Igzelymas

Padidėjęs jautrumas bet kuriai veikliajai medžiagai, salicilo junginiams ar prostaglandinų sintetazės inhibitoriams (pvz., kai kuriems astma sergantiems pacientams, kuriems gali pasireikšti priepuolis ar apalpimas) arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai (žr. 4.8 skyrių). Aktyvus patologinis kraujavimas. Aktyvi arba pasikartojanti pepsinė opa ir (arba) kraujavimas iš skrandžio, ir (arba) žarnyno ar kitokio pobūdžio kraujavimas, pvz., cerebrovaskulinis kraujavimas (žr. 4.8 skyrių). Hemoraginė diatezė; krešėjimo sutrikimai, tokie kaip hemofilija ir trombocitopenija; Sunkus kepenų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius). Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (žr. 4.2, 4.4 ir 5.2 skyrius). Podagra. Igzelymas vartojimas kartu su stipriai veikiančiais CYP3A4 inhibitoriais (pvz., ketokonazolu, klaritromicinu, nefazodonu, ritonaviru ir atazanaviru), nes kartu vartojant gali gerokai padidėti tikagreloro ekspozicija (žr. 4.5 skyrių). Metotreksato vartojimas didesnėmis kaip 15 mg per savaitę dozėmis (žr. 4.5 skyrių)

Dozavimas Gydymą reikia pradėti nuo vienos įsotinamosios tikagreloro / acetilsalicilo rūgšties 180 mg/100 mg dozės (dviejų Igzelymas kapsulių) ir po to tęsti gydymą skiriant po vieną Igzelymas kapsulę du kartus per parą. ŪKS sergančius pacientus rekomenduojama gydyti 12 mėnesių, skiriant Igzelymas du kartus per parą, nebent yra klinikinių priežasčių nutraukti gydymą (žr. 5.1 skyrių). ŪKS sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta perkutaninė koronarinė intervencija (PKI) ir yra padidėjusi kraujavimo rizika, po 3 mėnesių galima apsvarstyti galimybę nutraukti gydymą Igzelymas. Tokiu atveju reikia 9 mėnesius tęsti gydymą tikagreloru, kaip antitrombocitinę monoterapiją (žr. 4.4 skyrių). Praleista dozė Reikia vengti gydymo pertraukų. Pacientas, praleidęs Igzelymas dozę, turi išgerti tik vieną kapsulę (kitą dozę) numatytu laiku. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Senyviems pacientams dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Apskritai senyviems žmonėms Igzelymas reikia vartoti atsargiai, nes jiems yra didesnė tikimybė pasireikšti nepageidaujamoms reakcijoms. Jei nėra sunkaus inkstų ar kepenų funkcijos sutrikimo, rekomenduojama vartoti įprastą suaugusiųjų dozę (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Gydymą reikia periodiškai iš naujo įvertinti. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Igzelymas vartojimas neištirtas, todėl šiems pacientams jo vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Informacijos apie pacientus, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, yra nedaug. Dozės koreguoti nerekomenduojama, tačiau Igzelymas jiems reikia vartoti atsargiai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia (žr. 5.2 skyrių). Vaikų populiacija Igzelymas saugumas ir veiksmingumas vaikams iki 18 metų neištirti. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Igzelymas galima vartoti valgio metu arba nevalgius. Pacientams, kurie negali nuryti visos kapsulės, prieš pat vartojant kapsulę galima atidaryti, o kapsulės turinį susmulkinti, sumaišyti su puse stiklinės vandens ir išgerti. Stiklinę reikia praskalauti dar puse stiklinės vandens ir išgerti turinį.

