Irinotecan Kabi

Progresavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio gydymas: derinyje su 5-fluorouracilu ir folino rūgštimi pacientams, kuriems prieš tai nebuvo taikyta chemoterapija progresavusiam vėžiui gydyti; monoterapija pacientams, kuriems nepadėjo gydymo schema naudojant 5-fluorouracilą; Irinotekanas derinyje su cetuksimabu skirtas gydyti pacientus, kuriems yra epidermio augimo faktoriaus receptorių raiška, RAS laukinio tipo metastazavęs gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžys bei kuriems anksčiau nebuvo gydytos metastazės arba citotoksinis gydymas irinotekanu buvo neveiksmingas (žr. 5.1 skyrių). Pacientų, sergančių gaubtinės arba tiesiosios žarnos metastazavusiu vėžiu, pirmaeilis gydymas derinyje su 5-fluorouracilu, folino rūgštimi ir bevacizumabu. Pacientų, sergančių gaubtinės ir tiesiosios žarnos metastazavusiu vėžiu, pirmaeilis gydymas irinotekanu derinyje su kapecitabinu bei bevacizumabu arba be jo.

Dozavimas Vaistinis preparatas skirtas tik suaugusiesiems. Irinotekano infuzinį tirpalą reikia infuzuoti į periferinę arba centrinę veną. Rekomenduojama dozė Taikant monoterapiją (anksčiau gydytiems pacientams) Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 350 mg/m2, kuri infuzuojama į veną per 30–90 minučių laikotarpį kas tris savaites (žr. 4.4 ir 6.6 skyrius). Taikant kombinuotą terapiją (anksčiau negydytiems pacientams) Irinotekano saugumas ir veiksmingumas derinant su 5-fluorouracilu (FU) ir folino rūgštimi (angl. folinic acid, FA) buvo įvertintas vartojant šią gydymo schemą (žr. 5.1 skyrių): • Irinotekanas ir 5FU/FA kas dvi savaitės Rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 180 mg/m2, kuri infuzuojama kartą per dvi savaites į veną per 30–90 minučių ir po to folino rūgšties ir 5-fluorouracilo infuzija. Kaip kartu vartoti ir dozuoti cetuksimabo, nurodyta šio vaistinio preparato charakteristikų santraukoje. Paprastai vartojama tokia pati irinotekano dozė, kuri buvo infuzuojama ankstesniojo režimo, paskutinio ciklo metu. Irinotekano draudžiama infuzuoti, nepraėjus vienos valandos trukmei po cetuksimabo infuzijos pabaigos. Apie bevacizumabo dozavimą ir vartojimo metodą nurodyta bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje. Apie kapecitabino vartojimą kartu su kitais vaistiniais preparatais, dozavimą ir vartojimo metodą, nurodyta preparato charakteristikų santraukos 5.1 skyriuje ir atitinkamuose kapecitabino preparato charakteristikų santraukos skyriuose. Dozės koregavimas Irinotekano reikia vartoti, kai visi nepageidaujami reiškiniai sumažėja iki 0 arba 1 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus (NCI-CTC) ir kai visiškai praeina gydymo sukeltas viduriavimas. Prieš pradedant kitą infuziją, irinotekano ir 5FU, jei ji vartojama, dozę reikėtų sumažinti pagal ankstesnės infuzijos metu pastebėtų nepageidaujamų reiškinių blogiausią laipsnį. Gydymą reikėtų pradėti vėliau 1–2 savaitėmis, kad pacientui praeitų su gydymu susiję nepageidaujami reiškiniai. Esant šiems nepageidaujamiems reiškiniams, irinotekano ir (arba) 5FU dozę, jei ji vartojama, reikėtų sumažinti 15–20 %: • hematologinis toksiškumas (4 laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija (3–4 laipsnio neutropenija ir 2–4 laipsnio karščiavimas), trombocitopenija ir leukopenija (4 laipsnio)); • nehematologinis toksiškumas (3–4 laipsnio). Rekomendacijos, kaip koreguoti cetuksimabo dozę, jei jo vartojama kartu su irinotekanu, pateiktos šio vaistinio preparato charakteristikų santraukoje, todėl būtina jų laikytis. Atsižvelgiant į kapecitabino preparato charakteristikų santrauką, 65 metų ir vyresniems pacientams kartu vartojantiems kapecitabino, rekomenduojama pradinę kapecitabino dozę sumažinti iki 800 mg/m2 kūno paviršiaus ploto ir ją vartoti du kartus per parą. Be to, kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje nurodomos rekomendacijos dėl dozės koregavimo taikant kombinuotą gydymą. Gydymo trukmė Gydymą irinotekanu reikėtų tęsti, kol nustatomas objektyvus ligos progresavimas arba iki atsiranda nepageidaujamas toksiškumas. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Taikant monoterapiją: pacientams, kurių funkcinė būklė ≤ 2, pradinė irinotekano dozė nustatoma pagal bilirubino kiekį kraujyje (iki 3 kartų didesnė, nei viršutinė normos riba (VNR)). Pacientams su hiperbilirubinemija ir didesniu nei 50 % protrombino laiku, irinotekano klirensas sumažėja (žr. 5.2 skyrių), todėl padidėja hepatotoksiškumo rizika. Todėl šiai pacientų grupei kas savaitę reikėtų atlikti klinikinius kraujo tyrimus. Pacientams, kurių bilirubino kiekis iki 1,5 karto viršija VNR, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 350 mg/m2; Pacientams, kurių bilirubino kiekis 1,5–3 kartus viršija VNR, rekomenduojama irinotekano hidrochlorido trihidrato dozė yra 200 mg/m2; Pacientai, kurių bilirubino kiekis daugiau kaip 3 kartus viršija VNR, neturi būti gydomi irinotekanu (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Nėra duomenų apie pacientų, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gydymą irinotekanu kartu su kitais vaistiniais preparatais. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Irinotekanas nerekomenduojamas vartoti pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, kadangi dar nebuvo atlikti tyrimai su šia pacientų grupe (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Senyviems pacientams Su senyvais pacientais nebuvo atlikta jokių specifinių farmakokinetinių tyrimų. Tačiau šiai pacientų grupei reikėtų atidžiau parinkti dozę, kadangi jų biologinės funkcijos dažnai būna susilpnėję. Šią pacientų grupę reikėtų intensyviau stebėti (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Irinotekano saugumas ir veiksmingumas vaikams dar neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Atsargumo priemonės, prieš ruošiant ar vartojant šį vaistinį preparatą Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje.

