Leflunomide ELVIM

Padidėjęs jautrumas (ypač jei buvo pasireiškęs Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė ar daugiaformė eritema) veikliajai medžiagai, pagrindiniam veikliajam metabolitui teriflunomidui arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Sutrikusi kepenų funkcija. Sunkus imunodeficitas, pvz., sergant AIDS. Ženkliai sutrikusi kaulų čiulpų funkcija, arba jei yra ryški anemija, leukopenija, neutropenija ar trombocitopenija, sukelta ne reumatoidinio ar psoriazinio artrito. Sunki infekcija (žr. 4.4 skyriuje). Vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų nepakankamumas (šio vaistinio preparato vartojimo tokiems pacientams patirties nepakanka). Sunki hipoproteinemija, pvz., sergant nefroziniu sindromu. Pacientė yra nėščia ar vaisinga moteris, kuri netaiko patikimos kontracepcijos (pastaroji būtina vartojant leflunomidą ir vėliau, kol aktyvaus metabolito koncentracija plazmoje didesnė kaip 0,02 mg/l (taip pat žr. 4.6 skyriuje). Prieš skiriant moteriai šio vaistinio preparato, reikia įsitikinti, kad ji nenėščia. Pacientė yra žindanti kūdikį moteris (taip pat žr. 4.6 skyriuje).

Gydymą turi pradėti ir po to jį stebėti specialistai, turintys reumatoidinio ir psoriazinio artrito gydymo patirties. Alanininės aminotransferazės (ALT) (arba serumo gliutamatpiruvattransferazės SGPT) koncentraciją ir visų kraujo kūnelių (įskaitant diferencinį leukocitų ir trombocitų) skaičių kartu ir vienodais intervalais būtina tirti: prieš skiriant leflunomido; kas 2 savaites pirmuosius 6 gydymo mėnesius; kas 8 savaites vėliau (taip pat žr. 4.4 skyriuje). Dozavimas Reumatoidinis artritas. Gydymas leflunomidu paprastai pradedamas įsotinamąja 100 mg doze, vartojama kartą per parą 3 paras. Jei įsotinamosios dozės nevartojama, gali sumažėti nepageidaujamų reiškinių rizika (žr. 5.1 skyrių). Rekomenduojama palaikomoji leflunomido dozė yra nuo 10 mg iki 20 mg 1 kartą per parą, atsižvelgiant į ligos intensyvumą (aktyvumą). Psoriazinis artritas. Gydymas leflunomidu pradedamas įsotinamąja 100 mg doze, vartojama kartą per parą 3 paras. Rekomenduojama palaikomoji leflunomido dozė yra 20 mg 1 kartą per parą (žr. 5.1 skyriuje). Gydomasis poveikis paprastai pasireiškia po 4–6 savaičių ir gali gerėti iki 4–6 mėnesių. Pacientams, sergantiems lengvu inkstų nepakankamumu, dozės koreguoti nerekomenduojama. Vyresniems kaip 65 metų pacientams dozės koreguoti nereikia. Vaikų populiacija Jaunesniems kaip 18 metų pacientams Leflunomide ELVIM vartoti nerekomenduojama, kadangi šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas gydant jaunatvinį reumatoidinį artritą (JRA) neįrodytas (žr. 5.1 ir 5.2 skyrius). Vartojimo metodas Vartoti per burną. Tabletes reikia nuryti nepažeistas, užgeriant pakankamu skysčio kiekiu. Maistas neturi įtakos rezorbuojamam leflunomido kiekiui.

