Imuran

Azatioprinas vartojamas kaip imunosupresinis antimetabolitinis vaistinis preparatas – vienas arba (dažniau) kartu su kitais vaistiniais preparatais (paprastai kortikosteroidais) ir procedūromis, kurios veikia imuninį atsaką. Gydomasis poveikis pasireiškia tik po kelių savaičių ar mėnesių. Tada galima sumažinti kortikosteroidų dozę. Taip sumažėja ir kortikosteroidų toksiškumas, kuris yra susijęs su didelėmis dozėmis ir ilgalaikiu vartojimu. Azatioprinas kartu su kortikosteroidais ir (arba) imuninį atsaką slopinančiais vaistiniais preparatais ir procedūromis skirtas transplantato (pavyzdžiui inksto, širdies, kepenų) atmetimo profilaktikai ir kortikosteroidų poreikio sumažinimui inkstų transplantato recipientams. Azatioprinas skirtas vidutinio sunkumo ar sunkios uždegiminės žarnų ligos (UŽL) (Kronos ligos ar opinio kolito) gydymui pacientams, kuriems reikalingas gydymas kortikosteroidais, pacientams, kurie netoleruoja gydymo kortikosteroidais ar pacientams, kuriems liga atsinaujina taikant pirmojo pasirinkimo gydymą. Azatioprinas vartojamas vienas arba dažniau kartu su kortikosteroidais ir (arba) kitais vaistiniais preparatais ar procedūromis buvo kliniškai naudingas (tai gali būti dozės mažinimas arba kortikosteroidų vartojimo nutraukimas) pacientams, sergantiems šiomis ligomis: sunkiu reumatoidiniu artritu; sistemine raudonąja vilklige; dermatomiozitu ir polimiozitu; autoimuniniu lėtiniu aktyviu hepatitu; paprastąja pūsline; mazginiu poliarteritu; autoimunine hemolizine anemija; lėtine rezistentiška idiopatine trombocitopenine purpura.

Dozavimas Kai vartojimas per burną negalimas, azatioprino galima vartoti į veną, tačiau toks vartojimo būdas turi būti nutrauktas, kai tik vartojimas per burną tampa vėl įmanomas. Siekiant nustatyti klinikinę patirtį tam tikromis sąlygomis, reikia vadovautis specializuota medicinine literatūra. Populiacijos Suaugusiesiems Transplantacija Priklausomai nuo taikomos imunosupresinio gydymo schemos, pirmąją gydymo parą galima skirti iki 5 mg/kg kūno masės. Palaikomoji paros dozė turėtų svyruoti nuo 1 iki 4 mg/kg kūno masės ir turi būti skiriama atsižvelgiant į paciento būklę ir kraujo pokyčius. Patirtis rodo, kad gydymas azatioprinu dėl galimo transplantato atmetimo turėtų būti tęsiamas neribotą laiką, net jei reikia tik mažų dozių. Kitos indikacijos Įprastinė pradinė dozė yra 1 - 3 mg/kg kūno masės per parą. Ji turėtų būti keičiama šiose ribose, priklausomai nuo klinikinio atsako (kuris gali atsirasti tik po kelių savaičių ar mėnesių) ir kraujo pokyčių. Kai vaistinio preparato terapinis poveikis tampa akivaizdus, reikėtų parinkti mažiausią palaikomąją dozę, kuri turėtų šį poveikį. Jei per 3 mėnesius paciento būklė nepagerėja, reikia nuspręsti, ar verta toliau gydyti azatioprinu. Tačiau UŽL sergantiems pacientams, reikėtų apsvarstyti bent 12 mėnesių trukmės gydymą ir atsakas į gydymą gali nebūti kliniškai akivaizdus iki kol praeis 3-4 gydymo mėnesiai. Palaikomoji dozė gali svyruoti nuo mažiau kaip 1 mg/kg kūno masės per parą iki 3 mg/kg kūno masės per parą, priklausomai nuo gydomos ligos ir individualaus vaistinio preparato poveikio pacientui, taip pat nuo kraujo pokyčių. Vaikų populiacija Transplantacija Dozavimas vaikams yra toks pat, kaip suaugusiesiems (žr. 4.2 skyriuje poskyrį „Suaugusiesiems - Transplantacija“) Kitos indikacijos Dozavimas vaikams