Lenalidomide Norameda

Dauginė mieloma Lenalidomide Norameda monoterapija skirta naujai diagnozuota daugine mieloma sergančių suaugusių pacientų, kuriems buvo atlikta autologinė kamieninių ląstelių transplantacija, palaikomajam gydymui. Lenalidomide Norameda derinys su deksametazonu arba bortezomibu ir deksametazonu, arba melfalanu ir prednizonu (žr. 4.2 skyrių) skirtas anksčiau negydyta daugine mieloma sergantiems suaugusiems pacientams, kurie nėra tinkami transplantacijai, gydyti. Lenalidomide Norameda derinys su deksametazonu skirtas suaugusių pacientų, kurie prieš tai yra gavę mažiausiai vieną gydymo kursą, dauginei mielomai gydyti. Mielodisplaziniai sindromai Lenalidomide Norameda monoterapija skirta suaugusiems pacientams, kuriems nustatyta nuo transfuzijos priklausoma anemija dėl mažos ar vidutinės 1 laipsnio rizikos mielodisplazinių sindromų, susijusių su izoliuota 5q delecijos citogenetine anomalija, kai kiti gydymo variantai nėra pakankamai veiksmingi ar tinkami. Mantijos ląstelių limfoma Lenalidomide Norameda monoterapija skirta recidyvine arba refrakterine mantijos ląstelių limfoma sergančių suaugusių pacientų gydymui (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Folikulinė limfoma Lenalidomide Norameda ir rituksimabo (antikūno prieš CD20) derinys skirtas suaugusiųjų pacientų, sergančių anksčiau gydyta folikuline limfoma (1-3a laipsnio), gydymui.

Gydymą Lenalidomide Norameda turi prižiūrėti gydytojas, turintis gydymo vaistiniais preparatais nuo vėžio patirties. Visoms toliau pateikiamoms indikacijoms: Dozė koreguojama atsižvelgiant į klinikinius ir laboratorinius duomenis (žr. 4.4 skyrių). Gydymo ir gydymo atnaujinimo metu, koreguojant 3 ar 4 laipsnio trombocitopeniją, neutropeniją ar kitos rūšies 3 ar 4 laipsnio toksinį poveikį, kuris siejamas su lenalidomido vartojimu, dozes rekomenduojama koreguoti. Neutropenijos atveju reikia spręsti dėl augimo faktorių skyrimo pacientui gydyti. Jei praleidus dozę praėjo mažiau nei 12 valandų, pacientas gali vartoti dozę. Jei praleidus įprasto dozės vartojimo laiką praėjo daugiau nei 12 valandų, pacientas turi nebevartoti tos dozės ir vartoti kitą dozę kitą parą įprastu laiku. Dozavimas Naujai diagnozuota dauginė mieloma (NDDM) Lenalidomido ir deksametazono derinys iki ligos progresavimo pacientams, kurie nėra tinkami transplantacijai Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 50 x 109/l. Rekomenduojama dozė Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 25 mg kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28-ių parų ciklo paromis. Rekomenduojama geriamoji deksametazono dozė yra 40 mg kartą per parą 1-ą, 8-ą, 15-ą ir 22-ą pasikartojančio 28-ių parų ciklo paromis. Pacientai gali tęsti gydymą lenalidomidu ir deksametazonu, kol liga neprogresuoja arba kol nepasireiškia netoleravimas. • Dozės mažinimo etapai | Lenalidomidasa | Deksametazonasa Pradinė dozė | 25 mg | 40 mg Dozės lygis -1 | 20 mg | 20 mg Dozės lygis -2 | 15 mg | 12 mg Dozės lygis -3 | 10 mg | 8 mg Dozės lygis -4 | 5 mg | 4 mg Dozės lygis -5 | 2,5 mg | Netaikoma ª Abiejų vaistinių preparatų dozes galima mažinti atskirai. • Trombocitopenija Kai trombocitų | Rekomenduojamas gydymas Sumažėjimas iki < 25 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 50 x 109/l | Nutraukti lenalidomido vartojimą likusio ciklo metuª Vėl skiriant kito ciklo metu, sumažinti vienu dozės lygiu. ª Jeigu dozę ribojantis toksinis poveikis (DRTP) pasireiškia vėliau nei 15 ciklo parą, lenalidomido vartojimą reikia laikinai nutraukti bent jau iki esamo 28-ių parų ciklo pabaigos. • Absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) - neutropenija Kai ANS | Rekomenduojamas gydymasa Pirmas sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥1 x 109/l, kai neutropenija yra vienintelis stebimas toksinis poveikis | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti pradinę lenalidomido dozę vieną kartą per parą Vėl pasiekia ≥ 0.5 x 109/l, kai stebimas kitas nei neutropenija nuo dozės priklausantis toksinis poveikis kraujodarai | Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu kartą per parą Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau < 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu kartą per parą. aGydytojo nuožiūra, jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skiriamas granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-KSF) ir išlaikomas lenalidomido dozės lygis. Dėl toksinio poveikio kraujodarai lenalidomido dozę galima vėl skirti kito didesnio lygio doze (didinant iki pradinės dozės), jei pagerėjo kaulų čiulpų funkcija (toksinio poveikio kraujodarai nepasireiškė mažiausiai 2 iš eilės ciklus: ANS buvo ≥ 1,5 x 109/l, trombocitų skaičius buvo ≥  100 x  109/l naujo ciklo pradžioje). Lenalidomido derinys su bortezomibu ir deksametazonu, po to skiriant lenalidomidą ir deksametazoną iki ligos progresavimo pacientams, kurie nėra tinkami transplantacijai Pradinis gydymas: lenalidomido derinys su bortezomibu ir deksametazonu Gydymo lenalidomido deriniu su bortezomibu ir deksametazonu pradėti negalima, jei ANS yra < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 50 x 109/l. Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 25 mg kartą per parą 1-14-ą pasikartojančių 21-os paros ciklų paromis deriniu su bortezomibu ir deksametazonu. Bortezomibas turi būti leidžiamas po oda (1,3 mg/m2 kūno paviršiaus ploto) du kartus per savaitę, 1, 4, 8 ir 11 kiekvieno 21-os paros ciklo paromis. Daugiau apie vaistinių preparatų, vartojamų kartu su lenalidomidu, dozę, vartojimo schemą ir dozės koregavimą, žr. 5.1 skyriuje ir atitinkamo vaistinio preparato charakteristikų santraukoje. Rekomenduojama taikyti iki aštuonių 21-os paros gydymo ciklų (24 savaičių pradinis gydymas). Tęstinis gydymas: lenalidomido derinys su deksametazonu iki progresavimo Toliau tęsti 25 mg lenalidomido kartą per parą vartojimą per burną 1-21-ą pasikartojančių 28 gydymo ciklų paromis deriniu su deksametazonu. Gydymas tęsiamas iki ligos progresavimo arba nepriimtino toksinio poveikio pasireiškimo. • Dozės mažinimo etapai | Lenalidomidasa Pradinė dozė | 25 mg Dozės lygis -1 | 20 mg Dozės lygis -2 | 15 mg Dozės lygis -3 | 10 mg Dozės lygis -4 | 5 mg Dozės lygis -5 | 2,5 mg ª Dozės sumažinimas visiems vaistiniams preparatams gali būti taikomas atskirai • Trombocitopenija Kai trombocitų | Rekomenduojamas gydymas Sumažėjimas iki < 30 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 50 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną kartą per parą Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 30 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 50 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu vieną kartą per parą • Absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) - neutropenija Kai ANS | Rekomenduojamas gydymasa Pirmas sumažėjimas iki < 0.5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 1 x 109/l, kai neutropenija yra vienintelis stebimas toksinis poveikis | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti pradinę lenalidomido dozę vieną kartą per parą Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai stebimas kitas nei neutropenija nuo dozės priklausantis toksinis poveikis kraujodarai | Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną kartą per parą Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu vieną kartą per parą. aGydytojo nuožiūra, jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skiriamas granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-KSF) ir išlaikomas lenalidomido dozės lygis. Lenalidomido derinio su melfalanu ir prednizonu vartojimas, po to taikant palaikomąjį gydymą lenalidomidu pacientams, kurie nėra tinkami transplantacijai Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei ANS yra < 1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 75 x  109/l. Rekomenduojama dozė Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 10 mg kartą per parą 1-21-ą pasikartojančių 28-ių parų ciklų paromis ne ilgiau kaip 9 ciklus, geriamoji 0,18 mg/kg melfalano dozė 1-4-ą pasikartojančių 28-ių parų ciklų paromis, geriamoji 2 mg/kg prednizono dozė 1-4-ą pasikartojančių 28-ių parų ciklų paromis. Pacientai, kurie baigė 9 ciklus arba kurie negali baigti gydymo vaistinių preparatų deriniu dėl netoleravimo, yra gydomi tik lenalidomidu taip: skiriant per burną 10 mg kartą per parą 1-21-ą pasikartojančių 28 parų ciklų paromis, kol liga neprogresuoja. • Dozės mažinimo etapai | Lenalidomidas | Melfalanas | Prednizonas Pradinė dozė | 10 mg ª | 0,18 mg/kg | 2 mg/kg Dozės lygis -1 | 7,5 mg | 0,14 mg/kg | 1 mg/kg Dozės lygis -2 | 5 mg | 0,10 mg/kg | 0,5 mg/kg Dozės lygis -3 | 2,5 mg b | Netaikoma | 0,25 mg/kg ª Jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant vaistinį preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skirti granulocitų kolonijas stimuliuojantį faktorių (G-KSF) ir palaikyti lenalidomido dozės lygį • Trombocitopenija Kai trombocitų | Rekomenduojamas gydymas Pirmas sumažėjimas iki < 25 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 25 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą ir melfalaną -1 dozės lygiu Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 30 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-2 arba -3 dozės lygis) vieną kartą per parą • Absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) - neutropenija Kai ANS | Rekomenduojamas gydymasa Sumažėjimas iki < 0.5 x 109/la Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai neutropenija yra vienintelis stebimas toksinis poveikis | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti pradinę lenalidomido dozę kartą per parą Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai stebimas kitas nei neutropenija nuo dozės priklausantis toksinis poveikis kraujodarai | Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu kartą per parą Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu kartą per parą. aGydytojo nuožiūra, jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skiriamas granuliocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-KSF) ir išlaikomas lenalidomido dozės lygis. Palaikomasis gydymas lenalidomidu pacientams, kuriems buvo atlikta autologinė kamieninių ląstelių transplantacija (AKLT) Palaikomąjį gydymą lenalidomidu reikia pradėti po hematologinės būklės normalizavimosi po AKLT, jei nėra progresavimo požymių. Lenalidomido pradėti vartoti negalima, jei absoliutus ANS yra < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 75 x 109/l. Rekomenduojama dozė Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 10 mg vieną kartą per parą, vartojama nuolat (1-28-ą pasikartojančio 28-ių parų ciklo paromis), kol liga neprogresuoja arba kol nepasireiškia netoleravimas. Po 3 palaikomojo gydymo lenalidomidu ciklų dozę galima padidinti iki 15 mg geriamosios dozės vieną kartą per parą, jei ji toleruojama. Dozės mažinimo etapai | Pradinė dozė (10 mg) | Jei dozė padidinta (15 mg)a Dozės lygis -1 | 5 mg | 10 mg Dozės lygis -2 | 5 mg (1-21-ą paromis kas 28 paras) | 5 mg Dozės lygis -3 | Netaikoma | 5 mg (1-21-ą paromis kas 28 paras) | Negalima vartoti mažesnės nei 5 mg dozės (1-21-ą paromis kas 28 paras) | Negalima vartoti mažesnės nei 5 mg dozės (1-21-ą paromis kas 28 paras) a Po 3 palaikomojo gydymo lenalidomidu ciklų dozę galima padidinti iki 15 mg geriamosios dozės, jei ji toleruojama. • Trombocitopenija Kai trombocitų | Rekomenduojamas gydymas Sumažėjimas iki < 30 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną kartą per parą Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 30 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu vieną kartą per parą • Absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) - neutropenija Kai ANS | Rekomenduojamas gydymasa Sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu vieną kartą per parą Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau < 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 0.5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu vieną kartą per parą. a Gydytojo nuožiūra, jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skiriamas granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-KSF) ir išlaikomas lenalidomido dozės lygis. Dauginė mieloma, kai prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei ANS yra < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra <  75 x 109/l arba, priklausomai nuo kaulų čiulpų infiltracijos plazminėmis ląstelėmis, trombocitų skaičius < 30 x 109/l. Rekomenduojama dozė Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 25 mg kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28-ių parų ciklo paromis. Rekomenduojama geriamoji deksametazono dozė yra 40 mg kartą per parą 1-4, 9-12 ir 17-20 kiekvieno 28-ių parų ciklo paromis pirmus 4 gydymo ciklus, po to 40 mg kartą per parą 1-4 kiekvieno 28-ių parų ciklo parą. Vaistinį preparatą skiriantys gydytojai turi atidžiai įvertinti, kokią deksametazono dozę reikia vartoti, atsižvelgdami į paciento būklę ir ligos eigą. • Dozės mažinimo etapai Pradinė dozė | 25 mg Dozės lygis -1 | 15 mg Dozės lygis -2 | 10 mg Dozės lygis -3 | 5 mg • Trombocitopenija Kai trombocitų | Rekomenduojama dozė Pirmas sumažėjimas iki < 30 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 30 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 30 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-2 arba -3 dozės lygis) kartą per parą. Neskirti mažesnės dozės nei 5 mg kartą per parą. • Absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) - neutropenija Kai ANS | Rekomenduojamas gydymasa Pirmas sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai neutropenija yra vienintelis stebimas toksinis poveikis | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti pradinę lenalidomido dozę kartą per parą Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l, kai stebimas kitas nei neutropenija nuo dozės priklausantis toksinis poveikis kraujodarai | Vėl skirti lenalidomidą -1 dozės lygiu kartą per parą Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 0.5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-1, -2 arba -3 dozės lygis) kartą per parą. Neskirti mažesnės nei 5 mg dozės kartą per parą a Gydytojo nuožiūra, jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skiriamas granulocitų kolonijas stimuliuojantis faktorius (G-KSF) ir išlaikomas lenalidomido dozės lygis. Mielodisplaziniai sindromai (MDS) Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei ANS < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 25 x 109/l. Rekomenduojama dozė Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 10 mg vieną kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28 parų ciklo paromis. Dozės mažinimo etapai Pradinė dozė | 10 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -1 | 5 mg vieną kartą per parą 1-28 paromis kas 28 paras Dozės lygis -2 | 2,5 mg vieną kartą per parą 1-28 paromis kas 28 paras Dozės lygis -3 | 2,5 mg kas antrą parą 1-28 paromis kas 28 paras Trombocitopenija Kai trombocitų | Rekomenduojamas gydymas Sumažėjimas iki < 25 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Mažiausiai 2 kartus ≥ 7 paras vėl pasiekia ≥ 25 x 109/l – < 50 x 109/l arba kai trombocitų skaičius bet kuriuo metu vėl pasiekia ≥ 50 x 109/l | Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-1, -2 arba -3 dozės lygis) Absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) – neutropenija Kai ANS | Rekomenduojamas gydymas Sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl pasiekia ≥ 0,5 x 109/l | Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-1, -2 arba -3 dozės lygis) Gydymo lenalidomidu nutraukimas Gydymą lenalidomidu reikia nutraukti pacientams, kuriems per 4 mėnesius nuo gydymo pradžios nebuvo bent mažo eritroidinių ląstelių atsako, kurį rodo mažiausiai 50 % transfuzijos poreikio sumažėjimas arba, jei transfuzija netaikoma, hemoglobino kiekio padidėjimas 1 g/dl. Mantijos ląstelių limfoma (MLL) Rekomenduojama dozė Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 25 mg vieną kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28 parų ciklo paromis. Dozės mažinimo etapai Pradinė dozė | 25 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -1 | 20 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -2 | 15 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -3 | 10 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -4 | 5 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -5 | 2,5 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras1 