Irinotecan Accord

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui skirtas progresavusiam gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiui gydyti: derinyje su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems prieš tai nebuvo taikyta chemoterapija progresavusiam vėžiui gydyti; monoterapija pacientams, kuriems gydymas pripažintais preparatais, tarp kurių buvo 5-fluorouracilas, buvo neveiksmingas. Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui derinys su cetuksimabu skirtas gydyti pacientus, kuriems yra epidermio augimo faktoriaus receptorių (EAFR) raiška, RAS laukinio tipo metastazavęs gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys ir, kuriems anksčiau nebuvo gydyta metastazinė liga, arba citotoksinis gydymas irinotekanu nebuvo veiksmingas (žr. 5.1 skyrių). Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui derinys su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu skirtas pirmaeiliam pacientų, sergančių gaubtinės arba tiesiosios žarnos metastazavusiu vėžiu, gydymui. Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui derinys su kapecitabinu ir bevacizumabu arba be jo skirtas pirmaeiliam pacientų, sergančių gaubtinės ar tiesiosios žarnos metastazavusiu vėžiu, gydymui.

Dozavimas Tik suaugusiesiems. Irinotekano koncentratą infuziniam tirpalui reikia infuzuoti į periferinę arba centrinę veną. Rekomenduojama dozė Monoterapija (anksčiau gydytiems pacientams) Rekomenduojama Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui dozė yra 350 mg/m2 infuzuojama į veną per 30-90 minučių kas tris savaites (žr. 4.4 ir 6.6 skyrius). Kombinuota terapija (anksčiau negydytiems pacientams) Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui saugumas ir veiksmingumas derinant su 5-fluorouracilu (5FU) ir folino rūgštimi (FR) buvo įvertintas pagal toliau pateiktą gydymo schemą (žr. 5.1 skyrių). • Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui ir 5FU/FR kas dvi savaites Rekomenduojama Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui dozė yra 180 mg/m2 infuzuojama kartą per dvi savaites į veną per 30-90 minučių, po to atliekama folino rūgšties ir 5-fluorouracilo infuzija. Apie cetuksimabo dozavimą ir vartojimo metodą nurodyta cetuksimabo preparato charakteristikų santraukoje. Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kaip ir buvo infuzuojama ankstesniojo irinotekano gydymo režimo paskutinio ciklo metu. Irinotekano draudžiama infuzuoti, nepraėjus vienai valandai po cetuksimabo infuzijos pabaigos. Apie bevacizumabo dozavimą ir vartojimo metodą nurodyta bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje. Apie kapecitabino vartojamo kartu su kitais vaistiniais preparatais, dozavimą ir vartojimo metodą, nurodyta preparato charakteristikų santraukos 5.1 skyriuje ir atitinkamuose kapecitabino preparato charakteristikų santraukos skyriuose. Dozės koregavimas Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratą infuziniam tirpalui reikia vartoti, kai visi nepageidaujami reiškiniai sumažėja iki 0 arba 1 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus (NVI-BTK) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas. Prieš pradedant kitą infuziją, Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui ir 5FU dozę, jeigu vartojama, reikia sumažinti pagal ankstesnės infuzijos metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių blogiausią laipsnį. Gydymą reikia pradėti 1-2 savaitėmis vėliau, kad pacientui praeitų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai. Pasireiškus toliau minimiems nepageidaujamiems reiškiniams, Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui ir (arba) 5FU dozę, jeigu vartojama, reikia sumažinti 15-20 %: • hematologinis toksinis poveikis (4 laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija (3-4 laipsnio neutropenija ir 2-4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4 laipsnio)); • nehematologinis toksinis poveikis (3-4 laipsnio). Rekomendacijos, kaip koreguoti cetuksimabo dozę, jeigu jo vartojama kartu su irinotekanu, pateiktos šio vaistinio preparato charakteristikų santraukoje, todėl būtina jų laikytis. Informacija apie priemones, kurių reikia imtis pasireiškus nepageidaujamoms reakcijoms į bevacizumabą, pateiktos bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje. Atsižvelgiant į kapecitabino preparato charakteristikų santrauką, 65 metų ir vyresniems pacientams kartu vartojantiems kapecitabino, rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 800 mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir ją vartoti du kartus per parą. Be to, kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje nurodomos rekomendacijos dėl dozės koregavimo taikant kombinuotą gydymą. Gydymo trukmė Gydymą Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratu infuziniam tirpalui reikia tęsti, kol nustatomas objektyvus ligos progresavimas arba iki pasireiškia nepageidaujamas toksinis poveikis. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Monoterapija. Pacientams, kurių funkcinė būklė ≤ 2, pradinė Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui dozė nustatoma pagal bilirubino kiekį kraujyje (iki 3 kartų didesnė, nei viršutinė normos riba (VNR)). Pacientams, kuriems yra hiperbilirubinemija ir didesnis nei 50 % protrombino laikas, irinotekano klirensas sumažėja (žr. 5.2 skyrių), todėl padidėja hepatotoksinio poveikio rizika. Todėl šiai pacientų grupei kas savaitę reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą. Pacientams, kurių bilirubino kiekis iki 1,5 karto viršija VNR, rekomenduojama Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui dozė yra 350 mg/m2; Pacientams, kurių bilirubino kiekis 1,5-3 kartus viršija VNR, rekomenduojama Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui dozė yra 200 mg/m2; Pacientai, kurių bilirubino kiekis daugiau kaip 3 kartus viršija VNR, neturi būti gydomi Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratu infuziniam tirpalui (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Nėra duomenų apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratu infuziniam tirpalui kartu su kitais vaistiniais preparatais. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui nerekomenduojama vartoti pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kadangi dar nebuvo atlikti tyrimai su šia pacientų grupe. (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems pacientams Su senyvais pacientais nebuvo atlikta jokių specifinių farmakokinetinių tyrimų. Tačiau šiai pacientų grupei reikia atidžiau parinkti dozę, kadangi jų biologinės funkcijos dažnai būna susilpnėję. Šią pacientų grupę reikia intensyviau stebėti (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Irinotekano saugumas ir veiksmingumas vaikams dar nebuvo nustatytas. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Atsargumo priemonės prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą Irinotekano koncentratas infuziniam tirpalui yra citotoksiškas. Vaistinio preparato skiedimo ir specialūs reikalavimai atliekoms tvarkyti ir vaistiniam preparatui ruošti pateikiami 6.6 skyriuje.

Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui turi būti vartojamas tik skyriuose, kurie specializuojasi citotoksinės chemoterapijos srityje, ir tik prižiūrint kvalifikuotam gydytojui, turinčiam priešvėžinės chemoterapijos taikymo patirties. Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnumą, Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui bus skiriamas šiais atvejais tik palyginus planuojamą naudą su galima gydymo rizika: rizikos grupei priklausantiems pacientams, ypač tiems, kurių funkcinė būklė pagal PSO = 2; keliais retais atvejais, kai pacientai tikriausiai nesilaikys nepageidaujamų reiškinių kontroliavimo rekomendacijų (reikalingas skubus ir ilgai trunkantis gydymas nuo viduriavimo, vartojant daug skysčių vėlyvojo viduriavimo pradžioje). Šiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje. Kai Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui vartojamas kaip monoterapija, paprastai jis skiriamas kas tris savaites. Tačiau šis vaistinis preparatas gali būti skiriamas kas savaitę (žr. 5.1 skyrių) pacientams, kuriems reikia atidesnio gydytojo stebėjimo arba turintiems sunkios neutropenijos riziką. Vėlyvas viduriavimas Pacientai turi būti informuoti apie vėlyvo viduriavimo riziką, kuris gali pasireikšti praėjus daugiau kaip 24 valandoms po Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui vartojimo ir bet kuriuo metu iki kito ciklo. Taikant monoterapiją pirmųjų skystų išmatų pasirodymo vidutinis laikas yra penkta para po Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui infuzijos. Pacientai turi nedelsiant apie tai pranešti savo gydytojui ir iš karto pradėti tinkamą gydymą. Viduriavimo rizika yra didesnė pacientams, kuriems anksčiau buvo taikyta pilvo ir (arba) dubens spindulinis gydymas, kuriems yra pradinė hiperleukocitozė, kurių funkcinė būklė yra ≥ 2 ir moterys. Tinkamai negydomas viduriavimas gali būti