Lenvatinib Sandoz

Gydymą Lenvatinib Sandoz turi pradėti ir prižiūrėti sveikatos priežiūros specialistas, turintis gydymo priešvėžiniais preparatais patirties. Prieš laikinai sustabdant lenvatinibo vartojimą arba sumažinant dozę, reikia pradėti optimalų medicininį pykinimo, vėmimo ir viduriavimo gydymą, reikia aktyviai gydyti toksinį poveikį virškinimo traktui, siekiant sumažinti inkstų funkcijos sutrikimo ar nepakankamumo riziką (žr. 4.4 skyrių). Dozavimas Jeigu pacientas praleido dozę ir jos negalima vartoti per 12 valandų, tada reikia praleisti tą dozę ir vartoti kitą dozę įprastu vartojimo laiku. Gydymą reikia tęsti, kol stebima klinikinė nauda arba kol pasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis. Diferencijuota skydliaukės karcinoma (DSK) Rekomenduojama lenvatinibo paros dozė yra 24 mg (dvi 10 mg kapsulės ir viena 4 mg kapsulė) vieną kartą per parą. Jei reikia, paros dozę reikia koreguoti pagal dozės ar toksinio poveikio valdymo planą. Dozės koregavimas ir vaistinio preparato vartojimo nutraukimas gydant nuo DSK Nepageidaujamoms reakcijoms gydyti gali reikėti laikinai sustabdyti ar visiškai nutraukti lenvatinibo vartojimą arba koreguoti dozę (žr. 4.4 skyrių). Pasireiškus lengvoms ar vidutinio sunkumo nepageidaujamoms reakcijoms (pvz., 1 arba 2 laipsnio), paprastai lenvatinibo vartojimo laikinai sustabdyti nereikia, nebent pacientas netoleruoja šio vaistinio preparato, nepaisant optimalaus gydymo. Pasireiškus sunkioms (pvz., 3 laipsnio) arba netoleruojamoms nepageidaujamoms reakcijoms, reikia laikinai sustabdyti lenvatinibo vartojimą, kol reakcija susilpnės iki 0-1 laipsnio arba prieš gydymą buvusio lygio. Pasireiškus su lenvatinibu susijusiam toksiniam poveikiui (žr. 4 lentelę), kai nepageidaujama reakcija praeis arba susilpnės iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio, gydymą reikia tęsti skiriant sumažintą lenvatinibo dozę, kaip nurodyta 1 lentelėje. 1 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės keitimas gydant DSK sergančius pacientusa | 1 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės keitimas gydant DSK sergančius pacientusa | 1 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės keitimas gydant DSK sergančius pacientusa Dozės lygmuo | Paros dozė | Kapsulių skaičius Rekomenduojama paros dozė | 24 mg geriamoji dozė kartą per parą | Dvi 10 mg kapsulės ir viena 4 mg kapsulė Pirmasis dozės mažinimas | 20 mg geriamoji dozė kartą per parą | Dvi 10 mg kapsulės Antrasis dozės mažinimas | 14 mg geriamoji dozė kartą per parą | Viena 10 mg kapsulė ir viena 4 mg kapsulė Trečiasis dozės mažinimas | 10 mg geriamoji dozė kartą per parąa | Viena 10 mg kapsulė a. Tolesnis dozės mažinimas turi būti svarstomas kiekvienam pacientui individualiai, nes duomenų apie mažesnes kaip 10 mg dozes nepakanka. | a. Tolesnis dozės mažinimas turi būti svarstomas kiekvienam pacientui individualiai, nes duomenų apie mažesnes kaip 10 mg dozes nepakanka. | a. Tolesnis dozės mažinimas turi būti svarstomas kiekvienam pacientui individualiai, nes duomenų apie mažesnes kaip 10 mg dozes nepakanka. Reikia nutraukti gydymą, jeigu pasireiškia gyvybei pavojingos reakcijos (pvz., 4 laipsnio), išskyrus laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčius, kurie laikomi nepavojingais gyvybei, tokiu atveju jas reikia gydyti kaip sunkias reakcijas (pvz., 3 laipsnio). Hepatoceliulinė karcinoma Rekomenduojama lenvatinibo paros dozė yra 8 mg (dvi 4 mg kapsulės) vieną kartą per parą pacientams, sveriantiems < 60 kg, ir 12 mg (trys 4 mg kapsulės) kartą per parą pacientams, sveriantiems ≥ 60 kg. Dozė mažinama stebint tik toksinį poveikį, o ne kūno svorio pokyčius gydymo laikotarpiu. Paros dozė keičiama pagal poreikį, atsižvelgiant į dozės arba toksiškumo valdymo planą. Dozės koregavimas ir vaistinio preparato vartojimo nutraukimas gydant HCK Kontroliuojant tam tikras nepageidaujamas reakcijas gali tekti sustabdyti vaistinio preparato vartojimą, koreguoti dozę arba gydymą lenvatinibu nutraukti. Pasireiškus nesunkioms ar vidutinio sunkumo nepageidaujamoms reakcijoms (pvz., 1-ojo ar 2-ojo laipsnio) lenvatinibo vartojimo dažniausiai nutraukti nereikia, išskyrus atvejus, kai nepaisant optimalaus gydymo metodo pacientas jo netoleruoja. Su lenvatinibu susijusį toksiškumą žr. 4 lentelėje. Išsami informacija apie gydymo stebėjimą, dozės koregavimą ir vaistinio preparato vartojimo nutraukimą pateikiama 2 lentelėje. 2 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės koregavimas gydant HCK sergančius pacientus | 2 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės koregavimas gydant HCK sergančius pacientus | 2 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės koregavimas gydant HCK sergančius pacientus | 2 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės koregavimas gydant HCK sergančius pacientus Pradinė dozė | Pradinė dozė | Kūno svoris ≥ 60 kg 12 mg (trys 4 mg geriamosios kapsulės kartą per parą) | Kūno svoris < 60 kg 8 mg (dvi 4 mg geriamosios kapsulės kartą per parą) Nepraeinantis ir netoleruojamas 2-ojo ir 3-ojo laipsnio toksinis poveikisa | Nepraeinantis ir netoleruojamas 2-ojo ir 3-ojo laipsnio toksinis poveikisa | Nepraeinantis ir netoleruojamas 2-ojo ir 3-ojo laipsnio toksinis poveikisa | Nepraeinantis ir netoleruojamas 2-ojo ir 3-ojo laipsnio toksinis poveikisa Nepageidaujama reakcija | Keitimas | | Pasireiškė pirmą kartąc | Vaistinio preparato vartojimą sustabdykite, kol reakcija palengvės iki 0-1 laipsnio ar iki pradinio laipsniod | 8 mg (dvi 4 mg geriamosios kapsulės) vieną kartą per parą | 4 mg (viena 4 mg geriamoji kapsulė) kartą per parą Pasireiškė antrą kartą (ta pati reakcija arba nauja reakcija) | Vaistinio preparato vartojimą sustabdykite, kol reakcija palengvės iki 0-1 laipsnio ar iki pradinio laipsniod | | 4 mg (viena 4 mg geriamoji kapsulė) kas antrą dieną Pasireiškė trečią kartą (ta pati reakcija arba nauja reakcija) | Vaistinio preparato vartojimą sustabdykite, kol reakcija palengvės iki 0-1 laipsnio ar iki pradinio laipsniod | | Vaistinio preparato vartojimą nutraukite Gyvybei grėsmingas toksinis poveikis (4-ojo laipsnio): vaistinio preparato vartojimą nutraukitee | Gyvybei grėsmingas toksinis poveikis (4-ojo laipsnio): vaistinio preparato vartojimą nutraukitee | Gyvybei grėsmingas toksinis poveikis (4-ojo laipsnio): vaistinio preparato vartojimą nutraukitee | Gyvybei grėsmingas toksinis poveikis (4-ojo laipsnio): vaistinio preparato vartojimą nutraukitee a. Prieš nutraukdami vaistinio preparato vartojimą ar prieš sumažindami dozę pradėkite skirti medikamentinį gydymą kontroliuoti pykinimą, vėmimą ar viduriavimą. b. Atsižvelgdami į pirmesnės dozės lygį nuosekliai mažinkite dozę (12 mg, 8 mg, 4 mg arba 4 mg kas antrą parą). c. Toksinis poveikis kraujo sistemai ar proteinurija: pirmą kartą pasireiškus šiems sutrikimams dozės koreguoti nereikia. d. Pasireiškus toksiniam poveikiui kraujui dozę galima vėl pradėti skirti, kai poveikis sumažėja iki 2-ojo laipsnio; pasireiškus proteinurijai dozę galima vėl pradėti skirti, kai proteinurija tampa mažesnė kaip 2 g/24 val. e. Išskyrus laboratorinių rodiklių nukrypimus, kurie nelaikomi grėsmingais gyvybei ir kontroliuojami kaip 3-ojo laipsnio nepageidaujama reakcija. | a. Prieš nutraukdami vaistinio preparato vartojimą ar prieš sumažindami dozę pradėkite skirti medikamentinį gydymą kontroliuoti pykinimą, vėmimą ar viduriavimą. b. Atsižvelgdami į pirmesnės dozės lygį nuosekliai mažinkite dozę (12 mg, 8 mg, 4 mg arba 4 mg kas antrą parą). c. Toksinis poveikis kraujo sistemai ar proteinurija: pirmą kartą pasireiškus šiems sutrikimams dozės koreguoti nereikia. d. Pasireiškus toksiniam poveikiui kraujui dozę galima vėl pradėti skirti, kai poveikis sumažėja iki 2-ojo laipsnio; pasireiškus proteinurijai dozę galima vėl pradėti skirti, kai proteinurija tampa mažesnė kaip 2 g/24 val. e. Išskyrus laboratorinių rodiklių nukrypimus, kurie nelaikomi grėsmingais gyvybei ir kontroliuojami kaip 3-ojo laipsnio nepageidaujama reakcija. | a. Prieš nutraukdami vaistinio preparato vartojimą ar prieš sumažindami dozę pradėkite skirti medikamentinį gydymą kontroliuoti pykinimą, vėmimą ar viduriavimą. b. Atsižvelgdami į pirmesnės dozės lygį nuosekliai mažinkite dozę (12 mg, 8 mg, 4 mg arba 4 mg kas antrą parą). c. Toksinis poveikis kraujo sistemai ar proteinurija: pirmą kartą pasireiškus šiems sutrikimams dozės koreguoti nereikia. d. Pasireiškus toksiniam poveikiui kraujui dozę galima vėl pradėti skirti, kai poveikis sumažėja iki 2-ojo laipsnio; pasireiškus proteinurijai dozę galima vėl pradėti skirti, kai proteinurija tampa mažesnė kaip 2 g/24 val. e. Išskyrus laboratorinių rodiklių nukrypimus, kurie nelaikomi grėsmingais gyvybei ir kontroliuojami kaip 3-ojo laipsnio nepageidaujama reakcija. | a. Prieš nutraukdami vaistinio preparato vartojimą ar prieš sumažindami dozę pradėkite skirti medikamentinį gydymą kontroliuoti pykinimą, vėmimą ar viduriavimą. b. Atsižvelgdami į pirmesnės dozės lygį nuosekliai mažinkite dozę (12 mg, 8 mg, 4 mg arba 4 mg kas antrą parą). c. Toksinis poveikis kraujo sistemai ar proteinurija: pirmą kartą pasireiškus šiems sutrikimams dozės koreguoti nereikia. d. Pasireiškus toksiniam poveikiui kraujui dozę galima vėl pradėti skirti, kai poveikis sumažėja iki 2-ojo laipsnio; pasireiškus proteinurijai dozę galima vėl pradėti skirti, kai proteinurija tampa mažesnė kaip 2 g/24 val. e. Išskyrus laboratorinių rodiklių nukrypimus, kurie nelaikomi grėsmingais gyvybei ir kontroliuojami kaip 3-ojo laipsnio nepageidaujama reakcija. Laipsniai yra paremti Nacionalinio vėžio instituto (angl. National Cancer Institute, NCI) bendrais nepageidaujamų reiškinių terminologijos kriterijais (BNRTK). Endometriumo karcinoma (EK) Rekomenduojama per burną vartojama Lenvatinib Sandoz dozė yra po 20 mg vieną kartą per parą kartu su pembrolizumabo arba 200 mg kas 3 savaites, arba 400 mg kas 6 savaites doze, kuri skiriama 30 minučių trukmės intraveninės infuzijos būdu, iki nepriimtino toksinio poveikio pasireiškimo ar ligos progresavimo (žr. 5.1 skyrių). Papildomos informacijos apie dozavimą rasite pembrolizumabo preparato charakteristikų santraukoje (PCS). Dozės koregavimas ir nutraukimas gydant EK Apie su lenvatinibu susijusį toksiškumą žr. 4 lentelę. Skiriant Lenvatinib Sandoz kartu su pembrolizumabu, atitinkamai nutraukite, sumažinkite dozę arba nutraukite Lenvatinib Sandoz vartojimą (žr. 3 lentelę). Sustabdykite arba nutraukite pembrolizumabo vartojimą pagal pembrolizumabo preparato charakteristikų santraukoje pateiktas instrukcijas. Pembrolizumabo dozės mažinti nerekomenduojama. 