Irinotekanas turi būti vartojamas tik skyriuose, kurie specializuojasi citotoksinės chemoterapijos srityje, ir tik prižiūrint kvalifikuotam priešvėžinės chemoterapijos gydytojui. Atsižvelgiant į nepageidaujamų reiškinių pobūdį ir dažnumą, irinotekanas bus skiriamas šiais atvejais tik palyginus planuojamą naudą su galima gydymo rizika: rizikos grupei priklausantiems pacientams, ypatingai tiems, kurių funkcinė būklė pagal PSO = 2; retais atvejais, kai pacientai tikriausiai nesilaikys nepageidaujamų reiškinių kontroliavimo rekomendacijų (reikalingas skubus ir ilgai trunkantis gydymas nuo viduriavimo, vartojant daug skysčių vėlyvojo viduriavimo pradžioje). Šiems pacientams rekomenduojama griežta priežiūra ligoninėje. Kai irinotekanas vartojamas kaip monoterapija, paprastai jis skiriamas kas trys savaitės. Tačiau šis vaistinis preparatas gali būti skiriamas kas savaitę (žr. 5 skyrių) pacientams, kuriems reikia atidesnio gydytojo stebėjimo arba turintiems sunkios neutropenijos riziką. Vėlyvas viduriavimas Pacientai turėtų žinoti apie vėlyvo viduriavimo riziką, praėjus daugiau kaip 24 valandoms po irinotekano vartojimo ir bet kuriuo metu iki kito ciklo. Taikant monoterapiją pirmųjų skystų išmatų pasirodymo vidutinis laikas yra penkta para po irinotekano infuzijos. Pacientai turi nedelsiant apie tai pranešti savo gydytojui ir iš karto pradėti tinkamą gydymą. Pacientai, pasižymintys didesne viduriavimo rizika, yra tie asmenys, kuriems anksčiau buvo taikyta pilvo ar dubens radioterapija, besiskundžiantys pradine hiperleukocitoze, kurių funkcinė būklė yra ≥ 2 ir moterys. Viduriavimas gali kelti pavojų gyvybei, jei nėra tinkamai gydomas, ypatingai, kada pacientas tuo pačiu metu skundžiasi ir neutropenija. Kai tik pacientas pradeda skystai tuštintis, jis turi pradėti gerti daug skysčių su elektrolitais ir nedelsiant turi būti pradėtas gydymas nuo viduriavimo. Šis gydymas nuo viduriavimo skiriamas skyriuje, kur buvo vartojamas irinotekanas. Išrašius iš ligoninės, pacientai turi įsigyti išrašytų vaistinių preparatų, kad galėtų pradėti gydyti viduriavimą, kai tik jis atsiranda. Be to, jie turi pranešti savo gydytojui arba skyriui, kur buvo lašinamas irinotekanas, ar prasidėjo viduriavimas ir kada jis prasidėjo. Šiuo metu viduriavimą gydyti rekomenduojama didelėmis dozėmis loperamido (pirmą kartą 4 mg ir po to po 2 mg kas dvi valandos). Šį gydymą reikėtų tęsti 12 valandų po paskutinio skysto tuštinimosi ir jo nereikėtų keisti. Jokiu būdu negalima loperamido šiomis dozėmis vartoti daugiau kaip 48 valandas, nes yra paralyžinio žarnų nepraeinamumo rizika, bet jį reikėtų vartoti ne mažiau nei 12 valandų. Be vaistinių preparatų nuo viduriavimo, turi būti skiriami profilaktikai plataus spektro antibiotikai, kai viduriavimas susijęs su sunkia neutropenija (neutrofilų skaičius < 500 ląstelių/mm3). Be gydymo antibiotikais, šiais atvejais rekomenduojama hospitalizacija kontroliuoti viduriavimą: viduriavimas su karščiavimu; stiprus viduriavimas (reikia intraveninės hidracijos); viduriavimas tęsiasi daugiau kaip 48 valandas pradėjus gydymą loperamidu didelėmis dozėmis. Loperamido nereikėtų skirti profilaktikai, netgi pacientams, kuriems ankstesnių ciklų metu buvo vėlyvas viduriavimas. Pacientams, kurie stipriai viduriavo, rekomenduojama vėlesniuose cikluose sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Hematologija Klinikinių tyrimų metu 3 arba 4 laipsnio pagal NCI CTC klasifikaciją neutropenija pasireiškė reikšmingai dažniau pacientams, kuriems anksčiau buvo taikomas spindulinis dubens ir pilvo srities gydymas, palyginti su pacientais, kuriems toks spindulinis gydymas nebuvo taikomas. Pacientams, kurių kraujo serume pradinis bendras bilirubino kiekis buvo 1,0 mg/dl arba didesnis, 3 arba 4 laipsnio neutropenijos pasireiškimo rizika pirmojo ciklo metu buvo reikšmingai didesnė, palyginti su pacientais, kurių kraujo serume bilirubino kiekis buvo mažesnis nei 1,0 mg/dl. Gydant irinotekanu rekomenduojama kas savaitę atlikti bendrą kraujo tyrimą. Pacientai turi žinoti apie neutropenijos riziką ir karščiavimo reikšmę. Febrilinę neutropeniją (temperatūra > 38 °C ir neutrofilų skaičius ≤ 1,0 x 109/l, t. y. ≤ 