pavojingas gyvybei, ypač tiems pacientams, kuriems yra ir neutropenija. Kai tik pacientas pradeda skystai tuštintis, jis turi pradėti gerti daug skysčių su elektrolitais ir nedelsiant turi būti pradėtas gydymas nuo viduriavimo. Vaistinių preparatų nuo viduriavimo bus išrašyta tame skyriuje, kuriame buvo vartojamas Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui. Išrašyti iš ligoninės, pacientai turi įsigyti išrašytų vaistinių preparatų, kad galėtų pradėti gydyti viduriavimą, kai tik jis pasireiškia. Be to, jie turi pranešti savo gydytojui arba skyriui, kur buvo infuzuojamas Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratas infuziniam tirpalui, ar prasidėjo viduriavimas ir kada jis prasidėjo. Šiuo metu viduriavimą gydyti rekomenduojama didelėmis dozėmis loperamido (pirmą kartą 4 mg ir po to po 2 mg kas dvi valandos). Šį gydymą reikia tęsti 12 valandų po paskutinio skysto tuštinimosi ir jo negalima keisti. Taip loperamido galima dozuoti ne ilgiau kaip 48 val. iš eilės, kadangi kyla paralyžinio žarnyno nepraeinamumo rizika, bet ne trumpiau kaip 12 valandų. Jeigu viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų yra < 500 ląstelių/mm³), infekcijos profilaktikai reikia kartu su vaistiniais preparatais nuo viduriavimo vartoti plataus antimikrobinio poveikio antibiotikų. Stabdant viduriavimą, be gydymo antibiotikais, pacientą rekomenduojama hospitalizuoti, jeigu: viduriavimas susijęs su karščiavimu; viduriavimas sunkus (būtina į veną leisti skysčių); pradėjus gydyti didele loperamido doze, viduriavimas trunka ilgiau nei 48 val. Viduriavimo profilaktikai loperamido vartoti negalima net tiems pacientams, kuriems ankstesnio gydymo ciklo metu buvo pasireiškęs vėlyvasis viduriavimas. Pacientams, kuriems buvo pasireiškęs sunkus viduriavimas, kitų gydymo ciklų metu rekomenduojama mažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Hematologija Klinikinių tyrimų metu 3 arba 4 laipsnio pagal NVI-BTK klasifikaciją neutropenija pasireiškė reikšmingai dažniau pacientams, kuriems anksčiau buvo taikomas spindulinis dubens ir (arba) pilvo srities gydymas, palyginti su pacientais, kuriems toks spindulinis gydymas nebuvo taikomas. Pacientams, kurių serume pradinis bendras bilirubino kiekis buvo 1,0 mg/dl arba didesnis, 3 arba 4 laipsnio neutropenijos pasireiškimo rizika pirmojo ciklo metu buvo reikšmingai didesnė, palyginti su pacientais, kurių serume bilirubino kiekis buvo mažesnis nei 1,0 mg/dl. Gydant Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratu infuziniam tirpalui rekomenduojama kas savaitę atlikti bendrą kraujo tyrimą. Pacientai turi informuoti apie neutropenijos riziką ir karščiavimo reikšmę. Febrilinę neutropeniją (temperatūra >38°C ir neutrofilų skaičius ≤ 1,0 x 109/l, t.y. ≤1000/mm3) reikia skubiai gydyti ligoninėje plataus poveikio intraveniniais antibiotikais. Pacientams, kuriems pasireiškė sunkūs hematologiniai reiškiniai, rekomenduojama vėlesniais gydymo etapais sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Stipriai viduriuojantiems pacientams padidėja infekcijų ir hematologinio toksinio poveikio rizika. Stipriai viduriuojantiems pacientams turi būti atliekamas bendras kraujo tyrimas. Kepenų funkcijos sutrikimas Kepenų funkcijos tyrimai turi būti atlikti gydymo pradžioje ir prieš kiekvieną ciklą. Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5-3 kartus viršija viršutinę normos ribą, kas savaitę turi būti atliekamas bendras kraujo tyrimas, nes sumažėja irinotekano klirensas (žr. 5.2 skyrių) ir padidėja šios pacientų grupės hematologinio toksinio poveikio rizika. Apie pacientus, kurių bilirubino kiekis kraujyje daugiau kaip tris kartus viršija viršutinę normos ribą žr. 4.3 skyrių. Pykinimas ir vėmimas Prieš kiekvieną Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui vartojimą rekomenduojamas profilaktinis gydymas vėmimą slopinančiais vaistiniais preparatais. Dažnai buvo pranešimų apie pykinimą ir vėmimą. Jeigu vėmimas prasideda kartu su vėlyvuoju viduriavimu, pacientą reikia nedelsiant hospitalizuoti ir gydyti. Ūminis cholinerginis sindromas Jeigu pasireiškia ūminis cholinerginis sindromas (apibūdinamas kaip ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti požymiai ir simptomai, tokie kaip prakaitavimas, pilvo spazmai, miozė ir seilėtekis), reikia po oda suleisti 0,25 mg atropino sulfato, išskyrus tuos atvejus, kai yra klinikinių kontraindikacijų (žr. 4.8 skyrių). Šių simptomų gali pasireikšti irinotekano infuzijos metu arba iš karto po jos; manoma, kad