Holoxan

Holoxan turi skirti tik patyręs onkologas. Sėklidžių augliai Pacientų, kuriems yra progresavęs, t. y. II – IV stadijos (pagal TNM klasifikaciją), auglys (seminoma ar ne seminoma), kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei auglio reakcijos į pradinę chemoterapiją nėra arba ji yra nepakankama. Kiaušidžių vėžys Pacienčių, kurioms yra progresavęs, t. y. III – IV stadijos (pagal FIGO klasifikaciją), vėžys, kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei pradinė chemoterapija platinos ar kitokiais vaistiniais preparatais yra neveiksminga. Gimdos kaklelio vėžys Pacienčių, kurioms yra progresavęs, t. y. III – IV stadijos (pagal FIGO klasifikaciją), arba atsinaujinęs vėžys, monoterapija. Krūtų vėžys Progresavusio, chemoterapiniams vaistiniams preparatams atsparaus arba atsinaujinusio krūtų vėžio paliatyvusis gydymas. Nesmulkialąstelinis plaučių vėžys Pacientų, kuriems yra neoperabilus ar metastazavęs auglys, monoterapija ar kombinuotoji chemoterapija. Smulkialąstelinis plaučių vėžys Smulkialąstelinio bronchų vėžio kombinuotoji chemoterapija. Minkštųjų audinių sarkoma (įskaitant osteosarkomą ir rabdomiosarkomą) Osteosarkomos ar rabdomiosarkomos monoterapija arba kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei įprastinis gydymas yra neveiksmingas. Kitokių minkštųjų audinių sarkomų monoterapija arba kombinuotoji chemoterapija, jei gydymas chirurginiu būdu ir radioaktyviaisiais spinduliais yra neveiksmingas. Ewing sarkoma Kombinuotoji chemoterapija, jei pirminis gydymas citostatiniais vaistiniais preparatais yra neveiksmingas. Kasos vėžys Progresavusio auglio monoterapija ar kombinuotoji chemoterapija, jei kitokios gydymo formos yra neveiksmingos. Ne Hodžkino limfoma Pacientų, kuriems yra labai piktybiška ne Hodžkino limfoma, kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei auglys į pradinę chemoterapiją nereaguoja arba reaguoja nepakankamai. Atsinaujinusio auglio kombinuotoji chemoterapija. Hodžkino limfoma Pacientų, kuriems yra vaistiniams preparatams atspari arba atsinaujinusi limfoma, kombinuotoji chemoterapija tokiu atveju, jei pradinis gydymas citostatiniais vaistiniais preparatais yra neveiksmingas.

Dozavimas Ifosfamidą turėtų skirti tik gydytojai, turintys šio vaistinio preparato skyrimo patirties. Reikia atidžiai stebėti, kad ifosfamido tirpalo koncentracija būtų ne didesnė kaip 4 . Dozavimas turi būti tik individualus. Vaistinio preparato dozės ir gydymo trukmė ir (arba) intervalai tarp gydymo priklauso nuo vaistinio preparato skyrimo indikacijų, kombinuoto gydymo schemos, bendros paciento sveikatos ir organų funkcionavimo būklės bei laboratorinio stebėjimo duomenų. Jei nepaskirta kitaip, žemiau pateikiamos dozavimo rekomendacijos. Frakcionuotas dozavimas 5 paras kasdien į veną leidžiama po 1,2 – 2,4 g/m² kūno paviršiaus (ne daugiau kaip 60 mg/kg kūno svorio) ifosfamido dozė. Bendra dozė vienam gydymo kursui yra 6-12 g/m2 kūno paviršiaus (150-300 mg/kg kūno svorio). Infuzija, atsižvelgiant į tūrį, trunka 30 – 120 min. Ilgalaikė infuzija Didelę Holoxan dozę galima skirti ir iš karto: dažniausiai tokiu atveju vaistinis preparatas sulašinamas į veną per 24 val. Dozė paprastai yra 5 g/m² kūno paviršiaus (125 mg/kg kūno svorio). Vartoti didesnę negu 8 g/m² kūno paviršiaus (200 mg/kg kūno svorio) dozę vieno gydymo kurso metu draudžiama. Būtina įsidėmėti, kad vartojant didesnę dozę, toksinis vaistinio preparato poveikis kraujo gamybai, inkstams ir centrinei nervų sistemai (CNS) irgi didesnis. Kaip ir vartojant bet kurio kito citostatinio vaistinio preparato, prieš ifosfamido vartojimą bei tarp gydymo kursų reikia ištirti kiekybinę kraujo ląstelių sudėtį ir, atsižvelgiant į gautus duomenis, koreguoti vaistinio preparato dozę. Jei vaistinio preparato vartojama kartu su kitais citostatiniais vaistiniais preparatais, dozę būtina koreguoti, remiantis rekomenduojama kompleksinio gydymo schema. Be to, dozę gali tekti keisti, jei vaistinio preparato vartojama kartu su kitais vaistiniais