5 mg kas antrą parą 1-21 paromis kas 28 paras 1 Šalyse, kuriose tiekiamos 2,5 mg kapsulės. Trombocitopenija Kai trombocitų | Rekomenduojamas gydymas Sumažėjimas iki < 50 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas 7 paras atlikti pilną kraujo tyrimą (PKT) Vėl pasiekia ≥ 60 x 109/l | Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-1 dozės lygis) Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 50 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 60 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas 7 paras atlikti pilną kraujo tyrimą (PKT) Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-2, -3, -4 ar -5 dozės lygis) Neskirkite mažesniu nei -5 dozės lygiu Absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) – neutropenija Kai ANS | Rekomenduojamas gydymas Sumažėjimas iki < 1 x 109/l mažiausiai 7 paras arba Sumažėjimas iki < 1 x 109/l su susijusiu karščiavimu (≥ 38,5 °C kūno temperatūra) arba Sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas 7 dienas atlikti pilną kraujo tyrimą (PKT) Vėl pasiekia ≥ 1 x 109/l | Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-1 dozės lygis) Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 1 x 109/l mažiausiai 7 paras arba sumažėjimas iki < 1 x 109/l su susijusiu karščiavimu (≥ 38,5°C kūno temperatūra) arba sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu Vėl pasiekia ≥ 1 x 109/l | Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-2, -3, -4, -5 dozės lygis). Neskirkite mažesniu nei -5 dozės lygiu Folikulinė limfoma (FL) Gydymo lenalidomidu negalima pradėti, jei ANS yra < 1 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius yra < 50 x 109/l, išskyrus atvejus, kai šie pokyčiai yra antriniai – susiję su limfomos infiltruotais kaulų čiulpais. Rekomenduojama dozė Rekomenduojama pradinė geriamoji lenalidomido dozė yra 20 mg vieną kartą per parą 1-21-ą pasikartojančio 28-ių parų ciklo paromis ne ilgiau kaip 12 gydymo ciklų. Rekomenduojama pradinė rituksimabo dozė yra 375 mg/m2 į veną (i.v.) kas savaitę 1 ciklo metu (1, 8, 15 ir 22 paromis) ir kiekvieno 28-ių parų ciklo 1-ą parą 2-5 ciklų metu. Dozės mažinimo etapai Pradinė dozė | 20 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -1 | 15 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -2 | 10 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Dozės lygis -3 | 5 mg vieną kartą per parą 1-21 paromis kas 28 paras Apie dozės koregavimą dėl toksinio rituksimabo poveikio žr. atitinkamoje preparato charakteristikų santraukoje. • Trombocitopenija Kai trombocitų | Rekomenduojamas gydymas Sumažėjimas iki < 50 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 50 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas 7 paras atlikti pilną kraujo tyrimą (PKT) Vėl skirti kitu žemesniu dozės lygiu (-1 dozės lygis) Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 50 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 50 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas 7 paras atlikti pilną kraujo tyrimą (PKT) Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-2, -3 dozės lygis). Neskirkite mažesniu nei -3 dozės lygiu • Absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) - neutropenija Kai ANS | Rekomenduojamas gydymasa Sumažėjimas iki < 1,0 x 109/l mažiausiai 7 paras arba Sumažėjimas iki < 1,0 x 109/l su susijusiu karščiavimu (≥ 38,5 °C kūno temperatūra), arba Sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas 7 paras atlikti PKT Vėl pasiekia ≥ 1,0 x 109/l | Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-1 dozės lygis) Kiekvienas kitas sumažėjimas mažiau 1,0 x 109/l mažiausiai 7 dienas arba sumažėjimas iki < 1,0 x 109/l su susijusiu karščiavimu (≥ 38,5 °C kūno temperatūra) arba sumažėjimas iki < 0,5 x 109/l Vėl pasiekia ≥ 1,0 x 109/l | Nutraukti gydymą lenalidomidu ir mažiausiai kas 7 paras atlikti PKT Vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu (-2, -3 dozės lygis). Neskirkite mažesniu nei -3 dozės lygiu ª Gydytojo nuožiūra, jei neutropenija yra vienintelis toksinis poveikis skiriant vaistinį preparatą bet kokiu dozės lygiu, papildomai skiriamas G-KSF Mantijos ląstelių limfoma (MLL) arba folikulinė limfoma (FL) Navikų lizės sindromas (NLS) Visiems pacientams turi būti skiriamas NLS profilaktinis gydymas (alopurinoliu, rasburikaze arba lygiaverčiu vaistiniu preparatu pagal įstaigos rekomendacijas) ir jie turi gerti pakankamai skyčių pirmąją pirmojo ciklo savaitę arba ilgesnį laiką, jei yra klinikinis poreikis. Siekiant stebėti NLS, pacientams reikia atlikti biocheminius tyrimus pirmojo ciklo metu kas savaitę ir pagal klinikinį poreikį. Lenalidomido vartojimą galima tęsti (palaikant dozę) pacientams, sergantiems laboratoriniu NLS arba 1 laipsnio klinikiniu NLS, arba gydytojo nuožiūra dozė sumažinama vienu lygiu ir lenalidomidas vartojamas toliau. Reikia užtikrinti intensyvią intraveninę hidrataciją ir tinkamą medicininę priežiūrą bei gydymą pagal vietinį gydymo standartą, kol bus pašalinti elekrolitų sutrikimai. Hiperurikemijai sumažinti gali reikėti gydymo rasburikaze. Gydytojo nuožiūra pacientas gali būti guldomas į ligoninę. Pacientams, sergantiems 2-4 laipsnio klinikiniu NLS, nutraukite lenalidomido vartojimą ir kas savaitę arba pagal klinikinį poreikį atlikite biocheminių žymenų tyrimus. Reikia užtikrinti intensyvią intraveninę hidrataciją ir tinkamą medicininę priežiūrą bei gydymą pagal vietinį gydymo standartą, kol bus pašalinti elekrolitų sutrikimai. Gydytojo nuožiūra gali būti taikomas gydymas rasburikaze ir pacientas gali būti guldomas į ligoninę. NLS sumažėjus iki 0 laipsnio, gydytojo nuožiūra pakartotinai skiriamas lenalidomidas artimiausia mažesne doze (žr. 4.4 skyrių). Naviko paūmėjimo reakcija Gydytojo nuožiūra pacientams, kuriems nustatyta 1-ojo ar 2-ojo laipsnio naviko paūmėjimo reakcija (NPR), gydymą lenalidomidu galima tęsti jo nenutraukiant ir nekoreguojant. Gydytojo nuožiūra gali būti skiriamas gydymas nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVPNU), ribotos trukmės gydymas kortikosteroidais ir (arba) narkotiniais analgetikais. Pacientams, kuriems nustatyta 3-iojo ar 4-ojo laipsnio NPR, gydymą lenalidomidu reikia nutraukti ir pradėti gydymą NVPNU, kortikosteroidais ir (arba) narkotiniais analgetikais. Kai NPR sumažės iki ≤ 1-ojo laipsnio, pakartotinai skirkite gydymą lenalidomidu ta pačia doze likusią ciklo dalį. Simptomams koreguoti pacientus galima gydyti vadovaujantis 1-ojo ir 2-ojo laipsnio NPR gydymo rekomendacijomis (žr. 4.4 skyrių). Visos indikacijos Nustačius kitokį 3 ar 4 laipsnio toksinį poveikį, kuris siejamas su lenalidomido vartojimu, reikia nutraukti gydymą ir tik tada vėl skirti lenalidomidą kitu žemesniu dozės lygiu, kai toksinis poveikis bus sumažėjęs iki ≤ 2 laipsnio (gydytojo nuožiūra). Gali reikėti sustabdyti ar nutraukti lenalidomido vartojimą pasireiškus 2 arba 3 laipsnio odos išbėrimui. Lenalidomido vartojimą reikia nutraukti pasireiškus angioneurozinei edemai, anafilaksinei reakcijai, 4 laipsnio išbėrimui, eksfoliaciniam ar pūsliniam išbėrimui arba įtarus Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą (SDS), toksinę epidermio nekrolizę (TEN) ar reakciją į vaistinį preparatą su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug Reaction with Eosinophilia and Systemic Symptoms, DRESS); net šioms reakcijoms išnykus, vaistinio preparato vartojimo atnaujinti negalima. Ypatingos populiacijos Vaikų populiacija Lenalidomide Norameda negalima vartoti vaikams ir paaugliams nuo gimimo iki 18 metų, kadangi yra abejonių dėl saugumo (žr. 5.1 skyrių). Senyviems pacientams Turimi farmakokinetikos duomenys pateikiami 5.2 skyriuje. Atliekant klinikinius tyrimus lenalidomidas buvo skiriamas daugine mieloma sergantiems pacientams iki 91 metų, pacientams su mielodisplaziniais sindromais iki 95 metų ir mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams iki 88  metų (žr. 5.1 skyrių). Kadangi senyviems pacientams yra labiau tikėtinas inkstų funkcijos sutrikimas, dozė turi būti parenkama atsargiai bei turi būti stebima inkstų funkcija. Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie netinkami transplantacijai 75 metų ir vyresnius pacientus, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, reikia atidžiai įvertinti, prieš svarstant, ar skirti gydymą (žr. 4.4 skyrių). Vyresniems nei 75 metų pacientams, gydomiems lenalidomido ir deksametazono deriniu, pradinė deksametazono dozė yra 20 mg per parą; ji vartojama 1-ą, 8-ą, 15-ą ir 22-ą kiekvieno 28 parų gydymo ciklo paromis. Vyresniems nei 75 metų pacientams, gydomiems lenalidomido, melfalano ir prednizono deriniu, dozės koreguoti nereikia. Lenalidomidą vartojusiems 75 metų ir vyresniems pacientams, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, dažniau nustatyta sunkių nepageidaujamų reakcijų ir nepageidaujamų reakcijų, dėl kurių reikėjo nutraukti gydymą. Gydymą lenalidomidu kartu su kitais vaistiniais preparatais blogiau toleravo vyresni nei 75 metų pacientai, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, nei jaunesnių pacientų populiacija. Šiems pacientams dažniau buvo nutrauktas gydymas dėl netoleravimo (3 ar 4 laipsnio nepageidaujamų reiškinių ir sunkių nepageidaujamų reiškinių), palyginti su jaunesniais nei 75 metų pacientais. Dauginė mieloma: pacientai, kuriems prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas Daugine mieloma sergančių 65 metų ir vyresnių pacientų procentinė dalis lenalidomido/deksametazono ir placebo/deksametazono grupėse skyrėsi nereikšmingai. Bendro vaistinio preparato saugumo ir veiksmingumo skirtumo lyginant šiuos ir jaunesnius pacientus nebuvo, tačiau negalima atmesti didesnės predispozicijos vyresnio amžiaus pacientams. Mielodisplaziniai sindromai Lenalidomidu gydomiems pacientams, sergantiems mielodisplaziniais sindromais, saugumo ir veiksmingumo bendro skirtumo tarp vyresnių kaip 65 metų ir jaunesnių pacientų nenustatyta. Mantijos ląstelių limfoma Lenalidomidu gydomiems pacientams, sergantiems mantijos ląstelių limfoma, saugumo ir veiksmingumo bendro skirtumo tarp 65 metų ar vyresnių pacientų ir jaunesnių kaip 65 metų pacientų nenustatyta. Folikulinė limfoma Bendras nepageidaujamų reiškinių dažnis 65 metų ir vyresniems pacientams, sergantiems folikuline limfoma ir gydytiems lenalidomido ir rituksimabo deriniu, yra panašus į jaunesnių nei 65 metų pacientų. Bendrų veiksmingumo skirtumų tarp šių dviejų amžiaus grupių nepastebėta. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Lenalidomidas daugiausia šalinamas per inkstus, todėl pacientai, kuriems yra didesnio laipsnio inkstų funkcijos sutrikimas, gali blogiau toleruoti gydymą (žr. 4.4 skyrių). Vaistinio preparato dozė turi būti parenkama atidžiai ir patariama stebėti inkstų funkciją. Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas ir dauginė mieloma, mielodisplaziniai sindromai, mantijos ląstelių limfoma arba folikulinė limfoma, dozės koreguoti nereikia. Toliau pateiktas dozės koregavimas yra rekomenduojamas gydymo pradžioje ir viso gydymo metu pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo ar sunkus inkstų funkcijos sutrikimas arba galutinės stadijos inkstų liga. Galutinės stadijos inkstų ligos (GSIL) (kreatinino klirensas [KLkr] < 30 ml/min, reikalinga dializė) 3 fazės tyrimų patirties nėra. Dauginė mieloma Inkstų funkcija (KLkr) | Dozės koregavimas Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (30 ≤ KLkr < 50 ml/min) | 10 mg kartą per parą1 Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KLkr < 30 ml/min, nereikalinga dializė) | 7,5 mg kartą per parą2 15 mg kas antrą parą Galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) (KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė) | 5 mg kartą per parą. Dializės paromis dozė turi būti skiriama po dializės. 1 Dozė gali būti padidinta iki 15 mg kartą per parą po 2 ciklų, jei nėra atsako į gydymą ir jei pacientas toleruoja gydymą. 2 Šalyse, kuriose tiekiamos 7,5 mg kapsulės. Mielodisplaziniai sindromai Inkstų funkcija (KLkr) | Dozės koregavimas | Dozės koregavimas Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (30 ≤ KLkr < 50 ml/min) | Pradinė dozė | 5 mg vieną kartą per parą (1-21 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (30 ≤ KLkr < 50 ml/min) | Dozės lygis -1* | 2,5 mg vieną kartą per parą (1-28 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (30 ≤ KLkr < 50 ml/min) | Dozės lygis -2* | 2,5 mg kas antrą parą (1-28 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas: (KLkr < 30 ml/min, nereikalinga dializė) | Pradinė dozė | 2,5 mg vieną kartą per parą (1-21 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas: (KLkr < 30 ml/min, nereikalinga dializė) | Dozės lygis -1* | 2,5 mg kas antrą parą (1-28 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas: (KLkr < 30 ml/min, nereikalinga dializė) | Dozės lygis -2* | 2,5 mg du kartus per savaitę (1-28 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Galutinės stadijos inkstų liga (ESRD) (KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė) Dializės dienomis dozė turi būti skiriama po dializės | Pradinė dozė | 2,5 mg vieną kartą per parą (1-21 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Galutinės stadijos inkstų liga (ESRD) (KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė) Dializės dienomis dozė turi būti skiriama po dializės | Dozės lygis -1* | 2,5 mg kas antrą parą (1-28 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Galutinės stadijos inkstų liga (ESRD) (KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė) Dializės dienomis dozė turi būti skiriama po dializės | Dozės lygis -2* | 2,5 mg du kartus per savaitę (1-28 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) *Rekomenduojami dozių mažinimo etapai gydymo ir gydymo atnaujinimo metu koreguojant 3-ojo ar 4-ojo laipsnio neutropeniją ar trombocitopeniją ar kitos rūšies 3-ojo ar 4-ojo laipsnio toksinį poveikį, kuris siejamas su lenalidomido vartojimu, kaip aprašyta pirmiau. a Lenalidomide Norameda nėra 2,5 mg stiprumo. Prašome naudoti kitus rinkoje esančius vaistus, kurių sudėtyje yra 2,5 mg lenalidomido. Mantijos ląstelių limfoma Inkstų funkcija (KLkr) | Dozės koregavimas (1-21 pasikartojančio 28 parų ciklo paros) Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (30 ≤ KLkr < 50 ml/min) | 10 mg vieną kartą per parą1 Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KLkr < 30 ml/min, nereikalinga dializė) | 7,5 mg vieną kartą per parą2 15 mg kas antrą parą Galutinės stadijos inkstų liga (ESRD) (KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė) | 5 mg vieną kartą per parą. Dializės dienomis dozė turi būti skiriama po dializės. 1Dozė gali būti padidinta iki 15 mg vieną kartą per parą po 2 ciklų, jei nėra atsako į gydymą ir jei pacientas toleruoja gydymą. 2Šalyse, kuriose tiekiama 7,5 mg kapsulė. Folikulinė limfoma Inkstų funkcija (KLkr) | Dozės koregavimas (1-21 pasikartojančio 28 parų ciklo paromis) Vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (30 ≤ KLkr < 60 ml/min) | 10 mg kartą per parą1,2 Sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (KLkr < 30 ml/min, nereikalinga dializė) | 5 mg kartą per parą Galutinės stadijos inkstų liga (GSIL) (KLkr < 30 ml/min, reikalinga dializė) | 5 mg vieną kartą per parą. Dializės dienomis dozė turi būti skiriama po dializės. ¹ Dozė gali būti padidinta iki 15 mg vieną kartą per parą po 2 ciklų, jei pacientas toleruoja gydymą. 2 Pacientams, kurių pradinė dozė yra 10 mg, dozės mažinimo atveju koreguojant 3 arba 4 laipsnio neutropeniją ar trombocitopeniją arba kitą 3 ar 4 laipsnio toksinį poveikį, kuris siejamas su lenalidomido vartojimu, negalima skirti mažesnės nei 5 mg dozės kas antrą parą arba 2,5 mg. vieną kartą per parą. Pradėjus gydymą lenalidomidu, tolesnis lenalidomido dozės keitimas pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, turi būti pagrįstas individualiu paciento gydymo toleravimu, kaip aprašyta anksčiau. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Lenalidomidas nebuvo formaliai tirtas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, ir nėra jokių specifinių dozavimo rekomendacijų. Vartojimo metodas Vartoti per burną. Lenalidomide Norameda kapsulės turi būti geriamos nustatytomis paromis maždaug tuo pačiu laiku. Kapsulių negalima atidaryti, laužyti ar kramtyti. Kapsules reikia praryti sveikas, geriausia – užsigeriant vandeniu, su maistu ar be jo. Išimant kapsulę iš lizdinės plokštelės, rekomenduojama spausti tik vieną kapsulės galą, taip sumažinant kapsulės deformavimo arba perlaužimo riziką.