yra toks pat, kaip suaugusiesiems (žr. 4.2 skyriuje poskyrį „Suaugusiesiems – Kitos indikacijos“) Vaikai, turintys antsvorį Vaikams, turintiems antsvorį, gali prireikti skirti didesnę (didžiausią leistiną) dozę, todėl rekomenduojama atidžiai stebėti gydymo atsaką (žr. 5.2 skyrių). Senyviems pacientams Senyvų pacientų gydymo azatioprinu patirtis nedidelė. Nors neįrodyta, kad nepageidaujamas poveikis senyviems pacientams pasireiškia dažniau nei kitiems pacientams, gydomiems azatioprinu, patariama stebėti jų inkstų bei kepenų funkciją, o esant funkcijos sutrikimams – nuspręsti dėl dozės mažinimo (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Kadangi azatioprino farmakokinetika nebuvo formaliai tirta pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, negalima pateikti rekomendacijų dėl dozavimo. Kadangi dėl sutrikusios inkstų funkcijos azatioprino ir jo metabolitų šalinimas gali būti sulėtėjęs, reikia apsvarstyti mažesnių pradinių dozių skyrimą pacientams, kuriems inkstų funkcija sutrikusi. Pacientus reikia stebėti dėl nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reiškinių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Kadangi azatioprino farmakokinetika nebuvo formaliai tirta pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, negalima pateikti rekomendacijų dėl dozavimo. Kadangi dėl sutrikusios kepenų funkcijos azatioprino ir jo metabolitų šalinimas gali būti sumažėjęs, reikia apsvarstyti mažesnių pradinių dozių skyrimą pacientams, kuriems kepenų funkcija sutrikusi. Pacientus reikia stebėti dėl nuo dozės priklausomų nepageidaujamų reiškinių (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientai, kuriems nustatyta TPMT stoka Pacientai, kuriems yra paveldėtas tiopurin-S-metiltransferazės (TPMT) mažas aktyvumas arba šis fermentas visai neaktyvus, padidėja sunkaus toksinio poveikio rizika, kurią sukelia azatioprino įprastos dozės, todėl dažniausiai dozę reikia ženkliai sumažinti. Homozigotiniams pacientams, kuriems yra fermento trūkumas, optimali pradinė dozė nepatvirtinta (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Dauguma heterozigotinių pacientų, kuriems nustatyta TPMT stoka, gali toleruoti rekomenduojamas azatioprino dozes, bet kai kuriems dozę gali reikėti sumažinti. Yra atliekami TPMT genotipo ir fenotipo tyrimai (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Pacientai, turintys NUDT15 variantą Pacientams, turintiems įgimtą mutavusį NUDT15 geną, gresia didesnė sunkaus azatioprino toksinio poveikio rizika (žr. 4.4 skyrių). Šiems pacientams paprastai reikia mažinti dozę, ypač tiems, kuriems NUDT15 variantas yra homozigotinis (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant gydyti azatioprinu reikėtų apsvarstyti galimybę atlikti NUDT15 variantų genotipo testą. Visais atvejais reikia atidžiai stebėti kraujo ląstelių skaičių. Vaistinių preparatų sąveika Jei azatioprinas vartojamas kartu su ksantinoksidazės inhibitoriais, pvz., alopurinoliu, galima skirti tik 25 % įprastos azatioprino dozės, nes alopurinolis sumažina azatioprino katabolizmo greitį (žr. 4.5 skyrių). Vartojimo metodas Vartoti per burną. Azatiopriną galima vartoti su maistu arba nevalgius, tačiau pacientai turėtų laikytis nuoseklaus vartojimo metodo. Azatioprino vartojimo pradžioje kai kuriems pacientams pasireiškia pykinimas. Pykinimą galimą nuslopinti geriamąsias tabletes vartojant po valgio. Tačiau azatioprino tabletes vartojant po valgio, gali sumažėti absorbcija burnoje, todėl reikėtų apsvarstyti terapinio veiksmingumo stebėjimą pacientams, kurie tabletes vartoja po valgio (žr. 4.8 skyrių). Dozės negalima vartoti su pienu ar pieno produktais (žr. 4.5 skyrių). Azatiopriną reikia vartoti likus bent 1 valandai arba praėjus bent 2 valandoms po pieno ar pieno produktų vartojimo (žr. 5.2 skyrių).