preparatais, sukeliančiais toksinį poveikį kaulų čiulpams. Vaistinio preparato leidimo metu ar iškart po to reikėtų išgerti ar sulašinti į veną pakankamą skysčių kiekį, kad būtų paskatinta diurezė, siekiant sumažinti toksinio poveikio šlapimo takų epiteliui riziką (žr. 4.4 skyrių). Hemoraginio cistito profilaktikai ifosfamidą reikėtų skirti kartu su mesna. Nurodymas Kadangi ifosfamidas sukelia toksinį poveikį šlapimo organams, jį yra labai svarbu vartoti kartu su mesna. Kitokiam toksiniam ir gydomajam ifosfamido poveikiui mesna įtakos nedaro. Vaikų populiacija Dėl vartojimo vaikams žiūrėti 5.1 skyrių. Senyviems ar nusilpusiems pacientams Parenkant dozę vyresnio amžiaus ar nusilpusiems pacientams, reikia atsižvelgti į tai, kad jiems gali būti sutrikusi kepenų, inkstų ir širdies funkcija, jie gali sirgti gretutinėmis ligomis ir vartoti kitų vaistinių preparatų (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems labai sutrikusi inkstų funkcija ir (arba) sutrikęs šlapimo nutekėjimas, vartoti Holoxan draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Esant sutrikusiai inkstų funkcijai, vaistinio preparato dozė turi būti mažinama, nes ifosfamidas ir jo metabolitai išsiskiria per inkstus. Ifosfamidas ir jo metabolitai gali būti pašalinami iš organizmo dializuojant. Pacientams, kuriems reikalinga dializė, reikėtų apsvarstyti tinkamą laiko intervalą tarp ifosfamido suvartojimo ir dializės. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Ifosfamidas metabolizuojamas kepenyse. Nėra atlikta tyrimų, skiriant vaistinio preparato šiai pacientų grupei, todėl nėra specialių dozavimo rekomendacijų. Rekomendacijos dozei mažinti, atsižvelgiant į kaulų čiulpų slopinimą Leukocitų kiekis mikrolitre | Trombocitų kiekis mikrolitre | Dozė Daugiau negu 4000 | Daugiau negu 100000 | 100 numatytos dozės 4000 – 2500 | 100000 – 50000 | 50 numatytos dozės Mažiau negu 2500 | Mažiau negu 50000 | Kol nepadidės ląstelių skaičius, vaistinio preparato nevartoti ar vartoti gydytojo nuožiūra Vartojimo metodas ir trukmė Leisti į veną. Holoxan galima skirti tik patyrusiam onkologui. Gydymo kursą reikia kartoti kas 3 – 4 savaites. Intervalo tarp kursų trukmė priklauso visų pirma nuo kraujo ląstelių kiekybinės sudėties pokyčių ir nepageidaujamo poveikio simptomų išnykimo laiko. Vaistinio preparato ruošimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Atskiriems pacientams ifosfamido toksiškumo rizikos veiksniai ir čia bei kituose skyriuose aprašytos pasekmės gali tapti kontraindikacijomis vaistinio preparato skyrimui. Tokiais atvejais būtina individualiai įvertinti riziką ir laukiamą naudą. Esant nepageidaujamoms reakcijoms, priklausomai nuo jų sunkumo, gali reikėti koreguoti vaistinio preparato dozę arba nutraukti gydymą. Mielosupresija, imunosupresija, infekcijos Gydymas ifosfamidu gali sukelti mielosupresiją ir reikšmingą imuninio atsako slopinimą, dėl kurio gali kilti sunkios infekcijos. Aprašomi mirties atvejai nuo ifosfamido sukeltos mielosupresijos. Ifosfamido sukelta mielosupresija gali sąlygoti leukopeniją, neutropeniją, trombocitopeniją (kuri yra susijusi su didesne kraujavimų rizika) ir anemiją. Vartojant ifosfamidą, paprastai sumažėja leukocitų skaičius. Žemiausias leukocitų skaičius paprastai pasiekiamas antrąją vaistinio preparato vartojimo savaitę. Vėliau leukocitų vėl padaugėja. Sunki mielosupresija ir imunosupresija ypač tikėtina pacientams, anksčiau gydytiems ir (arba) šiuo metu gydomiems kitais chemoterapiniais ar hematotoksiniais vaistiniais preparatais, imunosupresantais ir (arba) spinduline terapija (žr. 4.5 skyrių). Esant indikacijų, galima apsvarstyti hemopoezę stimuliuojančių vaistinių preparatų (koloniją stimuliuojančių faktorių ir eritropoezę stimuliuojančių vaistinių preparatų) skyrimą, kad būtų sumažinta mielosupresijos komplikacijų rizika ir (arba) palengvintas numatyto vaistinio preparato dozavimo režimas. Informacija apie galimą sąveiką su G-KSF ir GM-KSF (granulocitų koloniją stimuliuojančiu faktoriumi, granulocitų