Kai lenalidomidas skiriamas deriniu su kitais vaistiniais preparatais, prieš pradedant gydymą reikia perskaityti atitinkamo vaistinio preparato charakteristikų santrauką. Atsargumas nėštumo metu Lenalidomido struktūra panaši į talidomido. Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui, sukelianti sunkių, gyvybei pavojingų apsigimimų. Beždžionėms lenalidomidas sukėlė apsigimimų, panašių į tuos, kurie aprašyti vartojant talidomido (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Jei lenalidomidas vartojamas nėštumo metu, tikėtinas teratogeninis lenalidomido poveikis žmonėms. Nėštumo prevencijos programos sąlygos turi būti įgyvendintos visoms pacientėms, nebent yra akivaizdus įrodymas, kad pacientė yra nevaisinga. Nevaisingos moters kriterijai Pacientė moteris ar paciento vyro partnerė laikoma vaisinga, nebent ji atitinka bent vieną iš toliau nurodytų kriterijų. Amžius ≥ 50 metų ir natūrali amenorėja trunka ≥ 1 metus (amenorėja dėl vėžio gydymo arba žindymo metu neatmeta pastojimo galimybės). Gydytojo ginekologo patvirtintas ankstyvas kiaušidžių nepakankamumas. Anksčiau atlikta abipusė kiaušintakių ir kiaušidžių pašalinimo operacija ar histerektomija. XY genotipas, Ternerio (Turner) sindromas, gimdos agenezė. Patarimai Vaisingai moteriai gydymas lenalidomidu yra draudžiamas, nebent ji atitinka visus toliau išvardytus kriterijus. Ji supranta apie teratogeninio poveikio riziką dar negimusiam vaikui. Ji supranta veiksmingos ir nenutrūkstamos kontracepcijos poreikį mažiausiai 4 savaites prieš pradedant gydymą, viso gydymo metu ir mažiausiai 4 savaites gydymui pasibaigus. Net jei vaisingai moteriai yra amenorėja, ji turi vykdyti visus nurodymus dėl veiksmingos kontracepcijos. Ji turi sugebėti naudotis veiksmingomis kontracepcijos priemonėmis. Ji yra informuota ir supranta galimas nėštumo pasekmes ir skubios konsultacijos poreikį atsiradus nėštumo tikimybei. Ji supranta poreikį pradėti gydymą, kai tik po neigiamo nėštumo testo jai bus išduotas lenalidomidas. Ji supranta poreikį ir sutinka atlikti nėštumo testą mažiausiai kas 4 savaites, nebent yra patvirtinta, kad atlikta kiaušintakių sterilizacija. Ji patvirtina, kad supranta su lenalidomido vartojimu susijusią riziką bei būtinas atsargumo priemones. Farmakokinetikos duomenys rodo, kad sveikiems tiriamiesiems vyrams, vartojusiems lenalidomido, jo labai mažais kiekiais patenka į spermą; praėjus 3 paroms po veikliosios medžiagos vartojimo nutraukimo, lenalidomido spermoje neaptinkama (žr. 5.2 skyrių). Atsargumo dėlei visi lenalidomidą vartojantys pacientai vyrai, įskaitant ypatingas populiacijas, kuriose yra ilgesnis eliminacijos laikas, pavyzdžiui, yra inkstų funkcijos sutrikimas, turi įvykdyti toliau pateiktas sąlygas. Supranta galimą teratogeninio poveikio riziką, jei turi lytinių santykių su nėščia arba vaisinga moterimi. Supranta, kad reikia naudoti prezervatyvą lytinių santykių metu su nėščia arba vaisinga moterimi, nenaudojančia veiksmingos kontracepcijos (net jei vyrui atlikta vazektomija) gydymo laikotarpiu ir mažiausiai 7 paras po vartojimo sustabdymo ir (arba) gydymo nutraukimo. Supranta, kad jei jo partnerė pastoja jam vartojant Lenalidomide Norameda arba netrukus po Lenalidomide Norameda vartojimo sustabdymo, jis turi nedelsdamas informuoti savo gydytoją ir kad rekomenduojama nusiųsti partnerę teratologijos srityje dirbančio ar turinčio patirties gydytojo ištyrimui bei stebėjimui. Vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi būti įsitikinęs, kad vaisinga moteris: laikysis Nėštumo prevencijos programos sąlygų, įskaitant patvirtinimą, kad ji gerai suprato šias sąlygas; pacientė patvirtina anksčiau minėtas sąlygas. Kontracepcija Vaisingos moterys turi naudoti bent vieną veiksmingą kontracepcijos metodą mažiausiai 4 savaites prieš pradėdamos gydymą, gydymo metu ir mažiausiai 4 savaites po gydymo lenalidomidu pabaigos bei net ir laikinai nutraukus gydymą, išskyrus tuos atvejus, kai pacientė visiškai ir nuolatos susilaiko nuo lytinių santykių, tai patvirtinant kas mėnesį. Jei pacientas nenaudoja veiksmingos kontracepcijos, jis turi būti nusiųstas pas atitinkamos srities sveikatos priežiūros specialistą, kad pradėtų naudoti kontracepcijos priemones. Toliau išvardyti kontracepcijos metodai gali būti laikomi tinkamais. Kontraceptinis implantas. Levonorgestrelį atpalaiduojanti vartojimo į gimdą sistema (VGS). Medroksiprogesterono acetato depo injekcija. Kiaušintakių sterilizacija. Lytiniai santykiai tik su vyru, kuriam atlikta vazektomija, kuri patvirtinta dviem neigiamais ejakuliato tyrimais. Ovuliaciją slopinančios tik kontraceptinės tabletės, kurių sudėtyje yra tik progestogeno (t. y. dezogestrelis). Dėl padidėjusios venų tromboembolijos rizikos daugine mieloma sergančioms ir lenalidomido derinį su kitais vaistiniais preparatais vartojančioms pacientėms ir dėl kiek mažesnės rizikos daugine mieloma sergančioms ir tik lenalidomidą vartojančioms pacientėms, nerekomenduojama vartoti sudėtinių geriamųjų kontraceptinių tablečių (taip pat žr. 4.5 skyrių). Jei pacientė šiuo metu vartoja sudėtinių geriamųjų kontraceptikų, būtina pereiti prie vieno iš anksčiau nurodytų veiksmingų kontracepcijos metodų. Venų tromboembolijos rizika išlieka dar 4-6 savaites po sudėtinių geriamųjų kontraceptikų vartojimo nutraukimo. Kontraceptinių steroidų veiksmingumas gali sumažėti kartu gydant deksametazonu (žr. 4.5 skyrių). Implantai ir levonorgestrelį atpalaiduojančios vartojimo į gimdą sistemos yra susijusios su padidėjusia infekcijos rizika jų įdėjimo metu bei nereguliaraus kraujavimo iš makšties rizika. Turi būti apsvarstomas profilaktinis antibiotikų skyrimas, ypač pacientams, kuriems yra neutropenija. Varį atpalaiduojančios vartojimo į gimdą sistemos paprastai nėra rekomenduojamos dėl galimos infekcijos rizikos įdėjimo metu ir kraujo praradimo menstruacijų metu, nes tai gali kelti pavojų pacientėms, kurioms yra neutropenija ar trombocitopenija. Nėštumo testai Remiantis vietine praktika, vaisingoms moterims reikia atlikti nėštumo testus, kuriuos turi prižiūrėti medikas ir kurių minimalus jautrumas yra 25 mTV/ml, kaip nurodyta toliau. Tai taikytina ir toms vaisingoms moterims, kurios praktikuoja visišką ir nuolatinį susilaikymą nuo lytinių santykių. Idealiu atveju nėštumo testas turi būti atliktas ir vaistinis preparatas turi būti paskirtas bei išduotas tą pačią parą. Lenalidomidas vaisingoms moterims turi būti išduotas per 7 paras po jo išrašymo. Prieš pradedant gydymą Medikui prižiūrint nėštumo tyrimas turi būti atliktas lenalidomido skyrimo vizito metu arba likus 3 paroms iki šio vizito pas vaistinį preparatą skiriantį gydytoją pacientei, kuri pastarąsias 4 savaites naudojo veiksmingą kontracepciją. Tyrimas turi užtikrinti, kad gydymą lenalidomidu pradedanti pacientė nėra nėščia. Stebėjimas ir gydymo pabaiga Medikui prižiūrint nėštumo tyrimas turi būti kartojamas mažiausiai kas 4 savaites, įskaitant mažiausiai 4 savaites po gydymo nutraukimo, nebent atlikta patvirtinta kiaušintakių sterilizacija. Šie nėštumo testai turi būti atliekami vaistinio preparato skyrimo vizito parą arba likus 3 paroms iki vizito pas vaistinį preparatą skiriantį gydytoją. Papildomos atsargumo priemonės Pacientas turi būti įspėtas niekuomet neduoti šio vaistinio preparato kitam asmeniui ir pabaigus gydymą grąžinti visas nesuvartotas kapsules savo vaistininkui saugiai tvarkyti. Gydymo metu (įskaitant vartojimo pertraukas) ir mažiausiai 7 paras po gydymo lenalidomidu nutraukimo pacientas negali būti kraujo, sėklos arba spermos donoru. Ruošdami lizdinę plokštelę arba kapsulę, sveikatos priežiūros specialistai ir globėjai turi mūvėti vienkartines pirštines. Moterims, kurios yra nėščios arba įtaria, kad galbūt yra nėščios, lizdinės plokštelės arba kapsulės ruošti negalima (žr. 6.6 skyrių). Mokomoji medžiaga, vaistinio preparato išrašymo ir išdavimo apribojimai Siekdamas padėti pacientams išvengti lenalidomido poveikio vaisiui, registruotojas pateiks informacinę medžiagą sveikatos priežiūros specialistams, kad būtų sustiprintas perspėjimas apie galimą teratogeninį lenalidomido poveikį, kad prieš pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtų patariama kontracepcijos klausimais ir būtų patariama dėl būtinybės atlikti nėštumo testus. Vaistinį preparatą skiriantis specialistas turi informuoti pacientus apie galimą teratogeninio poveikio riziką ir griežtas nėštumo prevencijos priemones, kaip aprašyta Nėštumo prevencijos programoje, bei pateikti pacientams atitinkamą paciento mokomąją brošiūrą, paciento kortelę ir (arba) lygiavertę priemonę, suderintą su nacionaline kompetentinga institucija. Bendradarbiaujant su kiekviena nacionaline kompetentinga institucija, buvo įgyvendinta nacionalinė kontroliuojamo platinimo sistema, apimanti paciento kortelės ir (arba) lygiavertės priemonės naudojimą išrašymo ir (arba) išdavimo kontrolei užtikrinti bei su indikacija susijusios informacijos rinkimą, siekiant stebėti vartojimą ne pagal indikacijas šalies teritorijoje. Idealiu atveju nėštumo testas turi būti atliktas ir vaistinis preparatas turi būti paskirtas ir išduotas tą pačią parą. Lenalidomidas vaisingoms moterims turi būti išduotas per 7 paras po jo išrašymo ir po medikų prižiūrimo neigiamo nėštumo testo rezultato. Vaisingoms moterims receptai gali galioti ne ilgiau nei 4 gydymo savaites, laikantis patvirtintoms indikacijoms taikomo dozavimo režimo (žr. 4.2 skyrių), visiems kitiems pacientams – ne ilgiau nei 12 gydymo savaičių. Kiti specialūs įspėjimai ir atsargumo priemonės Miokardo infarktas Gauta pranešimų apie miokardo infarkto atvejus lenalidomidą vartojantiems pacientams, ypač tokiems, kuriems yra žinomų rizikos veiksnių, ir per pirmuosius 12 mėnesių vartojant derinį su deksametazonu. Pacientus, kuriems yra žinomų rizikos veiksnių, įskaitant ankstesnę trombozę, reikia atidžiai stebėti ir imtis veiksmų mėginant sumažinti visus valdomuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, padidėjusį kraujospūdį ir hiperlipidemiją). Venų ir arterijų tromboemboliniai reiškiniai Pacientams, sergantiems daugine mieloma, lenalidomido ir deksametazono derinio vartojimas yra susijęs su didesne venų tromboembolijos (daugiausiai giliųjų venų trombozės ir plaučių tromboembolijos) rizika. Vartojant lenalidomido derinį su melfalanu ir prednizonu, tokia rizika būna kiek mažesnė. Pacientams, sergantiems daugine mieloma, mielodisplazijos sindromais ir mantijos ląstelių limfoma, gydymas tik lenalidomidu buvo susijęs su mažesne venų tromboembolijos (daugiausiai giliųjų venų trombozės ir plaučių tromboembolijos) rizika nei pacientams, sergantiems daugine mieloma ir gydomiems lenalidomido deriniu su kitais vaistiniais preparatais (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Pacientams, sergantiems daugine mieloma, lenalidomido ir deksametazono derinio vartojimas yra susijęs su didesne arterijų tromboembolijos (daugiausiai miokardo infarkto ir cerebrovaskulinių reiškinių) rizika. Vartojant lenalidomido derinį su melfalanu ir prednizonu, tokia rizika būna kiek mažesnė. Mažesnė arterijų tromboembolijos reiškinių rizika yra daugine mieloma sergantiems pacientams, gydomiems vien lenalidomidu, nei daugine mieloma sergantiems pacientams, gydomiems lenalidomido deriniu su kitais vaistiniais preparatais. Todėl pacientus, kuriems yra žinomų tromboembolijos rizikos veiksnių, įskaitant ankstesnę trombozę, reikia atidžiai stebėti. Reikia imtis veiksmų mėginant sumažinti visus valdomuosius rizikos veiksnius (pvz., rūkymą, padidėjusį kraujospūdį ir hiperlipidemiją). Kartu skiriamos eritropoezę skatinančios medžiagos arba jau buvę tromboemboliniai reiškiniai taip pat gali padidinti trombozės riziką šiems pacientams. Dėl to eritropoezę skatinančios medžiagos ar kiti trombozės riziką padidinti galintys vaistiniai preparatai, pvz., hormonų pakeičiamoji terapija, lenalidomidu bei deksametazonu gydomiems daugine mieloma sergantiems pacientams turi būti skiriami atsargiai. Jei hemoglobino koncentracija yra didesnė nei 12 g/dl, gydymą eritropoezę skatinančiomis medžiagomis reikia nutraukti. Pacientas ir gydytojas turi stebėti, ar neatsiranda tromboembolijos požymių ir simptomų. Pacientas turi būti informuotas, kad pasireiškus tokiems simptomams kaip dusulys, skausmas krūtinėje, rankų ar kojų patinimas, reikia kreiptis medicininės pagalbos. Turi būti rekomenduojamos profilaktinės trombozės riziką mažinančios priemonės, ypač jei yra papildomų trombozės rizikos veiksnių. Sprendimas taikyti profilaktines trombozės riziką mažinančias priemones turi būti priimtas atidžiai įvertinus individualius paciento rizikos veiksnius. Jei pacientui pasireiškia bet kokių tromboembolijos reiškinių, reikia nutraukti šio vaistinio preparato vartojimą ir pradėti įprastinį gydymą antikoaguliantais. Stabilizavus paciento būklę gydant antikoaguliantais ir pasiekus tromboembolijos reiškinio komplikacijų kontrolę, galima vėl pradėti gydymą lenalidomidu skiriant pradinę dozę, atsižvelgiant į naudos ir rizikos įvertinimą. Viso gydymo lenalidomidu metu pacientui toliau turi būti taikomas gydymas antikoaguliantais. Plautinė hipertenzija Lenalidomidu gydomiems pacientams nustatyti plautinės hipertenzijos atvejai, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi. Prieš pradedant gydymą lenalidomidu ir gydymo metu reikia įvertinti, ar pacientams nėra gretutinės plautinės širdies ligos požymių bei simptomų. Neutropenija ir trombocitopenija Pagrindiniai lenalidomido dozę ribojantys toksiniai poveikiai yra neutropenija ir trombocitopenija. Stebint, ar nepasireiškia citopenija, prieš pradedant gydymą, per pirmąsias 8 gydymo lenalidomidu savaites kiekvieną savaitę, vėliau – kiekvieną mėnesį turi būti atliekamas visų kraujo ląstelių tyrimas, įskaitant leukocitų skaičių su leukograma, trombocitų skaičių, hemoglobino rodmenį ir hematokritą. Mantijos ląstelių limfoma sergančius pacientus reikia stebėti kas 2 savaites 3-iojo ir 4-ojo ciklų metu ir paskui kiekvieno ciklo pradžioje. Folikuline limfoma sergančius pacientus reikia stebėti kas savaitę 1-ojo ciklo pirmąsias 3 savaites (28 paras), kas 2 savaites 2-4 ciklų metu, po to kiekvieno ciklo pradžioje. Gali iškilti poreikis nutraukti vaisto vartojimą ir (arba) sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Neutropenijos atveju gydytojas turi apsvarstyti augimo faktorių skyrimą. Pacientas turi būti įspėtas, kad skubiai praneštų apie karščiavimo epizodus. Pacientams ir gydytojams patariama stebėti kraujavimo požymius ir simptomus, įskaitant petechijas ir kraujavimą iš nosies, ypač jei pacientas kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie gali skatinti kraujavimą (žr. 4.8 skyrių „Kraujavimo sutrikimai“). Lenalidomido ir kitų mielosupresinių vaistinių preparatų kartu turi būti skiriama atsargiai. Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kuriems buvo atlikta AKLT ir kuriems taikytas palaikomasis gydymas lenalidomidu Atliekant tyrimą CALGB 100104 tarp užfiksuotų nepageidaujamų reakcijų buvo reiškinių, pastebėtų po didelės melfalano dozės ir AKLT (DMD/AKLT), taip pat reiškinių, pastebėtų palaikomojo gydymo laikotarpiu. Antrosios analizės metu identifikuoti reiškiniai, atsiradę po palaikomojo gydymo pradžios. Tyrimo IFM 2005-02 duomenys apima tik nepageidaujamas reakcijas palaikomojo gydymo laikotarpiu. Atlikus 2 tyrimus, kurių metu buvo vertinamas palaikomasis gydymas lenalidomidu naujai diagnozuota daugine mieloma (NDDM) sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta AKLT, 4 laipsnio neutropenija apskritai dažniau nustatyta palaikomojo gydymo lenalidomidu grupėse nei palaikomojo gydymo placebu grupėse (atitinkamai 32,1%, palyginti su 26,7% [16,1%, palyginti su 1,8% po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 16,4%, palyginti su 0,7% tyrimo IFM 2005-02 metu). Gydymo metu atsiradę nepageidaujami neutropenijos reiškiniai, dėl kurių reikėjo nutraukti lenalidomido vartojimą, nustatyti atitinkamai 2,2% pacientų tyrimo CALGB 100104 metu ir 2,4% pacientų tyrimo FM 2005-02 metu. 4 laipsnio febrilinė neutropenija abiejuose tyrimuose panašiu dažniu nustatyta palaikomojo gydymo lenalidomidu grupėse ir palaikomojo gydymo placebu grupėse (atitinkamai 0,4%, palyginti su 0,5% [0,4%, palyginti su 0,5% po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 0,3%, palyginti su 0% tyrimo IFM 2005-02 metu). Pacientas turi būti įspėtas, kad skubiai praneštų apie karščiavimo epizodus, gali reikėti sustabdyti gydymą ir (arba) sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). Atliekant tyrimus, kurių metu buvo vertinamas palaikomasis gydymas lenalidomidu naujai diagnozuota daugine mieloma (NDDM) sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta AKLT, 3 ar 4 laipsnio trombocitopenija dažniau nustatyta palaikomojo gydymo lenalidomidu grupėse nei palaikomojo gydymo placebu grupėse, (atitinkamai 37,5%, palyginti su 30,3% [17,9%, palyginti su 4,1% po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 13,0%, palyginti su 2,9% tyrimo IFM 2005-02 metu). Pacientai ir gydytojai perspėti stebėti kraujavimo požymius ir simptomus, įskaitant petechijas ir kraujavimą iš nosies, ypač jei pacientas kartu vartoja vaistinių preparatų, kurie gali skatinti kraujavimą (žr. 4.8 skyrių „Kraujavimo sutrikimai“). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie yra netinkami transplantacijai, gydomi lenalidomido deriniu su bortezomibu ir deksametazonu SWOG S0777 tyrime 4 laipsnio neutropenija rečiau nustatyta lenalidomido derinio su bortezomibu ir deksametazonu (RVd) grupėje, lyginant su Rd lyginamąja grupe (2,7 % ir 5,9 %). 4 laipsnio febrilinės neutropenijos dažnis RVd grupėje buvo panašus kaip ir Rd grupėje (0,0 % ir 0,4 %). Pacientams reikia nurodyti, kad skubiai praneštų apie karščiavimo epizodus; gali prireikti nutraukti gydymą ir (arba) sumažinti dozę (žr. 4.2 skyrių). 3 ar 4 laipsnio trombocitopenija dažniau pastebėta RVd grupėje, palyginti su Rd lyginamąja gydymo grupe (17,2 % ir 9,4 %). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai ir kurie gydyti lenalidomido deriniu su maža deksametazono doze Tiriamųjų, kurie vartojo lenalidomido derinį su deksametazonu, grupėse 4 laipsnio neutropenija nustatyta rečiau nei lyginamojoje grupėje (8,5% Rd [nuolatinis gydymas] ir Rd18 [gydymas 18 keturių savaičių ciklų], palyginti su 15% melfalano/prednizono/talidomido grupėje, žr. 4.8 skyrių). 4 laipsnio febrilinės neutropenijos epizodų dažnis buvo panašus kaip lyginamojoje grupėje (0,6% Rd ir Rd18 lenalidomidu/deksametazonu gydomiems pacientams, palyginti su 0,7% melfalano/prednizono/talidomido grupėje, žr. 4.8 skyrių). 3 ar 4 laipsnio trombocitopenija Rd ir Rd18 grupėse nustatyta rečiau nei lyginamojoje grupėje (atitinkamai 8,1%, palyginti su 11,1%). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai ir kurie gydyti lenalidomido, melfalano bei prednizono deriniu Lenalidomido ir melfalano bei prednizono derinys, klinikinių tyrimų metu skirtas pacientams, kuriems buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su didesniu 4 laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (34,1% melfalano, prednizono ir lenalidomido grupėje, po to skiriant lenalidomidą [MPR+R] bei melfalano, prednizono ir lenalidomido grupėje, po to skiriant placebą [MPR+p], palyginti su 7,8% MPp+p (melfalano, prednizono ir placebo grupėje, po to skiriant placebą) gydomiems pacientams; žr. 4.8 skyrių). 4 laipsnio febrilinės neutropenijos epizodai buvo stebimi nedažnai (1,7% MPR+R/MPR+p gydomiems pacientams, palyginti su 0,0% MPp+p gydomiems pacientams; žr. 4.8 skyrių). Lenalidomido ir melfalano bei prednizono derinys, skiriamas pacientams, sergantiems daugine mieloma, yra susijęs su didesniu 3 ir 4 laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo dažniu (40,4% MPR+R/MPR+p gydytiems pacientams, palyginti su 13,7% MPp+p gydytiems pacientams; žr. 4.8 skyrių). Dauginė mieloma: pacientai, kuriems prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas daugine mieloma sergantiems pacientams, kuriems prieš tai buvo skirtas mažiausiai vienas gydymo kursas, yra susijęs su didesniu 4 laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (5,1% lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, palyginti su 0,6% placebu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje; žr. 4.8 skyrių). 4 laipsnio febrilinės neutropenijos epizodai buvo stebimi nedažnai (0,6% lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, palyginti su 0,0% placebu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje; žr. 4.8 skyrių). Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas pacientams, sergantiems daugine mieloma, yra susijęs su didesniu 3 ir 4 laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo dažniu (9,9% ir 1,4% lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, palyginti su 2,3% ir 0,0% placebu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje; žr. 4.8 skyrių). • Mielodisplaziniai sindromai Lenalidomidas, skiriamas pacientams, sergantiems mielodisplaziniais sindromais, yra susijęs su didesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio neutropenijos ir trombocitopenijos pasireiškimo dažniu, lyginant su placebu gydytais pacientais (žr. 4.8 skyrių). • Mantijos ląstelių limfoma Mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams gydymas lenalidomidu yra susijęs su didesniu 3-ojo ir 4-ojo laipsnio neutropenijos dažniu, palyginti su kontrolinės grupės pacientais (žr. 4.8 skyrių). Folikulinė limfoma Lenalidomido ir rituksimabo derinį vartojantiems folikuline limfoma sergantiems pacientams dažniau pasireiškė 3-iojo arba 4-ojo laipsnio neutropenija palyginti su placebo / rituksimabo grupės pacientais. Lenalidomido / rituksimabo grupėje dažniau pasireiškė febrilinė neutropenija ir 3-ojo arba 4-ojo laipsnio trombocitopenija (žr. 4.8 skyrių). Skydliaukės sutrikimai Gauta pranešimų apie hipotirozės ir hipertirozės atvejus. Prieš pradedant gydymą, rekomenduojama optimaliai sureguliuoti kitas būkles, susijusias su skydliaukės funkcija. Skydliaukės funkciją rekomenduojama tirti gydymo pradžioje ir reguliariai vėliau. Periferinė neuropatija Lenalidomido struktūra panaši į talidomido, kuris, kaip žinoma, gali sukelti sunkią periferinę neuropatiją. Periferinės neuropatijos padažnėjimo, vartojant lenalidomido derinį su deksametazonu ar melfalanu ir prednizonu, arba vartojant vien lenalidomidą, arba ilgą laiką vartojant lenalidomidą naujai diagnozuotai dauginei mielomai gydyti, nenustatyta. Lenalidomido derinys su intraveniniu bortezomibu ir deksametazonu daugine mieloma sergantiems pacientams yra susijęs su didesniu periferinės neuropatijos dažniu. Jos dažnis buvo mažesnis, kai bortezomibas buvo leidžiamas po oda. Papildomos informacijos žr. 4.8 skyriuje ir bortezomibo PCS. Naviko paūmėjimo reakcija ir navikų lizės sindromas Kadangi lenalidomidui būdingas antineoplastinis poveikis, gali pasireikšti navikų lizės sindromo (NLS) komplikacijų. Buvo pranešta apie NLS ir naviko paūmėjimo reakcijos (NPR) atvejus, įskaitant mirtinus (žr. 4.8 skyrių). NLS ir NPR pasireiškimo rizika yra tiems pacientams, kuriems prieš gydymą navikas yra labai proliferavęs. Tokiems pacientams gydymą lenalidomidu reikia pradėti atsargiai. Šiuos pacientus būtina stebėti ypač atidžiai, ypač pirmojo ciklo arba dozės didinimo metu, ir imtis reikiamų atsargumo priemonių. Mantijos ląstelių limfoma Rekomenduojama atidžiai stebėti ir vertinti, ar neatsiranda NPR. NPR rizika galima pacientams, kuriems diagnozavimo metu nustatytas didelis mantijos ląstelių limfomos tarptautinis prognostinis indeksas (MTPI, angl.: Mantle cell lymphoma International Prognostic Index [MIPI])) arba pradinio įvertinimo metu nustatytas labai proliferavęs navikas (mažiausiai viena pažaida, kurios ilgiausias skersmuo yra ≥ 7 cm). NPR reakcija gali imituoti ligos progresavimą (LP). MCL-002 ir MCL-001 tyrimuose pacientai, kuriems pasireiškė 1-ojo ir 2-ojo laipsnio NPR, buvo gydomi kortikosteroidais, NVNU ir (arba) narkotiniais analgetikais, skirtais NPR simptomams mažinti. Sprendimas taikyti NPR gydymo priemones turi būti priimtas atidžiai kliniškai įvertinus konkretų pacientą (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Folikulinė limfoma Rekomenduojama atidžiai stebėti ir vertinti, ar neatsiranda NPR. Naviko paūmėjimo reakcija gali imituoti ligos progresavimą (LP). Pacientai, kuriems pasireiškė 1-ojo ir 2-ojo laipsnio NPR, buvo gydomi kortikosteroidais, NVPNU ir (arba) narkotiniais analgetikais, skirtais NPR simptomams mažinti. Sprendimas taikyti NPR gydymo priemones turi būti priimtas atidžiai kliniškai įvertinus konkretų pacientą (žr. 4.2 ir

Rekomenduojama atidžiai stebėti ir vertinti, ar neatsiranda NLS. Pacientams turi būti taikoma gera hidratacija ir profilaktinis NLS gydymas, taip pat kas savaitę reikia atlikti biocheminius tyrimus pirmąjį ciklą arba ilgiau pagal klinikinį poreikį (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Proliferavęs navikas Mantijos ląstelių limfoma Lenalidomidas nerekomenduojamas pacientams, kuriems navikas yra labai proliferavęs, gydyti, jei yra kitų gydymo variantų. Ankstyva mirtis Tyrimo MCL-002 metu nustatytas akivaizdus bendras ankstyvų (per 20 savaičių) mirčių skaičiaus padidėjimas. Pacientams, kuriems pradinio įvertinimo metu navikas buvo labai proliferavęs, yra padidėjusi ankstyvos mirties rizika: 16 iš 81 (20%) ankstyvų mirčių buvo lenalidomido grupėje, palyginti su 2 iš 28 (7%) kontrolinėje grupėje. Per 52 savaites atitinkami skaičiai buvo 32 iš 81 (40%) ir 6 iš 28 (21%) (žr. 5.1 skyrių). Nepageidaujami reiškiniai Tyrimo MCL-002 metu 1 gydymo ciklo laikotarpiu 11 iš 81 (14%) pacientų, kuriems navikas buvo labai proliferavęs, gydymas buvo nutrauktas lenalidomido grupėje ir 1 iš 28 (4%) − kontrolinėje grupėje. Pagrindinė gydymo nutraukimo priežastis lenalidomido grupės pacientams, kuriems 1 gydymo ciklo metu navikas buvo labai proliferavęs, buvo nepageidaujami reiškiniai – 7 iš 11 (64%). Todėl reikia atidžiai stebėti, ar pacientams, kurių navikas yra labai proliferavęs, nepasireiškia nepageidaujamų reakcijų (žr. 4.8 skyrių), įskaitant naviko paūmėjimo reakcijos (NPR) požymius. Kaip koreguoti dozes esant NPR, žr. 4.2 skyriuje. Labai proliferavęs navikas buvo apibrėžiamas kaip mažiausiai viena ≥ 5 cm skersmens pažaida arba 3 pažaidos, kurių skersmuo yra ≥ 3 cm. Alerginės reakcijos ir sunkios odos reakcijos Lenalidomidu gydomiems pacientams nustatyta alerginių reakcijų, tarp jų angioneurozinė edema, anafilaksinės reakcijos ir sunkių odos reakcijų, įskaitant SDS, TEN, ir DRESS (žr. 4.8 skyrių). Vaistinį preparatą skiriantis gydytojas pacientus turi įspėti dėl šių reakcijų požymių ir simptomų, be to, pacientams reikia nurodyti nedelsiant kreiptis medicininės pagalbos, jeigu jiems pasireiškia šių simptomų. Pasireiškus angioneurozinei edemai, anafilaksinei reakcijai, eksfoliaciniam ar pūsliniam išbėrimui arba įtarus SDS, TEN arba DRESS, lenalidomido vartojimą reikia nutraukti; šioms reakcijoms išnykus, gydymo atnaujinti negalima. Lenalidomido vartojimą gali reikėti sustabdyti ar nutraukti pasireiškus ir kitos formos odos reakcijai, priklausomai nuo jos sunkumo. Pacientus, kuriems yra pasireiškę alerginių reakcijų vartojant talidomidą, reikia atidžiai stebėti, nes mokslinėje literatūroje pranešta apie galimas kryžmines reakcijas tarp lenalidomido ir talidomido. Pacientams, kuriems vartojant talidomidą pasireiškė sunkus išbėrimas, lenalidomido skirti negalima. Laktozės netoleravimas Lenalidomide Norameda kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės galaktozės malabsorbcija. Antrieji pirminiai piktybiniai navikai Klinikinių tyrimų metu antrųjų pirminių piktybinių navikų (APPN) atvejai dažniau nustatyti mieloma sergantiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti lenalidomidu/deksametazonu (3,98 100 asmens metų) nei kontrolinėje grupėje (1,38 100 asmens metų). Neinvaziniai APPN buvo bazinių ląstelių arba plokščialąstelinis odos vėžys. Didžioji dalis invazinių APPN buvo solidiniai navikai. Atliekant klinikinius tyrimus, kuriuose dalyvavusiems pacientams buvo naujai diagnozuota dauginė mieloma ir kurie nebuvo tinkami transplantacijai, tiriamiesiems, vartojusiems lenalidomido kartu su melfalanu ir prednizonu iki ligos progresavimo, hematologinių APPN (ūminės mieloidinės leukemijos (ŪML), mielodisplazinio sindromo (MDS) pasireiškimo dažnis padidėjo 4,9 karto (1,75 100 asmens metų), palyginti su melfalano derinio su prednizonu vartojimu (0,36 100 asmens metų). Pacientams, vartojusiems lenalidomido (9 ciklus) kartu su melfalanu ir prednizonu, solidinių navikų APPN pasireiškimo dažnis padidėjo 2,12 karto (1,57 100 asmens metų), palyginti su pacientais, vartojusiais melfalano ir prednizono derinį (0,74 100 asmens metų). Pacientams, vartojusiems lenalidomido ir deksametazono derinį iki ligos progresavimo arba 18 mėnesių, hematologinių APPN pasireiškimo dažnis (0,16 100 asmens metų) nepadidėjo, palyginti su pacientais, vartojusiais talidomido, melfalano ir prednizono derinį (0,79 100 asmens metų). Pacientams, vartojusiems lenalidomido ir deksametazono derinį iki ligos progresavimo arba 18 mėnesių, solidinių navikų APPN pasireiškimo dažnis padidėjo 1,3 karto (1,58 100 asmens metų), palyginti su pacientais, vartojusiais talidomido, melfalano ir prednizono derinį (1,19 100 asmens metų). Naujai diagnozuota daugine mieloma sergantiems pacientams, vartojantiems lenalidomido derinį su bortezomibu ir deksametazonu, hematologinių solidinių navikų APPN dažnis buvo 0,00-0,16 100 asmens metų, solidinių navikų APPN dažnis buvo 0,21-1,04 100 asmens metų. Didesnė antrųjų pirminių piktybinių navikų pasireiškimo rizika, susijusi su lenalidomidu, taip pat svarbi ir NDDM po kamieninių ląstelių transplantacijos atvejais. Nors kol kas ši rizika nėra išsamiai apibūdinta, į ją reikia atsižvelgti svarstant skirti lenalidomido ar jį vartojant tokiomis aplinkybėmis. Hematologinių navikų, ypač ŪML, mielodisplazinio sindromo (MDS) ir B ląstelių navikų (tarp jų Hodžkino (Hodgkin) limfomos), pasireiškimo dažnis buvo 1,31 100 asmens metų