jie yra susiję su irinotekano pirminės medžiagos anticholinesteraziniu poveikiu ir, tikėtina, gali pasireikšti dažniau, jeigu vartojamos didesnės irinotekano dozės. Pacientus, sergančius astma, reikia gydyti atsargiai. Pacientams, kuriems pasireiškė ūminis ir stiprus cholinerginis sindromas, infuzuojant kitas Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui dozes, rekomenduojama profilaktiškai vartoti atropino sulfato. Kvėpavimo sutrikimai Intersticinė plaučių liga, pasireiškianti plaučių infiltratais, gydymo irinotekanu metu pasireiškia nedažnai. Intersticinė plaučių liga gali būti mirtina. Rizikos veiksniai, su kuriais gali būti susijęs intersticinės plaučių ligos pasireiškimas, yra toksinį poveikį plaučiams sukeliančių vaistinių preparatų vartojimas, radioterapija ir kolonijas stimuliuojantys faktoriai. Prieš irinotekano infuziją ir po jos reikia atidžiai sekti, ar pacientams, kuriems yra rizikos veiksnių, neatsiranda kvėpavimo sutrikimo simptomų. Ekstravazacija Nors irinotekanas nėra vezikantas, turi būti imamasi atitinkamų saugumo priemonių, siekiant išvengti preparato ekstravazacijos (išsiliejimo į audinius). Infuzijos sritis turi būti stebima, ar neatsiranda uždegimo požymių. Atsiradus ekstravazacijos požymiams, rekomenduojama tą sritį plauti steriliu vandeniu ir šaldyti ledo kompresais. Senyvi pacientai Kadangi senyvų pacientų biologinės funkcijos, ypač kepenų veiklą, dažnai būna susilpnėjusios, šiai pacientų grupei reikia atsargiai parinkti Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentrato infuziniam tirpalui dozę (žr. 4.2 skyrių). Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų obstrukcija Pacientų negalima gydyti Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratu infuziniam tirpalui kol nebus pašalintas žarnų nepraeinamumas (žr. 4.3 skyrių). Inkstų funkcijos sutrikimas Buvo kreatinino kiekio serume ar šlapalo kiekio kraujyje padidėjimo atvejų. Buvo ūminio inkstų nepakankamumo atvejų. Šie atvejai paprastai buvo susiję su infekcinių ligų komplikacijomis arba su pykinimo, vėmimo arba viduriavimo sukelta dehidracija. Pranešta apie retus naviko irimo sindromo sukelto inkstų funkcijos sutrikimo atvejus. Spindulinis gydymas Pacientams, kuriems anksčiau buvo taikomas spindulinis dubens ir (arba) pilvo srities gydymas, yra didesnė kaulų čiulpų slopinimo po irinotekano pavartojimo rizika. Gydytojai turi atsargiai irinotekanu gydyti pacientus, kuriems buvo taikomas ekstensyvus spindulinis gydymas (pvz., apšvitinta >25 % kaulų čiulpų ir gydymas taikytas 6 savaičių laikotarpiu iki irinotekano vartojimo pradžios). Tokiems pacientams gali reikėti koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Širdies sutrikimai Po gydymo irinotekanu buvo miokardo išemijos reiškinių atvejų, daugiausia pacientams, sergantiems širdies liga, turintiems kitokių žinomų širdies ligos rizikos veiksnių arba anksčiau gydytiems citotoksine chemoterapija (žr. 4.8 skyrių). Taigi pacientus, turinčius žinomų rizikos veiksnių, reikia atidžiai stebėti ir imtis priemonių iki minimumo sumažinti pakeičiamuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, hipertenziją ir hiperlipidemiją). Kraujagyslių sutrikimai Irinotekano vartojimas retai buvo susijęs su tromboembolijos reiškinių (plaučių embolijos, venų trombozės arba arterijų tromboembolijos) atvejais pacientams, kuriems kartu su naviku buvo ir kitų dauginių rizikos veiksnių. Pacientai, kurių uridino difosfato gliukuronozilo transferazės (UGT1A1) aktyvumas sumažėjęs Pacientams, kurių UGT1A1 metabolizmas yra silpnas, pavyzdžiui, Gilberto (Gilbert) sindromu sergantys pacientai (pvz., homozigotiniai pagal UGT1A1*28 arba *6 variantus), po gydymo irinotekanu yra didesnė sunkios neutropenijos ir viduriavimo rizika. Ši rizika didėja didinant irinotekano dozę. Nors tikslios pradinės dozės sumažinimo rekomendacijos nėra nustatytos, pacientams, kurių UGT1A1 metabolizmas yra silpnas, ypač pacientams, kuriems skiriamos > 180 mg/m² dozės arba silpniems pacientams, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti pradinę irinotekano dozę. Reikėtų atsižvelgti į taikomas klinikines dozavimo rekomendacijas šiai pacientų grupei. Tolesnes dozes galima didinti, atsižvelgiant į paciento individualų gydymo toleravimą. Norint nustatyti pacientus, kuriems yra padidėjusi sunkios neutropenijos ir viduriavimo rizika, galima naudoti UGT1A1 genotipavimą, tačiau prieš gydymą atlikto genotipavimo klinikinė nauda neaiški, nes UGT1A1 polimorfizmas neatspindi