Kartu su Leflunomide ELVIM nerekomenduojama skirti kitų hepatotoksiškų ar hematotoksiškų ligos eigą modifikuojančių antireumatinių vaistinių preparatų (pvz., metotreksato). Leflunomido aktyviojo metabolito A771726 pusperiodis yra ilgas (paprastai 1–4 savaitės). Sunkių nepageidaujamų poveikių (pvz., hepatotoksinis, hematotoksinis, alerginės reakcijos, žr. toliau) gali pasireikšti net baigus vartoti leflunomidą. Dėl to, jei pasireiškia toks toksinis poveikis arba jei dėl kitokių priežasčių A771726 reikia greitai pašalinti iš organizmo, būtina atlikti šalinimo procedūrą (žr. toliau). Jei yra klinikinių indikacijų, procedūrą galima kartoti. Apie šalinimo procedūrą ir kitus rekomenduojamus veiksmus planuoto ar neplanuoto nėštumo atveju žr. 4.6 skyriuje. Kepenų reakcijos Vartojant leflunomidą, retai pasireiškė sunkus kepenų pažeidimas, net sukėlęs mirtį. Dauguma tokių atvejų įvyko per pirmuosius 6 gydymo mėnesius. Dažnai leflunomidu buvo gydoma kartu su kitais hepatotoksiškais vaistiniais preparatais. Būtina griežtai vykdyti paciento stebėjimo rekomendacijas. ALT (SGPT) aktyvumą kraujyje būtina tirti prieš skiriant leflunomido ir paskui, tais pačiais intervalais kaip visų kraujo ląstelių skaičių (pirmus 6 gydymo mėnesius – kas 2 savaites, vėliau – kas 8 savaites). Nustačius 2–3 kartus viršijančią viršutinę normos ribą ALT (SGPT) aktyvumą kraujyje, gali būti tikslinga sumažinti dozę (skirti 10 mg vietoje 20 mg). Be to, kas savaitę būtina kartoti šį tyrimą. Jei ALT (SGPT) aktyvumas kraujyje išlieka daugiau kaip 2 kartus didesnis negu viršutinė normos riba arba ją viršija daugiau kaip 3 kartus, būtina nutraukti leflunomido vartojimą ir pradėti šalinimo procedūrą. Nutraukus leflunomido vartojimą rekomenduojama tirti kepenų fermentų aktyvumą kraujyje, kol jis sunormalėja. Leflunomidą vartojantiems pacientams rekomenduojama atsisakyti alkoholinių gėrimų, kadangi alkoholio ir leflunomido hepatotoksinis poveikis gali sumuotis. Didelė leflunomido aktyviojo metabolito A771726 dalis būna prisijungusi prie plazmos baltymų, šis metabolitas pasišalina metabolizmo kepenyse ir išsiskyrimo su tulžimi būdais, todėl, esant hipoproteinemijai, jo koncentracija turėtų būti didesnė. Esant sunkiai hipoproteinemijai ar sutrikus kepenų funkcijai, Leflunomide ELVIM vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyriuje). Kraujo reakcijos Prieš skiriant leflunomido, kas 2 savaites pirmus 6 gydymo mėnesius ir kas 8 savaites vėliau kartu su ALT aktyvumu kraujyje būtina tirti visų kraujo ląstelių skaičių (įskaitant diferencinį leukocitų skaičių ir trombocitų skaičių). Jei iki leflunomido vartojimo buvo anemija, leukopenija ir (ar) trombocitopenija, taip pat esant ar gresiant kaulų čiulpų funkcijos sutrikimui, hematologinių sutrikimų pavojus yra didesnis. Jei atsiranda tokių pokyčių, reikia svarstyti šalinimo procedūros A771726 koncentracijai plazmoje sumažinti tikslingumą (žr. toliau). Jei pasireiškė sunki hematologinė reakcija, pvz., pancitopenija, būtina nutraukti gydymą Leflunomide ELVIM ir visais kitais kaulų čiulpus slopinančiais vaistiniais preparatais bei pradėti šalinimo procedūrą. Derinimas su kitais vaistiniais preparatais Leflunomido derinimas su reumatinėms ligoms gydyti vartojamais antimaliariniais vaistiniais preparatais (pvz., chlorokvinu ar hidroksichlorokvinu), aukso preparatais (vartojamais į raumenis ar geriamaisiais), D-penicilaminu, azatioprinu ir kitais imunosupresantais, įskaitant naviko nekrozės faktoriaus alfa inhibitorius, atsitiktinių imčių klinikiniais tyrimais dar nėra pakankamai ištirtas (išskyrus metotreksatą, žr. 4.5 skyriuje). Su kombinuotu gydymu, ypač ilgalaikiu, susiję pavojai nežinomi. Toks gydymas gali sukelti suminį ar net sinergistinį toksinį poveikį (pvz., hepatotoksinį ar hematotoksinį), todėl leflunomido vartoti kartu su kitais ligos eigą modifikuojančiais antireumatiniais vaistiniais preparatais (pvz., metotreksatu) nepatartina. Teriflunomido vartoti