lenalidomido grupėse ir 0,58 100 asmens metų placebo grupėse (1,02 100 asmens metų pacientų, vartojusių lenalidomidą po AKLT, grupėje ir 0,60 100 asmens metų pacientų, nevartojusių lenalidomido po AKLT, grupėje). Solidinių navikų APPN pasireiškimo dažnis buvo 1,36 100 asmens metų lenalidomido grupėse ir 1,05 100 asmens metų placebo grupėse (1,26 100 asmens metų pacientų, vartojusių lenalidomidą po AKLT, grupėje ir 1,60 100 asmens metų pacientų, nevartojusių lenalidomido po AKLT, grupėje). Į šią hematologinių APPN atsiradimo riziką reikia atsižvelgti prieš pradedant gydymą lenalidomido deriniu su melfalanu arba iš karto po gydymo didele melfalano doze ir AKLT. Prieš gydymą ir gydymo metu gydytojai, taikydami standartinę vėžio patikrą, turi atidžiai įvertinti, ar pacientams neatsirado antrųjų pirminių piktybinių navikų, ir skirti gydymą pagal indikacijas. Progresavimas į ūminę mieloidinę leukemiją (ŪML) sergantiesiems mažos ir vidutinės 1 laipsnio rizikos MDS Kariotipas Pradiniai kintamieji, įskaitant sudėtingą citogenetiką, yra susiję su progresavimu į ŪML tiriamiesiems, kurie yra priklausomi nuo transfuzijos ir turi Del (5q) anomaliją. Lenalidomido vartojimo sergantiesiems mažos ar vidutinės 1-ojo laipsnio rizikos mielodisplaziniais sindromais dviejų klinikinių tyrimų jungtinėje analizėje tiriamiesiems su sudėtinga citogenetika nustatyta didžiausia 2 metų bendroji progresavimo į ŪML rizika (38,6 %). Nustatytas 2 metų progresavimo į ŪML dažnis pacientams su izoliuota Del (5q) anomalija buvo 13,8 %, palyginti su 17,3 % pacientams su Del (5q) ir viena papildoma citogenetine anomalija. Todėl gydymo lenalidomidu naudos ir rizikos santykis, kai MDS susijęs su Del (5q) ir sudėtinga citogenetika, nežinomas. TP53 būklė TP53 mutacija aptinkama 20-25 % mažesnės rizikos MDS Del 5q pacientams, ji yra susijusi su progresavimo į ūminę mieloidinę leukemiją (ŪML) rizika. Atlikus lenalidomido vartojimo sergantiesiems mažos ar vidutinės 1 laipsnio rizikos mielodisplaziniais sindromais klinikinio tyrimo (MDS-004), post-hoc analizę, 2 metų progresavimo į ŪML dažnis pacientams su teigiamais IHC-p53 rezultatais (stipraus branduolių dažymo 1 % atskyrimo lygis, naudojant p53 baltymo imunohistocheminį įvertinimą kaip pakaitalą TP53 mutacijos būklei įvertinti) buvo 27,5 %, o pacientams su neigiamais IHC-p53 rezultatais – 3,6 % (p = 0,0038) (žr. 4.8 skyrių). Progresavimas į kitus piktybinius navikus sergantiesiems mantijos ląstelių limfoma Sergant mantijos ląstelių limfoma, galima ŪML, B ląstelių piktybinių navikų bei nemelanominio odos vėžio (NMOV) atsiradimo rizika. Antrieji folikulinės limfomos pirminiai piktybiniai navikai Atliekant recidyvinės / refrakterinės neagresyvios (indolentinės) ne Hodžkino limfomos (angl. indolent non-Hodgkin lymphoma, iNHL) tyrimą, kuriame dalyvavo folikuline limfoma sergantys pacientai, lenalidomido / rituksimabo grupėje antrųjų pirminių piktybinių navikų (APPN) rizika nepadidėjo, palyginti su placebo / rituksimabo grupe. Hematologinių ŪML APPN pasireiškė 0,29 100 asmens metų lenalidomido / rituksimabo grupėje, palyginti su 0,29 100 asmens metų placebu / rituksimabu gydomiems pacientams. Hematologinių ir solidinių navikų APPN (išskyrus ne melanomos odos vėžio atvejus) dažnis lenalidomido / rituksimabo grupėje buvo 0,87 100 asmens metų, palyginti su 1,17 100 asmens metų placebu / rituksimabu gydomiems pacientams, kontrolinio stebėjimo laiko mediana buvo 30,59 mėnesio (nuo 0,6 iki 50,9 mėnesio intervalas). Nustatyta nemelanominio odos vėžio rizika, tai gali būti plokščiųjų ląstelių arba bazinių ląstelių karcinomos. Gydytojai turi stebėti, ar pacientams nepasireiškia APPN. Svarstant gydymą lenalidomidu, reikia atsižvelgti į galimą lenalidomido naudą ir APPN riziką. Kepenų sutrikimai Lenalidomidu deriniu su kitais vaistiniais preparatais gydytiems pacientams nustatytas kepenų nepakankamumas, įskaitant mirtinus atvejus: ūminis kepenų nepakankamumas, toksinis hepatitas, citolizinis hepatitas, cholestazinis hepatitas ir mišrus citolizinis/cholestazinis hepatitas. Vaistinio preparato sukeliamo sunkaus toksinio poveikio kepenims mechanizmai kol kas nežinomi, tačiau kai kuriais atvejais rizikos veiksniai gali būti esama virusinė kepenų liga, padidėjęs pradinis kepenų fermentų aktyvumas ir galbūt gydymas antibiotikais. Dažnai nustatyti nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rodmenys, simptomų paprastai nebūdavo ir sustabdžius vaistinio preparato vartojimą rodmenys vėl tapdavo normalūs. Rodmenims grįžus į pradinį lygį, galima apsvarstyti gydymo mažesne doze galimybę. Lenalidomidas pašalinamas pro inkstus. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, svarbu koreguoti dozę, kad kraujo plazmoje nesusidarytų vaistinio preparato koncentracija, dėl kurios gali padidėti dažnesnių hematologinių nepageidaujamų reakcijų arba toksinio poveikio kepenims rizika. Rekomenduojama stebėti kepenų funkciją, ypač jei anksčiau arba dabar pasireiškė virusinė kepenų infekcija arba jei lenalidomidas vartojamas kartu su vaistiniais preparatais, susijusiais su kepenų disfunkcija. Infekcija su neutropenija arba be jos Pacientai, sergantys daugine mieloma, yra labiau linkę į infekcijų, įskaitant pneumoniją, pasireiškimą. Didesnis infekcijų dažnis nustatytas vartojant lenalidomido derinį su deksametazonu nei su MPT (melfalanu, prednizonu, talidomidu) NDDM sergantiems pacientams, kurie nėra tinkami transplantacijai, bei palaikomajam gydymui vartojant lenalidomido, palyginti su placebu, NDDM sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta AKLT. ≥ 3 laipsnio infekcijos kartu esant neutropenijai pasireiškė mažiau nei trečdaliui pacientų. Pacientus, kuriems yra žinomų rizikos veiksnių, reikia atidžiai stebėti. Visus pacientus reikia informuoti, kad pasireiškus pirmajam infekcijos požymiui (pvz., kosuliui, karščiavimui ir kt.), reikia kreiptis medicininės pagalbos, kad būtų galima anksti sumažinti būklės sunkumą. Viruso reaktyvacija Lenalidomidu gydomiems pacientams nustatyti viruso kartotinio suaktyvėjimo atvejai, įskaitant sunkius juosiančiosios pūslelinės (herpes zoster) arba hepatito B viruso (HBV) kartotinio suaktyvėjimo atvejus. Kai kuriais iš šių atvejų viruso kartotinis suaktyvėjimas baigėsi mirtimi. Kai kuriais iš šių atvejų juosiančiosios pūslelinės kartotinis suaktyvėjimas sukėlė išsisėjusiąją juosiančiąją pūslelinę, juosiančiosios pūslelinės sukeltą meningitą arba juosiančiosios pūslelinės sukeltą akių ligą, dėl kurių reikėjo laikinai arba visiškai nutraukti gydymą lenalidomidu ir skirti atitinkamą gydymą antivirusiniais vaistiniais preparatais. Lenalidomidą vartojantiems pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti hepatito B virusu, retai nustatyta hepatito B kartotinis suaktyvėjimas. Kai kuriais iš šių atvejų išsivystė ūminis kepenų nepakankamumas, dėl kurio reikėjo nutraukti lenalidomido vartojimą ir skirti atitinkamą gydymą antivirusiniais vaistiniais preparatais. Prieš pradedant gydymą lenalidomidu reikia nustatyti, ar pacientas nėra užsikrėtęs hepatito B virusu. Pacientams, kuriems tyrimais nustatyta HBV infekcija, rekomenduojama pasikonsultuoti su gydytoju, turinčiu hepatito B gydymo patirties. Vartojant lenalidomidą pacientams, kurie anksčiau buvo infekuoti HBV, įskaitant pacientus, kuriems nustatyta antikūnų prieš HBc, bet nenustatyta HBsAg, reikia imtis atsargumo priemonių. Viso gydymo metu reikia atidžiai stebėti, ar šiems pacientams nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija Pranešta apie progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus vartojant lenalidomido, įskaitant mirtinus atvejus. Apie PDL pranešta nuo gydymo lenalidomidu pradžios praėjus laikotarpiui nuo kelių mėnesių iki kelių metų. Paprastai tokie atvejai pasitaikė tarp pacientų, kurie kartu vartojo deksametazono arba kuriems anksčiau buvo taikyta kitokia imuninę sistemą slopinanti chemoterapija. Gydytojai turi reguliariai stebėti pacientus ir apsvarstyti PDL diagnozės galimybę, jei atsiranda naujų (ar pasunkėja esantys) neurologinių simptomų ar su kognityvine sistema ar elgesiu susijusių požymių ar simptomų. Pacientams būtina patarti partnerius ar globėjus informuoti apie savo gydymą, kadangi jie gali pastebėti simptomus, kurių pats pacientas nepastebi. Įvertinimas dėl PDL turi būti paremtas neurologiniu ištyrimu, galvos smegenų magnetinio rezonanso tyrimu ir smegenų skysčio analize dėl JC viruso (JCV) DNR (atliekant polmerazės grandinės reakciją (PGR) ar galvos smegenų biopsiją ištiriant dėl JCV). Neigiamas JCV PGR testas nepaneigia PDL. Gali būti reikalingas papildomas stebėjimas ir būklės įvertinimas, jei nenustatoma jokia kitokia diagnozė. Jei įtariama PDL, tolesnis vaistinio preparato vartojimas turi būti sustabdytas iki tol, kol nebus paneigta PDL. Jei patvirtinama PML, lenalidomido vartojimą būtina nutraukti visam laikui. Pacientai, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma Skiriant lenalidomido derinį su kitais vaistiniais preparatais, dažniau nustatytas netoleravimas (3 ar 4 laipsnio nepageidaujami reiškiniai, sunkūs nepageidaujami reiškiniai, gydymo nutraukimas) pacientams, kuriems buvo > 75 metai, III stadija pagal ISS (angl. International Staging System), ECOG PS≥ 2 arba KLkr < 60 ml/min. Reikia atidžiai įvertinti pacientų gebėjimą toleruoti lenalidomido derinį su kitais vaistiniais preparatais, atsižvelgiant į amžių, III stadiją pagal ISS, ECOG PS ≥ 2 arba KLkr < 60 ml/min. (žr. 4.2 ir 4.8 skyrius). Katarakta Katarakta dažniau nustatyta pacientams, vartojusiems lenalidomido derinį su deksametazonu, ypač jei toks gydymas truko ilgai. Rekomenduojama reguliariai stebėti regėjimą. Šio vaistinio preparato vienoje kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio t.y. jis beveik neturi reikšmės. Saugumo duomenų santrauka Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kuriems buvo atlikta AKLT ir kuriems taikytas palaikomasis gydymas lenalidomidu Tyrimo CALGB 100104 metu, norint nustatyti nepageidaujamas reakcijas, taikytas konservatyvusis metodas. 1 lentelėje nurodytos nepageidaujamos reakcijos apima reiškinius, pastebėtus po DMD/AKLT, taip pat reiškinius, pastebėtus palaikomojo gydymo laikotarpiu. Remiantis antrosios analizės, kurios metu identifikuoti reiškiniai, atsiradę po palaikomojo gydymo pradžios, duomenimis, 1 lentelėje nurodytas dažnis gali būti didesnis nei iš tiesų nustatyta palaikomojo gydymo metu. Tyrimo IFM 2005-02 duomenys apima tik nepageidaujamas reakcijas palaikomojo gydymo laikotarpiu. Sunkios nepageidaujamos reakcijos, dažniau (≥ 5%) nustatytos taikant palaikomąjį gydymą lenalidomidu nei placebu, buvo: pneumonijos (10,6%; apjungtas terminas) tyrimo IFM 2005-02 metu; plaučių infekcija (9,4% [9,4% po palaikomojo gydymo pradžios]) tyrimo CALGB 100104 metu. Tyrimo IFM 2005-02 metu nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos taikant palaikomąjį gydymą lenalidomidu nei placebu, buvo neutropenija (60,8%), bronchitas (47,4%), viduriavimas (38,9%), nazofaringitas (34,8%), raumenų spazmai (33,4%), leukopenija (31,7%), astenija (29,7%), kosulys (27,3%), trombocitopenija (23,5%), gastroenteritas (22,5%) ir karščiavimas (20,5%). Tyrimo CALGB 100104 metu nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos taikant palaikomąjį gydymą lenalidomidu nei placebu, buvo neutropenija (79,0% [71,9% po palaikomojo gydymo pradžios]), trombocitopenija (72,3% [61,6%]) viduriavimas (54,5% [46,4%]), išbėrimas (31,7% [25,0%]), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (26,8% [26,8%]), nuovargis (22,8% [17,9%]), leukopenija (22,8% [18,8%]) ir anemija (21,0% [13,8%]). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie netinkami transplantacijai, gydomi lenalidomido deriniu su bortezomibu ir deksametazonu SWOG S0777 tyrime sunkios nepageidaujamos reakcijos dažniau (≥ 5 %) pastebėtos vartojant lenalidomido derinį su intraveniniu bortezomibu ir deksametazonu nei vartojant lenalidomido ir deksametazono derinį: hipotenzija (6,5 %), plaučių infekcija (5,7 %), dehidratacija (5,0 %) Nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos vartojant lenalidomido derinį su bortezomibu ir deksametazonu nei vartojant lenalidomido derinį su deksametazonu, buvo: nuovargis (73,7 %), periferinė neuropatija (71,8 %), trombocitopenija (57,6 %), vidurių užkietėjimas (56,1 %), hipokalcemija (50,0 %). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai ir buvo gydyti lenalidomido deriniu su maža deksametazono doze Sunkios nepageidaujamos reakcijos, dažniau (≥ 5%) nustatytos vartojant lenalidomido derinį su maža deksametazono doze (Rd ir Rd18) nei su melfalanu, prednizonu ir talidomidu (MPT), buvo: pneumonija (9,8%); inkstų nepakankamumas (įskaitant ūminį) (6,3%). Nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos vartojant Rd ar Rd18 nei MPT, buvo: viduriavimas (45,5%), nuovargis (32,8%), nugaros skausmas (32,0%), astenija (28,2%), nemiga (27,6%), išbėrimas (24,3%), sumažėjęs apetitas (23,1%), kosulys (22,7%), karščiavimas (21,4%) ir raumenų spazmai (20,5%). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai ir buvo gydyti lenalidomido, melfalano bei prednizono deriniu Sunkios nepageidaujamos reakcijos, dažniau (≥ 5%) nustatytos vartojant melfalaną, prednizoną ir lenalidomidą, po to skiriant palaikomąjį gydymą lenalidomidu (MPR+R) arba vartojant melfalaną, prednizoną bei lenalidomidą ir po to placebą (MPR+p) nei vartojant melfalaną, prednizoną bei placebą ir po to placebą (MPp+p), buvo: febrilinė neutropenija (6,0%); anemija (5,3%). Nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos vartojant MPR+R arba MPR+ p nei MPp+p, buvo: neutropenija (83,3%), anemija (70,7%), trombocitopenija (70,0%), leukopenija (38,8%), vidurių užkietėjimas (34,0%), viduriavimas (33,3%), išbėrimas (28,9%), karščiavimas (27,0%), periferinė edema (25,0%), kosulys (24,0%), sumažėjęs apetitas (23,7%) ir astenija (22,0%). Dauginė mieloma: pacientai, kuriems prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas Dviejuose 3 fazės placebu kontroliuotuose tyrimuose 353 daugine mieloma sergantys pacientai vartojo lenalidomido ir deksametazono derinį, o 351 vartojo placebo ir deksametazono derinį. Sunkiausios nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė vartojant lenalidomido/deksametazono nei placebo/deksametazono derinį, buvo: venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė, plaučių embolija) (žr. 4.4 skyrių); 4 laipsnio neutropenija (žr. 4.4 skyrių). Stebėtos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė vartojant lenalidomidą ir deksametazoną nei placebą ir deksametazoną jungtinių dauginės mielomos klinikinių tyrimų (MM-009 ir MM-010) metu, buvo nuovargis (43,9%), neutropenija (42,2%), vidurių užkietėjimas (40,5%), viduriavimas (38,5%), raumenų mėšlungis (33,4%), anemija (31,4%), trombocitopenija (21,5%) ir išbėrimas (21,2%). Mielodisplaziniai sindromai Bendros lenalidomido saugumo savybės mielodisplaziniais sindromais sergantiems pacientams pagrįstos iš viso 286 pacientų, dalyvavusių viename 2 fazės tyrime ir viename 3 fazės tyrime, duomenimis (žr. 5.1 skyrių). 