1000/mm3) reikia skubiai gydyti ligoninėje plataus poveikio intraveniniais antibiotikais. Pacientams, kuriems pasireiškė sunkūs hematologiniai reiškiniai, rekomenduojama vėlesniais gydymo etapais sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Stipriai viduriuojantiems pacientams padidėja infekcijų ir hematologinio toksiškumo rizika. Stipriai viduriuojantiems pacientams turi būti atliekamas bendras kraujo tyrimas. Kepenų sutrikimai Kepenų funkcijos tyrimai turi būti atlikti gydymo pradžioje ir prieš kiekvieną ciklą. Pacientams, kurių bilirubino kiekis kraujyje 1,5–3 kartus viršija viršutinę normos ribą, kas savaitę turi būti atliekamas bendras kraujo tyrimas, nes sumažėja irinotekano klirensas (žr. 5.2 skyrių) ir padidėja šios pacientų grupės hematologinio toksiškumo rizika. Apie pacientus, kurių bilirubino kiekis kraujyje daugiau kaip tris kartus viršija viršutinę normos ribą žr. 4.3 skyrių. Pacientai, kurių uridino difosfato gliukuronoziltranferazės (UGT1A1) aktyvumas sumažėjęs Pacientams, kurių organizme su UGT1A1 susijęs metabolizmas yra lėtas, pvz., pacientams, kuriems yra Žilberto (Gilbert) sindromas (pvz., yra homozigotiniai UGT1A1*28 ar *6 variantai), yra padidėjusi sunkios neutropenijos ir viduriavimo pasireiškimo rizika po gydymo irinotekanu. Tokia rizika didėja didėjant irinotekano dozės lygiui. Nors tikslus dozės mažinimas pradedant vartojimą nebuvo nustatytas, pradinės irinotekano dozės sumažinimą reikia apsvarstyti pacientams, kurių organizme su UGT1A1 susijęs metabolizmas yra lėtas, ypač jei pacientui yra skiriama > 180 mg/m² dozė ar jis yra nusilpęs. Būtina atsižvelgti į atitinkamas dozavimo rekomendacijų tokiems pacientams klinikines gaires. Tolesnes dozes galima didinti atsižvelgiant į tai, kaip konkretus pacientas toleruoja gydymą. Gali būti naudojamas UGT1A1 genotipo nustatymas pacientams, kuriems yra padidėjusi sunkios neutropenijos ir viduriavimo pasireiškimo rizika, identifikuoti, tačiau klinikinė genotipo nustatymo prieš gydymą nauda nėra aiški, kadangi UGT1A1 polimorfizmas nėra susijęs su visu toksiniu poveikiu, pastebėtu gydant irinotekanu (žr. 5.2 skyrių). Pykinimas ir vėmimas Prieš kiekvieną irinotekano vartojimą rekomenduojamas profilaktinis gydymas antiemetikais. Dažnai buvo registruotas pykinimas ir vėmimas. Vemiantys ir vėlyvuoju viduriavimu besiskundžiantys pacientai turėtų būti kuo greičiau paguldyti į ligoninę. Ūminis cholinerginis sindromas Jei pasireiškia cholinerginis sindromas (apibūdinamas kaip ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, kaip antai prakaitavimas, pilvo spazmai, miozė ir seilėtekis), reikia po oda sušvirkšti 0,25 mg atropino sulfato, jei nėra klinikinių kontraindikacijų (žr. 4.8 skyrių). Šių simptomų gali pasireikšti irinotekano infuzijos metu arba greitai po jos; manoma, kad jie yra susiję su irinotekano pirminės medžiagos anticholinesteraziniu poveikiu ir, tikėtina, gali pasireikšti dažniau, jei vartojamos didesnės irinotekano dozės. Pacientams, sergantiems astma, reikėtų būti atsargiems. Pacientams, kuriems pasireiškė ūminis ir stiprus cholinerginis sindromas, rekomenduojama profilaktiškai vartoti atropino sulfatą lašinant kitas irinotekano dozes. Kvėpavimo sutrikimai Intersticinės plaučių ligos, pasižyminčios plaučių infiltratais, nėra būdingos irinotekano terapijos metu. Intersticinės plaučių ligos gali būti mirtinos. Rizikos veiksniai, susiję su intersticinių plaučių ligų išsivystymu, apima pneumotoksinių vaistinių preparatų vartojimą, spindulinę terapiją ir kolonijas stimuliuojančius faktorius. Pacientai, priklausantys šiai rizikos grupei, turi būti atidžiai stebimi, ar nėra kvėpavimo sutrikimų simptomų prieš ir gydant irinotekanu. Ekstravazacija Nors ir irinotekanas nėra laikomas vezikantu, turi būti imamasi atitinkamų saugumo priemonių, siekiant išvengti vaistinio preparato ekstravazacijos (išsiliejimo į audinius). Infuzijos sritis turi būti stebima, ar neatsiranda uždegimo požymių. Atsiradus ekstravazacijos požymiams, rekomenduojama tą sritį plauti steriliu vandeniu ir šaldyti ledo kompresais. Senyvi pacientai Kadangi senyviems pacientams dažnai būna susilpnėję biologinės funkcijos, ypatingai kepenų funkcija, šiai