Kraujavimo rizika Pacientams, kuriems nustatyta padidėjusi kraujavimo rizika, skiriant Igzelymas, reikia įvertinti kraujavimo rizikos ir aterotrombozinių reiškinių profilaktikos naudos santykį (žr. 4.8 ir 5.1 skyrius). Jei yra klinikinė būtinybė, toliau išvardytoms pacientų grupėms Igzelymas reikia vartoti atsargiai: pacientams, turintiems polinkį kraujuoti (pvz., neseniai patyrusiems traumą, neseniai operuotiems, turintiems krešėjimo sutrikimų, esant ar neseniai buvus kraujavimui iš virškinimo trakto) arba kuriems yra padidėjusi traumų rizika. Pacientams, kuriems yra aktyvus patologinis kraujavimas, kuriems anksčiau buvo intrakranijinis kraujavimas ir kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Igzelymas vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių); pacientams chirurginių operacijų metu ar po jų (net ir atliekant nedideles procedūras, pvz., jei tenka traukti dantį), nes padidėja kraujavimo rizika. Prieš atliekant chirurginę operaciją, įskaitant danties traukimą, vaistinį preparatą reikia vartoti atsargiai. Gali prireikti laikinai nutraukti gydymą; pacientėms, kurioms yra menoragija, nes gali pagausėti menstruacinis kraujavimas; pacientams, kuriems per 24 valandas nuo Igzelymas vartojimo kartu skiriama kraujavimo riziką galinčių didinti vaistinių preparatų (pvz., nesteroidinių vaistinių preparatų nuo uždegimo (NVNU), geriamųjų antikoaguliantų ir (arba) fibrinolitinių vaistinių preparatų); pacientams, kurie tuo pačiu metu gydomi kitais hemostazę keičiančiais vaistiniais preparatais (t. y. antikoaguliantais, pvz., varfarinu, tromboliziniais ir antitrombocitiniais vaistiniais preparatais, priešuždegiminiais vaistiniais preparatais ir selektyviais serotonino reabsorbcijos inhibitoriais), Igzelymas nerekomenduojamas, nebent tai neabejotinai būtina, nes tai gali padidinti kraujavimo riziką (žr. 4.5 skyrių). Jei tokio derinio išvengti negalima, rekomenduojama atidžiai stebėti, ar nėra kraujavimo požymių. Atliekant du atsitiktinių imčių kontroliuojamus tikagreloro tyrimus (TICO ir TWILIGHT), kuriuose dalyvavo ŪKS patyrę pacientai po PKI procedūros su vaistinį preparatą išskiriančiu stentu, po 3 mėnesius trukusio gydymo dviem antitrombocitais vaistiniais preparatais tikagreloru ir ASR (angl. dual antiplatelet therapy, DAPT) nutraukus ASR vartojimą ir toliau atitinkamai 9 ir 12 mėnesių gydant vien tikagreloru, kaip vieninteliu antitrombocitiniu vaistiniu preparatu (angl. single antiplatelet therapy, SAPT), nustatyta, kad palyginti toliau tęsiamu DAPT, sumažėjo kraujavimo rizika ir nepadidėjo sunkių nepageidaujamų širdies ir kraujagyslių reiškinių (MACE) rizika. Gydant pacientus, kuriems yra padidėjusi kraujavimo rizika, sprendimą po 3 mėnesių nutraukti Igzelymas vartojimą ir 9 mėnesius tęsti gydymą tikagreloru, kaip vieninteliu antitrombocitiniu vaistiniu preparatu, reikia pagrįsti klinikiniu vertinimu, atsižvelgiant į kraujavimo riziką ir trombozės reiškinių riziką (žr. 4.2 skyrių). Sveikiems savanoriams trombocitų masės perpylimas nepašalino antitrombocitinio tikagreloro poveikio ir nesitikima, kad kraujavimą patiriantiems pacientams jis duotų klinikinės naudos. Kartu su tikagreloru vartojamas desmopresinas nesutrumpino modelinės kraujavimo trukmės, todėl nesitikima, kad desmopresinas būtų veiksmingas gydant klinikinius kraujavimo reiškinius (žr. 4.5 skyrių). Antifibrinoliziniai vaistiniai preparatai (aminokaprono rūgštis ar traneksamo rūgštis) ir (arba) rekombinantinis VIIa faktorius gali skatinti hemostazę. Nustačius kraujavimo priežastį ir jį sustabdžius, galima vėl pradėti vartoti tikagreloro. Pacientai turi pranešti gydytojui apie bet kokius neįprastus kraujavimo simptomus. Jei pasireiškia kraujavimas iš virškinimo trakto ar išopėjimas, gydymą reikia nutraukti. Chirurginės procedūros Pacientams reikia patarti, kad prieš planuojant bet kokią