bei makrofagų koloniją stimuliuojančiu faktoriumi) pateikta 4.5 skyriuje. Mielosupresijos rizika priklauso nuo dozės ir yra didesnė, skiriant vaistinį preparatą didele doze vienkartinai, lyginant su skyrimu frakcijomis. Mielosupresijos rizika yra didesnė pacientams su sutrikusia inkstų funkcija. Dėl sunkios imunosupresijos gali kilti rimtos, kartais mirtinos infekcijos. Vartojant ifosfamidą, aprašomi pneumonijų atvejai, taip pat kitos bakterinės, grybelinės, virusinės ir parazitinės infekcijos. Aprašomi ir sepsio bei septinio šoko atvejai. Gali reaktyvuotis latentinės infekcijos. Ifosfamidu gydomiems pacientams aprašomi įvairių virusinių infekcijų reaktyvacijos atvejai. Tam tikrais neutropenijos atvejais gydančio gydytojo nuožiūra gali būti skiriamas profilaktinis gydymas antibakteriniais vaistiniais preparatais. Rekomenduojamas atidus kraujo tyrimų stebėjimas. Prieš kiekvienos vaistinio preparato dozės skyrimą ir atitinkamais intervalais po vaistinio preparato suvartojimo reikėtų atlikti baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus, trombocitų skaičiaus ir hemoglobino koncentracijos nustatymo tyrimus. Encefalopatija ir toksinis poveikis CNS Ifosfamide vartojimas gali sukelti encefalopatiją ir kitą neurotoksinį poveikį. Ifosfamido sukeltas CNS toksinis poveikis gali pasireikšti per kelias valandas ar kelias dienas po vartojimo ir daugeliu atvejų išnyksta per 48–72 valandas po ifosfamido vartojimo nutraukimo. Simptomai gali išlikti ilgesnį laiko tarpą. Retkarčiais pasveikimas gali būti nevisiškas. Aprašyti mirtini toksinio poveikio CNS atvejai. Jei pasireiškia toksinis poveikis CNS, ifosfamido vartojimą reikia nutraukti. Šiems simptomams būdinga sumišimas, mieguistumas, koma, haliucinacijos, neryškus matymas, psichozinis elgesys, ekstrapiramidiniai simptomai, šlapimo nelaikymas ir traukuliai. Toksinis poveikis CNS priklauso nuo dozės. Su ifosfamidu susijusios encefalopatijos išsivystymo rizikos veiksniai yra hipoalbuminemija, sutrikusi inkstų funkcija, sumažėjęs darbingumas, dubens srities ligos ir anksčiau ar kartu vartojami nefrotoksiniai vaistai, įskaitant cisplatiną. Atsižvelgiant į galimą papildomą poveikį, CNS veikiantys vaistiniai preparatai (pvz., antiemetikai, raminamieji vaistiniai preparatai, narkotiniai vaistiniai preparatai ar antihistamininiai vaistiniai preparatai) ir CNS veikiančios medžiagos (pvz. alkoholis) turi būti vartojami ypač atsargiai arba, jei reikia, jų vartojimą reikia nutraukti, jei pasireiškia ifosfamido sukelta encefalopatija. Pacientus, gydomus Holoxan, reikia atidžiai stebėti dėl encefalopatijos simptomų, ypač pacientams, kuriems yra padidėjusi encefalopatijos rizika. Galima apsvarstyti metileno mėlynojo naudojimą encefalopatijos, susijusios su ifosfamido vartojimu, gydymui ir profilaktikai. Toksinis poveikis inkstams ir šlapimo takų epiteliui Ifosfamidas yra toksiškas inkstams ir šlapimo takų epiteliui. Prieš pradedant gydymą, jo metu ir baigus gydymą būtina įvertinti inkstų funkciją. Reikėtų reguliariai atlikti šlapimo tyrimą, siekiant įvertinti eritrocitų buvimą šlapime ir kitus toksinio poveikio šlapimo takams ir inkstams požymius. Rekomenduojamas atidus serumo ir šlapimo cheminės sudėties stebėjimas, įskaitant fosforą, kalį bei kitus laboratorinius parametrus, kurie svarbūs vertinant toksinį poveikį inkstams bei šlapimo takų epiteliui. Toksinis poveikis inkstams Aprašyti mirčių nuo toksinio poveikio inkstams atvejai. Ifosfamidu gydytiems pacientams aprašyti inkstų parenchimos ir kanalėlių nekrozės atvejai. Inkstų funkcijos (glomerulų ir kanalėlių) sutrikimai, atsiradę po ifosfamido vartojimo, yra labai dažni (žr. 4.8 skyrių). Tai gali būti glomerulų filtracijos greičio sumažėjimas, kreatinino koncentracijos kraujo serume padidėjimas, proteinurija, fermenturija, cilindrurija, aminoacidurija, fosfaturija ir gliukozurija bei inkstų kanalėlių acidozė. Taip pat aprašyti Fankoni sindromo, inkstų kilmės rachito atvejai, augimo sulėtėjimas vaikams ir osteomaliacija