viso toksinio poveikio, pastebėto gydant irinotekanu (žr. 5.2 skyrių). Kita informacija Pacientams, kurie dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo neteko skysčių arba kuriems yra sepsis, buvo nedažnų inkstų funkcijos nepakankamumo, hipotenzijos ir kraujo apytakos sutrikimų atvejų. Irinotekano vartojant kartu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi (pvz., ketokonazolu) arba induktoriumi (pvz., rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, apalutamidu) gali pasikeisti irinotekano metabolizmas, todėl taip gydyti reikia vengti (žr. 4.5 skyrių). Vaisingų moterų ir vyrų kontracepcija Dėl galimo genotoksinio poveikio vaisingoms pacientėms moterims reikia patarti gydymo metu ir 6 mėnesius po paskutinės irinotekano dozės vartojimo naudoti labai veiksmingą kontracepciją. Dėl galimo genotoksinio poveikio pacientams vyrams, kurių partnerės yra vaisingos, reikia patarti gydymo metu ir 3 mėnesius po paskutinės irinotekano dozės vartojimo naudoti veiksmingą kontracepciją (žr. 4.6 skyrių). Žindymas Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomiems kūdikiams, gydymo Irinotecan Accord 20 mg/ml koncentratu infuziniam tirpalui laikotarpiu žindymą reikia nutraukti (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius). Įspėjimai dėl pagalbinių medžiagų Šio vaistinio preparato sudėtyje yra sorbitolio (žr. 2 skyrių). Sorbitolis yra fruktozės šaltinis. Pacientams, kuriems yra įgimtas fruktozės netoleravimas (ĮFN), šio vaistinio preparato vartoti negalima, nebent tai būtų neabejotinai būtina. Kūdikiams ir mažiems vaikams (jaunesniems kaip 2 metų) įgimtas fruktozės netoleravimas (ĮFN) dar gali būti nediagnozuotas. Vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra sorbitolio ar fruktozės, vartojimas į veną gali būti grėsmingas gyvybei ir yra draudžiamas šio amžiaus populiacijai, nebent yra viską nusverianti klinikinė būtinybė ir nėra kito pasirinkimo. Prieš skiriant šio vaistinio preparato, būtina sužinoti išsamią kiekvieno paciento anamnezę dėl ĮFN. Šio vaistinio preparato viename flakone yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Klinikiniai tyrimai Išsamūs duomenys apie nepageidaujamas reakcijas buvo surinkti metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio tyrimų metu; dažnis yra pateikiamas žemiau. Tikėtina, kad nepageidaujamos reakcijos, esant kitoms indikacijoms bus panašios, kaip ir sergant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžiu. Dažniausios (≥ 1/10) dozę ribojančios nepageidaujamos irinotekano reakcijos yra vėlyvasis viduriavimas (pasireiškiantis po pavartojimo praėjus daugiau kaip 24 valandoms) ir kraujo sistemos sutrikimai, įskaitant neutropeniją, anemiją ir trombocitopeniją. Neutropenija yra dozę ribojantis toksinis poveikis. Neutropenija buvo laikina ir ne kumuliacinio pobūdžio; vartojant ir monoterapijos, ir kombinuotojo gydymo atveju dienų iki mažiausio rodmens pasiekimo mediana buvo 8 paros. Labai dažnai stebėtas sunkus laikinas ūminis cholinerginis sindromas. Pagrindiniai simptomai, apibūdinami kaip ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, pvz., pilvo skausmas, prakaitavimas, miozė ir seilių išsiskyrimo sustiprėjimas, pasireiškė irinotekano infuzijos metu arba per pirmąsias 24 valandas po jos. Po atropino pavartojimo šie simptomai išnyko (žr. 4.4 skyrių). Monoterapija Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, laikomos tikėtinai ar galimai susijusiomis su irinotekano vartojimu, buvo praneštos 765 pacientams, kuriems buvo taikoma monoterapija rekomenduojama 350 mg/m2 doze. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta taikant monoterapiją irinotekanu (vartojant po 350 mg/m2 kas 3 savaites) | Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta taikant monoterapiją irinotekanu (vartojant po 350 mg/m2 kas 3 savaites) | Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta taikant monoterapiją irinotekanu (vartojant po 350 mg/m2 kas 3 savaites) MedDRA organų sistemų klasė | Dažnio kategorija | Rekomenduojamas terminas Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Infekcija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Neutropenija, anemija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Trombocitopenija, febrilinė neutropenija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažnas | Sumažėjęs apetitas Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Cholinerginis sindromas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Viduriavimas, vėmimas, pykinimas, pilvo