chirurginę operaciją ir prieš pradėdami vartoti bet kokį naują vaistinį preparatą jie pasakytų gydytojams ir odontologams, kad vartoja Igzelymas. Tyrimo PLATO metu, kai vaistinio preparato vartojimas buvo nutraukiamas likus 1 parai iki vainikinių arterijų šuntavimo, tikagreloro vartojusiems pacientams kraujavimas pasireiškė dažniau negu klopidogrelio vartojusiems pacientams, o kai vaistinio preparato vartojimas buvo nutraukiamas likus 2 ar daugiau parų iki šuntavimo – tokiu pačiu dažniu kaip ir vartojant klopidogrelio (žr. 4.8 skyrių). Jeigu pacientas ruošiamas planinei operacijai ir antitrombocitinis poveikis nepageidaujamas, tikagreloro vartojimą reikia nutraukti likus 5 paroms iki chirurginės operacijos (žr. 5.1 skyrių). Anksčiau išeminį insultą patyrę pacientai Anksčiau išeminį insultą patyrę ŪKS sergantys pacientai gali būti gydomi tikagreloru iki 12 mėnesių (remiantis tyrimo PLATO duomenimis). Kepenų funkcijos sutrikimas Pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, Igzelymas vartoti draudžiama (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, nepakanka tikagreloro vartojimo patirties (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius), todėl Igzelymas šiems pacientams reikia vartoti atsargiai. Pacientams, kuriems yra nesunkus ar vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, reikia periodiškai atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Inkstų funkcijos sutrikimas Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, Igzelymas vartoti draudžiama (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas ir pacientams, kurie yra dehidratuoti, Igzelymas reikia vartoti atsargiai, nes NVPNU vartojimas gali susilpninti inkstų funkciją. Pacientai, kuriems yra bradikardijos reiškinių rizika Vartojant tikagreloro, Holterio EKG metodu skilvelių veiklos pauzių nustatyta dažniau negu vartojant klopidogrelio (dauguma atvejų be simptomų). Į pagrindinius tikagreloro saugumo ir veiksmingumo tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kuriems buvo padidėjusi bradikardijos reiškinių rizika (pvz., širdies stimuliatoriaus neturintys pacientai, kuriems yra sinusinio mazgo silpnumo sindromas, antro arba trečio laipsnio atrioventrikulinė blokada arba būna su bradikardija susijusi sinkopė). Kadangi tokiems pacientams nepakanka klinikinės patirties, tikagreloro jiems reikia skirti atsargiai (žr. 5.1 skyrių). Be to, tikagreloro reikia atsargiai skirti kartu su vaistiniais preparatais, kurie žinomi kaip sukeliantys bradikardiją. Vis dėlto, tyrimo PLATO metu, kartu pavartojus vieną ar kelis bradikardiją sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., 96 % pacientų vartojo beta adrenoblokatorių, 33 % – kalcio kanalų blokatorių diltiazemo ar verapamilio ir 4 % – digoksino), klinikai reikšmingų nepageidaujamų reakcijų nenustatyta (žr. 4.5 skyrių). Tyrimui PLATO priskiriamo Holter subtyrimo metu tikagreloro vartojusiems pacientams 3 sekundžių ar ilgesnės skilvelių veiklos pauzės ūminėje ŪKS fazėje buvo dažnesnės, negu vartojantiems klopidogrelio. Ūminėje ŪKS fazėje Holterio pagalba nustatytų skilvelių veiklos pauzių padažnėjimas vartojant tikagreloro buvo didesnis pacientams, kuriems buvo lėtinis širdies nepakankamumas, palyginti su bendra tirta populiacija, tačiau po mėnesio šio skirtumo nenustatyta nei tikagreloro vartojusiems pacientams, nei lyginant tikagreloro ir klopidogrelio grupes. Neigiamų klinikinių pasekmių (sinkopės ar būtinybės įstatyti stimuliatorių), susijusių su šiuo skirtumu, šioje pacientų populiacijoje nebuvo (žr. 5.1 