suaugusiems. Vartojant ifosfamidą, aprašyti sindromo, primenančio SIADH (sutrikusios antidiurezinio hormono sekrecijos sindromas, angl. Syndrome of inappropriate antidiuretic hormone secretion), atvejai. Gydymo metu arba po gydymo praėjus keletui mėnesių ar net metų gali atsirasti inkstų kanalėlių pažeidimas. Glomerulų arba kanalėlių disfunkcija laikui bėgant gali išnykti, išlikti stabili arba progresuoti mėnesių arba metų laikotarpiu, net ir visiškai baigus gydymą ifosfamidu. Aprašyti antrinės, susiformavusios dėl gydymo ifosfamidu, ūminės kanalėlių nekrozės, antrinio ūminio inkstų funkcijos nepakankamumo ir antrinio lėtinio inkstų funkcijos nepakankamumo atvejai (žr. 4.8 skyrių). Klinikinio toksinio poveikio inkstams pasireiškimo rizika padidėja tuomet, kai, pavyzdžiui: - vartojamos didelės kumuliacinės ifosfamido dozės, - anksčiau prasidėjęs inkstų funkcijos sutrikimas, - anksčiau vartoti ar šiuo metu vartojami galimai nefrotoksiški vaistiniai preparatai, - mažas vaikų amžius (ypač vaikai iki maždaug 5 metų), - sumažėjęs nefronų rezervas, pavyzdžiui, pacientams su inkstų augliais ir tiems, kuriems buvo taikyta inkstų spindulinė terapija arba atlikta vienos pusės nefrektomija. Svarstant dėl ifosfamido skyrimo pacientams, jau sergantiems inkstų funkcijos nepakankamumu, gydymo ifosfamidu riziką ir naudą reikėtų atidžiai pasverti. Poveikis šlapimo takų epiteliui Ifosfamido vartojimas yra susijęs su toksiniu poveikiu šlapimo takų epiteliui, kurį galima umažinti profilaktiškai vartojant mesną. Vartojant ifosfamidą, aprašyti hemoraginio cistito, kuriam gali prireikti kraujo transfuzijos, atvejai. Hemoraginio cistito rizika priklauso nuo vaistinio preparato dozės ir padidėja vartojant dideles dozes vienkartinai, lyginant su skyrimu frakcijomis. Aprašyti hemoraginio cistito atvejai po vienos ifosfamido dozės. Prieš pradedant gydymą, būtina paneigti ar išgydyti bet kokias šlapimo takų obstrukcijas (žr. 4.3 skyrių). Vaistinio preparato vartojimo metu ar iškart po jo pavartojimo, siekiant sumažinti toksinio poveikio šlapimo takų epiteliui riziką, reikėtų išgerti ar sulašinti į veną pakankamą skysčių kiekį, kad būtų paskatinta diurezė. Hemoraginio cistito profilaktikai ifosfamidas turėtų būti skiriamas kartu su mesna. Ifosfamidas turėtų būti skiriamas atsargiai arba neskiriamas visai pacientams su aktyviomis šlapimo takų infekcijomis (žr. 4.3 skyrių). Buvęs arba esamas šlapimo pūslės apšvitinimas arba gydymas busulfanu gali padidinti hemoraginio cistito riziką. Aprašytos tokios toksinio poveikio šlapimo takams išraiškos, vartojant ciklofosfamidą ar kitą oksazafosforinų grupės citotoksinį vaistinį preparatą: - hemoraginis cistitas (įskaitant sunkias formas su išopėjimu ir nekroze); - mirtini toksinio poveikio šlapimo takų epiteliui atvejai, taip pat indikacijos cistektomijai dėl fibrozės, kraujavimo arba antrinio piktybiškumo; - hematurija, kuri gali būti sunki ir pasikartojanti. Nors hematurija paprastai išnyksta per keletą dienų nuo gydymo pabaigos, ji gali išlikti; - šlapimo takų epitelio sudirginimo požymiai (tokie, kaip skausmingas šlapinimas, jausmas, kad šlapimo pūslėje lieka šlapimo, dažnas šlapinimasis, nikturija, šlapimo nelaikymas), taip pat šlapimo pūslės fibrozės susiformavimas, mažos funkcinės talpos šlapimo pūslė, teleangiektazijos ir lėtinio šlapimo pūslės sudirginimo požymiai; - pielitas ir ureteritas. Kardiotoksiškumas, skyrimas pacientams su širdies ligomis Aprašyti mirtini su ifosfamidu susijusio kardiotoksiškumo atvejai. Kardiotoksinio poveikio atsiradimo rizika priklauso nuo vaistinio preparato dozės. Rizika didesnė pacientams, anksčiau ar šiuo metu vartojantiems kitus kardiotoksinius vaistinius preparatus arba apšvitinus širdies sritį bei, galimai, esant inkstų funkcijos sutrikimui. Ypač atsargiai ifosfamidas turėtų būti skiriamas pacientams, turintiems rizikos veiksnių kardiotoksiniam poveikiui, ir pacientams, jau sergantiems širdies liga. Aprašytos tokios toksinio poveikio širdžiai išraiškos, vartojant ifosfamidą (žr. 4.8 skyrių): - supraventrikulinės arba skilvelinės aritmijos, įskaitant prieširdžių (supraventrikulinę) tachikardiją, prieširdžių virpėjimą, skilvelinę tachikardiją, kai nėra pulso; - sumažėjęs QRS voltažas ir ST segmento arba T bangos pokyčiai; - toksinė kardiomiopatija, dėl kurios gali atsirasti širdies nepakankamumas su sąstoviu ir hipotenzija; - skystis perikardo ertmėje, fibrininis perikarditas ir epikardo fibrozė. Toksinis poveikis plaučiams Aprašyti toksinio poveikio plaučiams, dėl kurio gali atsirasti kvėpavimo nepakankamumas bei mirtis, atvejai. Vartojant ifosfamidą, aprašyti intersticinio pneumonito ir plaučių fibrozės atvejai. Aprašytos kitos toksinio poveikio plaučiams formos. Antrinės piktybinės ligos Kaip ir skiriant bet kokius citotoksinius vaistinius preparatus, gydymas ifosfamidu padidina antrinių auglių ir jų pirmtakų riziką. Antrinės piktybinės ligos gali atsirasti praėjus keletui metų po chemoterapijos kurso pabaigos. Yra padidėjusi mielodisplastinių pažeidimų, kai kurių – progresuojančių į ūmines leukemijas, rizika (žr. 4.8 skyrių). Kitos piktybinės ligos, kurios aprašomos po ifosfamido vartojimo arba gydant kartu su ifosfamidu, yra limfoma, skydliaukės vėžys ir sarkomos. Aprašomos ir piktybinės ligos, pasireiškiančios vaisiui po kito oksazafosforinų grupės citotoksinio vaistinio preparato – ciklofosfamido – vartojimo motinai nėštumo metu. Venų okliuzijos kepenų liga Venų okliuzijos kepenų liga aprašyta, taikant chemoterapiją, kai skiriamas ifosfamidas. Taip pat ši komplikacija yra žinoma, skiriant gydymą ciklofosfamidu, kitu oksazafosforinų grupės citotoksiniu vaistiniu preparatu. Genotoksiškumas Žr. 4.6 skyrių. Poveikis vaisingumui Žr. 4.6 skyrių. Moterys Pacientėms, gydomoms ifosfamidu, aprašyti amenorėjos atvejai. Be to, gydant ciklofosfamidu, kitu oksazafosforinų grupės citotoksiniu vaistiniu preparatu, aprašyti oligomenorėjos atvejai. Ilgalaikės chemoterapijos sukeltos amenorėjos rizika padidėja vyresnio amžiaus moterims. Jeigu ifosfamidu gydomos mergaitės iki lytinio brendimo pradžios, jų antriniai lytiniai požymiai gali atsirasti laiku, o mėnesinės gali būti reguliarios. Mergaitės, gydytos ifosfamidu iki lytinio brendimo pradžios, vėliau galėjo pastoti. Mergaitės, kurioms, užbaigus gydymą, kiaušidžių funkcija atsistatė, turi didesnę riziką priešlaikinei menopauzei atsirasti. Vyrai Ifosfamidu gydomiems vyrams gali atsirasti oligospermija arba azoospermija. Šių pacientų seksualinė funkcija ir lytinis potraukis paprastai nesutrinka. Berniukams, gydomiems ifosfamidu iki lytinio brendimo pradžios, antriniai lytiniai požymiai gali atsirasti laiku, bet jie gali turėti oligospermiją arba azoospermiją. Gali pasireikšti tam tikro laipsnio sėklidžių atrofija. Azoospermija kai kuriems pacientams gali būti grįžtama, tačiau ji gali tęstis keletą metų po gydymo užbaigimo. Vyrai, gydyti ifosfamidu, vėliau susilaukė vaikų. Anafilaksinės ir anafilaktoidinės reakcijos, kryžminis jautrumas Aprašytos anafilaksinės ir anafilaktoidinės reakcijos, siejamos su ifosfamidu (žr. 4.3 skyrių). Aprašyti kryžminio jautrumo tarp oksazafosforinų grupės citotoksinių vaistinių preparatų atvejai. Žaizdų gijimo sutrikimai Ifosfamidas gali sutrikdyti normalų žaizdų gijimą. Alopecija Alopecija, vartojant ifosfamidą, yra labai dažnas, nuo dozės priklausomas reiškinys. Chemoterapijos sukelta alopecija gali progresuoti iki nuplikimo. Plaukai gali ataugti, tačiau jie gali būti kitokios tekstūros arba spalvos. Pykinimas ir vėmimas Vartojant ifosfamidą, gali atsirasti pykinimas ir vėmimas. Reikėtų apsvarstyti esamas rekomendacijas apie vėmimą slopinančių vaistinių preparatų skyrimą pykinimui bei vėmimui išvengti ir mažinti. Alkoholio vartojimas gali sustiprinti chemoterapijos sukeltą pykinimą ir vėmimą. Svarbu palaikyti burnos higieną. Stomatitas Ifosfamido vartojimas gali sukelti stomatitą (burnos mukozitą). Reikėtų apsvarstyti esamas rekomendacijas apie priemones, skirtas stomatitui išvengti ir mažinti. Vaistinio preparato suleidimas šalia venos Citotoksinis ifosfamido poveikis atsiranda tada, kai veiklioji medžiaga metabolizuojama, tai vyksta daugiausia kepenyse. Taigi audinių pažeidimo rizika, atsitiktinai vaistinio preparato sulašinus šalia venos, yra maža. Atsitiktinai sulašinus ifosfamido šalia venos, infuziją reikėtų nedelsiant nutraukti, ne kraujagyslėje esantį ifosfamido tirpalą aspiruoti toje vietoje esančia kaniule ir imtis kitų tinkamų priemonių. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, ypač esant sunkiam inkstų funkcijos nepakankamumui, dėl sumažėjusios inkstų eksrecinės funkcijos ifosfamido ir jo metabolitų koncentracija kraujo plazmoje gali padidėti. Dėl to gali sustiprėti toksinis jo poveikis (pavyzdžiui, neurotoksinis, nefrotoksinis, hematotoksinis), todėl, sprendžiant dėl vaistinio preparato dozės šiems pacientams, reikėtų atsižvelgti į galimą riziką (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Kepenų funkcijos sutrikimas, ypač jeigu jis yra sunkus, gali būti susijęs su sumažėjusiu ifosfamido aktyvumu. Tai gali sutrikdyti gydymo ifosfamidu veiksmingumą. Į tai reikėtų atsižvelgti, sprendžiant dėl vaistinio preparato dozės ir vertinant atsaką į parinktą dozę.

Žemiau išvardytos nepageidaujamos reakcijos ir jų pasireiškimo dažniai apskaičiuoti remiantis publikacijomis, kurios aprašo klinikinį tyrimą, kai ifosfamidas skirtas monoterapijai frakcijomis bendra 4-12 g/m2 doze kursui. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Organų sistemų klasės (OSK) | Nepageidaujama reakcija | Dažnis Infekcijos ir infestacijos | Infekcija * | Dažnas Infekcijos ir infestacijos | Plaučių uždegimas | Nežinomas Infekcijos ir infestacijos | Sepsis (sepsinis šokas) ** | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Antriniai navikai | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Šlapimo pūslės karcinoma | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Mielodisplazinis sindromas | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Ūminė leukemija *** | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Ūminė limfocitinė leukemija** | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Limfoma (ne Hodžkino limfoma) | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Sarkomos ** | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Inkstų ląstelių karcinoma | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Skydliaukės vėžys | Nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Esamų navikų progresavimas* | Nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Leukopenija1 (bet kuri) | Labai dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Trombocitopenija2 (bet kuri) | Labai dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Anemija3 | Labai dažnas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Hematotoksiškumas ** Mielosupresija **** | Nežinomas Nežinomas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Agranulocitozė Febrili kaulų čiulpų aplazija Išsėtinė intravaskulinė koaguliacija Hemolizinis ureminis sindromas Hemolizinė anemija Naujagimių anemija Methemoglobinemija | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Imuninės sistemos sutrikimai | Angioneurozinė edema ** Anafilaksinė reakcija Imunosupresija Dilgėlinė Padidėjusio jautrumo reakcija | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Endokrininiai sutrikimai | Antidiuretinio hormono nepakankamumo sindromas | Nežinomas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Sumažėjęs apetitas Naviko irimo sindromas Metabolinė acidozė Hipokalemija Hipokalcemija Hipofosfatemija Hiperglikemija Polidipsija | Dažnas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Psichikos sutrikimai | Panikos atakos Katatonija Manija Paranoja Kliedesys Delyras Mąstymo sulėtėjimas Mutizmas Psichikos būsenos pokyčiai Echolalija Logorėja Perseveracijos Amnezija | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Neurotoksiškumas 4,5 - Toksinis poveikis centrinei nervų sistemai -Periferinė neuropatija -Dizartrija -Konvulsija ** -Epilepsinė