Pacientams, kurių imuninė sistema yra nusilpusi, imunizacija gyvomis vakcinomis gali sąlygoti infekcinę ligą. Todėl šiuos pacientus vakcinuoti gyvomis vakcinomis nerekomenduojama iki kol praeis mažiausiai 3 mėnesiai po gydymo azatioprinu pabaigos (žr. 4.5 skyrių). Ribaviriną ir azatiopriną kartu vartoti nerekomenduojama. Ribavirinas gali sumažinti azatioprino veiksmingumą ir padidinti jo toksinį poveikį (žr. 4.5 skyrių). Stebėjimas Azatioprinas gali būti kenksmingas. Jo reikėtų skirti tik tokiu atveju, jei gydymo metu pacientas gali būti tinkamai stebimas dėl toksinio vaistinio preparato poveikio. Ypač reikia stebėti hematologinį atsaką ir sumažinti palaikomąją dozę iki minimalios, reikalingos klinikinio atsako palaikymui. Jei paskirta didelė vaistinio preparato dozė arba pacientui yra sunkus inkstų ir (arba) kepenų funkcijos nepakankamumas, rekomenduojama pirmąsias 8 gydymo savaites kartą per savaitę ar dažniau atlikti išsamų kraujo tyrimą, nustatant ir trombocitų skaičių. Gydant toliau, kraujo tyrimą galima atlikti rečiau, bet išsamų kraujo tyrimą patartina atlikti kas mėnesį ar bent ne rečiau kaip kas 3 mėnesius. Pirmą kartą pastebėjus per didelį kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimą, gydymą reikia nedelsiant nutraukti, nes leukocitų ir trombocitų skaičius nutraukus vaistinio preparato vartojimą ir toliau mažėja. Patartina įspėti azatioprinu gydomus pacientus, kad nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, jei pastebėtų bet kurį infekcinės ligos požymį, neaiškios kilmės kraujosruvų ar kraujavimą, arba kitokių kaulų čiulpų slopinimo požymių. Jeigu azatioprino vartojimas nutraukiamas pakankamai anksti, kaulų čiulpų slopinimas yra grįžtamas. Azatioprinas sukelia hepatotoksinį poveikį, todėl gydymo metu reikia reguliariai atlikti kepenų funkcijos tyrimus. Pacientų, kurie anksčiau sirgo kepenų ligomis arba vartoja galimai hepatotoksinius vaistinius preparatus, sveikatos būklę patartina dar dažniau stebėti. Gauta pranešimų apie necirozinės vartų venos hipertenzijos ir (arba) portosinusoidinių kraujagyslių ligos atvejus. Ankstyvieji klinikiniai požymiai apima kepenų fermentų tyrimų rezultatų nukrypimą nuo normos, nedidelę geltą, trombocitopeniją ir splenomegaliją (žr. 4.8 skyrių). Pacientus reikia informuoti apie kepenų pažeidimo simptomus ir patarti jiems nedelsiant kreiptis į gydytoją, jei atsirastų tokie simptomai. Tiopurin-S-metiltransferazė (TPMT) Kai kurie asmenys, kuriems yra paveldėta fermento tiopurin-S-metiltransferazės (TPMT) stoka, gali būti labai jautrūs mielosupresiniam azatioprino poveikiui, todėl, pradėjus juos gydyti azatioprinu, gali greitai atsirasti kaulų čiulpų slopinimo reiškinių. Šis poveikis gali sustiprėti, kartu su azatioprinu vartojant vaistinių preparatų, kurie slopina TPMT, pavyzdžiui, olsalazino, mesalazino arba sulfasalazino. Yra duomenų, kad pacientams, gydomiems 6-merkaptopurinu (aktyviu