pacientų grupei reikėtų atsargiai parinkti irinotekano dozę (žr. 4.2 skyrių). Lėtinė uždegiminė žarnų liga ir (arba) žarnų obstrukcija Pacientų negalima gydyti irinotekanu, kol nebus pašalintas žarnų nepraeinamumas (žr. 4.3 skyrių). Pacientai, kuriems sutrikusi inkstų veikla Buvo kreatinino kiekio kraujo serume ar šlapalo kiekio kraujyje padidėjimo atvejų. Buvo ūminio inkstų nepakankamumo atvejų. Šie atvejai paprastai buvo susiję su infekcinių ligų komplikacijomis arba su pykinimo, vėmimo ar viduriavimo sukelta dehidratacija. Pranešta apie retus naviko irimo sindromo sukelto inkstų funkcijos sutrikimo atvejus. Spindulinis gydymas Pacientams, kuriems anksčiau buvo taikomas spindulinis dubens ir pilvo srities gydymas, yra didesnė kaulų čiulpų slopinimo po irinotekano pavartojimo rizika. Gydytojai turi atsargiai irinotekanu gydyti pacientus, kuriems buvo taikomas ekstensyvus spindulinis gydymas (pvz., apšvitinta > 25 % kaulų čiulpų ir gydymas taikytas 6 savaičių laikotarpiu iki irinotekano vartojimo pradžios). Tokiems pacientams gali reikėti koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Širdies sutrikimai Po gydymo irinotekanu buvo miokardo išemijos reiškinių atvejų, daugiausia pacientams, sergantiems širdies liga, turintiems kitokių žinomų širdies ligos rizikos veiksnių arba anksčiau gydytiems citotoksine chemoterapija (žr. 4.8 skyrių). Taigi pacientus, turinčius žinomų rizikos veiksnių, reikia atidžiai stebėti ir imtis priemonių iki minimumo sumažinti pakeičiamuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, hipertenziją ir hiperlipidemiją). Kraujagyslių sutrikimai Irinotekano vartojimas retai buvo susijęs su tromboembolijos reiškinių (plaučių embolijos, venų trombozės arba arterijų tromboembolijos) atvejais pacientams, kuriems kartu su naviku buvo ir kitų dauginių rizikos veiksnių. Kita informacija Buvo pastebėti reti inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ar kraujo apytakos sutrikimai pacientams, patyrusiems dėl viduriavimo ir (arba) vėmimo ar sepsio dehidrataciją. Vaisingo amžiaus moterų ir vyrų kontracepcija Dėl galimo genotoksinio poveikio vaisingo amžiaus pacientėms rekomenduojama gydymo metu ir 6 mėnesius po paskutinės irinotekano dozės naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą. Dėl galimo genotoksinio poveikio pacientams vyrams, kurių partnerės yra vaisingo amžiaus moterys, rekomenduojama gydymo metu ir 3 mėnesius po paskutinės irinotekano dozės naudoti veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.6 skyrių). Žindymas Dėl galimų nepageidaujamų reakcijų žindomiems kūdikiams gydymo irinotekanu metu maitinimą krūtimi reikia nutraukti (žr. 4.3 ir 4.6 skyrius). Irinotekano vartojimas vienu metu su stipriu CYP3A4 inhibitoriumi (pvz.: ketokonazolu) arba stimuliatoriumi (pvz.: rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu, fenitoinu, apalutamidu) gali pakeisti irinotekano metabolizmą ir to reikėtų vengti (žr. 4.5 skyrių). Kiekviename šio vaistinio preparato koncentrato ml yra 45 mg sorbitolio. Pacientams, kuriems yra įgimtas fruktozės netoleravimas (ĮFN), šio vaistinio preparato vartoti negalima, nebent tai būtų neabejotinai būtina. Kūdikiams ir mažiems vaikams (iki 2 metų amžiaus) ĮFN dar gali būti nediagnozuotas. Į veną leidžiami vaistiniai preparatai (kurių sudėtyje yra fruktozės) gali sukelti pavojų asmenų, kuriems yra ĮFN, gyvybei, todėl tokiems pacientams jie neturi būti skiriami, nebent yra klinikinė būtinybė ir nėra jokių alternatyvų. Prieš skiriant šio vaistinio preparato, būtina sužinoti išsamią kiekvieno paciento anamnezę dėl ĮFN. Šio vaistinio preparato mililitre yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