būklė (su traukuliais ir be jų) -Laikinos užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas -Leukoencefalopatija -Ekstrapiramidinis sutrikimas -Rankų tremoras -Judėjimo sutrikimas -Polineuropatija -Dizestezija -Hipestezija -Parestezija -Neuralgija -Eisenos sutrikimas -Išmatų nelaikymas | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Akių sutrikimai | Neryškus matymas Regėjimo sutrikimas Konjuktyvitas Akies sudirgimas | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Ausų ir labirintų sutrikimai | Kurtumas Pablogėjusi klausa Svaigulys Spengimas ausyse | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Širdies sutrikimai | Kardiotoksiškumas 6 -Aritmija Skilvelinė aritmija Skilvelių virpėjimas ** Skilvelinė tachikardija ** Skilvelinės ekstrasistolės Supraventrikulinė aritmija Prieširdžių virpėjimas Prieširdžių plazdėjimas Supraventrikulinės ekstrasistolės Priešlaikiniai prieširdžių susitraukimai - Bradikardija Širdies sustojimas ** Miokardo infarktas Kardiogeninis šokas ** Širdies nepakankamumas ** Kairiosios Hiso pluošto kojytės blokada Dešiniosios Hiso pluošto kojytės blokada Skystis perikardo ertmėje Miokardo hemoragija Krūtinės angina Kairiojo skilvelio nepakankamumas Kardiomiopatija ** Stazinė kardiomiopatija Miokarditas ** Perikarditas Miokardo nusilpimas Palpitacijos Sumažėjusi išmetimo frakcija** ST segmento pokyčiai elektrokardiogramoje Elektrokardiograma T bangos inversija QRS komplekso pokyčiai elektrokardiogramoje | Nedažnas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Kraujagyslių sutrikimai | Hipotenzija 7 Plaučių embolija Giliųjų venų trombozė Kapiliarų pralaidumo sindromas Vaskulitas Hipertenzija Karščio pylimas Kraujospūdžio sumažėjimas | Nedažnas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo nepakankamumas ** Ūminis respiracinio distreso sindromas ** Plaučių hipertenzija ** Intersticinė plaučių liga ** (pasireiškia kaip plaučių fibrozė) Alerginis alveolitas Intersticinis pneumonitas Pneumonitas ** Plaučių edema** Skystis pleuros ertmėje Bronchų spazmas Dusulys Hipoksija Kosulys | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Pykinimas, vėmimas Viduriavimas Stomatitas | Labai dažnas Nedažnas Nedažnas Virškinimo trakto sutrikimai | Aklosios žarnos uždegimas Kolitas Enterokolitas Pankreatitas Žarnų nepraeinamumas Kraujavimas iš virškinimo trakto Gleivinės opos Vidurių užkietėjimas Pilvo skausmas Seilių sekrecija | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Hepatotoksiškumas8 Kepenų funkcijos sutrikimas** Žaibinis hepatitas ** Hepatinių venų okliuzija Kepenų vartų venos trombozė Citolizinis hepatitas Cholestazė | Dažnas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Alopecija Dermatitas Išbėrimas papulėmis | Labai dažnas Retas Retas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Toksinė epidermio nekrolizė Stevens-Johnson sindromas Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas Vėlyvasis švitinimo sukeltas dermatitas Odos nekrozė Veido patinimas Petechija Išbėrimas Makulinis išbėrimas Niežulys Eritema Odos hiperpigmentacija Hiperhidrozė Nagų sutrikimas | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Rabdomiolizė Osteomaliacija Rachitas Augimo sulėtėjimas Mialgija Artralgija Galūnių skausmas Raumenų trūkčiojimas | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Hemoraginis cistitas Hematurija | Labai dažnas Labai dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Makrohematurija | Labai dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų funkcijos sutrikimas10 | Labai dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų struktūros pažeidimas | Labai dažnas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Fankoni sindromas Tubulointersticinis nefritas Nefrogeninis necukrinis diabetas Fosfaturija Aminoacidurija Poliurija Enurezė Jausmas, kad šlapimo pūslėje lieka šlapimo Ūminis inkstų funkcijos nepakankamumas ** Lėtinis inkstų nepakankamumas ** | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Nevaisingumas Kiaušidžių