2 fazės tyrime visi 148 pacientai buvo gydomi lenalidomidu. 3 fazės tyrimo dvigubai koduotos fazės metu 69 pacientai buvo gydomi 5 mg lenalidomido, 69 pacientai buvo gydomi 10 mg lenalidomido ir 67 pacientai – placebu. Daugiausiai nepageidaujamų reakcijų pasireiškė per pirmąsias 16 gydymo lenalidomidu savaičių. Sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo: Venų tromboembolija (giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija) (žr. 4.4 skyrių) 3-ojo ar 4-ojo laipsnio neutropenija, febrilinė neutropenija ir 3-ojo ar 4-ojo laipsnio trombocitopenija (žr. 4.4 skyrių). Dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurios 3 fazės tyrimo metu dažniau pasireiškė lenalidomidą vartojančiųjų nei kontrolinėje grupėje, buvo neutropenija (76,8 %), trombocitopenija (46,4 %), viduriavimas (34,8 %), vidurių užkietėjimas (19,6 %), pykinimas (19,6 %), niežėjimas (25,4 %), išbėrimas (18,1 %), nuovargis (18,1 %) ir raumenų spazmai (16,7 %). Mantijos ląstelių limfoma Bendros lenalidomido saugumo duomenys mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams pagrįstos 254 pacientų duomenimis, gautais 2 fazės, atsitiktinių imčių, kontroliuotame MCL-002 tyrime (žr. 5.1 skyrių). Taip pat į 3 lentelę įtrauktos vaistinio preparato sukeltos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos MCL-001 tyrime. MCL-002 tyrime (mažiausiai 2 procentinių punktų skirtumu) lenalidomido vartojusiųjų grupėje dažniau nei kontrolinėje grupėje nustatytos šios sunkios nepageidaujamos reakcijos: neutropenija (3,6 %) plaučių embolija (3,6 %) viduriavimas (3,6 %) MCL-002 tyrime dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė lenalidomido vartojusiųjų grupėje nei kontrolinėje grupėje, buvo šios: neutropenija (50,9 %), anemija (28,7 %), viduriavimas (22,8 %), nuovargis (21,0 %), vidurių užkietėjimas (17,4 %), karščiavimas (16,8 %) ir išbėrimas (įskaitant alerginį dermatitą) (16,2 %). MCL-002 tyrime nustatytas akivaizdus bendrojo ankstyvų (per 20 savaičių) mirčių skaičiaus padidėjimas. Pacientams, kuriems pradinio įvertinimo metu navikas buvo labai proliferavęs, yra padidėjusi ankstyvos mirties rizika: 16 iš 81 (20 %) pacientų ankstyvų mirčių buvo lenalidomido grupėje ir 2 iš 28 (7 %) pacientų ankstyvų mirčių – kontrolinėje grupėje. Per 52 savaites atitinkami skaičiai buvo 32 iš 81 (39,5 %) ir 6 iš 28 (21 %) (žr. 5.1 skyrių). 1-ojo gydymo ciklo metu 11 iš 81 (14 %) pacientų, kuriems navikas buvo labai proliferavęs, buvo nutrauktas gydymas lenalidomido vartojusiųjų grupėje ir 1 iš 28 (4 %) kontrolinėje grupėje. Pagrindinė gydymo nutraukimo priežastis 1-ojo gydymo ciklo metu lenalidomido grupės pacientams, kuriems navikas buvo labai proliferavęs, buvo nepageidaujami reiškiniai – 7 iš 11 (64 %). Labai proliferavęs navikas buvo apibrėžiamas kaip mažiausiai viena ≥5 cm skersmens pažaida arba 3 pažaidos, kurių skersmuo yra ≥3 cm. Folikulinė limfoma Bendri lenalidomido ir rituksimabo derinio saugumo duomenys pacientams, kuriems anksčiau buvo gydoma folikulinė limfoma, pagrįsti 294 pacientų, dalyvavusių 3 fazės atsitiktinių imčių kontroliuojamame NHL-007 tyrime, duomenimis. Taip pat į 5 lentelę įtrauktos nepageidaujamos reakcijos į vaistą, nustatytos pagalbinio NHL-008 tyrimo metu. NHL-007 tyrime (mažiausiai 1 procentinio punkto skirtumu) sunkios nepageidaujamos reakcijos, dažniau nustatytos lenalidomido / rituksimabo nei placebo / rituksimabo grupėje, buvo: Febrilinė neutropenija (2,7 %); Plaučių embolija (2,7 %); Pneumonija (2,7 %). Tyrime NHL-007 nustatytos šios nepageidaujamos reakcijos, kurios dažniau pasireiškė lenalidomido / rituksimabo grupėje nei placebo / rituksimabo grupėje (ne mažiau kaip 2 % didesnis dažnis tarp grupių): neutropenija (58,2 %), viduriavimas (30,8 %), leukopenija (28,8 %), vidurių užkietėjimas (21,9 %), kosulys (21,9 %) ir nuovargis (21,9 %). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėse Nepageidaujamos reakcijos, stebėtos lenalidomidu gydytiems pacientams, pateiktos toliau ir suskirstytos atsižvelgiant į organų sistemų klases bei pasireiškimo dažnį. Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos pateikiamos mažėjančio sunkumo tvarka. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Toliau pateiktose lentelėse nepageidaujamos reakcijos priskirtos atitinkamai kategorijai pagal didžiausią dažnį, nustatytą bet kurio iš pagrindinių klinikinių tyrimų metu. Santrauka lentelėje (DM monoterapija) Toliau pateikta lentelė pagrįsta NDDM tyrimų, kuriuose dalyvavo pacientai, kuriems buvo atlikta AKLT ir kuriems taikytas palaikomasis gydymas lenalidomidu, metu gautais duomenimis. Pagrindinių dauginės mielomos tyrimų metu duomenys nebuvo koreguojami pagal ilgesnę gydymo trukmę (tęsiant iki ligos progresavimo) grupėse, kuriose vartota lenalidomido, palyginti su placebo grupe (žr. 5.1 skyrių). 1 lentelė. Klinikinių tyrimų metu daugine mieloma sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas palaikomasis gydymas lenalidomidu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR) Organų sistemų klasės / pageidautinas terminas | Visos NR / Dažnis | 3-4 laipsnio NR / dažnis Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni Pneumonija◊,a, viršutinių kvėpavimo takų infekcija, neutropeninė infekcija, bronchitas◊, gripas◊, gastroenteritas◊, sinusitas, nazofaringitas, rinitas Dažni Infekcija◊, šlapimo takų infekcija◊*, apatinių kvėpavimo takų infekcija, plaučių infekcija | Labai dažni Pneumonija◊, a, neutropeninė infekcija Dažni Sepsis◊,b, bakteremija, plaučių infekcija◊, bakterinė apatinių kvėpavimo takų infekcija, bronchitas◊, gripas◊, gastroenteritas◊, juosiančioji pūslelinė [herpes zoster]◊, infekcija◊ Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažni Mielodisplazinis sindromas◊* | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni Neutropenija^,◊, febrilinė neutropenija^,◊, trombocitopenija^,◊, anemija, leukopenija◊, limfopenija | Labai dažni Neutropenija^,◊, febrilinė neutropenija ^,◊, trombocitopenija^,◊, anemija, leukopenija◊, limfopenija Dažni Pancitopenija◊ Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni Hipokalemija | Dažni Hipokalemija, dehidratacija Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni Parestezija Dažni Periferinė neuropatijac | Dažni Galvos skausmas Kraujagyslių sutrikimai | Dažni Plaučių embolija◊* | Dažni Giliųjų venų trombozė^,◊,d Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni Kosulys Dažni Dispnėja◊, rinorėja | Dažni Dispnėja◊ Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni Viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pilvo skausmai, pykinimas Dažni Vėmimas, viršutinės pilvo dalies skausmas | Dažni Viduriavimas, vėmimas, pykinimas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažni Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai | Dažni Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni Išbėrimas, odos sausumas | Dažni Išbėrimas, niežėjimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni Raumenų spazmai Dažni Raumenų skausmai, raumenų ir kaulų skausmas | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni Nuovargis, astenija, karščiavimas | Dažni Nuovargis, astenija ◊ Nepageidaujamos reakcijos, praneštos kaip sunkios klinikinių tyrimų metu NDDM sergantiems pacientams, kuriems buvo atlikta AKLT. * Apima tik sunkias nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą ^ Žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“ a Apjungtas NR terminas „pneumonija“ apima šiuos pageidautinus terminus (PT): bronchopneumonija, skiltinė pneumonija, Pneumocystis jiroveci pneumonija, pneumonija, Klebsielės (Klebsiella pneumoniae) sukelta pneumonija, legioneliozė, mikoplazminė pneumonija, pneumokokinė pneumonija, streptokokinė pneumonija, virusinė pneumonija, plaučių sutrikimas, pneumonitas b Apjungtas NR terminas „sepsis“ apima šiuos PT: bakterinis sepsis, pneumokokinis sepsis, sepsinis šokas, stafilokokinis sepsis c Apjungtas NR terminas „periferinė neuropatija“ apima šiuos PT: periferinė neuropatija, periferinė sensorinė neuropatija, polineuropatija d Apjungtas NR terminas „giliųjų venų trombozė“ apima šiuos PT: giliųjų venų trombozė, trombozė, venų trombozė Santrauka lentelėje (kombinuotasis DM gydymas) Toliau pateikta lentelė pagrįsta dauginės mielomos gydymo vaistinių preparatų deriniu tyrimų metu gautais duomenimis. Pagrindinių dauginės mielomos tyrimų metu duomenys nebuvo koreguojami pagal ilgesnę gydymo trukmę (tęsiant iki ligos progresavimo) grupėse, kuriose vartota lenalidomido, palyginti su placebo grupe (žr. 5.1 skyrių). 2 lentelė. Klinikinių tyrimų metu daugine mieloma sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomido ir bortezomibo ir deksametazono deriniu, deksametazono arba melfalano ir prednizono deriniu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR) Organų sistemų klasės / pageidautinas terminas | Visos NR / Dažnis | 3-4 laipsnio NR / dažnis Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni Pneumonija◊,◊◊, viršutinių kvėpavimo takų infekcija◊, bakterinės, virusinės ir grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines infekcijas) ◊, nazofaringitas, faringitas, bronchitas◊, rinitas Dažni Sepsis◊,◊◊, plaučių infekcija◊◊, šlapimo takų infekcija◊◊, sinusitas◊ | Dažni Pneumonija◊,◊◊, bakterinės, virusinės ir grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines infekcijas) ◊, celiulitas, sepsis◊,◊◊, plaučių infekcija, bronchitas◊, kvėpavimo takų infekcija◊◊, šlapimo takų infekcija◊◊, infekcinis enterokolitas Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Nedažni Bazinių ląstelių karcinoma^,◊, plokščialąstelinis odos vėžys^,◊,* | Dažni Ūminė mieloidinė leukemija◊, mielodisplazinis sindromas◊, plokščialąstelinė odos karcinoma^,◊,** Nedažni T ląstelių ūminė leukemija◊, bazinių ląstelių karcinoma^,◊, navikų lizės sindromas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni Neutropenija^,◊,◊◊, trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, kraujavimo sutrikimas^, leukopenija, limfopenija Dažni Febrilinė neutropenija^,◊, pancitopenija◊ Nedažni Hemolizė, autoimuninė hemolizinė anemija, hemolizinė anemija | Labai dažni Neutropenija^,◊,◊◊, trombocitopenija^,◊,◊◊, anemija◊, leukopenija, limfopenija Dažni Febrilinė neutropenija^,◊, pancitopenija◊, hemolizinė anemija Nedažni Hiperkoaguliacija, koagulopatija Imuninės sistemos sutrikimai | Nedažni Padidėjęs jautrumas^ | Endokrininiai sutrikimai | Dažni Hipotirozė | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni Hipokalemija◊,◊◊, hiperglikemija, hipoglikemija, hipokalcemija◊, hiponatremija◊, dehidratacija◊◊, sumažėjęs apetitas◊◊, kūno svorio sumažėjimas Dažni Hipomagnezemija, hiperurikemija, hiperkalcemija+ | Dažni Hipokalemija◊,◊◊, hiperglikemija, hipokalcemija◊, cukrinis diabetas◊, hipofosfatemija, hiponatremija◊, hiperurikemija, podagra, dehidratacija◊◊, sumažėjęs apetitas◊◊, kūno svorio sumažėjimas Psichikos sutrikimai | Labai dažni Depresija, nemiga Nedažni Lytinio potraukio sumažėjimas | Dažni Depresija, nemiga Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni Periferinė neuropatija◊◊, parestezija, svaigulys◊◊, drebulys, disgeuzija, galvos skausmas Dažni Ataksija, pusiausvyros sutrikimas, sinkopė◊◊, neuralgija, dizestezija | Labai dažni Periferinė neuropatija◊◊ Dažni Smegenų kraujotakos sutrikimas◊, svaigulys◊◊, apalpimas◊◊, neuralgija Nedažni Intrakranijinė kraujosruva^, praeinantis smegenų išemijos priepuolis, smegenų išemija Akių sutrikimai | Labai dažni Katarakta, matomo vaizdo neryškumas Dažni Sumažėjęs regėjimo aštrumas | Dažni Katarakta Nedažni Aklumas Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažni Kurtumas (įskaitant prikurtimą), Ūžesys (tinnitus) | Širdies sutrikimai | Dažni Prieširdžių virpėjimas◊,◊◊, bradikardija Nedažni Aritmija, pailgėjęs QT intervalas, prieširdžių plazdėjimas, skilvelinės ekstrasistolės | Dažni Miokardo infarktas (įskaitant ūminį) ◊,^, prieširdžių virpėjimas◊,◊◊, stazinis širdies nepakankamumas◊, tachikardija, širdies nepakankamumas◊,◊◊, miokardo išemija◊ Kraujagyslių sutrikimai | Labai dažni Venų tromboembolijos reiškiniai, dažniausiai giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija◊,^,◊◊, hipotenzija◊◊ Dažni Hipertenzija, ekchimozė^ | Labai dažni Venų tromboembolijos reiškiniai, dažniausiai giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija^,◊,◊◊ Dažni Vaskulitas, hipotenzija◊◊, hipertenzija Nedažni Išemija, periferinė išemija, intrakranijinė veninių sinusų trombozė Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni Dusulys◊,◊◊, kraujavimas iš nosies^, kosulys Dažni Disfonija | Dažni Kvėpavimo sutrikimas◊, dusulys◊,◊◊, pleuros skausmas◊◊, hipoksija◊◊ Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni Viduriavimas◊,◊◊, vidurių užkietėjimas◊, pilvo skausmas,◊◊, pykinimas, vėmimas◊◊, dispepsija, burnos džiūvimas, stomatitas Dažni Kraujavimas iš virškinimo trakto (įskaitant kraujavimą iš tiesiosios žarnos, hemorojinį kraujavimą, kraujavimą iš peptinės opos ir kraujavimą iš dantenų)^, ◊◊, rijimo sutrikimas Nedažni Kolitas, aklosios žarnos uždegimas | Dažni Virškinimo trakto kraujavimas ^,◊,◊◊, plonosios žarnos nepraeinamumas◊◊, viduriavimas◊◊, vidurių užkietėjimas◊, pilvo skausmas◊◊, pykinimas, vėmimas◊◊ Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Labai dažni Padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas, padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas Dažni Kepenų ląstelių pažeidimas◊◊, nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai◊, hiperbilirubinemija Nedažni Kepenų nepakankamumas^ | Dažni Cholestazė◊, hepatotoksinis poveikis, kepenų ląstelių pažeidimas◊◊, padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas, nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai◊ Nedažni Kepenų nepakankamumas^ Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni Išbėrimas◊◊, niežėjimas Dažni Dilgėlinė, hiperhidrozė, odos sausumas, odos hiperpigmentacija, egzema, eritema Nedažni Vaisto sukeltas išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais◊◊, odos spalvos pakitimas, jautrumo šviesai reakcija | Dažni Išbėrimas◊◊ Nedažni Vaisto sukeltas išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais◊◊ Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni Raumenų silpnumas◊◊, raumenų spazmai, kaulų skausmas◊, raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio skausmas bei diskomfortas (įskaitant nugaros skausmą◊,◊◊), skausmas galūnėse, raumenų skausmai, artralgija◊ Dažni Sąnarių patinimas | Dažni Raumenų silpnumas, kaulų skausmas◊, raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio skausmas bei diskomfortas (įskaitant nugaros skausmą◊) Nedažni Sąnarių patinimas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Labai dažni Inkstų nepakankamumas (įskaitant ūminį)◊, ◊◊ Dažni Hematurija^, šlapimo susilaikymas, šlapimo nelaikymas Nedažni Įgytas Fankoni (Fanconi) sindromas | Nedažni Inkstų kanalėlių nekrozė Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Dažni Erekcijos sutrikimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni Nuovargis◊,◊◊, edema (įskaitant periferinę edemą), karščiavimas◊,◊◊, astenija, į gripą panašus sindromas (įskaitant karščiavimą, kosulį, raumenų skausmus, raumenų ir kaulų skausmus, galvos skausmą ir stingulį) Dažni Krūtinės skausmas◊,◊◊, letargija | Labai dažni Nuovargis◊,◊◊ Dažni Periferinė edema, karščiavimas◊,◊◊, astenija Tyrimai | Labai dažni Padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas Dažni Padidėjusi C reaktyviojo baltymo (CRB) koncentracija | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Dažni Kritimas, sumušimas^ | ◊◊Klinikinių tyrimų metu nustatytos sunkios nepageidaujamos reakcijos pacientams, sergantiems NDDM, kurie buvo gydomi lenalidomidu deriniu su bortezomibu ir deksametazonu ^žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“ ◊ Nepageidaujamos reakcijos, praneštos kaip sunkios klinikinių tyrimų metu daugine mieloma sergantiems pacientams, kurie gydyti lenalinomido deriniu su deksametazonu ar melfalanu ir prednizonu + Apima tik sunkias nepageidaujamas reakcijas į vaistinį preparatą * Plokščialąstelinis odos vėžys nustatytas klinikinių tyrimų metu mieloma sergantiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti lenalidomidu/deksametazonu, palyginti su kontroline grupe ** Plokščialąstelinė odos karcinoma nustatyta klinikinių tyrimų metu naujai diagnozuota mieloma sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomidu/deksametazonu, palyginti su kontroline grupe Santrauka lentelėje taikant monoterapiją Toliau pateiktos lentelės pagrįstos pagrindinių mielodisplazinių sindromų ir mantijos ląstelių limfomos tyrimų metu taikant monoterapiją gautais duomenimis. 