientams. Po 28 mėn. aGFG, palyginus su pradiniu, sumažėjimas dapagliflozino grupės pacientams buvo 7,4 ml/min./1,73 m2, placebo – 8,6 ml/min./1,73 m2. Vaikų populiacija Dapagliflozino saugumo pobūdis, nustatytas 10 metų ir vyresnių vaikų, sergančių 2 tipo cukriniu diabetu, klinikinio tyrimo metu (žr. 5.1 skyrių), buvo panašus kaip atliekant suaugusiųjų tyrimus. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.