azatioprino metabolitu) kartu su kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais, pasireiškęs TPMT aktyvumo sumažėjimas gali būti susijęs su antrinėmis leukemijomis ir mielodisplazija (žr. 4.8 skyrių). Kai kurios laboratorijos siūlo atlikti TPMT nepakankamumo tyrimus, tačiau šiais tyrimais neįmanoma nustatyti visų pacientų, kuriems yra sunkaus toksinio poveikio rizika. Todėl vis dar reikia atidžiai stebėti kraujo tyrimų rodmenis. Azatiopriną vartojant kartu su kitais vaistiniais preparatais, kurių pagrindinis arba antraeilis toksinis poveikis yra mielosupresija, gali reikėti sumažinti jo dozę (žr. 4.5 skyrių). Pacientai, turintys NUDT15 variantą Įprastas tiopurinų dozes vartojantiems pacientams, turintiems įgimtą mutavusį NUDT15 geną, gresia didesnė sunkaus azatioprino toksinio poveikio, pavyzdžiui, leukopenijos ir alopecijos, rizika. Šiems pacientams paprastai reikia mažinti dozę, ypač tiems, kuriems NUDT15 variantas yra homozigotinis (žr. 4.2 skyrių). NUDT15 c.415C>T dažnis yra nevienodas įvairiose etninėse grupėse – maždaug 10 % tarp Rytų Azijos, 4 % Lotynų Amerikos, 0,2 % europiečių ir 0 % iš Afrikos kilusių pacientų. Visais atvejais reikia atidžiai stebėti kraujo ląstelių skaičių. Padidėjęs jautrumas Pacientams, kuriems įtariamas prieš tai pasireiškęs padidėjęs jautrumas 6-merkaptopurinui, negalima rekomenduoti gydymo azatioprino pirmtaku ir atvirkščiai, nebent padidėjęs jautrumas pagrindiniam vaistui nustatytas alergologiniais tyrimais ir patvirtintas neigiamas rezultatas kitam iš vaistų. Inkstų ir (arba) kepenų funkcijos sutrikimas Azatiopriną reikia atsargiai skirti pacientams, kuriems yra sutrikusi inkstų ir (arba) kepenų funkcija. Šiems pacientams reikia skirti mažesnę dozę ir atidžiai stebėti hematologinį atsaką (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Lesch-Nyhan sindromas Negausių tyrimų duomenimis, azatioprinas netinka pacientams, kuriems trūksta hipoksantinguaninfosforiboziltransferazės (Lesch-Nyhan sindromas). Kadangi šių pacientų organizme vaistinio preparato metabolizmas sutrikęs, jiems azatioprino nereikėtų skirti. Mutageniškumas Azatioprinu gydytiems vyrams ir moterims nustatyta chromosomų anomalijų. Sunku nustatyti azatioprino vaidmenį susidarant šioms anomalijoms. Pastebėta, kad azatioprinu gydytų pacientų palikuonių limfocituose atsiranda chromosomų anomalijų, kurios po kurio laiko išnyksta. Nepaisant itin retų atvejų, nebuvo įrodyta, kad pacientų, gydytų azatioprinu, palikuonims atsiranda fizinių anomalijų (žr. 4.6 skyrių). Įrodyta, kad azatioprinas ir ilgų bangų ultravioletiniai spinduliai pasižymi sinergetiniu klastogeniniu poveikiu pacientams, gydomiems azatioprinu nuo įvairių ligų. Kancerogeniškumas Pacientams, vartojantiems imunosupresantus, įskaitant azatiopriną, kyla didesnė limfoproliferacinių sutrikimų ir kitų piktybinių ligų, ypač odos vėžio (melanomos ir ne melanomos), sarkomos (Kapoši ir ne Kapoši) ir gimdos kaklelio vėžio in situ rizika. Atrodo, kad ši padidėjusi rizika susijusi su imunosupresijos stiprumu ir trukme. Gauta informacijos, kad nutraukus imunosupresinę terapiją, limfoproliferacinis sutrikimas gali iš dalies regresuoti. Todėl gydymą keliais imunosupresantais (įskaitant tiopurinus) reikėtų taikyti atsargiai, nes tai gali sukelti limfoproliferacinius sutrikimus, kurie kai kuriais atvejais baigiasi pacientų mirtimi. Tuo