skyrių). Vaistinį preparatą pateikus į rinką, gauta pranešimų apie tikagreloro vartojantiems pacientams nustatytus bradiaritmijos atvejus ir atrioventrikulinę (AV) blokadą (žr. 4.8 skyrių); daugiausia tai pasireiškė ŪKS sergantiems pacientams, kuriems gali atsirasti sutrikimų ir dėl širdies išemijos, ir kartu vartojamų vaistinių preparatų, mažinančių širdies susitraukimų dažnį arba veikiančių širdies laidumą. Prieš koreguojant gydymą, reikia atsižvelgti į tai, kad sutrikimų priežastis gali būti paciento klinikinė būklė ir kartu vartojami vaistiniai preparatai. Pacientai, sergantys hipertenzija arba kuriems buvo skrandžio, dvylikapirštės žarnos opų ar kraujavimo epizodų, arba gydomi antikoaguliantais Igzelymas reikia atsargiai vartoti esant hipertenzijai ir kai pacientams anksčiau buvo skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opų ar kraujavimo epizodų arba pacientai gydomi antikoaguliantais. Padidėjęs jautrumas Acetilsalicilo rūgštis gali skatinti bronchų spazmą ir astmos priepuolius ar kitas padidėjusio jautrumo reakcijas. Rizikos veiksniai yra esama astma, šienligė, nosies polipai ar lėtinės kvėpavimo takų ligos. Tas pats taikoma ir pacientams, kuriems pasireiškia alerginės reakcijos į kitas medžiagas (pvz., odos reakcijos, niežėjimas ar dilgėlinė). Odos reakcijos Vartojant acetilsalicilo rūgšties, retai pasireiškė sunkios odos reakcijos, įskaitant Stevens-Johnson sindromą (žr. 4.8 skyrių). Pirmą kartą atsiradus odos bėrimui, gleivinės pažeidimams ar bet kokiems kitiems padidėjusio jautrumo požymiams, Igzelymas vartojimą reikia nutraukti. Dusulys Gauta pranešimų apie tikagreloro vartojantiems pacientams pasireiškusį dusulį. Dusulys paprastai būna lengvo arba vidutinio intensyvumo ir dažniausiai išnyksta, nesukeldamas būtinybės nutraukti šio vaistinio preparato vartojimo. Astma ar lėtine obstrukcine plaučių liga (LOPL) sergantiems pacientams, vartojantiems tikagreloro, gali padidėti absoliuti dusulio rizika, todėl tikagreloro jiems reikia skirti atsargiai. Dusulio mechanizmas neištirtas. Jeigu pacientui naujai atsiranda dusulys, jis trunka ilgai arba sunkėja, tai reikia išsamiai ištirti, o jeigu dusulio pacientas netoleruoja – nutraukti tikagreloro vartojimą. Išsamesnė informacija pateikiama 4.8 skyriuje. Centrinė miego apnėja Tikagrelorą pateikus į rinką, užfiksuota centrinės miego apnėjos, įskaitant Cheyne-Stokes kvėpavimą, atvejų. Įtarus centrinę miego apnėją, reikia apsvarstyti tolesnio klinikinio ištyrimo poreikį. Padidėjusi kreatinino koncentracija Vartojant tikagreloro, gali padidėti kreatinino koncentracija. Šio padidėjimo mechanizmas neištirtas. Reikia patikrinti inkstų funkciją, kaip numatyta pagal įprastą medicininę praktiką. Be to, ŪKS sergančių pacientų inkstų funkciją rekomenduojama ištirti praėjus vienam mėnesiui po tikagreloro vartojimo pradžios, ypatingą dėmesį skiriant pacientams, kurie yra 75 metų ar vyresni, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba kurie kartu vartoja angiotenzino receptorių blokatorių (ARB). Padidėjusi šlapimo rūgšties koncentracija Vartojant tikagreloro, gali pasireikšti hiperurikemija (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems anksčiau buvo hiperurikemija arba podagrinis artritas, rekomenduojamos atsargumo priemonės. Pacientams, kuriems yra šlapimo rūgšties sukelta nefropatija, nerekomenduojama skirti tikagreloro. Trombinė trombocitopeninė purpura (TTP) Vartojant tikagrelorą, labai retai gauta pranešimų apie trombinės trombocitopeninės purpuros (TTP) atvejus. Jai būdinga trombocitopenija ir mikroangiopatinė