skausmas | Dažnas | Vidurių užkietėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažnas | Alopecija (laikina) Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Gleivinės uždegimas, karščiavimas, astenija Tyrimai | Dažnas | Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje, padidėjęs transaminazių (AST ir ALT) aktyvumas, padidėjęs bilirubino kiekis, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas (monoterapija) Sunkus viduriavimas pasireiškė 20 % pacientų, kurie vykdė viduriavimo kontrolės rekomendacijas. Įvertinamų ciklų metu sunkus viduriavimas pasireiškė 14 % atvejų. Laiko iki pirmųjų skystų išmatų atsiradimo mediana buvo 5 dienos po irinotekano infuzijos. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė maždaug 10 % pacientų, kurie buvo gydomi antiemetikais. Vidurių užkietėjimas pasireiškė mažiau kaip 10 % pacientų. Neutropenija pasireiškė 78,7 % pacientų ir buvo sunki (neutrofilų kiekis < 500 ląstelių/mm3) 22,6 % pacientų. Įvertinamų ciklų metu 18 % atvejų neutrofilų kiekis buvo mažesnis kaip 1 000 ląstelių/mm3, įskaitant 7,6 % atvejų, kai neutrofilų kiekis buvo < 500 ląstelių/mm3. Visiškas neutrofilų kiekio atsistatymas paprastai buvo pasiekiamas iki 22 dienos. Febrilinė neutropenija pasireiškė 6,2 % pacientų ir 1,7 % ciklų metu. Infekcijos pasireiškė maždaug 10,3 % pacientų (2,5 % ciklų metų), su sunkia neutropenija susijęs sutrikimas pasireiškė maždaug 5,3 % pacientų (1,1 % ciklų), 2 pacientai mirė. Anemija pasireiškė maždaug 58,7 % pacientų (8 % atvejų hemoglobino kiekis buvo < 8 g/dl, 0,9 % − < 6,5 g/dl). Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm3) pasireiškė 7,4 % pacientų ir 1,8 % ciklų metu, 0,9 % atvejų (0,2 % ciklų metu) trombocitų kiekis buvo ≤50 000 ląstelių/mm3. Beveik visų pacientų trombocitų kiekis atsistatė iki 22 dienos. Ūminis cholinerginis sindromas Sunkus laikinas ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9 % pacientų, kuriems taikyta monoterapija. Sunki astenija pasireiškė mažiau kaip 10 % pacientų, kuriems taikyta monoterapija. Priežastinis ryšys su irinotekano vartojimu aiškiai nustatytas nebuvo. Pireksija nesant infekcijos ir be sunkios neutropenijos pasireiškė 12 % pacientų, kuriems taikyta monoterapija. Laboratoriniai tyrimai Laikinas ir nedidelis arba vidutiniškas transaminazių ar šarminės fosfatazės aktyvumo arba bilirubino kiekio padidėjimas serume pasireiškė atitinkamai 9,2 %, 8,1 % ir 1,8 % pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių metastazių kepenyse. Laikinas ir nedidelis arba vidutiniškas kreatinino kiekio serume padidėjimas pasireiškė 7,3 % pacientų. Kombinuotasis gydymas Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias duomenų pateikiama šiame skyriuje, yra susijusios su irinotekanu. Duomenų, kad cetuksimabas keistų irinotekano saugumo savybes arba atvirkščiai, negauta. Kartu su irinotekanu vartojant cetuksimabo, papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta, buvo tikėtinos vartojant cetuksimabo (pvz., aknės pavidalo dermatitas 88 %). Norėdami gauti informacijos apie irinotekano deriniui su cetuksimabu būdingas nepageidaujamas reakcijas, taip pat žr. atitinkamą preparato charakteristikų santrauką. Papildomos ar didesnei dažnio grupei priskiriamos (lyginant su nustatytomis taikant kapecitabino monoterapiją) nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta irinotekanu kartu su kapecitabinu gydytiems pacientams, buvo: labai dažnos (visų sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos) – trombozė/embolija; dažnos (visų sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos) – padidėjęs jautrumas, miokardo išemija/infarktas; dažnos (3 laipsnio ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos) – febrilinė neutropenija. Išsami informacija apie kapecitabinui būdingas nepageidaujamas reakcijas pateikiama kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje. Papildomos ar didesnei dažnio grupei priskiriamos (lyginant su nustatytomis taikant kapecitabino monoterapiją) 3 laipsnio ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu gydytiems pacientams: (dažnos, 3 laipsnio ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos) – neutropenija, trombozė/embolija, hipertenzija ir širdies išemija/infarktas. Išsami informacija apie kapecitabinui ir bevacizumabui būdingas nepageidaujamas reakcijas pateikiama atitinkamai kapecitabino ir bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje. 3 laipsnio hipertenzija buvo pagrindinė reikšminga