kartu su leflunomidu nerekomenduojama, kadangi leflunomidas yra pirminė teriflunomido medžiaga. Keitimas kitu vaistiniu preparatu Leflunomidas ilgai išlieka organizme, todėl jeigu jis keičiamas kitu ligos eigą modifikuojančiu antireumatiniu vaistiniu preparatu (pvz., metotreksatu) neatlikus šalinimo procedūros (žr. toliau), gana ilgai vaistinių preparatų keliami pavojai gali sumuotis (farmakokinetinė sąveika, toksinis poveikis organams). Jei neseniai vartoti hepatotoksiški ar hematotoksiški vaistiniai preparatai (pvz., metotreksatas), nepageidaujamos reakcijos taip pat gali būti sunkesnės, todėl, skiriant leflunomido, reikia atidžiai įvertinti laukiamo gydomojo poveikio ir galimo pavojaus santykį. Pacientą, pradėjusį vartoti kitą vaistinį preparatą, iš pradžių rekomenduojama stebėti atidžiau. Odos reakcijos Jei pasireiškia opinis stomatitas, leflunomido vartojimą reikia nutraukti. Aprašyta labai retų atvejų, kai, vartojant leflunomidą, pasireiškė Stevens-Johnson sindromas ar toksinė epidermio nekrolizė ir vaistinio preparato sukelta reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (ang. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS). Pastebėjus odos ir (ar) gleivinės pokyčių, dėl kurių galima įtarti minėtas sunkias reakcijas, būtina nutraukti gydymą Leflunomide ELVIM ir visais kitais galbūt su jomis susijusiais vaistiniais preparatais bei nedelsiant pradėti šalinimo procedūrą. Tokiais atvejais būtina pašalinti visą A771726 ir draudžiama pakartotinai skirti leflunomido (žr. 4.3 skyriuje). Gauta pranešimų apie po leflunomido vartojimo atsiradusią pustulinę psoriazę ir psoriazės pasunkėjimą. Atsižvelgiant į paciento ligą ir anamnezę, galima apsvarstyti gydymo nutraukimo galimybę. Gydymo leflunomidu metu pacientams gali atsirasti odos opų. Jeigu įtariama, kad atsirado su leflunomido vartojimu susijusi odos opa, arba jeigu odos opos išlieka nepaisant tinkamo gydymo, reikia apsvarstyti galimybę nutraukti leflunomido vartojimą ir atlikti visiško šalinimo procedūrą. Sprendimas atnaujinti leflunomido vartojimą po buvusių odos opų turi būti pagrįstas klinikiniu sprendimu dėl tinkamo žaizdos gijimo. Pacientams, gydomiems leflunomidu, gali sutrikti žaizdų gijimas po operacijos. Atsižvelgiant į individualų vertinimą, galima apsvarstyti galimybę sustabdyti gydymą leflunomidu perioperaciniu laikotarpiu ir atlikti toliau aprašytą šalinimo procedūrą. Nutraukus gydymą, sprendimas atnaujinti gydymą leflunomidu turi būti pagrįstas klinikiniu sprendimu dėl tinkamo žaizdos gijimo. Infekcijos Yra žinoma, kad vaistiniai preparatai, kurie slopina imuninę sistemą (taip veikia ir leflunomidas), gali padidinti jautrumą infekcijoms (įskaitant oportunistines). Be to, infekcijos gali būti sunkesnės, todėl jas gali tekti skubiai ir intensyviai gydyti. Jei pasireiškia sunki ir nekontroliuojama infekcija, gali tekti laikinai nutraukti leflunomido vartojimą ir atlikti šalinimo procedūrą (žr. toliau). Gauta pranešimų apie retus progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus pacientams, kurie vartojo imunosupresantų, įskaitant leflunomidą. Prieš pradedant gydymą, remiantis vietinėmis rekomendacijomis, visus pacientus būtina patikrinti, ar jie neserga aktyvia ar neaktyvia (latentine) tuberkulioze. Toks patikrinimas gali apimti medicininės anamnezės peržiūrą, galimų ankstesnių kontaktų su tuberkuliozės mikobakterijomis įvertinimą ir (arba) tinkamą atrankinį patikrinimą, pvz., plaučių rentgenogramos, tuberkulino mėginio ir (arba) gama interferono išsiskyrimo bandinio atlikimą, atsižvelgiant į tai, kas aktualu. Vaistinio preparato vartoti skiriantis specialistas turi nepamiršti, kad tuberkulino odos mėginys gali būti tariamai neigiamas, ypač jei pacientas sunkiai serga arba jo imuninė sistema yra nuslopinta. Tuberkulioze sirgę pacientai turi būti atidžiai stebimi, kadangi infekcija gali vėl suaktyvėti. Kvėpavimo takų reakcijos Leflunomidą vartojantiems pacientams aprašyta intersticinės