hemolizinė anemija, su jomis susiję neurologiniai pokyčiai, sutrikusi inkstų funkcija arba karščiavimas. TTP yra potencialiai mirtina liga, kurią reikia skubiai gydyti, įskaitant plazmaferezės atlikimą. Įtaka trombocitų funkcijos mėginiams, skirtiems diagnozuoti heparino sukeltą trombocitopeniją (angl. heparin-induced thrombocytopenia, HIT) Atliekant heparino sukeliamo trombocitų aktyvinimo (angl. heparin induced platelet activation, HIPA) mėginį, naudojamą diagnozuoti HIT, paciento serume esantys antikūnai prieš trombocitų IV faktoriaus ir heparino kompleksą aktyvina sveikų donorų trombocitus, kai yra heparino. Gauta pranešimų apie tikagreloro vartojantiems pacientams nustatytus klaidingai neigiamus trombocitų funkcijos aktyvinimo mėginių, skirtų diagnozuoti HIT (HIPA ir galimai kitų), rezultatus. Tai susiję su tikagreloro sukeliamu sveikų donorų trombocitų P2Y12 receptorių slopinimu pacientų serume ar plazmoje atliekant šį mėginį. Norint tinkamai įvertinti HIT trombocitų funkcijos mėginių duomenis, būtina žinoti, kad kartu vartojama tikagreloro. Pasireiškus HIT, reikia įvertinti tolesnio tikagreloro vartojimo naudos ir rizikos santykį, atsižvelgiant ir į trombozę skatinančią būklę dėl HIT, ir į padidėjusią kraujavimo riziką kartu vartojant antikoaguliantų ir tikagreloro. Senyvi pacientai Senyviems pacientams yra ypač tikėtinas nepageidaujamas NVPNU, įskaitant acetilsalicilo rūgšties, poveikis, ypač kraujavimas iš virškinimo trakto ir perforacija, kuri gali būti mirtina (žr. 4.2 skyrių). Jei reikalingas ilgalaikis gydymas, pacientus reikia periodiškai tikrinti. Ankstyvas gydymo nutraukimas Per anksti nutraukus gydymą bet kuriuo trombocitų agregacijos inhibitoriumi, įskaitant Igzelymas, gali padidėti mirties dėl širdies ir kraujagyslių sutrikimų, MI ar insulto dėl pagrindinės ligos rizika. Dėl to reikia vengti per anksti nutraukti gydymą. Natris Kiekvienoje Igzelymas dozėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Terapinių klinikinių Igzelymas tyrimų neatlikta, tačiau Igzelymas biologinis ekvivalentiškumas buvo įrodytas farmakokinetikos ir farmakodinamikos klinikiniu tyrimu (klinikinis tyrimas PAO-P8-766), kartu vartojant tikagreloro ir acetilsalicilo rūgšties (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Saugumo duomenų santrauka Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta Igzelymas klinikinio tyrimo PAO-P8-766 metu, atitiko žinomas tikagreloro ir acetilsalicilo rūgšties saugumo savybes, nustatytas šiuos vaistinius preparatus vartojant atskirai. Šio tyrimo metu Igzelymas vartojo 74 sveiki tiriamieji, o dažniausios nepageidaujamos reakcijos buvo vidurių užkietėjimas (16,7 %), galvos skausmas (9,5 %) ir kraujavimas iš nosies (9,5 %). Tikagreloras Tikagreloro saugumas buvo įvertintas didelio 3 fazės vertinamųjų baigčių tyrimo (PLATO) metu, kuriame dalyvavo daugiau kaip 18 000 pacientų (žr. 5.1 skyrių). Tyrimo PLATO metu tikagreloro vartojimą dėl nepageidaujamų reiškinių nutraukė daugiau pacientų, negu klopidogrelio (7,4 %, palyginti su 5,4 %). Tikagreloru gydytiems pacientams pasireiškusios dažniausios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta, buvo kraujavimas ir dusulys (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Šios nepageidaujamos reakcijos buvo nustatytos atlikus tyrimus arba apie jas buvo pranešta tikagrelorą ir acetilsalicilo rūgštį pateikus į rinką (taikant monoterapiją arba skiriant derinį) (1 lentelė). Nepageidaujamos reakcijos yra išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases. Kiekvienos organų sistemų