KLINIKINIAI TYRIMAI Išsamūs duomenys apie nepageidaujamas reakcijas buvo surinkti metastazavusio gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio tyrimų metu; dažnis yra pateikiamas žemiau. Tikėtina, kad nepageidaujamos reakcijos vartojimo kitoms indikacijoms atveju bus panašios į pasireiškiančias gydant gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį. Dažniausios (≥ 1/10) dozę ribojančios nepageidaujamos irinotekano reakcijos yra vėlyvasis viduriavimas (pasireiškiantis po pavartojimo praėjus daugiau kaip 24 valandoms) ir kraujo sutrikimai, įskaitant neutropeniją, anemiją ir trombocitopeniją. Neutropenija yra dozę ribojantis toksinis poveikis. Neutropenija buvo laikina ir ne kumuliacinio pobūdžio; dienų iki mažiausio rodmens pasiekimo mediana buvo 8 dienos ir monoterapijos, ir kombinuotojo gydymo atveju. Labai dažnai stebėtas sunkus laikinas ūminis cholinerginis sindromas. Pagrindiniai simptomai, apibūdinami kaip ankstyvasis viduriavimas ir įvairūs kiti simptomai, pvz., pilvo skausmas, prakaitavimas, miozė ir seilių išsiskyrimo sustiprėjimas, pasireiškė irinotekano infuzijos metu arba per pirmąsias 24 valandas po jos. Po atropino pavartojimo šie simptomai išnyko (žr. 4.4 skyrių). MONOTERAPIJA Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, laikomos tikėtinai ar galimai susijusiomis su irinotekano vartojimu, buvo praneštos 765 pacientams, kuriems buvo taikoma monoterapija rekomenduojama 350 mg/m2 doze. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1000) ir labai retas (< 1/10 000). Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta taikant monoterapiją irinotekanu (vartojant po 350 mg/m2 kas 3 savaites) | Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta taikant monoterapiją irinotekanu (vartojant po 350 mg/m2 kas 3 savaites) | Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta taikant monoterapiją irinotekanu (vartojant po 350 mg/m2 kas 3 savaites) MedDRA organų sistemų klasė | Dažnio kategorija | Rekomenduojamas terminas Infekcijos ir infestacijos | Dažni | Infekcija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Neutropenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Anemija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Trombocitopenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Febrilinė neutropenija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni | Sumažėjęs apetitas Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni | Cholinerginis sindromas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Viduriavimas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Vėmimas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Pykinimas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Pilvo skausmas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Vidurių užkietėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni | Alopecija (laikina) Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Gleivinės uždegimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Karščiavimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Astenija Tyrimai | Dažni | Kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas Tyrimai | Dažni | Transaminazių (ALT ir AST) aktyvumo padidėjimas Tyrimai | Dažni | Bilirubino kiekio kraujyje padidėjimas Tyrimai | Dažni | Šarminės fosfatazės aktyvumo kraujyje padidėjimas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas (monoterapija) Sunkus viduriavimas pasireiškė 20 % pacientų, kurie vykdė viduriavimo kontrolės rekomendacijas. Įvertinamų ciklų metu sunkus viduriavimas pasireiškė 14 % atvejų. Laiko iki pirmųjų skystų išmatų atsiradimo mediana buvo 5 dienos. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė maždaug 10 % pacientų, kurie buvo gydomi antiemetikais. Vidurių užkietėjimas pasireiškė mažiau kaip 10 % pacientų. Neutropenija pasireiškė 78,7 % pacientų ir buvo sunki (neutrofilų kiekis < 500 ląstelių/mm3) 22,6 % pacientų. Įvertinamų ciklų metu 18 % atvejų neutrofilų kiekis buvo mažesnis kaip 1 000 ląstelių/mm3, įskaitant 7,6 % atvejų, kai neutrofilų kiekis buvo < 500 ląstelių/mm3. Visiškas neutrofilų kiekio atsistatymas paprastai buvo pasiekiamas iki 22 dienos. Febrilinė neutropenija pasireiškė 6,2 % pacientų ir 1,7 % ciklų metu. Infekcija pasireiškė maždaug 10,3 % pacientų (2,5 % ciklų metų), su sunkia neutropenija susijęs sutrikimas pasireiškė maždaug 5,3 % pacientų (1,1 % ciklų), 2 pacientai mirė. Anemija pasireiškė maždaug 58,7 % pacientų (8 % atvejų hemoglobino kiekis buvo < 8 g/dl, 0,9 % − < 6,5 g/dl). Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm3) pasireiškė 7,4 % pacientų ir 1,8 % ciklų metu, 0,9 % atvejų (0,2 % ciklų metu) trombocitų kiekis buvo ≤50 000 ląstelių/mm3. Beveik visų pacientų trombocitų kiekis atsistatė iki 22 dienos. Ūminis cholinerginis sindromas Sunkus laikinas ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 9 % pacientų, kuriems taikyta monoterapija. Sunki astenija pasireiškė mažiau kaip 10 % pacientų, kuriems taikyta monoterapija. Priežastinis ryšys su irinotekano vartojimu aiškiai nustatytas nebuvo. Karščiavimas nesant infekcijos ir be sunkios neutropenijos pasireiškė 12 % pacientų, kuriems taikyta monoterapija. Laboratoriniai tyrimai Laikinas ir nedidelis arba vidutiniškas transaminazių ar šarminės fosfatazės aktyvumo arba bilirubino kiekio padidėjimas kraujo serume pasireiškė atitinkamai 9,2 %, 8,1 % ir 1,8 % pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių metastazių kepenyse. Laikinas ir nedidelis arba vidutiniškas kreatinino kiekio serume padidėjimas pasireiškė 7,3 % pacientų. KOMBINUOTASIS GYDYMAS Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias aprašoma šiame skyriuje, yra susijusios su irinotekanu. Duomenų, kad cetuksimabas keistų irinotekano saugumo savybes arba atvirkščiai, negauta. Kartu su irinotekanu vartojant cetuksimabo, papildomos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta, buvo tikėtinos vartojant cetuksimabo (pvz., aknės pavidalo dermatitas 88 %). Norėdami gauti informacijos apie irinotekano deriniui su cetuksimabu būdingas nepageidaujamas reakcijas, taip pat žr. atitinkamą preparato charakteristikų santrauką. Papildomos ar didesnei dažnio grupei priskiriamos (lyginant su nustatytomis taikant kapecitabino monoterapiją) nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta irinotekanu kartu su kapecitabinu gydytiems pacientams, buvo: Labai dažnos, visų sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos: trombozė/embolija; Dažnos, visų sunkumo laipsnių nepageidaujamos reakcijos: padidėję jautrumas, miokardo išemija/infarktas; Dažnos, 3 laipsnio ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos: febrilinė neutropenija. Išsami informacija apie kapecitabinui būdingas nepageidaujamas reakcijas pateikiama kapecitabino preparato charakteristikų santraukoje. Papildomos ar didesnei dažnio grupei priskiriamos (lyginant su nustatytomis taikant kapecitabino monoterapiją) 3 laipsnio ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta kapecitabinu kartu su irinotekanu ir bevacizumabu gydytiems pacientams: Dažnos, 3 laipsnio ir 4 laipsnio nepageidaujamos reakcijos: neutropenija, trombozė/embolija, hipertenzija, ir širdies išemija/infarktas. Išsami informacija apie kapacetabinui ir bevacizumabui būdingas nepageidaujamas reakcijas pateikiama atitinkamai kapecitabino ir bevacizumabo preparato charakteristikų santraukoje. 3 laipsnio hipertenzija buvo pagrindinė reikšminga rizika, susijusi su gydymo smūgine irinotekano/5-FU/FA doze papildymu bevacizumabu. Be to, palyginti su pacientais, kuriems buvo taikomas gydymas vien smūgine irinotekano/5-FU/FA doze, šiek tiek padidėjo 3/4 laipsnio su chemoterapija susijusių nepageidaujamų reiškinių viduriavimo ir leukopenijos dažnis. Norėdami gauti daugiau informacijos apie deriniui su bevacizumabu būdingas nepageidaujamas reakcijas, žr. bevacizumabo preparato charakteristikų santrauką. Tirtas kartu su 5-FU ir FA vartojamo irinotekano poveikis gydant metastazavusį gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžį. Klinikinių tyrimų metu gauti saugumo duomenys apie nepageidaujamas reakcijas parodė, kad labai dažnai pasireiškė MedDRA organų sistemų klasių kraujo ir limfinės sistemos sutrikimų, virškinimo trakto sutrikimų bei odos ir poodinio audinio sutrikimų tikėtinai arba galimai susijusių 3 arba 4 laipsnio pagal NCI klasifikaciją nepageidaujamų reiškinių. Toliau išvardytos nepageidaujamos reakcijos, laikomos tikėtinai ar galimai susijusiomis su irinotekano vartojimu, buvo praneštos 145 pacientams, kuriems buvo taikomas gydymas irinotekanu kartu su 5FU/FA kas 2 savaites vartojant rekomenduojamą 180 mg/m2 dozę. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta irinotekano vartojant kombinuotojo gydymo atveju (vartojant po 180 mg/m2 kas 2 savaites) | Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta irinotekano vartojant kombinuotojo gydymo atveju (vartojant po 180 mg/m2 kas 2 savaites) | Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta irinotekano vartojant kombinuotojo gydymo atveju (vartojant po 180 mg/m2 kas 2 savaites) MedDRA organų sistemų klasė | Dažnio kategorija | Rekomenduojamas terminas Infekcijos ir infestacijos | Dažni | Infekcija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Trombocitopenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Neutropenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni | Anemija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažni | Febrilinė neutropenija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni | Sumažėjęs apetitas Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni | Cholinerginis sindromas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Viduriavimas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Vėmimas Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Pykinimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Pilvo skausmas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažni | Vidurių užkietėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni | Alopecija (laikina) Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Gleivinės uždegimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni | Astenija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažni | Karščiavimas Tyrimai | Labai dažni | Transaminazių (ALT ir AST) aktyvumo padidėjimas Tyrimai | Labai dažni | Bilirubino kiekio kraujyje padidėjimas Tyrimai | Labai dažni | Kreatinino kiekio kraujyje padidėjimas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas (kombinuotasis gydymas) Sunkus viduriavimas pasireiškė 13,1 % pacientų, kurie vykdė viduriavimo kontrolės rekomendacijas. Įvertinamų ciklų metu sunkus viduriavimas pasireiškė 3,9 % atvejų. Sunkus pykinimas ir vėmimas pasireiškė rečiau (atitinkamai 2,1 % ir 2,8 % pacientų). Vidurių užkietėjimas, susijęs su irinotekano ir (arba) loperamido vartojimu, pasireiškė 3,4 % pacientų. Neutropenija pasireiškė 82,5 % pacientų ir buvo sunki (neutrofilų kiekis < 500 ląstelių/mm3) 9,8 % pacientų. Įvertinamų ciklų metu 67,3 % atvejų neutrofilų kiekis buvo mažesnis kaip 1 000 ląstelių/mm3, įskaitant 2,7 % atvejų, kai neutrofilų kiekis buvo < 500 ląstelių/mm3. Visiškas atsistatymas paprastai buvo pasiekiamas per 7–8 dienos. Febrilinė neutropenija pasireiškė 3,4 % pacientų ir 0,9 % ciklų metu. Infekcija pasireiškė maždaug 2 % pacientų (0,5 % ciklų metų), su sunkia neutropenija susijęs sutrikimas pasireiškė maždaug 2,1 % pacientų (0,5 % ciklų), 1 pacientas mirė. Anemija pasireiškė 97,2 % pacientų (2,1 % atvejų hemoglobino kiekis buvo < 8 g/dl). Trombocitopenija (< 100 000 ląstelių/mm3) pasireiškė 32,6 % pacientų ir 21,8 % ciklų metu. Sunkios trombocitopenijos (<50 000 ląstelių/mm3) atvejų nebuvo. Ūminis cholinerginis sindromas Sunkus laikinas ūminis cholinerginis sindromas pasireiškė 1,4 % pacientų, kuriems taikytas kombinuotasis gydymas. Sunki astenija pasireiškė mažiau kaip 6,2 % pacientų, kuriems taikytas kombinuotasis gydymas. Priežastinis ryšys su irinotekano vartojimu aiškiai nustatytas nebuvo. Karščiavimas nesant infekcijos ir be sunkios neutropenijos pasireiškė 6,2 % pacientų, kuriems taikytas kombinuotasis gydymas. Laboratoriniai tyrimai Laikinas SGPT, SGOT arba šarminės fosfatazės aktyvumo ar bilirubino kiekio padidėjimas kraujo serume (1 ir 2 laipsnio) pasireiškė atitinkamai 15 %, 11 %, 11 % ir 10 % pacientų, kuriems nebuvo progresuojančių metastazių kepenyse. Laikinas 3 laipsnio sutrikimas pasireiškė atitinkamai 0 %, 0 %, 0 % ir 1 % pacientų. 