pat metu vartojant kelių imunosupresantų derinį, didėja Epštein-Baro viruso (EBV) sukeliamų limfoproliferacinių sutrikimų rizika. Pacientams, gydomiems keliais imunosupresiniais vaistiniais preparatais, gali būti pernelyg didelė imunosupresija, todėl reikėtų skirti mažiausias veiksmingas šių vaistinių preparatų dozes. Kaip paprastai, pacientams, kuriems yra padidėjusi odos vėžio rizika, saulėkaitoje ir esant UV spinduliavimui reikėtų dėvėti nuo saulės apsaugančius drabužius ir vartoti kremo su dideliu UV spindulių filtru. Gauta pranešimų apie hepatospleninės T ląstelių limfomos atvejus, kai azatioprinas vartojamas vienas arba kartu su anti-TNF vaistiniais preparatais ar kitais imunosupresantais. Nors didžioji dalis atvejų pasitaikė UŽL sergančių pacientų tarpe, tačiau gauta pranešimų ir apie pasireiškimą kitiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Makrofagų aktyvacijos sindromas Makrofagų aktyvacijos sindromas (MAS) yra žinomas, grėsmę gyvybei keliantis sutrikimas, kuris gali pasireikšti pacientams, sergantiems autoimuninėmis ligomis, ypač uždegimine žarnų liga (UŽL). Vartojant azatiopriną, polinkis susirgti šiuo sutrikimu gali būti padidėjęs. Susirgus MAS arba įtarus šį sindromą, reikia kuo greičiau įvertinti paciento būklę ir pradėti gydymą, o gydymą aziatioprinu reikia nutraukti. Bendrosios praktikos gydytojai turėtų įdėmiai stebėti, ar pacientui nepasireiškia infekcijos, pvz., EBV ir citomegalo viruso (CMV) infekcijos, simptomai, nes žinoma, kad šie virusai gali paskatinti MAS. Medžiagų apykaitos ir mitybos sutrikimai Purinų analogai (azatioprinas ir merkaptopurinas) gali sutrikdyti niacino kelią, todėl gali atsirasti nikotino rūgšties trūkumas (pelagra). Pranešta apie pelagros atvejus vartojant azatiopriną, ypač pacientams, sergantiems lėtine uždegimine žarnyno liga. Pelagros diagnozė turėtų būti svarstoma pacientams, kuriems yra lokalus pigmentinis bėrimas, gastroenteritas ir didelis neurologinis sutrikimas, įskaitant pažinimo funkcijų pablogėjimą. Reikia pradėti tinkamą gydymą niacino ir (arba) nikotinamido papildais ir apsvarstyti galimybę mažinti azatioprino dozę arba nutraukti jo vartojimą. Varicella zoster viruso sukelta infekcija (žr. 4.8 skyrių) Vartojant imunosupresantus gali pasireikšti sunkios Varicella zoster viruso sukeltos infekcijos (VZV, vėjaraupiai ir juostinė pūslelinė). Reikia imtis atsargumo priemonių ir skirti daugiau dėmesio toliau aprašytiems veiksniams. Prieš pradėdamas gydyti imunosupresantais gydytojas turi patikrinti, ar pacientas anksčiau nesirgo VZV. Gali būti naudinga atlikti serologinius tyrimus. Tie pacientai, kurie anksčiau nesirgo VZV, turi vengti kontakto su sergančiais vėjaraupiais ar juostine pūsleline. Jei pacientas turėjo sąlytį su VZV, reikia imtis specialių priemonių, siekiant apsaugoti pacientą nuo vėjaraupių ar juostinės pūslelinės, ir apsvarstyti imunizacijos Varicella zoster imunoglobulinu (VZIG) galimybę. Jei pacientas yra infekuotas VZV, reikia imtis atitinkamų priemonių, įskaitant antivirusinį gydymą ir palaikomąsias priemones. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) Pacientams, kurie vartojo azatiopriną kartu su kitais imunosupresantais, pasireiškė PDL, JC (John Cunningham) viruso sukeliama oportunistinė infekcija. Pastebėjus pirmuosius PDL požymius ar simptomus, reikia nutraukti imunosupresinį gydymą ir imtis tinkamų priemonių diagnozės patvirtinimui (žr. 4.8 skyrių). Hepatitas B (žr. 4.8 skyrių) Imunosupresantų vartojantiems hepatito B nešiotojams (apibrėžiami kaip pacientai, kuriems daugiau kaip 6 mėnesius nustatomas teigiamas hepatito B paviršiaus antigenas [HBpAg]) arba pacientams, kuriems nustatyta anksčiau buvusi HBV infekcija, yra rizika, kad atsinaujins HBV replikacija ir asimptomiškai pasireikš HBV DNR ir ALT kiekio padidėjimas serume. Reikia atsižvelgti į vietines rekomendacijas, įskaitant geriamųjų vaistinių preparatų nuo HBV vartojimą. Neuroraumeninę jungtį blokuojančios medžiagos Azatiopriną vartojant kartu su neuroraumeninę jungtį blokuojančiomis medžiagomis, tokiomis kaip atrakuris, rokuronis, cisatrakuris ar suksametonis (dar žinomas kaip sukcinilcholinas), reikalinga ypatinga priežiūra (žr. 4.5 skyrių). Anesteziologai turėtų patikrinti, ar jų pacientams buvo skiriam azatioprino prieš operaciją. Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES) Gauta pranešimų apie užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromo (UGES) atvejus, pasireiškusius azatiopriną vartojantiems pacientams. Jeigu azatiopriną geriantiems pacientams išsivysto UGES rodančių simptomų, kaip antai galvos skausmas, psichikos būklės pakitimai, traukulių priepuoliai, hipertenzija ir regėjimo sutrikimai, reikia atlikti vaizdinius diagnostinius tyrimus. Diagnozavus UGES rekomenduojama taikyti tinkamus kraujospūdžio bei traukulių priepuolių valdymo metodus ir nedelsiant nutraukti azatioprino vartojimą. Dauguma atvejų, apie kuriuos pranešta, simptomai išnyko nutraukus azatioprino vartojimą ir skyrus tinkamą gydymą. Laktozė Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Saugumo duomenų santrauka Nėra naujausių klinikinių duomenų, kuriais būtų galima remtis, nustatant šio vaistinio preparato nepageidaujamų poveikių dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis gali skirtis priklausomai nuo indikacijos. Svarbiausios nepageidaujamos reakcijos yra kaulų čiulpų slopinimas, kuris dažniausiai pasireiškia leukopenija, trombocitopenija ar anemija; virusinės, grybelinės ir bakterinės infekcinės ligos; gyvybei pavojingas kepenų pažeidimas; padidėjusio jautrumo reakcijos, Stivenso ir Džonsono sindromas bei toksinė epidermio nekrolizė. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: Labai dažnas ≥ 1/10, dažnas nuo ≥ 1/100 iki < 1/10, nedažnas nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100, retas nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000, labai retas < 1/10 000, nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Organizmo sistema | Dažnis | Šalutinis poveikis Infekcijos ir infestacijos | Labai dažnas | Virusinės, grybelinės ir bakterinės infekcinės ligos pacientams po transplantacijos, gydomiems azatioprinu kartu su kitais imunosupresantais. Infekcijos ir infestacijos | Nedažnas | Virusinės, grybelinės ir bakterinės infekcinės ligos kietiems pacientams. Infekcijos ir infestacijos | Labai retas | Pacientams, kurie vartojo azatiopriną kartu su kitais imunosupresantais, pasireiškė PDL, susijusi su JC virusu (žr. 4.4 skyrių). Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Retas | Navikai, įskaitant limfoproliferacinius sutrikimus, odos vėžį (melanomą ir ne melanomą), sarkomą (Kapoši ir ne Kapoši) ir gimdos kaklelio vėžį in situ, ūminę mieloleukemiją ir mielodisplaziją (žr. 4.4 skyrių). Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Nežinomas | Hepatospleninė T ląstelių limfoma (žr. 4.4 skyrių). Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, leukopenija. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Trombocitopenija. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Anemija. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Retas | Agranuliocitozė, pancitopenija, aplastinė anemija, megaloblastinė anemija, eritroidinė hipoplazija. Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažnas | Padidėjusio jautrumo reakcijos. Imuninės sistemos sutrikimai | Labai retas | Stivenso ir Džonsono sindromas bei toksinė epidermio nekrolizė. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai retas | Grįžtamasis pneumonitas. Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Pykinimas. Virškinimo trakto sutrikimai | Nedažnas | Pankreatitas. Virškinimo trakto sutrikimai | Labai retas | Gauta pranešimų apie kolitą, diverkulitą ir žarnyno perforaciją uždegimine žarnų liga sergantiems pacientams. Virškinimo trakto sutrikimai | Nežinomas | Sialoadenitas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Nežinomas | Pelagra (žr. 4.4 skyrių) Nervų sistemos sutrikimai | Nežinomas | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas (UGES), Tremoras Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nedažnas | Cholestazė ir cholestazė nėštumo metu Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Retas | Gyvybei pavojingas kepenų pažeidimas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Nežinomas | Necirozinė vartų venos hipertenzija, portosinusoidinių kraujagyslių liga. Tyrimai | Nedažnas | Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Retas | Alopecija. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Nedažnas | Svyto (Sweet) sindromas (ūminė febrilinė neutrofilinė dermatozė), padidėjęs jautrumas šviesai. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Infekcijos ir infestacijos Pacientai, gydomi vien tik azatioprinu arba kartu su kitais imunosupresantais, ypač kortikosteroidais, pasižymi padidėjusiu jautrumu virusinėms, grybelinėms ir bakterinėms infekcijoms, įskaitant sunkias ar atipines vėjaraupių, juostinės pūslelinės, hepatito B ar kitas infekcijas (žr. 4.4 skyrių). Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Aprašyta retų ūminės mieloleukemijos ir mielodisplazijos atvejų (kai kurie iš jų susiję su chromosomų anomalijomis). Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Su azatioprino vartojimu gali būti susijęs nuo dozės priklausomas, paprastai grįžtamas kaulų čiulpų funkcijos slopinimas, kuris dažniausiai pasireiškia leukopenija, bet kartais ir anemija ir trombocitopenija, retais atvejais – agranuliocitoze, pancitopenija ir aplastine anemija. Šie reiškiniai ypač būdingi pacientams, linkusiems į mielotoksiškumą, kuriems yra TPMT stoka, inkstų arba kepenų funkcijos nepakankamumas, taip pat pacientams, kurie tuo pačiu metu gydomi alopurinoliu, tačiau jiems negalima sumažinti azatioprino dozės (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius). Gydant azatioprinu, pasireiškia grįžtamas, su doze susijęs vidutinio eritrocito tūrio ir hemoglobino kiekio eritrocite padidėjimas. Taip pat stebėta megaloblastinių kaulų čiulpų pokyčių, tačiau sunki megaloblastinė anemija ir eritroidinė