klasės nepageidaujamų reakcijų atvejai suklasifikuoti į dažnio kategorijas. Dažnio kategorijos yra apibūdintos remiantis tokiu susitarimu: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos pagal dažnį ir organų sistemų klases (OSK) SOC | Labai dažni | Bendras | Nedažni | Retas | Dažnis nežinomas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | | | Kraujavimas iš naviko a | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujavimas dėl kraujo sutrikimųb | Padidėjęs polinkis į kraujavimąn | | Trombocitopenija, granulocitozėn, aplastinė anemijan | Trombozinė trombocitopeninė purpurac, pailgėjęs kraujavimo laikasn, geležies stokos anemijan Imuninės sistemos sutrikimai | | | Padidėjęs jautrumas, įskaitant angioneurozinę edemą | Alerginė edeman, anafilaksinės reakcijos, įskaitant šokąn | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Hiperurikemija | Podagra ir (arba) podagrinis artritas | | | Psichikos sutrikimai | | | Sumišimas | | Nervų sistemos sutrikimai | | Svaigulys, sinkopė, galvos skausmas | Intrakranijinis kraujavimasm | | Akių sutrikimai | | | Kraujosruva akyjee | | Ausų ir labirintų sutrikimai | | Svaigimas (vertigo) | Kraujavimas iš ausies | | Susilpnėjusi klausan, ūžesys (tinnitus)n Širdies sutrikimai | | | | | Bradiaritmija, AV blokadac Kraujagyslių sutrikimai | | Hipotenzija | | Hemoraginis vaskulitasn | Kvėpavimo, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Dusulys | Kraujavimas kvėpavimo sistemojef | Rinitas | Bronchų spazmasn Astmos priepuoliain | Virškinimo trakto sutrikimai | | Kraujavimas iš virškinimo traktog, viduriavimas, pykinimas, dispepsija, vidurių užkietėjimas | Retroperitoninis kraujavimas | Sunkus kraujavimas iš virškinimo trakton, vėmimasn | Skrandžio ar dvylikapirštės žarnos opos ir perforacijan Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | | | | | Kepenų nepakankamumasn Oda ir poodinio audinio sutrikimai | | Poodinis arba dermos kraujavimash, bėrimas, niežėjimas | Dilgėlinėn | Stevens-Johnson sindromasn, Lyello sindromasn, purpuran, mazginė raudonė (eritema)n, daugiaformė eriteman | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | | Kraujavimas į raumenisi | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Kraujavimas iš šlapimo takųj | | | Sutrikusi inkstų funkcijan, druskos ir vandens susilaikymasn Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | | Kraujavimas iš lytinių organųk | Menoragijan | Tyrimai | | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyjed | | | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | | Kraujavimas po procedūros, kraujavimas po traumosl | | | a Pvz., kraujavimas iš šlapimo pūslės vėžio, skrandžio vėžio, storosios žarnos vėžio. b Pvz., padidėjęs polinkis kraujosruvoms, savaiminės hematomos, hemoraginė diatezė. c Nustatyta vaistinius preparatus pateikus į rinką, kai tikagreloro buvo vartojama kartu su acetilsalicilo rūgštimi d Dažnis nustatytas remiantis laboratorinių tyrimų duomenimis (šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas iki viršijančios viršutinę normą ribos, kai pradinė jos koncentracija buvo normos ribose arba mažesnė; kreatinino koncentracijos padidėjimas > 50 % palyginti su pradine) ir nėra apytikris nepageidaujamų reiškinių, apie kuriuos pranešta, dažnis. e Pvz., junginės, tinklainės arba vidinis akies kraujavimas. f Pvz., kraujavimas iš nosies, hemoptozė (atsikosėjimas krauju). g Pvz., kraujavimas iš dantenų, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, kraujavimas iš skrandžio opos. h Pvz., ekchimozės, kraujavimas iš