4 laipsnio sutrikimų nebuvo. Pranešta apie labai retus amilazės ir (arba) lipazės aktyvumo padidėjimo atvejus. Pranešta apie retus hipokalemijos ir hiponatremijos atvejus, dažniausiai susijusius su viduriavimu ir vėmimu. KITI NEPAGEIDAUJAMI REIŠKINIAI, APIE KURIUOS PRANEŠTA KLINIKINIŲ TYRIMŲ METU IRINOTEKANĄ VARTOJANT KAS SAVAITĘ Klinikinių irinotekano tyrimų metu buvo pranešta apie toliau išvardytus papildomus su vaistiniu preparatu susijusius reiškinius: skausmą, sepsį, išangės ir tiesiosios žarnos sutrikimą, virškinimo trakto kandidamikozę, hipomagnezemiją, išbėrimą, odos požymius, eisenos sutrikimą, sumišimą, galvos skausmą, apalpimą, veido ir kaklo paraudimą, bradikardiją, šlapimo takų infekciją, krūties skausmą, padidėjusį gamaglutamiltransferazės aktyvumą, ekstravazaciją, naviko irimo sindromą, širdies ir kraujagyslių sutrikimus ( krūtinės anginą, širdies sustojimą, miokardo infarktą, miokardo išemiją, periferinių kraujagyslių sutrikimą, kraujagyslių sutrikimą) ir tromboembolijos reiškinius (arterijų trombozę, galvos smegenų infarktą, insultą, giliųjų venų trombozę, periferinę emboliją, plaučių emboliją, tromboflebitą, trombozę ir staigią mirtį) (žr. 4.4 skyrių). PO PATEIKIMO Į RINKĄ GAUTI DUOMENYS Po pateikimo į rinką gautais duomenimis nustatytų nepageidaujamų reiškinių dažnis yra nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). MedDRA organų sistemų klasė | Rekomenduojamas terminas Infekcijos ir infestacijos | •Pseudomembraninis kolitas, kurio sukėlėjas yra dokumentuotas (Clostridium difficile) •Sepsis •Grybelinės infekcijos* •Virusinės infekcijos† Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | •Trombocitopenija su trombocitų antikūnais Imuninės sistemos sutrikimai | •Padidėjusio jautrumo reakcija •Anafilaksinė reakcija Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | •Dehidratacija (sukelta viduriavimo arba vėmimo) •Hipovolemija Nervų sistemos sutrikimai | •Kalbos sutrikimai (paprastai laikini), kai kuriais atvejais susiję su cholinerginiu sindromu, pasireiškusiu irinotekano infuzijos metu arba netrukus po jos •Parestezija •Nevalingi raumenų susitraukimai Širdies sutrikimai | •Hipertenzija (infuzijos metu arba po jos) •Širdies ir kraujotakos nepakankamumas‡* Kraujagyslių sutrikimai | •Hipotenzija‡* Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | •Plaučių infiltratais pasireiškianti intersticinė plaučių liga gydymo irinotekanu metu pasireiškia nedažnai; pranešta apie ankstyvąjį poveikį, pvz., dusulį (žr. 4.4 skyrių). •Dusulys (žr. 4.4 skyrių) •Žagsulys Virškinimo trakto sutrikimai | •Žarnyno obstrukcija •Žarnyno nepraeinamumas: pranešta apie žarnyno nepraeinamumo atvejus be prieš tai pasireiškusio kolito •Didelė storoji (gaubtinė) žarna (megacolon) •Virškinimo trakto kraujosruvos •Kolitas; kai kuriais atvejais kolitas komplikavosi išopėjimu, kraujavimu, žarnyno nepraeinamumu ar infekcija •Tiflitas •Išeminis kolitas •Opinis kolitas •Simptominis arba besimptomis kasos fermentų aktyvumo padidėjimas •Žarnyno prakiurimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | •Steatohepatitas •Hepatosteatozė Odos ir poodinio audinio sutrikimai | •Odos reakcija Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | •Mėšlungis Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | •Inkstų funkcijos sutrikimas ir ūminis inkstų nepakankamumas (dažniausiai pacientams, kuriems pasireiškia infekcija ir (arba) kurių organizme dėl sunkaus toksinio poveikio virškinimo traktui sumažėja skysčių). ‡ •Inkstų nepakankamumas‡ Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | •Infuzijos vietos reakcija Tyrimai | •Amilazės aktyvumo padidėjimas •Lipazės aktyvumo padidėjimas •Hipokalemija •Hiponatremija (dažniausiai susijusi su viduriavimu ir vėmimu) •Labai retai pranešta apie transaminazių (t. y. AST ir ALT) aktyvumo padidėjimą nesant progresuojančių metastazių kepenyse. * Pneumocystis jirovecii pneumonija, bronchų ir plaučių aspergiliozė, sisteminė kandidamikozė. † pvz. Herpes zoster, gripas, hepatito B reaktyvacija, citomegalovirusinis kolitas *‡ Pranešta apie nedažnus inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ar širdies ir kraujotakos nepakankamumo atvejus pacientams, kuriems pasireiškė dehidratacijos epizodas, susijęs su viduriavimu ir (arba) vėmimu, arba sepsis. | * Pneumocystis jirovecii pneumonija, bronchų ir plaučių aspergiliozė, sisteminė kandidamikozė. † pvz. Herpes zoster, gripas, hepatito B reaktyvacija, citomegalovirusinis kolitas *‡ Pranešta apie nedažnus inkstų nepakankamumo, hipotenzijos ar širdies ir kraujotakos nepakankamumo atvejus pacientams, kuriems pasireiškė dehidratacijos epizodas, susijęs su viduriavimu ir (arba) vėmimu, arba sepsis. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).