plaučių ligos atvejų, taip pat reti plautinės hipertenzijos atvejai (žr. 4.8 skyriuje). Jų atsiradimo rizika gali būti didesnė pacientams, kurie jau yra sirgę intersticine plaučių liga. Intersticinė plaučių liga – tai komplikacija, kuri gali ūmiai prasidėti gydymo metu ir lemti mirtį. Pasireiškus plaučių sutrikimų simptomų (pvz., kosuliui ir dusuliui), gali tekti nutraukti gydymą ir atitinkamai ištirti pacientą. Periferinė neuropatija Gauta pranešimų apie periferinės neuropatijos atvejus pacientams, vartojantiems leflunomido. Didžiajai daliai pacientų būklė pagerėjo po leflunomido vartojimo nutraukimo. Tačiau buvo plati išeičių įvairovė, pvz., kai kuriems pacientams neuropatija išnyko, o kai kuriems pacientams išliko persistuojantys simptomai. Vyresniems nei 60 metų pacientams, taip pat kartu vartojantiems neurotoksinių vaistinių preparatų bei cukriniu diabetu sergantiems pacientams periferinės neuropatijos pasireiškimo rizika gali būti didesnė. Jei pacientui vartojančiam Leflunomide ELVIM pasireiškia periferinė neuropatija, reikia apsvarstyti gydymo Leflunomide ELVIM nutraukimo ir vaistinio preparato šalinimo iš organizmo procedūros būtinumą (žr. 4.4 skyrių). Kolitas Leflunomidu gydytiems pacientams nustatyta kolito, įskaitant mikroskopinį kolitą, atvejų. Leflunomidu gydomiems pacientams, kuriuos vargina nepaaiškinamas ilgalaikis viduriavimas, turi būti atliktos atitinkamos diagnostinės procedūros. Kraujospūdis Prieš skiriant leflunomido ir periodiškai gydymo metu reikėtų matuoti kraujospūdį. Rekomendacijos vyrams, nutarusiems tapti tėvais Vyrai turėtų žinoti apie galimą toksiškumą vaisiui, susijusį su jų vartojamu leflunomidu. Jei leflunomidą vartoja vyras, taip pat būtina patikima kontracepcija. Specifinių duomenų apie su tėvu susijusį toksinio poveikio vaisiui pavojų nėra. Neatlikta ir tyrimų su gyvūnais šiam specifiniam pavojui įvertinti. Jei vyras nutaria tapti tėvu, tai, norint sumažinti galimą pavojų vaisiui, gali būti tikslinga nutraukti leflunomido vartojimą ir skirti kolestiramino (tris kartus per parą po 8 g, 11 parų) arba aktyvintosios anglies miltelių (keturis kartus per parą po 50 g, 11 parų). Baigus šalinimo procedūrą, reikia ištirti A771726 koncentraciją plazmoje. Praėjus dar bent 14 dienų, šis tyrimas kartojamas. Abu kartus nustačius mažesnę kaip 0,02 mg/l A771726 koncentraciją ir palaukus dar bent 3 mėnesius, toksinio poveikio vaisiui pavojus yra labai mažas. Šalinimo procedūra Skiriama tris kartus per parą po 8 g kolestiramino arba keturis kartus per parą po 50 g aktyvintosios anglies miltelių. Visas pasišalinimo laikotarpis paprastai trunka 11 dienų. Jis gali įvairuoti priklausomai nuo klinikinių ir laboratorinių tyrimų rezultatų. Poveikis nustatant jonizuoto kalcio kiekį Gydant leflunomidu ir (arba) teriflunomidu (aktyvusis leflunomido metabolitas), priklausomai nuo naudojamo jonizuoto kalcio analizatoriaus (pvz., kraujo dujų analizatorius), matuojant jonizuoto kalcio kiekį gali būti neteisingai rodomos sumažėjusios vertės. Todėl pacientams, gydomiems leflunomidu arba teriflunomidu, nustatytą sumažėjusį jonizuoto kalcio kiekį būtina dar kartą patikrinti. Jei nustatytos vertės kelia abejonių, rekomenduojama ištirti bendrą pagal albuminą koreguotą kalcio koncentraciją serume. Pagalbinės medžiagos Leflunomide ELVIM sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Saugumo savybių apibendrinimas Dažniausiai pasireiškęs nepageidaujamas leflunomido poveikis buvo nedidelis kraujo spaudimo padidėjimas, leukopenija, parestezija, galvos skausmas, svaigulys, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos opos), pilvo skausmas, plaukų slinkimo sustiprėjimas, egzema, išbėrimas (įskaitant makulopapulinį), niežėjimas, odos sausumas, tenosinovitas, kreatinfosfokinazės (KFK) aktyvumo kraujyje padidėjimas, anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija, lengva alerginė reakcija ir kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) aktyvumo