3 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės pakeitimai EK pacientamsa | 3 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės pakeitimai EK pacientamsa | 3 lentelė. Rekomenduojamos lenvatinibo paros dozės pakeitimai EK pacientamsa Pradinė dozė kartu su pembrolizumabu | Pradinė dozė kartu su pembrolizumabu | 20 mg geriama vieną kartą per parą (dvi 10 mg kapsulės) Nepraeinantis ir netoleruotinas 2 arba 3 laipsnio toksiškumas | Nepraeinantis ir netoleruotinas 2 arba 3 laipsnio toksiškumas | Nepraeinantis ir netoleruotinas 2 arba 3 laipsnio toksiškumas Nepageidaujama reakcija | Keitimas | Koreguota dozė Pasireiškė pirmą kartą | Vaistinio preparato vartojimą sustabdykite, kol reakcija palengvės iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio | 14 mg geriama vieną kartą per parą (vieną 10 mg kapsulė + viena 4 mg kapsulė) Pasireiškė antrą kartą (ta pati reakcija arba nauja reakcija) | Vaistinio preparato vartojimą sustabdykite, kol reakcija palengvės iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio | 10 mg geriama vieną kartą per parą (viena 10 mg kapsulė) Pasireiškė trečią kartą (ta pati reakcija arba nauja reakcija) | Vaistinio preparato vartojimą sustabdykite, kol reakcija palengvės iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio | 8 mg geriama vieną kartą per parą (dvi 4 mg kapsulės) Gyvybei pavojingas toksiškumas (4 laipsnis): vaistinio preparato vartojimą nutraukiteb | Gyvybei pavojingas toksiškumas (4 laipsnis): vaistinio preparato vartojimą nutraukiteb | Gyvybei pavojingas toksiškumas (4 laipsnis): vaistinio preparato vartojimą nutraukiteb a. Turima nedaug duomenų apie mažesnes nei 8 mg dozes. b. Atsiradus gyvybei pavojingoms reakcijoms (pvz., 4 laipsnio), gydymą reikia nutraukti, išskyrus laboratorinius sutrikimus, kurie laikomi nekeliančiais pavojaus gyvybei, tokiu atveju juos reikia gydyti kaip sunkias reakcijas (pvz., 3 laipsnio). | a. Turima nedaug duomenų apie mažesnes nei 8 mg dozes. b. Atsiradus gyvybei pavojingoms reakcijoms (pvz., 4 laipsnio), gydymą reikia nutraukti, išskyrus laboratorinius sutrikimus, kurie laikomi nekeliančiais pavojaus gyvybei, tokiu atveju juos reikia gydyti kaip sunkias reakcijas (pvz., 3 laipsnio). | a. Turima nedaug duomenų apie mažesnes nei 8 mg dozes. b. Atsiradus gyvybei pavojingoms reakcijoms (pvz., 4 laipsnio), gydymą reikia nutraukti, išskyrus laboratorinius sutrikimus, kurie laikomi nekeliančiais pavojaus gyvybei, tokiu atveju juos reikia gydyti kaip sunkias reakcijas (pvz., 3 laipsnio). 4 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikia keisti lenvatinibo dozę | 4 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikia keisti lenvatinibo dozę | 4 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikia keisti lenvatinibo dozę | 4 lentelė Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikia keisti lenvatinibo dozę Nepageidaujama reakcija | Sunkumas | Veiksmas | Dozės sumažinimas ir lenvatinibo vartojimo tęsimas Hipertenzija | 3 laipsnis (nepaisant optimalaus antihipertenzinio gydymo) | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki 0, 1 arba 2 laipsnio. Žr. išsamias rekomendacijas 5 lentelėje 4.4 skyriuje. | 4 laipsnis | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Proteinurija | ≥ 2 g / 24 val. | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki mažiau kaip 2 g / 24 val. Nefrozinis sindromas | ------ | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Inkstų funkcijos susilpnėjimas arba nepakankamumas | 3 laipsnis | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio. | 4 laipsnis* | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Širdies funkcijos sutrikimas | 3 laipsnis | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio. | 4 laipsnis | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Grįžtamosios užpakalinės encefalopatijos sindromas (GUES) / grįžtamosios užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas (GULS) | Bet kuris laipsnis | Laikinai sustabdyti vartojimą | Apsvarstyti galimybę tęsti vartojimą sumažinus dozę, jei susilpnėja iki 0-1 laipsnio. Toksinis poveikis kepenims | 3 laipsnis | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio. | 4 laipsnis* | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Arterinė tromboembolija | Bet kuris laipsnis | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Hemoragija | 3 laipsnis | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki 0-1 laipsnio. | 4 laipsnis | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Virškinimo trakto perforacija arba fistulė | 3 laipsnis | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio. | 4 laipsnis | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Ne virškinimo trakto fistulė | 4 laipsnis | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. Pailgėjęs QT intervalas | > 500 ms | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki < 480 ms arba pradinio laipsnio. Viduriavimas | 3 laipsnis | Laikinai sustabdyti vartojimą | Susilpnėja iki 0-1 laipsnio arba pradinio laipsnio. | 4 laipsnis (nepaisant medicininio gydymo) | Visiškai nutraukti vartojimą | Netęsti vartojimo. *4 laipsnio laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčius, kurie laikomi nepavojingais gyvybei, galima gydyti kaip sunkias reakcijas (pvz., 3 laipsnio) | *4 laipsnio laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčius, kurie laikomi nepavojingais gyvybei, galima gydyti kaip sunkias reakcijas (pvz., 3 laipsnio) | *4 laipsnio laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčius, kurie laikomi nepavojingais gyvybei, galima gydyti kaip sunkias reakcijas (pvz., 3 laipsnio) | *4 laipsnio laboratorinių tyrimų rezultatų pokyčius, kurie laikomi nepavojingais gyvybei, galima gydyti kaip sunkias reakcijas (pvz., 3 laipsnio) Ypatingos populiacijos DSK Azijos rasės ≥ 75 metų pacientams, sergantiems gretutinėmis ligomis (pvz., yra hipertenzija ir kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimas) arba kurių kūno svoris nesiekia 60 kg, yra sumažėjęs lenvatinibo toleravimas (žr. 4.8 skyrių). Visiems pacientams, išskyrus tuos, kuriems yra sunkus kepenų ar inkstų funkcijos sutrikimas (žr. toliau), reikia pradėti gydymą rekomenduojama 24 mg doze, po to dozę reikia dar koreguoti remiantis individualiu toleravimu. HCK Baltosios rasės ≥ 75 metų amžiaus pacientai vyrai ar moterys, ar asmenys, kuriems gydymo pradžioje pasireiškė sunkesnis kepenų pažeidimas (6 balai pagal Child-Pugh A, palyginti su 5 balais), gydymą lenvatinibu toleravo prasčiau. Hepatoceliuline karcinoma sergantiems pacientams, jei jiems nepasireiškė vidutinio sunkumo ar sunkus kepenų pažeidimas ar sunkus inkstų nepakankamumas, gydymą reikia pradėti skiriant rekomenduojamą pradinę 8 mg dozę (dvi 4 mg kapsules), kai kūno svoris < 60 kg, ir 12 mg dozę (tris 4 mg kapsules), kai kūno svoris ≥ 60 kg, vėliau dozę reikia koreguoti atsižvelgiant į tai, kaip pacientas toleruoja gydymą. Pacientai, sergantys hipertenzija Kraujospūdį reikia atidžiai kontroliuoti prieš pradedant gydymą lenvatinibu ir reguliariai stebėti gydymo metu (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Pacientai, kurių kepenų funkcija sutrikusi DSK Pacientams, kuriems yra lengvas (A klasės pagal Child-Pugh) arba vidutinio sunkumo (B klasės pagal Child-Pugh) kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti remiantis kepenų funkcija nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus (C klasės pagal Child-Pugh) kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė dozė yra 14 mg, vartojama kartą per parą. Gali reikėti toliau koreguoti dozę, remiantis individualiu toleravimu. Taip pat žr. 4.8 skyriuje. HCK Hepatoceliulinės karcinomos tyrime dalyvavusių pacientų populiacijose dėl kepenų funkcijos dozės koreguoti nereikėjo pacientams su lengvu kepenų funkcijos sutrikimu (Child-Pugh A). Turimų labai ribotų duomenų nepakanka pateikti dozavimo rekomendacijų hepatoceliuline karcinoma sergantiems pacientams, kuriems kepenų funkcija yra vidutiniškai sutrikusi (Child-Pugh B). Šiuos pacientus rekomenduojama bendrai stebėti dėl saugumo (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Sunkų kepenų nepakankamumą patiriantiems pacientams (Child-Pugh C) lenvatinibas netirtas, šiems pacientams vaistinio preparato vartoti nerekomenduojama. EK Duomenų apie lenvatinibo ir pembrolizumabo derinį pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, yra nedaug. Pacientams, kuriems yra lengvas (Child-Pugh A) ar vidutinio sunkumo (Child-Pugh B) kepenų funkcijos sutrikimas, pradinės derinio dozės koreguoti, atsižvelgiant į kepenų funkciją, nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus (Child-Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė lenvatinibo dozė yra 10 mg, vartojama vieną kartą per parą. Žr. pembrolizumabo dozavimo charakteristikų santrauką pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Atsižvelgiant į individualų toleravimą, gali prireikti toliau koreguoti dozę. Pacientai, kurių inkstų funkcija sutrikusi DSK Pacientams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti remiantis inkstų funkcija nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė dozė yra 14 mg, vartojama kartą per parą. Gali reikėti toliau koreguoti dozę, remiantis individualiu toleravimu. Pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga, neištirti, todėl šiems pacientams lenvatinibo vartoti nerekomenduojama (taip pat žr. 4.8 skyrių). HCK Dėl inkstų funkcijos dozės koreguoti nereikėjo nesunkų ir vidutinio sunkumo inkstų nepakankamumą patiriantiems pacientams. Turimų duomenų nepakanka pateikti dozavimo rekomendacijų hepatoceliuline karcinoma sergantiems pacientams su sunkiai sutrikusia inkstų funkcija. EK Pacientams, kuriems yra lengvas ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti, atsižvelgiant į inkstų funkciją, nereikia. Pacientams, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, rekomenduojama pradinė dozė yra 10 mg lenvatinibo, vartojamo vieną kartą per parą. Žr. pembrolizumabo dozavimo charakteristikų santrauką pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Atsižvelgiant į individualų toleravimą, gali prireikti toliau koreguoti dozę. Pacientai, sergantys galutinės stadijos inkstų liga, nebuvo tirti, todėl šiems pacientams lenvatinibo vartoti nerekomenduojama. Senyvų žmonių populiacija Pradinės dozės koreguoti remiantis amžiumi nereikia. Duomenų apie vartojimą ≥ 75 metų pacientams nepakanka (žr. 4.8 skyrių). Vaikų populiacija Lenvatinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 2 iki < 18 metų amžiaus neištirti. Šiuo metu turimi duomenys pateikiami 4.8, 5.1 ir 5.2 skyriuose, tačiau dozavimo rekomendacijų pateikti negalima. Dėl tyrimais su gyvūnais nustatyto galimo pavojaus saugumui lenvatinibo negalima vartoti jaunesniems nei 2 metų vaikams, kadangi yra abejonių dėl saugumo (žr. 5.3 skyrių). Rasė Pradinės dozės koreguoti remiantis rase nereikia (žr. 5.2 skyrių). Duomenų apie vartojimą pacientams, kurie yra ne europidų ar azijiečių etninės kilmės, nepakanka (taip pat žr. 4.8 skyrių). Vartojimo metodas Lenvatinibas skirtas vartoti per burną. Kapsules reikia vartoti kasdien maždaug tuo pat metu, valgio metu arba nevalgius (žr. 5.2 skyrių). Globėjai turi neatidaryti kapsulės, kad būtų išvengta pakartotinės kapsulės turinio ekspozicijos. Lenvatinibo kapsulę galima praryti visą, užgeriant vandeniu. Pacientams, kuriems sunku nuryti, reikėtų vartoti kitus vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra lenvatinibo. Kaip vartoti kartu su pembrolizumabu, žr. pembrolizumabo preparato charakteristikų santrauką.