3 lentelė. Klinikinių tyrimų metu mielodisplaziniais sindromais sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomidu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR)# Organų sistemos klasė / pageidautinas terminas | Visos NR / Dažnis | 3-4 –ojo laipsnio NR / dažnis Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni Bakterinės, virusinės ir grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines infekcijas) ◊ | Labai dažni Pneumonija◊ Dažni Bakterinės, virusinės ir grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines infekcijas) ◊, bronchitas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni Trombocitopenija^,◊, neutropenija^,◊, anemija◊, leukopenija | Labai dažni Trombocitopenija^,◊, neutropenija^,◊, anemija◊, leukopenija Dažni Febrilinė neutropenija^,◊ Endokrininiai sutrikimai | Labai dažni Hipotirozė | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni Sumažėjęs apetitas Dažni Geležies perteklius, svorio netekimas | Dažni Hiperglikemija◊, sumažėjęs apetitas Psichikos sutrikimai | | Dažni Pakitusi nuotaika◊,~ Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni Svaigulys, galvos skausmas Dažni Parestezija | Širdies sutrikimai | | Dažni Ūminis miokardo infarktas^,◊,, prieširdžių virpėjimas◊, širdies nepakankamumas◊ Kraujagyslių sutrikimai | Dažni Hipertenzija, hematoma | Dažni Venų tromboembolijos reiškiniai, ypač giliųjų venų trombozė ir plaučių embolija^,◊ Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni Kraujavimas iš nosies^ | Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni Viduriavimas◊, pilvo (įskaitant viršutinę pilvo dalį) skausmas, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas Dažni Burnos džiūvimas, dispepsija | Dažni Viduriavimas◊, pykinimas, dantų skausmas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažni Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai | Dažni Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimų rezultatai Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni Išbėrimas, odos sausumas, niežėjimas | Dažni Išbėrimas, niežėjimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni Raumenų spazmai, raumenų, kaulų skausmas (įskaitant nugaros skausmus◊ bei galūnių skausmus), artralgija, raumenų skausmas | Dažni Nugaros skausmas◊ Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dažni Inkstų nepakankamumas◊ Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni Nuovargis, periferinė edema, į gripą panašus sindromas (įskaitant karščiavimą, kosulį, faringitą, raumenų skausmus, raumenų ir kaulų skausmus, galvos skausmą) | Dažni Karščiavimas Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | | Dažni Kritimas ^ žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“ ◊ Sunkiems priskirti nepageidaujami reiškiniai, nustatyti mielodisplazinių sindromų klinikinių tyrimų metu ~ Pakitusi nuotaika nustatyta kaip dažnas sunkus nepageidaujamas reiškinys mielodisplazinių sindromų 3 fazės tyrimo metu; kaip 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujamas reiškinys nenustatyta Taikomas algoritmas, kuriuo remiantis pateikiama informacija preparato charakteristikų santraukoje (PCS): visos nepageidaujamos reakcijos, nustatytos pagal 3 fazės tyrimo algoritmą, įtrauktos į ES PCS. Buvo papildomai patikrintas šių nepageidaujamų reakcijų (NR), nustatytų pagal 2 fazės tyrimo algoritmą, dažnis ir, jei NR dažnis 2 fazės tyrimo metu buvo didesnis nei 3 fazės tyrimo metu, reiškinys buvo įtrauktas į ES PCS nurodant dažnį, nustatytą 2 fazės tyrimo metu. # Algoritmas, taikomas mielodisplaziniams sindromams: Mielodisplazinių sindromų 3 fazės tyrimas (dvigubai koduoto saugumo tyrimo populiacija, skirtumas tarp 5/10 mg lenalidomido ir placebo pagal pradinį dozavimo režimą nustatytas mažiausiai 2 tiriamiesiems) Visi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 5 % lenalidomidą vartojančių tiriamųjų, su mažiausiai 2 % santykio tarp lenalidomido ir placebo grupių skirtumu. Visi gydymo metu pasireiškiantys 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 1 % lenalidomidą vartojančių tiriamųjų, su mažiausiai 1 % santykio tarp lenalidomido ir placebo grupių skirtumu Visi gydymo metu pasireiškiantys sunkūs nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 1 % lenalidomidą vartojančių tiriamųjų, su mažiausiai 1 % santykio tarp lenalidomido ir placebo grupių skirtumu. Mielodisplazinių sindromų 2 fazės tyrimas Visi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥5 % lenalidomidu gydytų tiriamųjų Visi gydymo metu pasireiškiantys 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 1 % lenalidomidu gydytų tiriamųjų Visi gydymo metu pasireiškiantys sunkūs nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 1 % lenalidomidu gydytų tiriamųjų 4 lentelė. Klinikinių tyrimų metu mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomidu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR) Organų sistemos klasė / pageidautinas terminas | Visos NR / Dažnis | 3-4 –ojo laipsnio NR / dažnis Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni Bakterinės, virusinės ir grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines infekcijas), nazofaringitas, pneumonija Dažni Sinusitas | Dažni Bakterinės, virusinės ir grybelinės infekcijos (įskaitant oportunistines infekcijas)◊, pneumonija◊ Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažni Naviko paūmėjimo reakcija | Dažni Naviko paūmėjimo reakcija, plokščialąstelinis odos vėžys^,◊, bazalinių ląstelių karcinoma^,◊ Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni Trombocitopenija^, neutropenija^,◊, leukopenijos◊, anemija◊ Dažni Febrilinė neutropenija^,◊ | Labai dažni Trombocitopenija^, neutropenija^,◊, anemija◊ Dažni Febrilinė neutropenija^,◊, leukopenija◊ Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni Sumažėjęs apetitas, svorio netekimas, hipokalemija Dažni Dehidratacija◊ | Dažni Dehidratacija◊, hiponatremija, hipokalcemija Psichikos sutrikimai | Dažni Nemiga | Nervų sistemos sutrikimai | Dažni Disgeuzija, galvos skausmas, periferinė neuropatija | Dažni Periferinė sensorinė neuropatija, letargija Ausų ir labirintų sutrikimai | Dažni Svaigulys (vertigo) | Širdies sutrikimai | | Dažni Miokardo infarktas (įskaitant ūminį) ^,◊, širdies nepakankamumas Kraujagyslių sutrikimai | Dažni Hipotenzija | Dažni Giliųjų venų trombozė◊ , plaučių embolija^,◊, hipotenzija◊ Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni Dispnėja◊ | Dažni Dispnėja◊ Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni Viduriavimas◊, pykinimas◊, vėmimas◊, vidurių užkietėjimas Dažni Pilvo skausmas◊ | Dažni Viduriavimas◊, pilvo skausmas◊, vidurių užkietėjimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni Išbėrimas (įskaitant alerginį dermatitą), niežėjimas Dažni Naktinis prakaitavimas, odos sausumas | Dažni Išbėrimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni Raumenų spazmai, nugaros skausmas Dažni Artralgija, galūnių skausmai, raumenų silpnumas◊ | Dažni Nugaros skausmas, raumenų silpnumas◊, artralgija, galūnių skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dažni Inkstų nepakankamumas◊ Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni Nuovargis, astenija◊, periferinė edema, į gripą panašus sindromas (įskaitant karščiavimą◊, kosulį) Dažni Šaltkrėtis | Dažni Karščiavimas◊, astenija◊, nuovargis ^ žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“ ◊ Sunkiems priskirti nepageidaujami reiškiniai, nustatyti mantijos ląstelių limfomos klinikinių tyrimų metu Algoritmas, taikomas mantijos ląstelių limfomai: Kontroliuotas 2 fazės mantijos ląstelių limfomos tyrimas Visi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥5 % tiriamųjų lenalidomido grupėje, ir mažiausiai 2 % santykio skirtumas tarp lenalidomido ir kontrolinės grupės Visi gydymo metu pasireiškiantys 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥1 % tiriamųjų lenalidomido grupėje, ir mažiausiai 1,0 % santykio skirtumas tarp lenalidomido ir kontrolinės grupės Visi sunkūs gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥1 % tiriamųjų lenalidomido grupėje, ir mažiausiai 1,0 % santykio skirtumas tarp lenalidomido ir kontrolinės grupės Vienos grupės 2 fazės mantijos ląstelių limfomos tyrimas Visi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 5 % tiriamųjų Visi gydymo metu pasireiškiantys 3-ojo ar 4-ojo laipsnio nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 2 arba daugiau tiriamųjų Visi sunkūs gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti 2 arba daugiau tiriamųjų. Santrauka lentelėje gydant vaistinių preparatų deriniu sergančiuosius FL Toliau pateikta lentelė pagrįsta pagrindinių tyrimų (NHL-007 ir NHL-008) metu gautais duomenimis, vartojant lenalidomido ir rituksimabo derinį pacientams, sergantiems folikuline limfoma. 5 lentelė. Klinikinių tyrimų metu folikuline limfoma sergantiems pacientams, gydytiems lenalidomido ir rituksimabo deriniu, nustatytos nepageidaujamos reakcijos (NR) Organų sistemų klasės / pageidautinas terminas | Visos NR / Dažnis | 3-4 laipsnio NR / dažnis Infekcijos ir infestacijos | Labai dažni Viršutinių kvėpavimo takų infekcija Dažni Pneumonija◊, gripas, bronchitas, sinusitas, šlapimo takų infekcija | Dažni Pneumonija◊, sepsis◊, plaučių infekcija, bronchitas, gastroenteritas, sinusitas, šlapimo takų infekcija, celiulitas◊ Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Labai dažni Naviko paūmėjimas^ Dažni Plokščiųjų ląstelių odos karcinoma◊,^,+ | Dažni Bazinių ląstelių karcinoma◊ Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Labai dažni Neutropenija^,◊, anemija◊, trombocitopenija^, leukopenija**, limfopenija*** | Labai dažni Neutropenija^,◊ Dažni Anemija◊, trombocitopenija^, febrilinė neutropenija◊, pancitopenija, leukopenija**, limfopenija*** Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Labai dažni Sumažėjęs apetitas, hipokalemija Dažni Hipofosfatemija, dehidratacija | Dažni Dehidratacija, hiperkalcemija◊, hipokalemija, hipofosfatemija, hiperurikemija Psichikos sutrikimai | Dažni Depresija, nemiga | Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažni Galvos skausmas, svaigulys Dažni Periferinė sensorinė neuropatija, disgeuzija | Dažni Sinkopė Širdies sutrikimai | Nedažni Aritmija◊ | Kraujagyslių sutrikimai | Dažni Hipotenzija◊ | Dažni Plaučių embolija^,◊, hipotenzija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Labai dažni Dispnėja◊, kosulys Dažni Burnos ir ryklės skausmas, disfonija | Dažni Dispnėja◊ Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni Pilvo skausmas◊, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, pykinimas, vėmimas, dispepsija Dažni Viršutinės pilvo dalies skausmai, stomatitas, burnos džiūvimas | Dažni Pilvo skausmas◊, viduriavimas, vidurių užkietėjimas, stomatitas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai dažni Išbėrimas*, niežėjimas Dažni Odos sausmė, naktinis prakaitavimas, eritema | Dažni Išbėrimas*, niežėjimas Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Labai dažni Raumenų spazmai, nugaros skausmas, artralgija Dažni Galūnių skausmas, raumenų silpnumas, raumenų ir kaulų skausmai, mialgija, kaklo skausmas | Dažni Raumenų silpnumas, kaklo skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dažni Ūminis inkstų pažeidimas◊ Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Labai dažni Karščiavimas, nuovargis, astenija, periferinė edema Dažni Negalavimas, šaltkrėtis | Dažni Nuovargis, astenija Tyrimai | Labai dažni Padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas, Dažni Sumažėjęs svoris, padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje | ^žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“ Algoritmas, taikomas folikulinei limfomai: Kontroliuojamas 3 fazės tyrimas: o NHL-007 NR – visos gydymo metu pasireiškiančios NR, nustatytos ≥ 5,0 % lenalidomido / rituksimabo grupės tiriamųjų, ir mažiausiai 2,0 % didesnis dažnis (%) Len grupėje, palyginti su kontroline grupe - (saugumo populiacija) o NHL-007 3 ar 4 laipsnio NRV - visos 3 ar 4 laipsnio gydymo metu pasireiškiančios NR, nustatytos mažiausiai 1,0 % lenalidomido / rituksimabo grupės tiriamųjų, ir mažiausiai 1,0 % didesniu dažniu Len grupėje, palyginti su kontroline grupe - (saugumo populiacija) o NHL-007 sunkios NRV – visos sunkios gydymo metu pasireiškiančios NRV, nustatytos mažiausiai 1,0 % lenalidomido / rituksimabo grupės tiriamųjų, ir mažiausiai 1,0 % didesnis dažnis lenalidomido / rituksimabo grupėje, palyginti su kontroline grupe - (saugumo populiacija) FL vienos grupės - 3 fazės tyrimas: o NHL-008 NRV – visi gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 5,0 % tiriamųjų o NHL-008 3 ar 4 laipsnio NRV – visi 3 ar 4 laipsnio gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 1,0 % tiriamųjų o NHL-008 sunkios NRV – visi sunkūs gydymo metu pasireiškiantys nepageidaujami reiškiniai, nustatyti ≥ 1,0 % tiriamųjų ◊Sunkiems priskirti nepageidaujami reiškiniai, nustatyti folikulinės limfomos klinikinių tyrimų metu +Taikoma tik sunkioms nepageidaujamoms reakcijoms į vaistą *Bėrimas apima šiuos PT: bėrimas ir makulopapulinis bėrimas **Leukopenija apima šiuos PT: leukopenija ir sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių skaičius ***Limfopenija apima šiuos PT: limfopenija ir sumažėjęs limfocitų skaičius Nepageidaujamų reakcijų, nustatytų po vaistinio preparato pateikimo į rinką, santrauka lentelėje Be pirmiau pateiktų nepageidaujamų reakcijų, nustatytų pagrindinių klinikinių tyrimų metu, toliau pateikta lentelė paremta duomenimis, gautais pateikus vaistinį preparatą į rinką. 