hipoplazija pasireiškia retai. Imuninės sistemos sutrikimai Aprašyti keli skirtingi klinikiniai sindromai, pastebėti vartojantiesiems azatioprino tablečių ir injekcijas. Greičiausiai tai idiosinkrazinės padidėjusio jautrumo reakcijos, kurios gali pasireikšti bendru negalavimu, galvos svaigimu, pykinimu, vėmimu, viduriavimu, karščiavimu, sustingimu, egzantema, išbėrimu, mazginė eritema, vaskulitu, raumenų ir sąnarių skausmais, hipotenzija, širdies funkcijos sutrikimu, inkstų ir kepenų funkcijos sutrikimu, cholestaze (žr. „Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai“). Daugeliu atvejų, pakartotinai skyrus azatioprino, reiškiniai pasikartojo – taip įrodyta sąsaja su šiuo vaistiniu preparatu. Daugeliu atvejų nepageidaujamas poveikis išnykdavo iškart po azatioprino vartojimo nutraukimo ir, esant reikalui, sureguliavus kraujotaką. Aprašyta labai retų mirties atvejų, susijusių su kita sunkia liga. Pastebėjus padidėjusio jautrumo reakciją į azatiopriną, kiekvienu atveju reikia atidžiai apsvarstyti, ar būtina tęsti gydymą šiuo vaistiniu preparatu. Virškinimo trakto sutrikimai Pirmą kartą pavartojus azatioprino, gali pasireikšti pykinimas. To galima išvengti tabletes geriant po valgio. Tačiau azatioprino tabletes vartojant po valgio gali sumažėti absorbcija burnoje, todėl reikėtų apsvarstyti terapinio veiksmingumo stebėjimą pacientams, kurie tabletes vartoja po valgio (žr. 4.2, 4.5 ir 5.2 skyrius). Imunosupresiniais vaistiniais preparatais gydant transplantato recipientus, gali atsirasti sunkių komplikacijų, tokių kaip kolitas, divertikulitas ir žarnų perforacija. Tačiau jų priežastis nėra aiški – komplikacijas gali sukelti ir didelės kortikosteroidų dozės. Aprašyta sunkaus viduriavimo, kuris pasikartojo dar kartą skyrus vaistinio preparato, atvejų pacientams, sergantiems uždegimine žarnų liga ir gydomiems azatioprinu. Gydant šiuos pacientus, nereikia pamiršti, kad simptomų paūmėjimas gali būti susijęs su vaistinio preparato vartojimu. Kai kuriems pacientams, gydomiems azatioprinu, ypač pacientams po inkstų transplantacijos ir sergantiems uždegimine žarnų liga, prasidėjo pankreatitas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Gauta pranešimų apie cholestazės ir kepenų funkcijos pablogėjimo atvejus, kurie siejami su azatioprino vartojimu. Šie sutrikimai paprastai išnyksta, nutraukus vaistinio preparato vartojimą. Tai gali būti susiję su padidėjusio jautrumo reakcija (žr. “Imuninės sistemos sutrikimai”). Pacientams, visų pirma tiems, kuriems atlikta transplantacija, nustatomas retas, bet gyvybei pavojingas kepenų pažeidimas, siejamas su ilgalaikiu azatioprino vartojimu.. Histologiškai stebimas sinusų išsiplėtimas, kepenų peliozė, venų okliuzinė liga ir mazginė regeneracinė hiperplazija. Kai kuriais atvejais, nutraukus azatioprino vartojimą, sumažėja kepenų histologinių pokyčių ir palengvėja simptomai - laikinai arba visam laikui. Odos ir poodinio audinio sutrikimai Pastebėta, kad kai kuriems pacientams, gydomiems azatioprinu ir kitais imunosupresiniais vaistiniais preparatais, nuslenka plaukai. Daugeliu atvejų tai praeina savaime, net ir tęsiant gydymą. Nežinoma, ar yra sąsaja tarp nuplikimo ir azatioprino. Vaikų populiacija Tikimasi, kad nepageidaujamų reakcijų dažnis, tipas ir sunkumas vaikams yra panašus į suaugusiųjų. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.