rizika, susijusi su bevacizumabo gydymo papildymu smūgine irinotekano/5-FU/FR doze. Be to, palyginti su pacientais, kuriems buvo taikomas gydymas vien smūgine irinotekano/5-FU/FR doze, šiek tiek padidėjo 3/4 laipsnio su chemoterapija susijusių nepageidaujamų reiškinių viduriavimo ir leukopenijos dažnis. Norėdami gauti daugiau informacijos apie deriniui su bevacizumabu būdingas nepageidaujamas reakcijas, žr. bevacizumabo preparato charakteristikų santrauką. Tirtas kartu su 5-FU ir FR vartojamo irinotekano poveikis gydant metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį. Klinikinių tyrimų metu gauti saugumo duomenys apie nepageidaujamas reakcijas parodė, kad labai dažnai pasireiškė MedDRA organų sistemų klasių kraujo ir limfinės sistemos sutrikimų, virškinimo trakto sutrikimų bei odos ir poodinio audinio sutrikimų tikėtinai arba galimai susijusių 3 arba 4 laipsnio pagal NCI klasifikaciją nepageidaujamų reiškinių. Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, laikomos tikėtinai arba galimai susijusiomis su irinotekano vartojimu, buvo praneštos 145 pacientams, kuriems buvo taikomas gydymas irinotekanu kartu su 5FU/FR kas 2 savaites vartojant rekomenduojamą 180 mg/m2 dozę. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta irinotekano vartojant kombinuotojo gydymo atveju (vartojant po 180 mg/m2 kas 2 savaites) | Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta irinotekano vartojant kombinuotojo gydymo atveju (vartojant po 180 mg/m2 kas 2 savaites) | Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta irinotekano vartojant kombinuotojo gydymo atveju (vartojant po 180 mg/m2 kas 2 savaites) MedDRA organų sistemų klasė | Dažnio kategorija | Rekomenduojamas terminas Infekcijos ir infestacijos | Dažnas | Infekcija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Trombocitopenija, neutropenija, anemija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Febrilinė neutropenija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažnas | Sumažėjęs apetitas Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Cholinerginis sindromas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Viduriavimas, vėmimas, pykinimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnas | Pilvo skausmas, vidurių užkietėjimas Tyrimai | Labi dažnas | Transaminazių (AST ir ALT) aktyvumo padidėjimas, bilirubino kiekio kraujyje padidėjimas, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažnas | Alopecija (laikina) Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažnas | Gleivinės uždegimas, astenija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Karščiavimas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas (kombinuotasis gydymas) Sunkus viduriavimas pasireiškė 13,1 % pacientų, kurie vykdė viduriavimo kontrolės rekomendacijas. Įvertinamų ciklų metu sunkus viduriavimas pasireiškė 3,9 % atvejų. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė rečiau (atitinkamai 2,1 % ir 2,8 % pacientų). Vidurių užkietėjimas, susijęs su irinotekano ir loperamido vartojimu, pasireiškė 3,4 % pacientų. Neutropenija pasireiškė 82,5 % pacientų ir buvo sunki (neutrofilų kiekis < 500 ląstelių/mm3) 9,8 % pacientų. Įvertinamų ciklų metu 67,3 % atvejų neutrofilų kiekis buvo mažesnis kaip 1 000 ląstelių/mm3, įskaitant 2,7 % atvejų, kai neutrofilų kiekis buvo < 500 ląstelių/mm3. Visiškas atsistatymas paprastai buvo pasiekiamas per 7-8 dienos. Febrilinė neutropenija pasireiškė 3,4 % pacientų ir 0,9 % ciklų metu. Infekcijos pasireiškė maždaug 2 % pacientų (0,5 % ciklų metų), su sunkia neutropenija susijęs sutrikimas pasireiškė maždaug 2,1 % pacientų (0,5 % ciklų), 1 pacientas mirė. Anemija pasireiškė 97,2 % pacientų (2,1 % atvejų hemoglobino kiekis buvo < 8 g/dl). Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm3) pasireiškė 32,6 % pacientų ir 21,8 % ciklų metu. Sunkios trombocitopenijos (< 50 000 ląstelių/mm3) atvejų nebuvo. Ūminis cholinerginis sindromas Sunkus laikinas ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 1,4 % pacientų, kuriems taikytas kombinuotasis gydymas. Sunki astenija pasireiškė mažiau kaip 6,2 % pacientų, kuriems taikytas kombinuotasis gydymas. Priežastinis ryšys su irinotekano vartojimu aiškiai nustatytas nebuvo. Pireksija nesant infekcijos ir be sunkios neutropenijos pasireiškė 6,2 % pacientų, kuriems taikytas kombinuotasis gydymas. Laboratoriniai tyrimai Laikinas SGOT, SGPT arba šarminės fosfatazės aktyvumo ar bilirubino koncentracijos pasikeitimas serume (1 ir 2 laipsnio) pasireiškė atitinkamai 15 %, 11 %, 11 % ir 10 % pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių metastazių kepenyse. Laikinas 3 laipsnio sutrikimas pasireiškė atitinkamai 0 %, 0 %, 0 % ir 1 % pacientų. 