6 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos (NR) nustatytos lenalidomidu gydytiems pacientams po vaistinio preparato pateikimo į rinką Organų sistemų klasės / pageidautinas terminas | Visos NR / Dažnis | 3-4 laipsnio NR / dažnis Infekcijos ir infestacijos | Dažnis nežinomas Virusinės infekcijos, įskaitant juosiančiąją pūslelinę [herpes zoster] ir hepatito B viruso kartotinį suaktyvėjimą̨ | Dažnis nežinomas Virusinės infekcijos, įskaitant juosiančiąją pūslelinę [herpes zoster] ir hepatito B viruso kartotinį suaktyvėjimą̨ Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | | Reti Navikų lizės sindromas Imuninės sistemos sutrikimai | Retas Anafilaksinė reakcija^ Dažnis nežinomas Persodinto solidinio organo atmetimas | Retas Anafilaksinė reakcija^ Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnis nežinomas Įgyta hemofilija | Endokrininiai sutrikimai | Dažni Hipertirozė | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Nedažni Pautinė hipertenzija | Retas Plautinė hipertenzija Dažnis nežinomas Intersticinis pneumonitas Virškinimo trakto sutrikimai | | Dažnis nežinomas Pankreatitas, virškinimo trakto perforacija (įskaitant divertikulo, žarnyno ir storosios žarnos perforacijas)^ Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnis nežinomas Ūminis kepenų nepakankamumas^, toksinis hepatitas^, citolizinis hepatitas^, cholestazinis hepatitas^, mišrus citolizinis/cholestazinis hepatitas^ | Dažnis nežinomas Ūminis kepenų nepakankamumas^, toksinis hepatitas^ Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Nedažni Angioneurozinė edema Reti Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas^, toksinė epidermio nekrolizė [Lajelio (Lyell)]^ Dažnis nežinomas Leukocitoklastinis vaskulitas, reakcija į vaistinį preparatą su eozinofilija ir sisteminiais simptomais^ ^žr. 4.8 skyriaus poskyrį „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“ Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Teratogeninis poveikis Lenalidomido struktūra panaši į talidomido. Talidomidas yra žinoma teratogeninė veiklioji medžiaga žmogui, sukelianti sunkių, gyvybei pavojingų apsigimimų. Beždžionėms lenalidomidas sukėlė apsigimimų, panašių į tuos, kurie aprašyti vartojant talidomido (žr. 4.6 ir 5.3 skyrius). Jei lenalidomidas vartojamas nėštumo metu, tikėtinas teratogeninis lenalidomido poveikis žmonėms. Neutropenija ir trombocitopenija Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kuriems buvo atlikta AKLT ir kuriems taikytas palaikomasis gydymas lenalidomidu Palaikomasis gydymas lenalidomidu po AKLT yra susijęs su didesniu 4 laipsnio neutropenijos dažniu nei palaikomasis gydymas placebu (atitinkamai 32,1%, palyginti su 26,7% [16,1%, palyginti su 1,8% po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 16,4%, palyginti su 0,7% tyrimo IFM 2005-02 metu). Gydymo metu pasireiškiantys neutropenijos NR, dėl kurių reikėjo nutraukti lenalidomido vartojimą, nustatyti atitinkamai 2,2% pacientų tyrimo CALGB 100104 metu ir 2,4% pacientų tyrimo IFM 2005- 02 metu. 4 laipsnio febrilinė neutropenija panašiu dažniu nustatyta palaikomojo gydymo lenalidomidu grupėse ir palaikomojo gydymo placebu grupėse, atliekant abu tyrimus (atitinkamai 0,4%, palyginti su 0,5% [0,4%, palyginti su 0,5% po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 0,3%, palyginti su 0% tyrimo IFM 2005-02 metu). Palaikomasis gydymas lenalidomidu po AKLT yra susiję su didesniu 3 ar 4 laipsnio trombocitopenijos dažniu nei palaikomasis gydymas placebu (atitinkamai 37,5%, palyginti su 30,3% [17,9%, palyginti su 4,1% po palaikomojo gydymo pradžios] tyrimo CALGB 100104 metu bei 13,0%, palyginti su 2,9% tyrimo IFM 2005-02 metu). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai, gydomi lenalidomido deriniu su bortezomibu ir deksametazonu 4 laipsnio neutropenija RVd grupėje pastebėta rečiau nei Rd lyginamojoje grupėje (2,7 % ir 5,9 %) SWOG S0777 tyrime. 4 laipsnio febrilinės neutropenijos dažnis RVd grupėje buvo panašus kaip ir Rd grupėje (0,0 % ir 0,4 %). 3 ar 4 laipsnio trombocitopenija RVd grupėje pastebėta dažniau nei Rd lyginamojoje grupėje (17,2 % ir 9,4 %). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai ir kurie gydyti lenalidomido deriniu su deksametazonu Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su mažesniu 4 laipsnio neutropenijos dažniu (8,5% gydomiems Rd ir Rd18, palyginti su 15% MPT gydomiems pacientams). 4 laipsnio febrilinė neutropenija nustatyta nedažnai (0,6% gydomiems Rd ir Rd18, palyginti su 0,7% MPT gydomiems pacientams). Lenalidomido ir deksametazono dozės derinys, skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su mažesniu 3 ir 4 laipsnio trombocitopenijos dažniu (8,1% gydomiems Rd ir Rd18), palyginti su 11,1% MPT gydomiems pacientams). Naujai diagnozuota dauginė mieloma: pacientai, kurie nėra tinkami transplantacijai ir kurie gydyti lenalidomido, melfalano bei prednizono deriniu Lenalidomido ir melfalano bei prednizono derinys, skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su didesniu 4 laipsnio neutropenijos dažniu (34,1% gydomiems MPR+R/MPR+p), palyginti su MPp+p (7,8%). Dažniau nustatyta 4 laipsnio febrilinė neutropenija (1,7% gydomiems MPR+R/MPR+p, palyginti su 0,0% MPp+p gydomiems pacientams). Lenalidomido ir melfalano bei prednizono derinys, skiriamas pacientams, kuriems naujai diagnozuota dauginė mieloma, yra susijęs su didesniu 3 ir 4 laipsnio trombocitopenijos dažniu (40,4% MPR+R/MPR+p gydomiems pacientams), palyginti su MPp+p (13,7%). Dauginė mieloma: pacientai, kuriems prieš tai taikytas mažiausiai vienas gydymo kursas Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas daugine mieloma sergantiems pacientams, yra susijęs su didesniu 4 laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (5,1% lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, palyginti su 0,6% placebu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje). 4 laipsnio febrilinės neutropenijos epizodai buvo stebimi nedažnai (0,6% lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, palyginti su 0,0% placebu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje). Lenalidomido ir deksametazono derinys, skiriamas daugine mieloma sergantiems pacientams, yra susijęs su didesniu 3 ir 4 laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo dažniu (atitinkamai 9,9% ir 1,4% lenalidomidu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje, palyginti su 2,3% ir 0,0% placebu ir deksametazonu gydytų pacientų grupėje). Mielodisplaziniais sindromais sergantys pacientai Mielodisplaziniais sindromais sergantiems pacientams lenalidomidas susijęs su didesniu 3-ojo ar 4-ojo laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (74,6 % lenalidomidu gydytiems pacientams, palyginti su 14,9 % placebą vartojusiems pacientams 3 fazės klinikinio tyrimo metu). 3-ojo ar 4-ojo laipsnio febrilios neutropenijos epizodai nustatyti 2,2 % lenalidomidu gydytiems pacientams, palyginti su 0,0 % placebą vartojusiems pacientams. Lenalidomidas susijęs su didesniu 3-ojo ar 4-ojo laipsnio trombocitopenijos pasireiškimo dažniu (37 % lenalidomidu gydytiems pacientams, palyginti su 1,5 % placebą vartojusiems pacientams 3 fazės tyrimo metu). Mantijos ląstelių limfoma sergantys pacientai Lenalidomido vartojimas mantijos ląstelių limfoma sergantiems pacientams yra susijęs su didesniu 3- ojo ar 4-ojo laipsnio neutropenijos pasireiškimo dažniu (ji pasireiškė 43,7 % lenalidomidu gydytų pacientų, palyginti su 33,7 % kontrolinės grupės pacientų 2 fazės klinikinio tyrimo metu). 3-ojo ar 4-ojo laipsnio febrilinės neutropenijos epizodai nustatyti 6,0 % lenalidomidu gydytų pacientų, palyginti su 2,4 % kontrolinės grupės pacientų. Folikuline limfoma sergantys pacientai Lenalidomido ir rituksimabo derinys sergantiesiems folikuline limfoma yra susijęs su didesniu 3-iojo arba 4-ojo laipsnio neutropenijos dažniu (50,7 % lenalidomidu / rituksimabu gydytų pacientų, palyginti su 12,2 % placebu / rituksimabu gydytų pacientų). Visais atvejais 3-iojo arba 4-ojo laipsnio neutropenija išnyko nutraukus vartojimą, sumažinus dozę ir (arba) taikant palaikomąją priežiūrą granulocitų kolonijas stimuliuojančiais faktoriais. Taip pat nedažnai pasireiškė febrilinė neutropenija (2,7 % lenalidomidu / rituksimabu gydytų pacientų, palyginti su 0,7 % placebu / rituksimabu gydytų pacientų). Lenalidomido ir rituksimabo derinys taip pat yra susijęs su didesniu 3-iojo arba 4-ojo laipsnio trombicitopenijos dažniu (1,4 % lenalidomidu / rituksimabu gydytų pacientų, palyginti su 0 % placebu / rituksimabu gydytų pacientų). Venų tromboembolija Pacientams, sergantiems daugine mieloma, lenalidomido ir deksametazono derinio vartojimas yra susijęs su didesne giliųjų venų trombozės ir plaučių embolijos rizika. Rizika yra mažesnė lenalidomido deriniu su melfalanu ir prednizonu gydytiems pacientams arba tik lenalidomidu gydytiems pacientams, sergantiems daugine mieloma, mielodisplazijos sindromais ir mantijos ląstelių limfoma (žr. 4.5 skyrių). Kartu skiriamos eritropoezę skatinančios medžiagos arba jau buvę tromboemboliniai reiškiniai taip pat gali padidinti trombozės riziką šiems pacientams. Miokardo infarktas Gauta pranešimų apie miokardo infarktą lenalidomidą vartojantiems pacientams, ypač kurie turėjo žinomų rizikos veiksnių. Kraujavimo sutrikimai Kraujavimo sutrikimai išvardyti pagal kelias organų sistemų klases: kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai; nervų sistemos sutrikimai (intrakranijinė kraujosruva); kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai (kraujavimas iš nosies); virškinimo trakto sutrikimai (kraujavimas iš dantenų, hemorojinis kraujavimas, kraujavimas iš tiesiosios žarnos); inkstų ir šlapimo takų sutrikimai (hematurija); sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos (sumušimas) bei kraujagyslių sutrikimai (ekchimozė). Alerginės reakcijos ir sunkios odos reakcijos Vartojant lenalidomidą nustatyta alerginių reakcijų, tarp jų angioneurozinės edemos, anafilaksinės reakcijos, bei sunkių odos reakcijų, įskaitant SDS, TEN ir DRESS. Mokslinėje literatūroje pranešta apie galimą kryžminę reakciją tarp lenalidomido ir talidomido. Pacientams, kuriems vartojant talidomidą pasireiškė sunkus išbėrimas, lenalidomido skirti negalima (žr. 4.4 skyrių). Antrieji pirminiai piktybiniai navikai Klinikinių tyrimų metu mieloma sergantiems pacientams, kurie anksčiau buvo gydyti lenalidomidu/deksametazonu, palyginti su kontroline grupe, dažniausiai nustatytas bazinių ląstelių̨ arba plokščialąstelinis odos vėžys. Ūminė mieloidinė leukemija Dauginė mieloma Naujai diagnozuotos dauginės mielomos klinikinių tyrimų metu ŪML atvejai nustatyti pacientams, vartojusiems lenalidomidą kartu su melfalanu arba iš karto po DMD ir AKLT (žr. 4.4 skyrių̨). Šio padidėjimo naujai diagnozuotos dauginės mielomos klinikinių tyrimų metu nenustatyta pacientams, vartojusiems lenalidomido derinį su deksametazonu, palyginti su vartojusiais talidomido, melfalano ir prednizono derinį. Mielodisplaziniai sindromai Pradiniai kintamieji, įskaitant sudėtingą̨ citogenetiką ir TP53 mutaciją, yra susiję̨ su progresavimu į ŪML tiriamiesiems, kurie yra priklausomi nuo transfuzijos ir turi Del (5q) anomaliją (žr. 4.4 skyrių̨). Nustatyta bendroji 2 metų progresavimo į ŪML rizika pacientams su izoliuota Del (5q) anomalija buvo 13,8 %, palyginti su 17,3 % pacientams su Del (5q) ir viena papildoma citogenetine anomalija bei 38,6 % pacientams su sudėtingu kariotipu. Atlikus lenalidomido vartojimo sergantiesiems mielodisplaziniais sindromais post-hoc analizę, nustatytas 2 metų progresavimo į ŪML dažnis pacientams su teigiamais IHC-p53 rezultatais buvo 27,5 %, o pacientams su neigiamais IHC-p53 rezultatais – 3,6 % (p = 0,0038). Pacientų, kurių IHC- p53 rezultatas buvo teigiamas, grupėje mažesnis progresavimo į ŪML dažnis nustatytas pacientams, kuriems nustatytas nepriklausomumo nuo transfuzijos atsakas (11,1 %) nei pacientams, kuriems šio atsako nenustatyta (34,8 %). Kepenų̨ sutrikimai Po vaistinio preparato pateikimo į rinką nustatytos šios nepageidaujamos reakcijos (dažnis nežinomas): ūminis kepenų̨ nepakankamumas ir cholestazė (abu potencialiai mirtini), toksinis hepatitas, citolizinis hepatitas bei mišrus citolizinis/cholestazinis hepatitas. Rabdomiolizė Nustatyti reti rabdomiolizės atvejai, kai kuriais iš jų lenalidomidas buvo vartojamas kartu su statinu. Skydliaukės sutrikimai Gauta pranešimų apie hipotirozės ir hipertirozės atvejus (žr. 4.4 skyrių̨ „Skydliaukės sutrikimai“). Naviko paūmėjimo reakcija ir navikų lizės sindromas MCL-002 tyrimo metu NPR pasireiškė maždaug 10% lenalidomidu gydytų pacientų, palyginti su 0% kontrolinėje grupėje. Dauguma reiškinių̨ nustatyti 1 ciklo metu, visi buvo įvertinti kaip susiję̨ su gydymu ir dauguma nustatytų reiškinių̨ buvo 1 arba 2 laipsnio. NPR pasireiškimo rizika gali būti pacientams, kuriems diagnozavimo metu nustatytas didelis MTPI arba pradinio įvertinimo metu nustatytas labai proliferavęs navikas (mažiausiai viena pažaida, kurios ilgiausias skersmuo yra ≥ 7 cm). MCL-002 tyrimo metu NLS nustatytas vienam pacientui kiekvienoje iš dviejų̨ gydymo grupių̨. Palaikomojo MCL-001 tyrimo metu NPR pasireiškė maždaug 10% tiriamųjų̨; visi nustatyti reiškiniai buvo 1 arba 2 sunkumo laipsnio ir buvo susiję̨ su gydymu. Dauguma reiškinių̨ nustatyti 1 ciklo metu. MCL-001 tyrime apie NLS atvejus nepranešta (žr. 4.4 skyrių̨). Tyrimo NHL-007 metu NPR nustatyta 19 iš 146 (13,0 %) lenalidomido / rituksimabo grupės pacientų, palyginti su 1 iš 148 (0,7 %) placebo / rituksimabo grupės pacientų. Dauguma NPR (18 iš 19), nustatytų lenalidomido / rituksimabo grupėje, pasireiškė per pirmuosius du gydymo ciklus. Vienam FL sergančiam pacientui iš lenalidomido / rituksimabo grupės pasireiškė 3-iojo laipsnio NPR reiškinys, o placebo / rituksimabo grupėje nebuvo nė vieno tokio paciento. Tyrime NHL-008 7 iš 177 (4,0 %) FL sergančių pacientų patyrė NPR; (3 pranešimai buvo apie 1-ojo laipsnio ir 4 pranešimai buvo apie 2-ojo sunkumo laipsnio atvejus); 1 pranešimas buvo apie įvertintą sunkų atvejį. Tyrime NHL-007 NLS pasireiškė 2 FL sergantiems pacientams (1,4 %) lenalidomido / rituksimabo grupėje, o placebo / rituksimabo FL sergančiųjų grupėje jų nebuvo; nė vienam pacientui nenustatytas 3-iojo ar 4-ojo laipsnio reiškinys. Tyrime NHL-008 NLS pasireiškė 1 FL sergančiam pacientui (0,6 %). Šis vienintelis reiškinys buvo apibūdintas kaip sunki, 3-iojo laipsnio nepageidaujama reakcija. Tyrimo NHL-007 metu nė vienam pacientui nereikėjo nutraukti gydymo lenalidomidu / rituksimabu dėl NPR ar NLS. Virškinimo trakto sutrikimai Gauta pranešimų̨ apie virškinimo trakto perforaciją gydant lenalidomidu. Virškinimo trakto perforacijos gali sukelti septines komplikacijas ir lemti mirtį. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.