odos, petechijos. i Pvz., hemartrozės, kraujavimas į raumenis. j Pvz., hematurija, hemoraginis cistitas. k Pvz., kraujavimas iš makšties, hematospermija, kraujavimas po menopauzės. l Pvz., sumušimas, trauminė hematoma, trauminis kraujavimas. m Pvz., savaiminis, susijęs su procedūra arba intrakranijinis kraujavimas po traumos. n: nustatytas taikant acetilsalicilo rūgšties monoterapiją Atrinktų nepageidaujamų reakcijų aprašymas Kraujavimas Kraujavimas tyrimo PLATO metu Bendri kraujavimo dažnių duomenys, gauti tyrimo PLATO metu, pateikiami 2 lentelėje. 2 lentelė. Bendra kraujavimo reiškinių analizė Kaplan-Meier metodu po 12 mėn. (tyrimas PLATO) | Tikagreloras 90 mg 2 kartus per parą N = 9 235 | Klopidogrelis N = 9 186 | p reikšmė* PLATO didesnieji, iš viso | 11,6 | 11,2 | 0,4336 PLATO didesnieji, mirtini arba pavojingi gyvybei | 5,8 | 5,8 | 0,6988 PLATO didesnieji, nesusiję su koronarinių arterijų šuntavimu | 4,5 | 3,8 | 0,0264 PLATO didesnieji, nesusiję su procedūra | 3,1 | 2,3 | 0,0058 PLATO didesnieji ir nedideli, iš viso | 16,1 | 14,6 | 0,0084 PLATO didesnieji ir nedideli, nesusiję su procedūra | 5,9 | 4,3 | < 0,0001 Didesnieji pagal TIMI kriterijus | 7,9 | 7,7 | 0,5669 Didesnieji ir nedideli pagal TIMI kriterijus | 11,4 | 10,9 | 0,3272 Kraujavimo kategorijų sąvokos: Didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei kraujavimas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo > 50 g/l ar buvo perpilti ≥ 4 eritrocitų masės vienetai; arba mirtinas; arba intrakranijinis; arba vidinis perikardo su širdies tamponada; arba su hipovoleminiu šoku ar sunkia hipotenzija, kuriems gydyti reikėjo kraujagysles sutraukiančių vaistinių preparatų arba operacijos. Didesnysis kitas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30–50 g/l ar buvo perpilti 2–3 eritrocitų masės vienetai; arba sukėlęs reikšmingą negalią. Nedidelis kraujavimas: kraujavimas, kuriam stabdyti ar gydyti reikėjo medicininės intervencijos. TIMI didesnysis kraujavimas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo > 50 g/l arba intrakranijinis kraujavimas TIMI nedidelis kraujavimas: kliniškai pastebimas kraujavimas, dėl kurio hemoglobino koncentracija sumažėjo 30–50 g/l. *p reikšmė apskaičiuota naudojant Cox proporcinės rizikos modelį (vienintelis aiškinamasis kintamasis buvo gydymo grupė). Didesniųjų mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis vartojant tikagreloro ir klopidogrelio nesiskyrė (2 lentelė). Vis dėlto, bendras didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal PLATO kriterijus skaičius tikagrelorą vartojusiems pacientams buvo didesnis, negu vartojusiems klopidogrelio. Tyrimo PLATO metu nuo kraujavimo mirė nedaug pacientų: 20 (0,2 %) vartojusių tikagreloro ir 23 (0,3 %) vartoję klopidogrelio (žr. 4.4 skyrių). Pagal amžių, lytį, svorį, rasę, geografinį regioną, gretutines ligas, kartu vartojamus vaistinius preparatus ir anamnezę (įskaitant anksčiau buvusius insultus ir trumpalaikius išemijos priepuolius) bendros ar su procedūromis nesusijusio didesnio kraujavimo pagal PLATO kriterijus rizikos numatyti negalima. Ypatingos rizikos grupių nei vienam kraujavimo tipui nenustatyta. Su koronarinių arterijų šuntavimu susijęs kraujavimas Tyrimo PLATO metu 42 % iš 1 584 pacientų (12 % kohortos), kuriems buvo atlikta koronarinių arterijų šuntavimo operacija, pasireiškė didesnysis mirtinas ar pavojingas gyvybei kraujavimas pagal PLATO kriterijus (skirtumo tarp gydymo grupių nebuvo). Nuo su koronarinių arterijų šuntavimu susijusio kraujavimo mirė po 6 abiejų gydymo grupių pacientus (žr. 4.4 skyrių). Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijęs kraujavimas ir su procedūromis nesusijęs kraujavimas Su koronarinių arterijų šuntavimu nesusijusių mirtinų ar pavojingų gyvybei kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis tikagreloro ir klopidogrelio grupių pacientams nesiskyrė, tačiau bendras didesniųjų kraujavimų pagal PLATO kriterijus dažnis, didesniųjų kraujavimų pagal TIMI kriterijus dažnis bei suminis didesniųjų ir nedidelių kraujavimų pagal TIMI kriterijus skaičius vartojant tikagreloro buvo didesni. Atmetus visus su procedūromis susijusius kraujavimus, gauti panašūs duomenys: vartojant tikagreloro kraujavimas prasidėjo dažniau, negu vartojant klopidogrelio (2 lentelė). Dėl su procedūra nesusijusių kraujavimų tikagreloro vartojimą tekdavo nutraukti dažniau (2,9 %), negu klopidogrelio (1,2 %) (p < 0,001). Intrakranijinis kraujavimas Intrakranijinių kraujavimų, nesusijusių su procedūromis, tikagreloro vartojusiems pacientams užfiksuota daugiau (27 kraujavimai 26 pacientams, 0,3 %), negu vartojusiems klopidogrelio (14 kraujavimų, 0,2 %). Mirė 11 tokį kraujavimą patyrusių tikagreloro vartojusių ir 1 klopidogrelio vartojęs pacientas. Bendras mirtino kraujavimo dažnis nesiskyrė. Dusulys Tikagreloro vartojantiems pacientams užfiksuota dusulio (oro stokos pojūčio) atvejų. Tyrimo PLATO metu su dusuliu siejamų nepageidaujamų reiškinių (dusulys, dusulys ramybėje, dusulys krūvio metu, paroksizminis dusulys naktį ir dusulys naktį) iš viso užfiksuota 13,8 % tikagreloro ir 7,8 % klopidogrelio vartojusių pacientų. 2,2 % tikagreloro ir 0,6 % klopidogrelio vartojusių pacientų pasireiškusį dusulį tyrėjai laikė susijusiu su tyrimo PLATO metu tirtais vaistiniais preparatais ir retais atvejais dusulys buvo sunkus (0,14 % vartojant tikagreloro ir 0,02 % vartojant klopidogrelio) (žr. 4.4 skyrių). Dauguma užfiksuotų dusulio simptomų buvo lengvo ar vidutinio intensyvumo, dažniausiai tai buvo vienas epizodas pradedant vartoti vaistinį preparatą. Palyginti su klopidogreliu astma ar LOPL sergantiems pacientams, vartojantiems tikagreloro, gali būti didesnė nesunkaus dusulio (3,29 % vartojant tikagreloro ir 0,53 % vartojant klopidogrelio) bei sunkaus dusulio rizika (0,38 % vartojant tikagreloro ir 0,00 % vartojant klopidogrelio). Absoliučia išraiška ši rizika buvo didesnė negu visoje tyrimo PLATO populiacijoje. Tikagreloro vartojantiems pacientams, kurių anamnezėje užfiksuota astma ir (arba) LOPL, būtinos atsargumo priemonės (žr. 4.4 skyrių). Maždaug 30 % dusulio epizodų praėjo per 7 dienas. Į PLATO tyrimą buvo įtraukiami ir pacientai, kuriems pradedant tyrimą buvo stazinis širdies nepakankamumas, LOPL ar astma. Jiems ir taip pat senyviems pacientams dusulio tikimybė buvo didesnė. Dėl dusulio tikagreloro vartojimą nutraukė 0,9 %, klopidogrelio – 0,1 % pacientų. Dažnesnis dusulio atsiradimas vartojant tikagreloro nėra susijęs su naujomis ar pasunkėjusiomis širdies arba plaučių ligomis (žr. 4.4 skyrių). Įtakos plaučių funkcijos rodikliams tikagreloras neturi. Tyrimai Šlapimo rūgšties koncentracijos padidėjimas: tyrimo PLATO metu šlapimo rūgšties koncentracija serume padidėjo daugiau nei viršutinė normos riba 22 % tikagreloro vartojusių pacientų, palyginti su 13 % pacientų, vartojusių klopidogrelio. Tyrimo PLATO metu podagros artrito dažnis buvo 0,2 % tikagreloro grupėje, palyginti su 0,1 % klopidogrelio. Tyrimo PLATO metu podagros artrito dažnis buvo 0,2 % tikagreloro grupėje, palyginti su 0,1 % klopidogrelio grupėje. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.