4 laipsnio sutrikimų nebuvo. Pranešta apie labai retus amilazės ir (arba) lipazės aktyvumo padidėjimo atvejus. Pranešta apie retus hipokalemijos ir hiponatremijos atvejus, dažniausiai susijusius su viduriavimu ir vėmimu. Kiti nepageidaujami reiškiniai, nustatyti klinikinių tyrimų metu, irinotekano skiriant kas savaitę Klinikinių irinotekano tyrimų metu buvo pranešta apie šiuos papildomus su vaistiniu preparatu susijusius reiškinius: skausmas, sepsis, anorektalinis sutrikimas, virškinimo trakto kandidozė, hipomagnezemija, išbėrimas, odos reakcijos, eisenos sutrikimas, sumišimas, galvos skausmas, sinkopė, paraudimas, bradikardija, šlapimo takų infekcija, krūtų skausmas, gama-glutamiltransferazės aktyvumo padidėjimas, ekstravazacija ir naviko lizės sindromas, širdies ir kraujagyslių sutrikimai (krūtinės angina, širdies sustojimas, miokardo infarktas, miokardo išemija, periferinių kraujagyslių sutrikimas, kraujagyslių sutrikimas) ir tromboemboliniai reiškiniai (arterijų trombozė, galvos smegenų infarktas, galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, giliųjų venų trombozė, periferinė embolija, plaučių embolija, tromboflebitas, trombozė ir staigi mirtis) (žr. 4.4 skyrių). Stebėjimas vaistinį preparatą pateikus rinkai Stebėjimo pateikus į rinką laikotarpiu nustatytų nepageidaujamų reakcijų dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). MedDRA organų sistemų klasė | Rekomenduojamas terminas Infekcijos ir infestacijos | Pseudomembraninis kolitas, kuris vienu iš dokumentuotų atvejų buvo bakterinis (Clostridium difficile) Sepsis Grybelinės infekcijos* Virusinės infekcijos† Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Periferinė trombocitopenija su trombocitų antikūnais Imuninės sistemos sutrikimai | Padidėjusio jautrumo reakcija Anafilaksinė reakcija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dehidratacija (sukelta viduriavimo arba vėmimo) Hipovolemija Nervų sistemos sutrikimai | Laikini kalbos sutrikimai, kai kuriais atvejais pasireiškimas buvo siejamas su cholinerginiu sindromu, nustatytu irinotekano infuzijos metu arba netrukus po jos Parestezija Nevalingi raumenų susitraukimai Širdies sutrikimai | Hipertenzija (infuzijos metu arba po jos) Širdies kraujotakos nepakankamumas* Kraujagyslių sutrikimai | Hipotenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Intersticinė plaučių liga, pasireiškianti plaučių infiltratais, gydant irinotekanu buvo nedažna; buvo pranešta apie ankstyvą poveikį, pvz., dusulį (žr. 4.4 skyrių) Dusulys (žr. 4.4 skyrių) Žagsulys Virškinimo trakto sutrikimai | Žarnyno obstrukcija Žarnyno nepraeinamumas (taip pat pranešta apie atvejus be kolito) Didelė gaubtinė žarna (megacolon) Virškinimo trakto hemoragija Kolitas (kai kuriais atvejais kolitas komplikavosi išopėjimu, kraujavimu, žarnų nepraeinamumu ar infekcija) Tiflitas Išeminis kolitas Opinis kolitas Simptominis ar besimptomis kasos fermentų aktyvumo padidėjimas Žarnyno prakiurimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Steatohepatitas Kepenų steatozė Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos reakcija Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Mėšlungis Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų funkcijos sutrikimas ir ūminis inkstų nepakankamumas (paprastai pacientams, kuriems pasireiškia infekcija ir (arba) kurie netenka skysčių dėl sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui‡ Inkstų nepakankamumas‡ Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Infuzijos vietos reakcija | Padidėjęs amilazės aktyvumas Padidėjęs lipazės aktyvumas Hipokalemija Hiponatremija (dažniausiai susijusi su viduriavimu ir vėmimu) Transaminazių (t. y. AST ir ALT) aktyvumo padidėjimas (nesant progresuojančių metastazių kepenyse buvo pranešta labai retai) * Pvz., Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija, bronchopulmoninė aspergiliozė, sisteminė kandidozė. † Pvz., juostinė pūslelinė (Herpes zoster), gripas, hepatito B atsinaujinimas, citomegalo virusų sukeltas kolitas. ‡ Gauta pranešimų apie nedažnus inkstų nepakankamumo, hipotenzijos arba širdies kraujotakos nepakankamumo atvejus pacientams, kuriems pasireiškė dehidratacijos epizodų, susijusių su viduriavimu ir (arba) vėmimu arba sepsiu. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).