nepakankamumas Priešlaikinis menopauzė Amenorėja Ovuliacijos sutrikimai Azoospermija Oligospermija Sumažėjusi estrogenų koncentracija kraujyje Padidėjusi gonadotropinų koncentracija kraujyje | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Įgimtos, šeiminės ir genetinės ligos | Vaisiaus augimo sulėtėjimas | Nežinomas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Flebitas 11 Neutropeninis karščiavimas12 Nuovargis | Dažnas Dažnas Nedažnas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendras negalavimas Daugybinis organų nepakankamumas ** Bendras fizinės būklės pablogėjimas Injekcijos, infuzijos vietos reakcijos ***** Krūtinės skausmas Edema Gleivinės uždegimas Skausmas Karščiavimas Šaltkrėtis | Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas Nežinomas * taip pat įskaitant latentinės infekcijos reaktyvaciją, įskaitant virusinį hepatitą, Pneumocystis jiroveci, juostinę pūslelinę, Strongyloides, progresuojančią daugiažidininę leukoencefalopatiją ir kitas virusines ir grybelines infekcijas. ** įskaitant mirtinus atvejus. *** įskaitant ūminę mieloleukozę, ūminę promielocitinę leukemiją, ūminę limfoleukemiją *. **** mielosupresija pasireiškė kaulų čiulpų sutrikimu. ***** įskaitant tinimą, uždegimą, skausmą, eritemą, jautrumą, niežulį. 1 Aprašyti šie nepageidaujamų reakcijų terminai leukopenijai apibūdinti: neutropenija, granulocitopenija, limfopenija ir pancitopenija. Neutropeninis karščiavimas apibūdinamas žemiau. 2 Trombocitopeniją taip pat gali komplikuoti kraujavimas. Aprašyti mirtimi pasibaigusio kraujavimo atvejai. 3 Įskaitant atvejus, aprašytus kaip mažakraujystė ir hemoglobino ir (ar) hematokrito sumažėjimas. 4 Aprašyta encefalopatija su koma ir mirtimi. 5 Toksinis poveikis centrinei nervų sistemai aprašytas kaip pasireiškiantis šiais požymiais ir simptomais: nenormalus elgesys, nuotaikos svyravimas, agresija, susijaudinimas, nerimas, afazija, astenija, ataksija, smegenėlių sindromas, galvos smegenų funkcijos deficitas, kognityvinis sutrikimas, koma, sumišimo būsena, galvinių nervų disfunkcija, sutrikusios sąmonės būsena, depresija, dezorientacija, galvos svaigimas, pokyčiai elektroencefalogramoje, encefalopatija, blankus afektas, haliucinacijos, galvos skausmas, suicidinės mintys, letargija, atminties sutrikimas, nuotaikos pokyčiai, motorinė disfunkcija, raumenų spazmai, mioklonijos, progresuojantis galvos smegenų kamieno refleksų praradimas, psichozinė reakcija, neramumas, mieguistumas, drebulys, šlapimo nelaikymas. 6 Toksinis poveikis širdžiai buvo aprašytas kaip stazinis širdies nepakankamumas, tachikardija, plaučių edema. Buvo praneštą apie mirtinus atvejus. 7 Gauta pranešimų apie hipotenzijos, sukėlusios šoką ir mirtį, atvejus. 8 Toksinis poveikis kepenims buvo aprašytas kaip kepenų fermentų (tai yra, serumo alanininės aminotransferazės, serumo aspartatinės aminotransferazės, šarminės fosfatazės, gamagliutamiltransferazės ir laktatdehidrogenazės) koncentracijos padidėjimas, padidėjusi bilirubino koncentracija, gelta, hepatorenalinis sindromas. 9 Hemoraginio cistito dažnis apskaičiuotas remiantis hematurijos dažniu. Į aprašytus hemoraginio cistito atvejus įtraukta dizurija ir poliakiurija. 10 Aprašyta, kad inkstų disfunkcija pasireiškė kaip: inkstų nepakankamumas (įskaitant ūminį inkstų nepakankamumą, negrįžtamą inkstų nepakankamumą, buvo pranešimų apie mirtinus atvejus), padidėjusi kreatinino koncentracija kraujo serume, padidėjusi kraujo šlapalo azoto koncentracija, sumažėjęs kreatinino klirensas, metabolinė acidozė, anurija, oligurija, gliukozurija, hiponatremija, uremija, padidėjęs kreatinino klirensas. Inkstų struktūros pažeidimo išraiška aprašyta kaip: ūminė kanalėlių nekrozė, inkstų parenchimos pažeidimas, fermenturija, cilindrurija, proteinurija. 11 Įskaitant atvejus, kurie aprašyti kaip flebitas ir venų sienelių sudirgimas. 12 Neutropeninio karščiavimo dažnis: įskaitant atvejus, kurie aprašyti kaip granulocitinis karščiavimas. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.