padidėjimas. Tikėtino nepageidaujamo poveikio pasireiškimo dažnumo klasifikacija. Labai dažnas (1/10), dažnas (nuo 1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo 1/1 000 iki <1/100), retas (nuo 1/10 000 iki <1/1 000), labai retas <1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. Infekcijos ir infestacijos Retas: sunkios infekcijos, įskaitant sepsį, kuris gali baigtis mirtimi. Kaip ir kiti imuninę sistemą slopinantys vaistiniai preparatai, leflunomidas gali padidinti jautrumą infekcijoms, įskaitant oportunistines (taip pat žr. 4.4 skyriuje), todėl gali padidėti bendras infekcinių ligų (ypač rinito, bronchito ir pneumonijos) dažnis. Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Vartojant kai kurių imuninę sistemą slopinančių vaistinių preparatų, padidėja piktybinių ligų, ypač limfoproliferacinių, pavojus. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Dažnas: leukopenija (leukocitų > 2  109/l). Nedažnas: anemija, nežymi trombocitopenija (trombocitų < 100  109/l). Retas: pancitopenija (tikriausiai dėl proliferacijos slopinimo), leukopenija (leukocitų < 2 109/l), eozinofilija, Labai retas: agranulocitozė. Neseniai vartoti, kartu su šiuo vaistiniu preparatu ar po jo vartojami potencialiai mielotoksiški vaistiniai preparatai gali didinti poveikio kraujui riziką. Imuninės sistemos sutrikimai Dažnas: lengvos alerginės reakcijos. Labai retas: sunkios anafilaksinės ar anafilaktoidinės reakcijos, vaskulitas, įskaitant nekrozuojantį odos vaskulitą. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažnas: KFK koncentracijos padidėjimas. Nedažnas: hipokalemija, hiperlipemija, hipofosfatemija. Reti: LDH koncentracijos padidėjimas. Dažnis nežinomas: hipourikemija. Psichikos sutrikimai Nedažnas: nerimas. Nervų sistemos sutrikimai Dažnas: parestezija, galvos skausmas, svaigulys, periferinė neuropatija Širdies sutrikimai Dažnas: nedidelis kraujospūdžio padidėjimas. Retas: didelis kraujo spaudimo padidėjimas. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Retas: intersticinė plaučių liga (įskaitant intersticinį pneumonitą), kuri gali lemti mirtį. Dažnis nežinomas: plautinė hipertenzija. Virškinimo trakto sutrikimai Dažnas: kolitas, įskaitant mikroskopinį kolitą, pvz., limfocitinis kolitas, kolageninis kolitas, viduriavimas, pykinimas, vėmimas, burnos gleivinės sutrikimai (pvz., aftinis stomatitas, burnos opos), pilvo skausmas. Nedažnas: sutrikęs skonis. Labai retas: pankreatitas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Dažnas: kepenų funkcijos rodmenų (transaminazių, ypač ALT, rečiau gama glutamiltransferazės, šarminės fosfatazės, bilirubino) koncentracijos padidėjimas. Retas: hepatitas, gelta ar tulžies stazė. Labai retas: sunkus kepenų pažeidimas, pvz., kepenų funkcijos nepakankamumas ir ūminė kepenų nekrozė, kurie gali baigtis mirtimi. Odos ir poodinio audinio sutrikimai Dažnas: padidėjęs plaukų slinkimas, egzema, bėrimas (įskaitant makulopapulinį), niežėjimas, odos džiūvimas. Nedažnas: dilgėlinė. Labai retas: toksinė epidermio nekrolizė, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, daugiaformė eritema. Dažnis nežinomas: odos raudonoji vilkligė, pustulinė psoriazė ir psoriazės pasunkėjimas, vaistinio preparato sukelta reakcija su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (ang. DRESS), odos opa. Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Dažnas: tenosinovitas. Nedažnas: sausgyslės plyšimas. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažnis nežinomas: inkstų funkcijos nepakankamumas. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Dažnis nežinomas: ribinis (laikinas) spermatozoidų koncentracijos sumažėjimas, suminio spermatozoidų skaičiaus sumažėjimas, greitai progresuojantis spermatozoidų judrumo sumažėjimas. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Dažnas: anoreksija, kūno svorio sumažėjimas (paprastai nereikšmingas), astenija. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.