Hipertenzija Lenvatinibu gydomiems pacientams nustatyta hipertenzija, paprastai pasireiškianti anksti gydymo eigoje (žr. 4.8 skyrių). Kraujospūdį (KS) reikia tinkamai kontroliuoti prieš pradedant gydymą lenvatinibu ir, jei pacientams yra hipertenzija, mažiausiai 1 savaitę iki gydymo lenvatinibu jiems reikia vartoti stabilią antihipertenzinio vaistinio preparato dozę. Pranešta sunkių komplikacijų dėl prastai suvaldytos hipertenzijos, įskaitant aortos disekaciją. Svarbu hipertenziją anksti aptikti ir veiksmingai gydyti, kad būtų sumažinta būtinybė laikinai sustabdyti lenvatinibo vartojimą ir mažinti dozę. Gydymą antihipertenziniais vaistiniais preparatais reikia pradėti, kai tik patvirtinamas padidėjęs KS. KS reikia tikrinti praėjus 1 savaitei nuo gydymo lenvatinibu pradžios, po to pirmuosius 2 mėnesius kas 2 savaites, po to kas mėnesį. Antihipertenzinis gydymas turi būti parenkamas individualiai pagal paciento klinikinę būklę ir turi atitikti standartinę medicininę praktiką. Tiriamiesiems, kurių kraujo spaudimas anksčiau buvo normalus, pastebėjus padidėjusį KS, reikia pradėti monoterapiją vienu iš antihipertenzinių vaistų klasės vaistinių preparatų. Tiriamiesiems, kurie jau vartoja antihipertenzinį vaistinį preparatą, jei reikia, galima padidinti vartojamo vaistinio preparato dozę arba papildomai skirti vieną ar kelis kitos antihipertenzinių vaistų klasės vaistinius preparatus. Jei reikia, gydykite hipertenziją, kaip rekomenduojama 5 lentelėje. 5 lentelė. Rekomenduojamas hipertenzijos gydymas | 5 lentelė. Rekomenduojamas hipertenzijos gydymas Kraujo spaudimo (KS) lygis | Rekomenduojamas veiksmas Sistolinis KS nuo ≥ 140 mmHg iki < 160 mmHg arba diastolinis KS nuo ≥ 90 mmHg iki < 100 mmHg | Toliau vartokite lenvatinibo ir pradėkite antihipertenzinį gydymą, jei dar nepradėtas ARBA toliau vartokite lenvatinibo ir padidinkite dabar vartojamą antihipertenzinio vaistinio preparato dozę arba pradėkite papildomą antihipertenzinį gydymą Sistolinis KS ≥ 160 mmHg arba diastolinis KS ≥ 100 mmHg, nepaisant optimalaus antihipertenzinio gydymo | 1. Atidėkite lenvatinibo vartojimą 2. Kai sistolinis KS yra ≤ 150 mmHg, diastolinis KS yra ≤ 95 mmHg ir pacientas vartoja stabilią antihipertenzinio vaistinio preparato dozę mažiausiai 48 valandas, tęskite lenvatinibo vartojimą sumažinta doze (žr. 4.2 skyrių) Gyvybei pavojingos pasekmės (piktybinė hipertenzija, neurologiniai sutrikimai arba hipertenzinė krizė) | Reikalinga skubi intervencija. Nutraukite lenvatinibo vartojimą ir pradėkite atitinkamą medicininį gydymą. Aneurizmos ir arterijų disekacijos KEAF reakcijų sekos inhibitorių vartojimas gali skatinti aneurizmų ir (arba) arterijos disekacijų formavimąsi pacientams, kuriems diagnozuota arba nediagnozuota hipertenzija. Prieš pradedant gydyti lenvatinibu, reikia atidžiai įvertinti šią riziką pacientams, kuriems nustatyta tokių rizikos veiksnių, kaip hipertenzija arba anksčiau diagnozuota aortos aneurizma. Proteinurija Lenvatinibu gydomiems pacientams nustatyta proteinurija, paprastai pasireiškianti anksti gydymo eigoje (žr. 4.8 skyrių). Reikia reguliariai stebėti baltymo kiekį šlapime. Šlapimo tyrimu aptikus ≥ 2+ proteinuriją, gali reikėti laikinai sustabdyti ar visiškai nutraukti vaistinio preparato vartojimą arba koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Lenvatinibą vartojantiems pacientams buvo nustatyta nefrozinio sindromo atvejų. Pasireiškus nefroziniam sindromui, lenvatinibo vartojimą reikia nutraukti. Toksinis poveikis kepenims Lenvatinibu gydomiems DSK sergantiems pacientams dažniausiai nustatytos su kepenimis susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo padidėjęs alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumas, padidėjęs aspartataminotransferazės (AST) aktyvumas ir padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje. Lenvatinibu gydomiems DSK sergantiems pacientams nustatytas kepenų nepakankamumas ir ūminis hepatitas (< 1 %; žr. 4.8 skyrių). Kepenų nepakankamumo atvejai paprastai nustatyti pacientams, sergantiems progresuojančia metastazuojančia kepenų liga. REFLECT tyrime HCK sergantiems lenvatinibu gydytiems pacientams dažniau buvo registruojamos su kepenimis susijusios nepageidaujamos reakcijos, įskaitant hepatinę encefalopatiją ir kepenų nepakankamumą (su mirtinomis reakcijomis) (žr. 4.8 skyrių), palyginti su sorafenibu gydytais pacientais. Sunkesnį kepenų nepakankamumą ir (arba) didesnę neigiamą naviko įtaką patiriantiems pacientams grėsė didesnė hepatinės encefalopatijos ir kepenų nepakankamumo išsivystymo rizika. Hepatinė encefalopatija taip pat dažniau vystėsi 75 metų amžiaus ir vyresniems pacientams. Maždaug pusė kepenų nepakankamumo ir trečdalis hepatinės encefalopatijos atvejų užregistruota pacientams, kurių liga progresavo. Duomenų apie HCK sergančius pacientus, kuriems pasireiškė vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumas (B pagal Child-Pugh yra labai nedaug, o duomenų apie HCK pacientus su sunkiu kepenų nepakankamumu (C pagal Child-Pugh) šiuo metu nėra. Kadangi lenvatinibas daugiausia metabolizuojamas kepenyse, tikėtina, kad vaistinio preparato poveikis vidutinį ar sunkų kepenų nepakankamumą patiriantiems pacientams sustiprėja. EK atveju su kepenimis susijusios nepageidaujamos reakcijos, apie kurias dažniausiai pranešta pacientams, gydytiems lenvatinibu ir pembrolizumabu, buvo alaninaminotransferazės (ALT) ir aspartataminotransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas. Buvo pranešta apie kepenų nepakankamumą ir hepatitą (< 1 %; žr. 4.8 skyrių) pacientams, sergantiems EC, gydytiems lenvatinibu ir pembrolizumabu. Nesunkų ar vidutinio sunkumo kepenų nepakankamumą patiriančius pacientus reikia stebėti bendro saugumo sumetimais (žr. 4.4 ir 5.2 skyrius). Kepenų funkcijos tyrimus reikia atlikti prieš pradedant gydymą, po to pirmuosius 2 mėnesius kas 2 savaites, po to gydymo metu kas mėnesį. Reikia stebėti, ar HCK sergantiems pacientams neblogėja kepenų funkcija, ar nesivysto hepatinė encefalopatija. Toksinio poveikio kepenims atveju gali reikėti laikinai sustabdyti ar visiškai nutraukti vaistinio preparato vartojimą arba koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Inkstų nepakankamumas ir funkcijos sutrikimas Lenvatinibu gydomiems pacientams nustatytas inkstų funkcijos sutrikimas ir nepakankamumas (žr. 4.8 skyrių). Pirminis nustatytas rizikos veiksnys buvo dehidratacija ir (arba) hipovolemija, kurią sukėlė toksinis poveikis virškinimo traktui. Reikia aktyviai valdyti toksinį poveikį virškinimo traktui, siekiant sumažinti inkstų funkcijos sutrikimo arba nepakankamumo pasireiškimo riziką. Gali reikėti laikinai sustabdyti ar visiškai nutraukti vaistinio preparato vartojimą arba koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Jeigu pacientams yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, reikia koreguoti pradinę lenvatinibo dozę (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius) Viduriavimas Lenvatinibu gydomiems pacientams dažnai nustatytas viduriavimas, paprastai pasireiškiantis anksti gydymo eigoje (žr. 4.8 skyrių). Kad būtų išvengta dehidratacijos, reikia nedelsiant pradėti mediciniškai gydyti viduriavimą. Jei nepaisant medicininio gydymo išlieka 4 laipsnio viduriavimas, lenvatinibo vartojimą reikia visiškai nutraukti. Širdies disfunkcija Lenvatinibu gydomiems pacientams nustatytas širdies nepakankamumas (< 1 %) ir sumažėjusi kairiojo skilvelio išstūmimo frakcija (žr. 4.8 skyrių). Reikia stebėti, ar pacientams nepasireiškia širdies dekompensacijos klinikiniai simptomai ar požymiai, nes gali reikėti laikinai sustabdyti ar visiškai nutraukti vaistinio preparato vartojimą arba koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Grįžtamosios užpakalinės encefalopatijos sindromas (GUES) / grįžtamosios užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas (GULS) Lenvatinibu gydomiems pacientams nustatytas GUES, dar vadinamas GULS (< 1 %; žr. 4.8 skyrių). GUES yra neurologinis sutrikimas, kuris gali pasireikšti galvos skausmu, traukuliais, letargija, sumišimu, pakitusia psichine būkle, aklumu ir kitais regos ar neurologiniais sutrikimais. Gali pasireikšti lengva ar sunki hipertenzija. GUES diagnozei patvirtinti reikia atlikti magnetinio rezonanso tyrimą. Reikia imtis atitinkamų priemonių kraujospūdžiui kontroliuoti (žr. 4.4 skyrių). Pacientams, kuriems yra GUES požymių ar simptomų, gali reikėti laikinai stabdyti ar visiškai nutraukti vaistinio preparato vartojimą arba koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Arterinė tromboembolija Lenvatinibu gydomiems pacientams nustatyta arterinė tromboembolija (cerebrovaskulinis reiškinys, praeinantysis smegenų išemijos priepuolis ir miokardo infarktas) (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems per ankstesnius 6 mėnesius buvo arterinė tromboembolija, lenvatinibo vartojimas neištirtas, todėl tokiems pacientams jį reikia vartoti atsargiai. Sprendimas skirti gydymą turi būti priimtas remiantis konkretaus paciento naudos ir rizikos įvertinimu. Atsiradus arterijų trombozės reiškiniui, lenvatinibo vartojimą reikia nutraukti. Vaisingos moterys Per gydymo lenvatinibu laikotarpį ir dar mėnesį nutraukus gydymą vaisingos moterys turi naudoti labai veiksmingą kontracepcijos metodą (žr. 4.6 skyrių). Šiuo metu nežinoma, ar lenvatinibas, vartojamas kartu su geriamaisiais kontraceptikais, didina tromboembolinių reiškinių riziką. Hemoragija Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato registracijos nustatyti sunkaus su naviku susijusio kraujavimo atvejai, įskaitant mirtimi pasibaigusius kraujavimo reiškinius (žr. 4.8 skyrių). Stebėjimo po vaistinio preparato registracijos laikotarpiu sunkūs ir mirtimi pasibaigę kraujavimo iš miego arterijos atvejai dažniau nustatyti pacientams, kuriems buvo anaplastinė skydliaukės karcinoma, nei diferencijuota skydliaukės karcinoma ar kitų tipų navikai. Dėl galimos sunkaus kraujavimo, susijusio su naviko traukimusi / nekroze po gydymo lenvatinibu, rizikos reikia atsižvelgti į naviko invazijos / infiltracijos į pagrindines kraujagysles (pvz., miego arteriją) laipsnį. Kai kurie kraujavimo atvejai nustatyti naviko susitraukimo ir fistulės, pvz., trachėjos ir stemplės fistulių, susidarymo fone. Kai kuriems pacientams, kuriems buvo arba nebuvo smegenų metastazių, nustatyti mirtino intrakranijinio kraujavimo atvejai. Taip pat buvo nustatytas kraujavimas ne smegenyse, o kitose vietose (pvz., trachėjoje, pilve, plaučiuose). Pranešta apie vieną HCK sergančio paciento mirtimi pasibaigusį kraujavimą iš kepenų naviko. Prieš pradedant gydyti lenvatinibu vadovaujantis standartine praktika ciroze sergantiems pacientams reikia atlikti stemplės varikozinių venų tyrimą ir taikyti reikiamą gydymą. Kraujavimo atveju gali reikėti laikinai ar visiškai nutraukti vaistinio preparato vartojimą arba koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių, 4 lentelę). Virškinimo trakto perforacija bei fistulių susidarymas Lenvatinibu gydomiems pacientams nustatyta virškinimo trakto perforacija bei fistulių susidarymas (žr. 4.8 skyrių). Daugumoje atvejų virškinimo trakto perforacija bei fistulių susidarymas nustatytas pacientams, kuriems buvo rizikos veiksnių, pvz., anksčiau atlikta operacija arba taikyta radioterapija. Virškinimo trakto perforacijos bei fistulių susidarymo atveju gali reikėti laikinai ar visiškai nutraukti vaistinio preparato vartojimą arba koreguoti dozę (žr. 4.2 skyrių). Ne virškinimo trakto fistulė Gydant lenvatinibu pacientams gali būti padidėjusi fistulių susidarymo rizika. Klinikinių tyrimų metu ir po vaistinio preparato registracijos nustatyti fistulių susidarymo ar padidėjimo ne skrandyje ar žarnyne, o kitose kūno srityse (pvz., trachėjos, trachėjos ir stemplės, stemplės, odos, moters lyties organų fistulės) atvejai. Be to, buvo nustatytas pneumotoraksas su aiškiais bronchų-pleuros fistulės požymiais arba be jų. Buvo keletas pranešimų apie fistulę ir pneumotoraksą, susijusių su naviko regresija arba nekroze. Tarp rizikos veiksnių gali būti anksčiau atlikta operacija ir radioterapija. Plaučių metastazės taip pat gali padidinti pneumotorakso riziką. Pacientams, kuriems yra fistulių, gydymo lenvatinibu pradėti negalima, kad būtų išvengta pasunkėjimo; pacientams, kuriems yra stemplės arba trachėjos ir bronchų fistulė arba bet kokia 4 laipsnio fistulė, lenvatinibo vartojimą reikia visiškai nutraukti (žr. 4.2 skyrių); informacijos apie laikiną vartojimo nutraukimą arba dozės mažinimą gydant kitus reiškinius nepakanka, tačiau kai kuriais atvejais nustatytas pasunkėjimas ir reikia imtis atsargumo priemonių. Lenvatinibas, kaip ir kitos tos pačios klasės vaistiniai preparatai, gali neigiamai veikti žaizdų gijimą. Pailgėjęs QT intervalas Lenvatinibu gydomiems pacientams dažniau nei placebą vartojusiems pacientams nustatytas pailgėjęs QT / QTc intervalas (žr. 4.8 skyrių). Visiems pacientams gydymo pradžioje ir reguliariai per gydymo laikotarpį reikia stebėti elektrokardiogramas, ypatingą dėmesį skiriant pacientams, kuriems nustatytas įgimtas ilgo QT intervalo sindromas, stazinis širdies nepakankamumas, bradiaritmijos, taip pat pacientams, vartojantiems vaistinių preparatų, kurie ilgina QT intervalą, įskaitant Ia ir III klasės antiaritminius vaistinius preparatus. Atsiradus > 500 ms QT intervalo pailgėjimui, lenvatinibo vartojimą reikia atidėti. Lenvatinibo vartojimą reikia tęsti sumažinta doze, kai QTc intervalo pailgėjimas pasieks < 480 ms arba pradinį lygį. Elektrolitų sutrikimai, pvz., hipokalemija, hipokalcemija arba hipomagnezemija, didina QT pailgėjimo riziką, todėl visiems pacientams reikia stebėti elektrolitų anomalijas ir jas koreguoti prieš pradedant gydymą. Per gydymo laikotarpį reikia periodiškai stebėti elektrolitų (magnio, kalio ir kalcio) kiekį. Mažiausiai kas mėnesį reikia tikrinti kalcio kiekį kraujyje ir, jei reikia, gydymo lenvatinibu metu reikia papildyti kalcio atsargas. Reikia laikinai sustabdyti lenvatinibo vartojimą arba, jei reikia, koreguoti jo dozę, priklausomai nuo būklės sunkumo, EKG pokyčių ir hipokalcemijos išlikimo. Skydliaukę stimuliuojančio hormono slopinimo sutrikimas / skydliaukės disfunkcija Lenvatinibu gydomiems pacientams nustatyta hipotirozės atvejų (žr. 4.8 skyrių). Skydliaukės funkciją reikia stebėti prieš pradedant gydymą ir periodiškai viso gydymo lenvatinibu metu. Hipotirozę reikia gydyti laikantis standartinės medicininės praktikos, kad būtų palaikoma eutiroidinė būklė. Lenvatinibas trikdo egzogeninį skydliaukės veiklos slopinimą (žr. 4.8 skyrių). Reikia reguliariai stebėti skydliaukę stimuliuojančio hormono (SSH) kiekį ir koreguoti skydliaukės hormonų vartojimą, kad būtų pasiektas tinkamas SSH kiekis pagal siekiamą paciento gydymo rezultatą. Žaizdų gijimo komplikacijos Nebuvo atlikta jokių formalių tyrimų dėl lenvatinibo poveikio žaizdų gijimui. Buvo pranešta apie sulėtėjusį žaizdų gijimą pacientams, vartojantiems lenvatinibo. Pacientams, kuriems atliekamos sunkios chirurginės procedūros, reikėtų įvertinti galimybę laikinai nutraukti lenvatinibo vartojimą. Klinikinė patirtis dėl to, kada tikslingiausia vėl pradėti vartoti lenvatinibo po sunkių chirurginių procedūrų, yra ribota. Todėl sprendimą pratęsti lenvatinibo vartojimą po sunkios chirurginės procedūros reikia priimti pagal klinikinį atitinkamos žaizdos gijimo įvertinimą. Žandikaulio osteonekrozė (ŽON) Buvo pranešta apie žandikaulio osteonekrozės atvejus lenvatinibu gydytiems pacientams. Apie tam tikrus atvejus buvo pranešta pacientams, kuriems anksčiau arba tuo pačiu metu buvo taikytas antirezorbcinis kaulų gydymas ir (arba) kurie vartojo kitų angiogenezės inhibitorių, pvz., bevacizumabo, tirozinkinazės inhibitorių (TKI), rapamicinkinazės (angl. mechanistic [mammalia]) target of rapamycin, mTOR) inhibitorių. Todėl reikia būti atsargiems, kai lenvatinibo vartojama vienu metu arba vėliau su antirezorbciniais vaistiniais preparatais ir (arba) kitais angiogenezės inhibitoriais. Invazinės odontologinės procedūros yra nustatytas rizikos veiksnys. Prieš gydant lenvatinibu, reikia atlikti odontologinę patikrą ir atitinkamą profilaktinį dantų gydymą. Pacientams, kuriems anksčiau buvo skiriama arba dabar leidžiama intraveninių bisfosfonatų, reikia vengti, jeigu įmanoma, invazinių odontologinių procedūrų (žr. 4.8 skyrių). Navikų lizės sindromas (NLS) Lenvatinibas gali sukelti NLS, nuo kurio pacientas gali mirti. Prie NLS rizikos veiksnių priskiriama, bet neapsiribojama: didelis navikinių ląstelių skaičius, anksčiau diagnozuotas inkstų nepakankamumas ir dehidratacija. Šiuos pacientus reikia atidžiai stebėti ir gydyti, jeigu yra klinikinių indikacijų, taip pat apsvarstyti būtinybę profilaktiškai skirti skysčių. Ypatingos populiacijos Duomenų apie vartojimą pacientams, kurie yra ne europidų ar azijiečių etninės kilmės, ir ≥ 75 metų pacientams nepakanka. Atsižvelgiant į sumažėjusį lenvatinibo toleravimą azijiečių kilmės ir senyviems pacientams, tokiems pacientams lenvatinibo vartoti reikia atsargiai (žr. 4.8 skyrių). Duomenų apie lenvatinibo vartojimą iš karto po gydymo sorafenibu ar kitais priešvėžiniais vaistiniais preparatais nėra ir, jei tarp šių vaistinių preparatų vartojimo nėra pakankamo išplovimo laikotarpio, gali būti adityvaus toksinio poveikio rizika. Klinikinių tyrimų metu mažiausias išplovimo laikotarpis buvo 4 savaitės. Pacientai, kurių ECOG PS ≥ 2, nebuvo įtraukti į klinikinius tyrimus (išskyrus skydliaukės karcinomą). Natris Šio vaistinio preparato kapsulėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka DSK Dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškiančios ≥ 30 % pacientų) yra hipertenzija (68,6 %), viduriavimas (62,8 %), sumažėjęs apetitas (51,5 %), sumažėjęs svoris (49,1 %), nuovargis (45,8 %), pykinimas (44,5 %), proteinurija (36,9 %), stomatitas (35,8 %), vėmimas (34,5 %), disfonija (34,1 %), galvos skausmas (34,1 %) ir delnų-padų eritrodizestezijos (DPE) sindromas (32,7 %). Hipertenzija ir proteinurija paprastai pasireiškia anksti gydymo lenvatinibu metu (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Didžioji dalis 3 ar 4-ojo laipsnio nepageidaujamų reakcijų pasireiškė per pirmuosius 6 gydymo mėnesius, išskyrus viduriavimą, kuris pasireiškė viso gydymo metu, ir svorio kritimą, kuris paprastai laikui bėgant pasireiškė vis labiau. Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo inkstų nepakankamumas ir funkcijos sutrikimas (2,4 %), arterinės tromboembolijos (3,9 %), širdies nepakankamumas (0,7 %), intrakranijinis naviko kraujavimas (0,7 %), GUES / GULS (0,2 %), kepenų nepakankamumas (0,2 %) ir arterinė tromboembolija (cerebrovaskulinis reiškinys [1,1 %], praeinantysis smegenų išemijos priepuolis [0,7 %] ir miokardo infarktas [0,9 %]). 452 pacientams, sergantiems DSK, nepaveikiama gydymo RAJ, nepageidaujamai reakcijai gydyti buvo mažinama dozė ir nutraukiamas vaistinio preparato vartojimas atitinkamai 63,1 % ir 19,5 % pacientų. Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių dažniausiai reikėjo mažinti dozę (≥ 5 % pacientų), buvo hipertenzija, proteinurija, viduriavimas, nuovargis, DPE, sumažėjęs svoris ir sumažėjęs apetitas. Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių dažniausiai reikėjo nutraukti lenvatinibo vartojimą, buvo proteinurija, astenija, hipertenzija, cerebrovaskulinis reiškinys, viduriavimas ir plaučių embolija. HCK Dažniausiai užregistruotos nepageidaujamos reakcijos (pasireiškusios ≥ 30 % pacientų) buvo hipertenzija (44,0 %), viduriavimas (38,1 %), sumažėjęs apetitas (34,9 %), nuovargis (30,6 %) ir sumažėjęs svoris (30,4 %). Svarbiausios sunkios nepageidaujamos reakcijos buvo kepenų nepakankamumas (2,8 %), hepatinė encefalopatija (4,6 %), kraujavimas iš varikozinių stemplės venų (1,4 %), kraujavimas į smegenis (0,6 %), arterijų tromboembolijos reiškiniai (2,0 %), įskaitant miokardo infarktą (0,8 %), smegenų infarktą (0,4 %) ir smegenų kraujagyslių sutrikimą (0,4 %) bei inkstų funkcijos surikimo ar nepakankamumo reiškiniai (1,4 %). HCK sergantiems pacientams dažniau užregistruota sumažėjusio neutrofilų kiekio atvejų (8,7 % tarp vartojusių lenvatinibo palyginti su kitais ne HCK tipo navikais [1,4 %] sergančiais pacientais); šie atvejai nebuvo susiję su infekcija, sepsiu ar bakteriniu peritonitu. Tarp 496 HCK sergančių pacientų dėl nepageidaujamo poveikio dozę koreguoti (sustabdyti vaistinio preparato vartojimą ar keisti dozę) bei gydymą nutraukti atitinkamai reikėjo 62,3 % ir 20,2 %. Nepageidaujamas poveikis, dėl kurio dažniausiai reikėjo koreguoti dozę (≥ 5 % pacientų), buvo sumažėjęs apetitas, viduriavimas, proteinurija, hipertenzija, nuovargis, delnų-padų eritrodizestezijos (DPE) sindromas ir sumažėjęs trombocitų kiekis. Nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių reikėjo nutraukti lenvatinibo vartojimą, buvo hepatinė encefalopatija, nuovargis, padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje, proteinurija ir kepenų nepakankamumas. EK Lenvatinibo kartu su pembrolizumabu saugumas buvo įvertintas 530 pacientų, sergančių pažengusia EK, vartojusių 20 mg lenvatinibo vieną kartą per parą ir 200 mg pembrolizumabo kas 3 savaites. Dažniausios (pasireiškusios ≥ 20 % pacientų) nepageidaujamos reakcijos buvo hipertenzija (63 %), viduriavimas (57 %), hipotirozė (56 %), pykinimas (51 %), sumažėjęs apetitas (47 %), vėmimas (39 %) ), nuovargis (38 %), sumažėjęs svoris (35 %), artralgija (33 %), proteinurija (29 %), vidurių užkietėjimas (27 %), galvos skausmas (27 %), šlapimo takų infekcija (27 %), disfonija (25 %), pilvo skausmas (23 %), astenija (23 %), delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas (23 %), stomatitas (23 %), anemija (22 %) ir hipomagnezemija (20 %). Dažniausios (pasireiškusios ≥ 5 % pacientų) sunkios (≥ 3 laipsnio) nepageidaujamos reakcijos buvo hipertenzija (37,2 %), svorio sumažėjimas (9,1 %), viduriavimas (8,1 %), padidėjęs lipazės kiekis (7,7 %), sumažėjęs apetitas ( 6,4 %), astenija (6 %), nuovargis (6 %), hipokalemija (5,7 %), anemija (5,3 %) ir proteinurija (5,1 %). Lenvatinibo vartojimą nutraukė 30,6 % pacientų, o lenvatinibo ir pembrolizumabo vartojimą nutraukė 15,3 % pacientų dėl nepageidaujamos reakcijos. Dažniausios (pasireiškusios ≥ 1 % pacientų) nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių buvo nutrauktas lenvatinibo vartojimas, buvo hipertenzija (1,9 %), viduriavimas (1,3 %), astenija (1,3 %), sumažėjęs apetitas (1,3 %), proteinurija (1,3 %) ir sumažėjęs svoris (1,1 %). Dėl nepageidaujamos reakcijos lenvatinibo vartojimą nutraukė 63,2 % pacientų. Dėl nepageidaujamos reakcijos lenvatinibo ir pembrolizumabo dozę nutraukė 34,3 % pacientų. Dažniausios (pasireiškusios ≥ 5 % pacientų) nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių buvo nutrauktas lenvatinibo vartojimas, buvo hipertenzija (12,6 %), viduriavimas (11,5 %), proteinurija (7,2 %), vėmimas (7 %), nuovargis (5,7 %), ir sumažėjęs apetitas (5,7 %). Dėl nepageidaujamų reakcijų lenvatinibo dozę sumažino 67,0 % pacientų. Dažniausios (pasireiškusios ≥ 5 % pacientų) nepageidaujamos reakcijos, dėl kurių sumažėjo lenvatinibo dozė, buvo hipertenzija (16,2 %), viduriavimas (12,5 %), delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas (9,1 %), nuovargis (8,7 %), proteinurija (7,7 %), sumažėjęs apetitas (6,6 %), pykinimas (5,5 %), astenija (5,1 %) ir sumažėjęs svoris (5,1 %). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Lenvatinibo kaip monoterapijos saugumo profilis, pagrįstas 452 DSK sergančių pacientų ir 496 HCK sergančių pacientų duomenimis; leidžia apibūdinti tik bendrąsias nepageidaujamas DSK ir HCK sergančių pacientų reakcijas. Šiame skyriuje pateiktos nepageidaujamos reakcijos pagrįstos pacientų, sergančių ir DSK, ir HCK, saugumo duomenimis (žr. 5.1 skyrių). Lenvatinibo, kaip kombinuoto gydymo, saugumo profilis pagrįstas 530 EK pacientų, gydytų lenvatinibu kartu su pembrolizumabu, duomenimis (žr. 5.1 skyrių). Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos DSK, HCK ir EK klinikinių tyrimų metu, bei tos, apie kurias buvo pranešta po to, kai lenvatinibas buvo pateiktas į rinką, pateiktos 6 lentelėje. Nepageidaujamos reakcijos dažnio kategorija atspindi konservatyviausią dažnio apskaičiavimą remiantis atskiromis populiacijomis. Nepageidaujamos reakcijos, kurios gali pasireikšti vartojant vien tik lenvatinibo arba taikant kombinuotą gydymą, gali atsirasti vartojant šių vaistinių preparatų kartu, net jei apie šias reakcijas nebuvo pranešta atliekant klinikinius kombinuoto gydymo tyrimus. Papildomos informacijos apie saugumą, kai lenvatinibas vartojamas kartu su pembrolizumabu, rasite atitinkamo kombinuoto gydymo komponento (pembrolizumabo) preparato charakteristikų santraukoje. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10); dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100); retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000) labai retas (nuo < 1/10 000) nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio kategorijoje nepageidaujamas poveikis pateikiamas mažėjančio sunkumo tvarka. 6 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta pacientams, gydytiems lenvatinibu§ | 6 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta pacientams, gydytiems lenvatinibu§ | 6 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta pacientams, gydytiems lenvatinibu§ | 6 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, apie kurias pranešta pacientams, gydytiems lenvatinibu§ Organų sistemų klasė (MedDRA terminologija) | Lenvatinibo monoterapija | Derinys su pembrolizumabu | Derinys su pembrolizumabu Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažnas | Šlapimo takų infekcija | Šlapimo takų infekcija | Šlapimo takų infekcija Nedažnas | Tarpvietės abscesas | Tarpvietės abscesas | Tarpvietės abscesas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažnas | Trombocitopenijaa,‡ Limfopenijaa,‡ Leukopenijaa,‡ Neutropenijaa,‡ | Trombocitopenijaa,‡ Limfopenijaa,‡ Leukopenijaa,‡ Neutropenijaa,‡ Anemija | Trombocitopenijaa,‡ Limfopenijaa,‡ Leukopenijaa,‡ Neutropenijaa,‡ Anemija Nedažnas | Blužnies infarktas | | Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai Labai dažnas | Hipotiroidizmas Padidėjęs skydliaukę stimuliuojančio hormono kiekis kraujyje*,‡ | Hipotiroidizmas Padidėjęs skydliaukę stimuliuojančio hormono kiekis kraujyje* Hipertiroidizmas | Hipotiroidizmas Padidėjęs skydliaukę stimuliuojančio hormono kiekis kraujyje* Hipertiroidizmas Dažnas | | Antinksčių nepakankamumas | Antinksčių nepakankamumas Nedažnas | Antinksčių nepakankamumas | | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Labai dažnas | Hipokalcemija*,‡ Hipokalemija‡ Hipercholesterolemijab, ‡ Hipomagnezemijab, ‡ Sumažėjęs svoris Sumažėjęs apetitas | Hipokalcemija*,‡ Hipokalemija‡ Hipercholesterolemijab, ‡ Hipomagnezemijab, ‡ Sumažėjęs svoris Sumažėjęs apetitas | Hipokalcemija*,‡ Hipokalemija‡ Hipercholesterolemijab, ‡ Hipomagnezemijab, ‡ Sumažėjęs svoris Sumažėjęs apetitas Dažnas | Dehidratacija | Dehidratacija | Dehidratacija Retas | Navikų lizės sindromas† | Navikų lizės sindromas† | Navikų lizės sindromas† Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Labai dažnas | Nemiga | | Dažnas | | Nemiga | Nemiga Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas | Svaigulys Galvos skausmas Disgeuzija | Svaigulys Galvos skausmas Disgeuzija | Svaigulys Galvos skausmas Disgeuzija Dažnas | Smegenų kraujotakos sutrikimas† | | Nedažnas | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Monoparezė Praeinantis išemijos priepuolis | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Smegenų kraujotakos sutrikimas† Monoparezė Praeinantis išemijos priepuolis | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas Smegenų kraujotakos sutrikimas† Monoparezė Praeinantis išemijos priepuolis Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažnas | Miokardo infarktasc,† Širdies nepakankamumas Pailgėjęs elektrokardiogramos QT intervalas Sumažėjusi išstūmimo frakcija | Pailgėjęs elektrokardiogramos QT intervalas | Pailgėjęs elektrokardiogramos QT intervalas Nedažnas | | Miokardo infarktasc,† Širdies nepakankamumas Sumažėjusi išstūmimo frakcija | Miokardo infarktasc,† Širdies nepakankamumas Sumažėjusi išstūmimo frakcija Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Labai dažnas | Kraujavimasd,*,† Hipertenzijae,* Hipotenzija | Kraujavimasd,*,† Hipertenzijae,* | Kraujavimasd,*,† Hipertenzijae,* Dažnas | | Hipotenzija | Hipotenzija Nežinomas | Aneurizmos ir arterijų disekacijos | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažnas | Disfonija | Disfonija | Disfonija Dažnas | Plaučių embolija† | Plaučių embolija† | Plaučių embolija† Nedažnas | Pneumotoraksas | Pneumotoraksas | Pneumotoraksas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas | Viduriavimas Virškinimo trakto ir pilvo skausmaif Vėmimas Pykinimas Burnos uždegimasg Burnos skausmash Vidurių užkietėjimas Dispepsija Burnos sausmė Padidėjęs lipazės aktyvumas‡ Padidėjęs amilazės aktyvumas‡ | Viduriavimas Virškinimo trakto ir pilvo skausmaif Vėmimas Pykinimas Burnos uždegimasg Burnos skausmash Vidurių užkietėjimas Burnos sausmė Padidėjęs lipazės aktyvumas‡ Padidėjęs amilazės aktyvumas‡ | Viduriavimas Virškinimo trakto ir pilvo skausmaif Vėmimas Pykinimas Burnos uždegimasg Burnos skausmash Vidurių užkietėjimas Burnos sausmė Padidėjęs lipazės aktyvumas‡ Padidėjęs amilazės aktyvumas‡ Dažnas | Išangės fistulė Pilvo pūtimas Virškinimo trakto perforacija | Pankreatitasi Pilvo pūtimas Dispepsija Kolitas Virškinimo trakto perforacija | Pankreatitasi Pilvo pūtimas Dispepsija Kolitas Virškinimo trakto perforacija Nedažnas | Pankreatitasi Kolitas | Išangės fistulė | Išangės fistulė Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Labai dažnas | Padidėjęs bilirubino kiekis kraujyjej,*,‡ Hipoalbuminemijaj,*,‡ Padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas*‡ Padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas*,‡ Padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje‡ Padidėjęs gamaglutamiltransferazės aktyvumas‡ | Padidėjęs bilirubino kiekis kraujyjej,*,‡ Hipoalbuminemijaj,*,‡ Padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas*‡ Padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas*,‡ Padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje‡ | Padidėjęs bilirubino kiekis kraujyjej,*,‡ Hipoalbuminemijaj,*,‡ Padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas*‡ Padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas*,‡ Padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje‡ Dažnas | Kepenų nepakankamumask,*, † Kepenų encefalopatijal,*, † Nenormali kepenų funkcija Cholecistitas | Cholecistitas Nenormali kepenų funkcija Padidėjęs gama-glutamiltransferazės aktyvumas | Cholecistitas Nenormali kepenų funkcija Padidėjęs gama-glutamiltransferazės aktyvumas Nedažnas | Kepenų ląstelių pažaida/hepatitasm | Kepenų nepakankamumask,*, † Kepenų encefalopatijal,* ,† Kepenų ląstelių pažeidimas/hepatitasm | Kepenų nepakankamumask,*, † Kepenų encefalopatijal,* ,† Kepenų ląstelių pažeidimas/hepatitasm Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnas | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas Išbėrimas Alopecija | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas Išbėrimas | Delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas Išbėrimas Dažnas | Hiperkeratozė | Alopecija | Alopecija Nedažnas | | Hiperkeratozė | Hiperkeratozė Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnas | Nugaros skausmas Artralgija Mialgija Galūnių skausmas Skeleto ir raumenų skausmas | Nugaros skausmas Artralgija Mialgija Galūnių skausmas | Nugaros skausmas Artralgija Mialgija Galūnių skausmas Dažnas | | Skeleto ir raumenų skausmas | Skeleto ir raumenų skausmas Nedažnas | Žandikaulio osteonekrozė | | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Labai dažnas | Proteinurija* Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje‡ | Proteinurija* Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje‡ | Proteinurija* Padidėjęs kreatinino kiekis kraujyje‡ Dažnas | Inkstų nepakankamumasn,*,† Inkstų funkcijos sutrikimas* Padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje | Inkstų nepakankamumasn,*,† | Inkstų nepakankamumasn,*,† Nedažnas | Nefrozinis sindromas | Inkstų funkcijos sutrikimas* Padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje | Inkstų funkcijos sutrikimas* Padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnas | Nuovargis Astenija Periferinė edema | Nuovargis Astenija Periferinė edema | Nuovargis Astenija Periferinė edema Dažnas | Negalavimas | Negalavimas | Negalavimas Nedažnas | Sutrikęs gijimas | Sutrikęs gijimas | Sutrikęs gijimas Nežinomas | Ne virškinimo trakto fistulėo | | §: Nepageidaujamų reakcijų dažnis, pateiktas 6 lentelėje, gali būti ne visiškai priskirtinas vien tik lenvatinibui, bet gali būti susijęs su pagrindine liga ar kitais kartu vartojamais vaistiniais preparatais. *: Žr. 4.8 skyrių „Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas“. †: Įeina atvejai, pasibaigę mirtimi. ‡: Dažnis pagrįstas laboratoriniais duomenimis. Buvo apjungti toliau nurodyti terminai: a: Trombocitopenija apima trombocitopeniją ir sumažėjusį trombocitų skaičių. Neutropenija apima neutropeniją ir sumažėjusį neutrofilų skaičių. Leukopenija apima leukopeniją ir sumažėjusį baltųjų kraujo ląstelių skaičių. Limfopenija apima limfopeniją ir sumažėjusį limfocitų skaičių. b: Hipomagnezemija apima hipomagnezemiją ir sumažėjusį magnio kiekį kraujyje. Hipercholesterolemija apima hipercholesterolemiją ir padidėjusį cholesterolio kiekį kraujyje. c: Miokardo infarktas apima miokardo infarktą ir ūminį miokardo infarktą. d: Apima visus kraujavimo terminus. Kraujavimo atvejų, kurie pasireiškė 5 ar daugiau DSK sergančių pacientų, pavadinimai: kraujavimas iš nosies, atsikosėjimas krauju, hematurija, kraujas išmatose, sumušimas, dantenų kraujavimas, petechijos, kraujavimas iš plaučių, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, kraujas šlapime, kraujosruva ir kraujavimas iš makšties. Kraujavimo atvejų, kurie pasireiškė 5 ar daugiau HCK sergančių pacientų, pavadinimai: kraujavimas iš nosies, hematurija, kraujavimas iš dantenų, atsikosėjimas krauju, kraujavimas iš varikozinių stemplės venų, kraujavimas iš hemorojaus mazgų, kraujavimas iš burnos, kraujavimas iš tiesiosios žarnos, kraujavimas iš viršutinės virškinimo trakto dalies. e: Hipertenzija apima hipertenziją, hipertenzinę krizę, padidėjusį diastolinį kraujo spaudimą, ortostatinę hipertenziją ir padidėjusį kraujospūdį. f: Virškinimo trakto bei pilvo skausmas apima pilvo diskomfortą, pilvo skausmą, apatinės pilvo dalies skausmą, viršutinės pilvo dalies skausmą, pilvo jautrumą, diskomfortą epigastriumo srityje ir virškinimo trakto skausmą. g: Burnos uždegimas apima aftinį stomatitą, aftinę opą, dantenų eroziją, dantenų išopėjimą, burnos gleivinės pūsleles, stomatitą, glositą, burnos išopėjimą ir gleivinės uždegimą. h: Burnos skausmas apima burnos skausmą, liežuvio skausmą, dantenų skausmą, nemalonų pojūtį burnoje ir gerklėje, burnos ir ryklės skausmą bei liežuvio diskomfortą. i: Pankreatitas apima pankreatitą ir ūminį pankreatitą. j: Padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje apima hiperbilirubinemiją, padidėjusį bilirubino kiekį kraujyje, geltą ir padidėjusį netiesioginio bilirubino kiekį. Hipoalbuminemija apima hipoalbuminemiją ir sumažėjusį albuminų kiekį kraujyje. k: Kepenų nepakankamumas apima kepenų nepakankamumą, ūminį kepenų nepakankamumą ir lėtinį kepenų nepakankamumą. l: Hepatinė encefalopatija apima hepatinę encefalopatiją, hepatinę komą, metabolinę encefalopatiją ir encefalopatiją. m: Hepatoceliulinis pažeidimas ir hepatitas apima vaistinių preparatų sukeltą kepenų pažeidimą, kepenų steatozę ir cholestazinį kepenų pažeidimą. n: Inkstų nepakankamumo atvejai apima ūminį prerenalinį nepakankamumą, inkstų nepakankamumą, ūminį inkstų pažeidimą, ūminį inkstų nepakankamumą ir inkstų kanalėlių nekrozę. o: Ne virškinimo trakto fistulė apima atvejus, kai fistulė susiformuoja ne skrandyje ir žarnose, pvz., trachėjos, trachėjos ir stemplės, stemplės, moters lyties organų fistulė ir odos fistulė. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Hipertenzija (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) hipertenzija (įskaitant hipertenziją, hipertenzinę krizę, padidėjusį diastolinį kraujospūdį ir padidėjusį kraujospūdį) nustatyta 72,8 % lenvatinibu gydytų pacientų ir 16,0 % pacientų placebo grupėje. Laiko iki pasireiškimo mediana lenvatinibu gydytiems pacientams buvo 16 dienų. 3-iojo ar didesnio laipsnio reakcijos (įskaitant vieną 4-ojo laipsnio reakciją) pasireiškė 44,4 % lenvatinibu gydytų pacientų ir 3,8 % placebu gydytų pacientų. Didžioji dalis reakcijų praėjo ar išnyko laikinai sustabdžius vaistinio preparato vartojimą arba sumažinus dozę, tai nustatyta atitinkamai 13,0 % ir 13,4 % pacientų. 1,1 % pacientų dėl hipertenzijos reikėjo visiškai nutraukti gydymą. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) hipertenzija (įskaitant hipertenziją, padidėjusį kraujospūdį, padidėjusį diastolinį kraujospūdį ir ortostatinę hipertenziją) buvo užregistruota 44,5 % lenvatinibu gydytų pacientų, o 3-ojo laipsnio hipertenzija pasireiškė 23,5 % pacientų. Laiko iki poveikio pasireiškimo mediana buvo 26 dienos. Daugumoje atvejų poveikis praėjo sumažinus dozę ar sustabdžius vaistinio preparato vartojimą, atitinkamai 3,6 % ir 3,4 % pacientų. Vienas asmuo (0,2 %) dėl hipertenzijos turėjo nutraukti gydymą. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) apie hipertenziją pranešta 65 % lenvatinibo ir pembrolizumabo grupės pacientų. 3 ar aukštesnio laipsnio reakcijos pasireiškė 38,4 % lenvatinibo ir pembrolizumabo grupės pacientų. Vidutinis laikas iki pasireiškimo lenvatinibo ir pembrolizumabo grupėje buvo 15 dienų. Lenvatinibo vartojimą laikinai sustabdė, sumažino ir nutraukė atitinkamai 11,6 %, 17,7 % ir 2,0 % pacientų. Proteinurija (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) proteinurija nustatyta 33,7 % lenvatinibu gydytų pacientų ir 3,1 % placebo grupės pacientų. Laiko iki pasireiškimo mediana buvo 6,7 savaitės. 3-iojo laipsnio reakcijos pasireiškė 10,7 % lenvatinibu gydytų pacientų ir nepasireiškė nė vienam placebo grupės pacientui. Didžioji dalis reakcijų galiausiai praėjo ar išnyko laikinai sustabdžius vaistinio preparato vartojimą arba sumažinus dozę, tai nustatyta atitinkamai 16,9 % ir 10,7 % pacientų. 0,8 % pacientų dėl proteinurijos reikėjo visiškai nutraukti gydymą. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) proteinurija buvo užregistruota 26,3 % lenvatinibu gydytų pacientų, o 3-ojo laipsnio reakcijos pasireiškė 5,9 % pacientų. Laiko mediana iki poveikio pasireiškimo buvo 6,1 savaičių. Daugumoje atvejų poveikis praėjo sumažinus dozę ar sustabdžius vaistinio preparato vartojimą, atitinkamai 6,9 % ir 2,5 % pacientų. Dėl proteinurijos gydymą visam laikui nutraukė 0,6 % pacientų. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) nustatyta proteinurija 29,6 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 5,4 % pacientų. Vidutinis laikas iki pasireiškimo buvo 34,5 dienos. Lenvatinibo vartojimą laikinai sustabdė, sumažino ir nutraukė atitinkamai 6,2 %, 7,9 % ir 1,2 % pacientų. Inkstų nepakankamumas ir funkcijos sutrikimas (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) 5,0 % pacientų pasireiškė inkstų nepakankamumas ir 1,9 % pasireiškė inkstų funkcijos sutrikimas (3,1 % pacientų nustatytas ≥ 3 laipsnio inkstų nepakankamumo arba funkcijos sutrikimo reiškinys). Placebo grupėje 0,8 % pacientų pasireiškė inkstų nepakankamumas arba funkcijos sutrikimas (0,8 % buvo ≥ 3 laipsnio). HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) inkstų funkcijos sutrikimo / nepakankamumo epizodai buvo užregistruoti 7,1 % lenvatinibu gydytų pacientų , o 3-ojo ar didesnio laipsnio reakcijos pasireiškė 1,9 % lenvatinibu gydytų pacientų. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) 18,2% lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų pasireiškė inkstų nepakankamumas / sutrikimas. ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 4,2 % pacientų. Vidutinis laikas iki pasireiškimo buvo 86,0 dienos. Lenvatinibo vartojimą nutraukė, sumažino ir nutraukė atitinkamai 3,0 %, 1,7 % ir 1,2 % pacientų. Širdies disfunkcija (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) sumažėjusi išstūmimo frakcija / širdies nepakankamumas nustatytas 6,5 % pacientų (1,5 % buvo ≥ 3 laipsnio) lenvatinibu gydytoje grupėje ir 2,3 % pacientų placebo grupėje (nė vienas nebuvo ≥ 3 laipsnio). HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) širdies funkcijos sutrikimų (įskaitant stazinį širdies nepakankamumą, kardiogeninį šoką ir kardiopulmoninį nepakankamumą) epizodai buvo užregistruoti 0,6 % (≥ 3-ojo laipsnio reakcijos pasireiškė 0,4 %) lenvatinibu gydytų pacientų. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) metu širdies sutrikimas pasireiškė 1,0 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 0,5 % pacientų. Vidutinis laikas iki pradžios buvo 112,0 dienų. 0,2 % pacientų sumažino dozę ir nutraukė lenvatinibo vartojimą. Grįžtamosios užpakalinės encefalopatijos sindromas (GUES) / grįžtamosios užpakalinės leukoencefalopatijos sindromas (GULS) (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) buvo 1 GUES (2 laipsnio) reiškinys lenvatinibu gydytoje grupėje ir nė vieno reiškinio placebo grupėje. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) tarp lenvatinibu gydytų pacientų užregistruotas vienas (2-ojo laipsnio) GUES epizodas. 5 iš 1 823 pacientų (0,3 %), klinikiniuose tyrimuose gydytų tik lenvatinibu, nustatytas GUES (0,2 % buvo 3 ar 4 laipsnio), kuris visais atvejais praėjo užbaigus gydymą ir (arba) laikinai sustabdžius arba visiškai nutraukus vartojimą. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydomoje grupėje buvo vienas PRES (1 laipsnis) reiškinys, kurio gydymas lenvatinibu buvo nutrauktas. Toksinis poveikis kepenims (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) dažniausiai nustatytos su kepenimis susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo hipoalbuminemija (9,6 % lenvatinibo ir 1,5 % placebo grupėje) bei padidėjęs kepenų fermentų kiekis, įskaitant padidėjusį alaninaminotransferazės (7,7 % lenvatinibo ir 0 placebo grupėje), aspartataminotransferazės (6,9 % lenvatinibo ir 1,5 % placebo grupėje) aktyvumą ir bilirubino kiekį kraujyje (1,9 % lenvatinibo ir 0 placebo grupėje). Laiko iki kepenų reakcijų pasireiškimo mediana lenvatinibu gydytiems pacientams buvo 12,1 savaitės. 3-iojo ar didesnio laipsnio su kepenimis susijusios reakcijos (įskaitant vieną 5-ojo laipsnio kepenų nepakankamumą) pasireiškė 5,4 % lenvatinibu gydytų pacientų ir 0,8 % placebo vartojusių pacientų. Dėl su kepenimis susijusių reakcijų reikėjo laikinai sustabdyti vaistinio preparato vartojimą ir sumažinti dozę atitinkamai 4,6 % ir 2,7 % pacientų, visiškai nutraukti vaistinio preparato vartojimą reikėjo 0,4 % pacientų. Tarp 1 166 lenvatinibu gydytų pacientų nustatyti 3 kepenų nepakankamumo atvejai (0,3 %), visi jie baigėsi mirtimi. Vienas atvejis nustatytas pacientui, kuriam nebuvo metastazių kepenyse. Taip pat nustatytas vienas ūminio hepatito atvejis pacientui, kuriam nebuvo metastazių kepenyse. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) dažniausiai užregistruotos nepageidaujamos hepatotoksinės reakcijos buvo padidėjęs bilirubino kiekis kraujyje (14,9 %), padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas (13,7 %), padidėjęs alaninaminotransferazės aktyvumas (11,1 %), hipoalbuminemija (9,2 %), hepatinė encefalopatija (8,0 %), padidėjęs gama-gliutamiltransferazės aktyvumas (7,8 %) ir padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje (6,7 %). Laiko iki nepageidaujamo toksinio poveikio kepenims pasireiškimo mediana buvo 6,4 savaitės. Sunkesnės kaip ≥ 3-ojo laipsnio toksinio poveikio kepenims reakcijos pasireiškė 26,1 % lenvatinibu gydytų pacientų. Kepenų nepakankamumas (visais atvejais sunkesnis kaip ≥ 3-ojo laipsnio, įskaitant 12 mirtinų atvejų) pasireiškė 3,6 % pacientų. Hepatinė encefalopatija (įskaitant 4 mirtinus atvejus) pasireiškė 8,4 % (5,5 % atvejų buvo sunkesni kaip ≥ 3-ojo laipsnio). Dėl toksinio poveikio kepenims lenvatinibu gydytų pacientų grupėje buvo užregistruota 17 (3,6 %) mirties atvejų, sorefanibo vartojusių pacientų grupėje – 4 (0,8 %) mirties atvejai. Dėl nepageidaujamo toksinio poveikio kepenims gydymą sustabdyti ar dozę koreguoti reikėjo atitinkamai 12,2 % ir 7,4 % lenvatinibu gydytų pacientų, o gydymą visam laikui nutraukti – 5,5 % pacientų. Klinikiniuose tyrimuose, kuriuose vien tik lenvatinibo kitoms indikacijoms (išskyrus HCK) vartojo 1 327 pacientai, pranešta apie kepenų nepakankamumą (įskaitant mirtinus atvejus) 4 pacientams (0,3 %), kepenų pažeidimas – 2 pacientams (0,2 %), ūminis hepatitas – 2 pacientams (0,2 %), o hepatoceliulinis pažeidimas – 1 pacientui (0,1 %). EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) toksinis poveikis kepenims pasireiškė 33,7 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 12,1 % pacientų. Vidutinis laikas iki pradžios buvo 56,0 dienos. Lenvatinibo vartojimą laikinai sustabdė, sumažino ir nutraukė atitinkamai 5,2 %, 3,0 % ir 1,2 % pacientų. Arterinė tromboembolija (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) arterinės tromboembolijos reiškiniai nustatyti 5,4 % lenvatinibu gydytų pacientų ir 2,3 % placebo grupės pacientų. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) arterijų tromboembolijos epizodai buvo užregistruoti 2,3 % lenvatinibu gydytų pacientų. Klinikiniuose tyrimuose 10 (0,5 %) iš 1 823 tik lenvatinibu gydytų pacientų nustatyta arterinė tromboembolija (5 miokardo infarkto atvejai ir 5 smegenų kraujagyslių sutrikimo atvejai), kuri baigėsi mirtimi. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) metu buvo pranešta apie arterijų tromboemboliją 3,7 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 2,2 % pacientų. Vidutinis laikas iki pradžios buvo 59,0 dienos. Lenvatinibo vartojimą laikinai sustabdė ir nutraukė atitinkamai 0,2 % ir 2,0 % pacientų. Hemoragija (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) hemoragija buvo nustatyta 34,9 % (1,9 % buvo ≥ 3 laipsnio) lenvatinibu gydytų pacientų ir 18,3 % (3,1 % buvo ≥ 3 laipsnio) placebu gydytų pacientų. Reakcijos, kurių dažnis ≥ 0,75 % viršijo dažnį placebo grupėje: kraujavimas iš nosies (11,9 %), hematurija (6,5 %), sumušimas (4,6 %), dantenų kraujavimas (2,3 %), hematochezija (2,3 %), kraujavimas iš tiesiosios žarnos (1,5 %), hematoma (1,1 %), kraujavimas iš hemorojinių mazgų (1,1 %), gerklų kraujavimas (1,1 %), petechija (1,1 %) ir intrakranijinis naviko kraujavimas (0,8 %). Šio tyrimo metu 1 iš 16 pacientų, kurie buvo gydomi lenvatinibu ir kuriems pradinio įvertinimo metu buvo CNS metastazių, pasireiškė mirtimi pasibaigęs intrakranijinis kraujavimas. Laiko iki pirmojo pasireiškimo mediana lenvatinibu gydytiems pacientams buvo 10,1 savaitės. Sunkių reakcijų (3,4 % ir 3,8 %), reakcijų, dėl kurių reikėjo pirma laiko nutraukti vaistinio preparato vartojimą (1,1 % ir 1,5 %), arba reakcijų, dėl kurių reikėjo laikinai sustabdyti vaistinio preparato vartojimą (3,4 % ir 3,8 %) arba sumažinti dozę (0,4 % ir 0), dažnio skirtumų tarp lenvatinibu ir placebu gydytų pacientų nenustatyta. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) apie kraujavimą pranešta 24,6 % pacientų, o ≥ 3-ojo laipsnio reakcijos pasireiškė 5,0 % pacientų. 3-ojo laipsnio reakcijos išsivystė 3,4 % pacientų, 4-ojo laipsnio reakcijos – 0,2 % pacientų, o 7 pacientams (1,5 %) pasireiškė 5-ojo laipsnio reakcijos, įskaitant kraujavimą į smegenis, kraujavimą iš viršutiniojo virškinimo trakto, kraujavimą iš žarnyno ir kraujavimą iš naviko. Laiko mediana iki pirmojo atvejo pasireiškimo buvo 11,9 savaičių. Dėl kraujavimo epizodo gydymą laikinai sustabdyti ar dozę koreguoti reikėjo atitinkamai 3,2 % ir 0,8 % pacientų, o gydymą visam laikui nutraukti 1,7 % pacientų. Klinikiniuose tyrimuose 2 % iš 1 327 tik lenvatinibu ne dėl HCK indikacijos gydytų pacientų nustatytas 3-ojo arba didesnio laipsnio kraujavimas, 3 pacientams (0,2 %) išsivystė 4-ojo laipsnio kraujavimas ir 8 pacientams (0,6 %) – 5-ojo laipsnio reakcija, įskaitant arterinį kraujavimą, hemoraginį insultą, kraujavimą į smegenis, intrakranijinį naviko kraujavimą, vėmimą krauju, meleną, atsikosėjimą krauju ir naviko kraujavimą. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) buvo pranešta apie kraujavimą 24,4 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 3,0 % pacientų. Vidutinis laikas iki pradžios buvo 65,0 dienos. Lenvatinibo vartojimą laikinai sustabdė, sumažino ir nutraukė atitinkamai 1,7 %, 1,2 % ir 1,7 % pacientų. Hipokalcemija (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) hipokalcemija nustatyta 12,6 % lenvatinibu gydytų pacientų ir nenustatyta nė vienam placebo grupės pacientui. Laiko iki pirmojo pasireiškimo mediana lenvatinibu gydytiems pacientams buvo 11,1 savaitės. 3-iojo ar 4-ojo sunkumo laipsnio reakcijos pasireiškė 5,0 % lenvatinibu gydytų pacientų ir 0 placebo grupės pacientų. Didžioji dalis reakcijų praėjo po palaikomojo gydymo, laikinai nesustabdant vaistinio preparato vartojimo nemažinant dozės, tai nustatyta atitinkamai 1,5 % ir 1,1 % pacientų; 1 pacientui, sergančiam 4-ojo laipsnio hipokalcemija, gydymas buvo visiškai nutrauktas. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) hipokalcemijos epizodai buvo užregistruoti 1,1 %, o 3-ojo laipsnio reakcijos pasireiškė 0,4 % pacientų. Lenvatinibo vartojimą dėl hipokalcemijos reikėjo laikinai sustabdyti vienam tiriamajam asmeniui (0,2 %), o dozės mažinti ar gydymo nutraukti nereikėjo. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) hipokalcemijos epizodai buvo užregistruoti 3,9 % lenvatinibu kartu su pembrolizumabu gydytų pacientų, o ≥ 3-iojo laipsnio reakcijos pasireiškė 1,0 % pacientų. Laiko iki pirmojo pasireiškimo mediana buvo 148,0 dienos. Apie lenvatinibo dozės pakeitimus nepranešta. Virškinimo trakto perforacija bei fistulių susidarymas (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) virškinimo trakto perforacijos arba fistulių susidarymo reiškiniai nustatyti 1,9 % lenvatinibu gydytų pacientų ir 0,8 % placebo grupės pacientų. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) virškinimo trakto perforacijos epizodai ar fistulė buvo užregistruoti 1,9 % lenvatinibu gydytų pacientų. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) buvo pranešta apie fistulės susidarymo atvejus 2,5 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 2,5 % pacientų. Vidutinis laikas iki pradžios buvo 117,0 dienos. Lenvatinibo vartojimą nutraukė 1,0 % pacientų. Buvo pranešta apie virškinimo trakto perforacijos atvejus 3,9 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 3,0 % pacientų. Vidutinis laikas iki pradžios buvo 42 dienos. Lenvatinibo vartojimą laikinai sustabdė ir nutraukė atitinkamai 0,5 % ir 3,0 % pacientų. Ne virškinimo trakto fistulės (žr. 4.4 skyrių) Lenvatinibo vartojimas buvo susijęs su fistulių susidarymo atvejais, įskaitant mirtį sukėlusias reakcijas. Esant įvairioms indikacijoms, nustatytos fistulės, apimančios ne skrandį ar žarnyną, o kitas organizmo dalis. Gydymo metu reakcijos nustatytos įvairiais laiko momentais – praėjus nuo dviejų savaičių iki daugiau kaip 1 metų nuo gydymo lenvatinibu pradžios, inkubacinio laikotarpio mediana – maždaug 3 mėnesiai. Pailgėjęs QT intervalas (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) pailgėjęs QT/QTc intervalas nustatytas 8,8 % lenvatinibu gydomų pacientų ir 1,5 % placebo grupės pacientų. Daugiau kaip 500 ms pailgėjęs QT intervalas nustatytas 2 % lenvatinibu gydytiems pacientams, placebo grupėje tokių atvejų nenustatyta. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) QT/QTc intervalo pailgėjimo epizodai buvo užregistruoti 6,9 %, lenvatinibu gydytų pacientų. QTcF intervalo pailgėjimo iki daugiau kaip 500 ms dažnis buvo 2,4 %. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) nustatytas QT intervalo pailgėjimas 3,9 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijos pasireiškė 0,5 % pacientų. Vidutinis laikas iki pasireiškimo buvo 115,5 dienos. Lenvatinibo dozės vartojimą laikinai sustabdė ir sumažino atitinkamai 0,2 % ir 0,5 % pacientų. Padidėjęs skydliaukę stimuliuojančio hormono kiekis kraujyje (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) metu 88 % visų pacientų SSH kiekis pradinio įvertinimo metu buvo 0,5 mU/l arba mažesnis. Tokiems pacientams, kurių SSH pradinio įvertinimo metu buvo normalus, SSH padidėjimas virš 0,5 mU/l po pradinio įvertinimo nustatytas 57 % lenvatinibu gydytų pacientų ir 14 % placebu gydytų pacientų. HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) 89,6 % pacientų gydymo pradžioje SSH kiekis buvo mažesnis už viršutinę normos ribą. Pradėjus gydymą SSH kiekio padidėjimas virš viršutinės normos ribos buvo užregistruotas 69,6 % lenvatinibu gydytų pacientų. EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) apie hipotirozę pranešta 68,2 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o ≥ 3 laipsnio reakcijų pasireiškė 1,2 % pacientų. Vidutinis laikas iki pradžios buvo 62,0 dienos. Lenvatinibo dozės vartojimą laikinai sustabdė ir sumažino atitinkamai 2,2 % ir 0,7 % pacientų. Buvo pranešta apie padidėjusį SSH kiekį 12,8 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų, o pranešimų apie ≥ 3 laipsnio reakcijas nebuvo. Dozės vartojimą laikinai sustabdė 0,2 % pacientų. Viduriavimas (žr. 4.4 skyrių) DSK Pagrindinio 3 fazės tyrimo SELECT metu (žr. 5.1 skyrių) viduriavimas pasireiškė 67,4 % pacientų lenvatinibu gydytoje grupėje (9,2 % buvo ≥ 3 laipsnio) ir 16,8 % pacientų placebo grupėje (nė vienas atvejis nebuvo ≥ 3-ojo laipsnio). HCK 3 fazės REFLECT tyrime (žr. 5.1 skyrių) viduriavimo epizodai buvo užregistruoti 38,7 % lenvatinibu gydytų pacientų (4,2 % iš jų buvo ≥ 3-ojo laipsnio). EK 3 fazės 309 tyrime (žr. 5.1 skyrių) viduriavimas pasireiškė 54,2 % lenvatinibo ir pembrolizumabo deriniu gydytų pacientų (7,6 % buvo ≥ 3-ojo laipsnio). Lenvatinibo vartojimą laikinai sustabdė, sumažino ir nutraukė atitinkamai 10,6 %, 11,1 % ir 1,2 % pacientų. Vaikų populiacija Atlikus pediatrinius tyrimus Nr. 207, 216, 230 ir 231 (žr. 5.1 skyrių), bendras lenvatinibo, vartojamo kaip vieno vaistinio preparato arba vartojamo kartu su ifosfamidu ir etopozidu arba everolimuzu, saugumo profilis atitiko suaugusiųjų, gydytų lenvatinibu, saugumo profilį. Pacientams, sergantiems recidyvuojančia ir (arba) refrakterine osteosarkoma, pneumotoraksas pasireiškė dažniau nei suaugusiesiems, sergantiems DSK, HCK, ILK ir EK. Tyrimo Nr. 207 metu pneumotoraksas pasireiškė 6 pacientams (10,9 %), gydytiems lenvatinibu kaip vienu vaistiniu preparatu, ir 7 pacientams (16,7 %), gydytiems lenvatinibu kartu su ifosfamidu ir etopozidu. Iš viso 2 pacientams gydymas buvo nutrauktas dėl pneumotorakso. Tyrimo Nr. 230 metu pneumotoraksas pasireiškė iš viso 14 pacientų (11 pacientų [28,2 %], gydytų lenvatinibu kartu su ifosfamidu ir etopozidu, ir 3 pacientams [7,7 %], gydytiems ifosfamidu ir etopozidu). Tyrimo Nr. 216 tyrimo metu pneumotoraksas pasireiškė 3 pacientams (4,7 %), sergantiems Evingo (Ewing) sarkoma, rabdomiosarkoma (RMS) ir Vilmso (Wilms) naviku; visiems 3 pacientams gydymo pradžioje buvo plaučių metastazių. Tyrimo Nr. 231 tyrimo metu pneumotoraksas pasireiškė 7 pacientams (5,5 %), sergantiems šviesiųjų ląstelių sarkoma, nediferencijuota sarkoma, RMS, piktybiniu periferinio nervo dangalo naviku, sinovine sarkoma, šviesiųjų ląstelių karcinoma ir piktybiniu osifikuojančiu fibromiksoidiniu naviku; visiems 7 pacientams gydymo pradžioje buvo plaučių metastazių arba pirminė liga krūtinės ląstoje arba pleuros ertmėje. Tyrimų Nr, 216, 230 ir 231 metu tiriamasis gydymas dėl pneumotorakso nenutrauktas nė vienam pacientui. Pneumotoraksas daugiausia pasireiškė kaip plaučių metastazių ir pagrindinės ligos pasekmė. Tyrimo Nr. 207 vieno vaistinio preparato dozės nustatymo grupėje dažniausiai (≥ 40 %) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo apetito sumažėjimas, viduriavimas, hipotirozė, vėmimas, pilvo skausmas, pireksija, hipertenzija ir sumažėjęs svoris, o tyrimo Nr. 207 vieno vaistinio preparato dozės išplėtimo grupėje, kurioje buvo pacientų, sergančių recidyvuojančia arba refrakterine osteosarkoma, dažniausiai (≥ 40 %) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo apetito sumažėjimas, galvos skausmas, vėmimas, hipotirozė ir proteinurija. Tyrimo Nr. 207 kombinuoto gydymo dozės nustatymo grupėje dažniausiai (≥ 50 %) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo vėmimas, anemija, pykinimas, viduriavimas, hipotirozė, pilvo skausmas, artralgija, kraujavimas iš nosies, neutropenija, vidurių užkietėjimas, galvos skausmas ir galūnių skausmas, o kombinuoto gydymo išplėtimo grupėje dažniausiai (≥ 50 %) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo anemija, pykinimas, baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas, viduriavimas, vėmimas ir trombocitų skaičiaus sumažėjimas. Tyrimo Nr. 216 1 fazėje (kombinuoto gydymo dozės nustatymo grupėje) dažniausiai (≥ 40 %) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo hipertenzija, hipotirozė, hipertrigliceridemija, pilvo skausmas ir viduriavimas; 2 fazėje (kombinuoto gydymo išplėtimo grupėje) dažniausiai (≥ 35 %) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo hipertrigliceridemija, proteinurija, viduriavimas, limfocitų skaičiaus sumažėjimas, baltųjų kraujo ląstelių skaičiaus sumažėjimas, padidėjęs cholesterolio kiekis kraujyje, nuovargis ir trombocitų skaičiaus sumažėjimas. OLIE tyrimo (tyrimo Nr. 230) metu dažniausiai (≥ 35 %) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo hipotirozė, anemija, pykinimas, sumažėjęs trombocitų skaičius, proteinurija, vėmimas, nugaros skausmas, febrilinė neutropenija, hipertenzija, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius ir pireksija. Tyrimo Nr. 231 metu dažniausiai (≥ 15 %) pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo hipotirozė, hipertenzija, proteinurija, sumažėjęs apetitas, viduriavimas ir trombocitų skaičiaus sumažėjimas. Kitos ypatingos populiacijos Senyvi pacientai DSK Buvo didesnė tikimybė, kad ≥ 75 metų pacientams pasireikš 3-iojo ar 4-ojo laipsnio hipertenzija, proteinurija, apetito sumažėjimas ir dehidratacija. HCK Vyresniems kaip 75 metų amžiaus pacientams yra didesnė hipertenzijos, proteinurijos, apetito sumažėjimo, astenijos, dehidratacijos, svaigulio, bendro negalavimo, periferinės edemos, niežėjimo ir hepatinės encefalopatijos tikimybė. Hepatinės encefalopatijos dažnis tarp ≥ 75 metų amžiaus pacientų buvo daugiau kaip du kartus didesnis (17,2 %), palyginti su < 75 metų amžiaus asmenimis (7,1 %). Pastebėta tendencija, kad hepatinė encefalopatija buvo susijusi su nepalankiomis ligos charakteristikomis arba su kitų vaistinių preparatų vartojimu. Arterinės tromboembolijos atvejai šioje amžiaus grupėje taip pat buvo registruojami dažniau. EK ≥ 75 metų pacientams dažniau pasireiškė šlapimo takų infekcijos ir ≥ 3 laipsnio hipertenzija (≥ 10 % padidėjo, palyginti su < 65 metų pacientais). Lytis DSK Moterims dažniau pasireiškė hipertenzija (įskaitant 3-iojo ar 4-ojo laipsnio hipertenziją), proteinurija ir DPE, vyrams dažniau pasireiškė sumažėjusi širdies išstūmimo frakcija ir virškinimo trakto perforacija bei fistulių susidarymas. HCK Moterims nustatytas didesnis hipertenzijos, nuovargio, QT intervalo EKG pailgėjimo ir alopecijos (plaukų nuslinkimo) dažnis. Vyrams dažniau nei moterims registruota disfonija (12,3 %), svorio sumažėjimas ir sumažėjęs trombocitų kiekis. Kepenų nepakankamumo atvejai registruoti tik pacientams vyrams. Etninė kilmė DSK Azijiečių kilmės pacientams dažniau (≥ 10 % skirtumas) nei europidams pasireiškė periferinė edema, hipertenzija, nuovargis, DPE, proteinurija, stomatitas, trombocitopenija ir mialgija, o europidams pacientams dažniau pasireiškė viduriavimas, svorio kritimas, pykinimas, vėmimas, vidurių užkietėjimas, astenija, pilvo skausmas, galūnių skausmas ir burnos sausmė. Didesnei daliai azijiečių kilmės pacientų lenvatinibo dozė buvo sumažinta, – laiko mediana iki pirmojo dozės mažinimo ir vidutinė vartojama paros dozė buvo mažesnė azijiečių kilmės pacientams nei europidams. HCK Azijiečių kilmės pacientams dažniau nei europidams pasireiškė proteinurija, sumažėjęs neutrofilų kiekis, sumažėjęs trombocitų kiekis, sumažėjęs baltųjų kraujo ląstelių kiekis ir DPE, o europidams dažniau registruotas nuovargis, hepatinė encefalopatija, ūminis inkstų pakenkimas, nerimas, astenija, pykinimas, trombocitopenija ir vėmimas. EK Azijiečių kilmės pacientams dažniau (≥ 10 % skirtumas) nei europidams pasireiškė anemija, bendras negalavimas, sumažėjęs neutrofilų skaičius, stomatitas, sumažėjęs trombocitų skaičius, proteinurija ir DPE, o europidams dažniau pasireiškė gleivinės uždegimas, pilvo skausmas, viduriavimas, šlapimo takų infekcija, svorio mažėjimas, hipomagnezemija, svaigulys, astenija ir nuovargis. Hipertenzija pradinio įvertinimo metu DSK Pacientams, kuriems pradinio įvertinimo metu buvo hipertenzija, dažniau nustatyta 3-iojo ar 4-ojo laipsnio hipertenzija, proteinurija, viduriavimas ir dehidratacija, taip pat jiems nustatyti sunkesni dehidratacijos, hipotenzijos, plaučių embolijos, piktybinės pleuros efuzijos, prieširdžių virpėjimo ir virškinimo trakto simptomų (pilvo skausmo, viduriavimo, vėmimo) atvejai. Sutrikusi kepenų funkcija DSK Pacientams, kuriems pradinio įvertinimo metu buvo sutrikusi kepenų funkcija, dažniau pasireiškė hipertenzija ir DPE, taip pat dažniau pasireiškė 3-iojo ar 4-ojo laipsnio hipertenzija, astenija, nuovargis ir hipokalcemija nei pacientams, kurių kepenų funkcija buvo normali. HCK Pacientai, kurių kepenų funkcija gydymo pradžioje įvertinta 6 balais pagal Child-Pugh (CP) (REFLECT tyrime tokių pacientų buvo apie 20 %) dažniau buvo registruojamas sumažėjęs apetitas, nuovargis, proteinurija, hepatinė encefalopatija ir kepenų nepakankamumas, palyginti su pacientais, kurių CP balas gydymo pradžioje buvo 5. Pacientams, kurių CP balas buvo 6, taip pat dažniau buvo registruojama toksinio poveikio kepenims ir kraujavimo atvejų, palyginti su 5 CP balais įvertintais pacientais. Sutrikusi inkstų funkcija DSK Pacientams, kuriems pradinio įvertinimo metu buvo sutrikusi inkstų funkcija, dažniau nustatyta 3-iojo ar 4-ojo laipsnio hipertenzija, proteinurija, nuovargis, stomatitas, periferinė edema, trombocitopenija, dehidratacija, pailgėjęs elektrokardiogramos QT intervalas, hipotirozė, hiponatremija, padidėjęs skydliaukę stimuliuojančio hormono kiekis kraujyje, plaučių uždegimas, palyginti su tiriamaisiais, kurių inkstų funkcija buvo normali. Šiems pacientams taip pat dažniau nustatytos inkstų reakcijos ir polinkis į dažnesnes kepenų reakcijas. HCK Pacientai, kuriems gydymo pradžioje diagnozuotas inkstų nepakankamumas, dažniau patyrė nuovargį, jiems dažniau buvo diagnozuojama hipotirozė, dehidratacija, viduriavimas, sumažėjęs apetitas, proteinurija ir hepatinė encefalopatija. Šiems pacientams taip pat dažniau pasireiškė inkstų reakcijos ir arterinės tromboembolijos epizodų. Pacientai, kurių kūno svoris yra < 60 kg DSK Pacientams, kurių kūno svoris yra mažas (< 60 kg), dažniau nustatyta DPE, proteinurija, 3-iojo ar 4-ojo laipsnio hipokalcemija ir hiponatremija, taip pat dažnesnio 3-iojo ar 4-ojo laipsnio apetito sumažėjimo tendencija. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.