Leponex

Padidėjęs jautrumas veikliajai arba bet kuriai 6.1 skyriuje nurodytai pagalbinei medžiagai. Pacientams, kuriems nėra galimybės reguliariai tirti kraują. Anksčiau buvusi toksinė ar idiosinkrazinė granulocitopenija ar agranulocitozė (išskyrus sukeltą ankstesnės chemoterapijos). Anksčiau buvusi Leponex sukelta agranulocitozė. Gydymo Leponex negalima pradėti kartu su medžiagomis, galinčiomis sukelti agranulocitozę; kartu nevartoti depo antipsichozinių vaistinių preparatų. Susilpnėjusi kaulų čiulpų funkcija. Nekontroliuojama epilepsija. Alkoholinė ir kita toksinė psichozė, intoksikacija vaistiniais preparatais, koma. Kraujotakos kolapsas ir (arba) bet kokios kilmės CNS slopinimas. Sunkus inkstų ar širdies sutrikimas (pvz., miokarditas). Aktyvi kepenų liga, pasireiškianti pykinimu, anoreksija ar gelta, progresuojanti kepenų liga ar kepenų nepakankamumas. Paralyžinis žarnų nepraeinamumas.

Dozavimas Dozę reikia parinkti individualiai. Kiekvienam pacientui reikia skirti mažiausią efektyvią dozę. Siekiant sumažinti hipotenzijos, traukulių ar slopinimo pasireiškimo riziką, vaistinio preparato dozę reikia didinti atsargiai arba vartoti per kelis kartus. Gydyti Leponex galima pradėti tik pacientus, kurių absoliutus neutrofilų skaičius (ANS) yra ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l) standartizuotos normos ribose. Dozę reikia koreguoti pacientams, kurie vartoja vaistinių preparatų, farmakodinamiškai ir farmakokinetiškai sąveikaujančių su Leponex, pvz., benzodiazepinų ar selektyvių serotonino reabsorbcijos inhibitorių (žr. 4.5 skyrių). Anksčiau vartoto antipsichozinio gydymo keitimas Leponex Paprastai nerekomenduojama Leponex vartoti kartu su kitais antipsichoziniais vaistiniais preparatais. Kai Leponex skiriama pacientui, jau gydomam geriamaisiais antipsichoziniais vaistiniais preparatais, rekomenduojama pirmiausia sumažinti kitų antipsichozinių vaistinių preparatų dozę ar nutraukti jų vartojimą laipsniškai mažinant dozę. Remdamasis klinikine situacija gydytojas turėtų nuspręsti, ar prieš pradedant skirti Leponex nutraukti kitų antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimą. Pacientams, kuriems yra gydymui atspari šizofrenija Pradinis gydymas Po 12,5 mg vieną ar du kartus pirmąją dieną, paskui po 25 mg vieną ar du kartus antrąją dieną. Jei vaistinis preparatas gerai toleruojamas, paros dozę galima lėtai didinti po 25-50 mg, kad per 2-3 savaites būtų pasiekta 300 mg paros dozė. Paskui, jei reikia, paros dozę galima toliau didinti po 50-100 mg kas pusę savaitės arba, geriau, kas savaitę. Gydomosios dozės ribos Daugumai pacientų antipsichozinio poveikio galima tikėtis skiriant 200-450 mg paros dozę, kuri padalijus suvartojama per kelis kartus. Bendrąją paros dozę galima dalyti į nelygias dalis, didesnę dozę suvartoti prieš miegą. Didžiausia dozė Visiškam gydomajam poveikiui pasiekti kai kuriems pacientams gali prireikti didesnės dozės. Tuomet dozę, gerai apsvarsčius, galima didinti (ne daugiau kaip po 100 mg) iki 900 mg per parą. Tačiau reikia nepamiršti, kad nepageidaujamų reakcijų (ypač traukulių) būna dažniau, kai vartojama didesnė kaip 450 mg paros dozė. Palaikomoji dozė Pasiekus didžiausią gydomąjį poveikį, daugeliui pacientų šiam poveikiui palaikyti pakanka mažesnės dozės. Todėl rekomenduojama atsargiai mažinti dozę. Gydyti reikia mažiausiai 6 mėnesius. Ne didesnę kaip 200 mg paros dozę galima vartoti vieną kartą per parą vakare. Gydymo pabaiga Planuojant baigti gydymą Leponex, rekomenduojama laipsniškai mažinti dozę per 1-2 savaites. Jei gydymą būtina nutraukti nedelsiant, pacientą reikia atidžiai stebėti dėl galinčių atsinaujinti psichozės ir su cholinergine reakcija susijusių požymių (žr. 4.4 skyrių). Gydymo atnaujinimas Pacientams, kuriems po paskutiniosios Leponex dozės praėjo daugiau kaip 2 dienos, gydymą reikia atnaujinti 12,5 mg doze, vartojama vieną ar du kartus per parą pirmąją dieną. Jei ši dozė gerai toleruojama, ją galima toliau didinti iki gydomosios greičiau negu rekomenduojama gydymo pradžioje. Tačiau visiems pacientams, kuriems anksčiau pradėjus vartoti vaistinį preparatą buvo sustojęs kvėpavimas ar širdies veikla (žr. 4.4 skyrių), tačiau paskui sėkmingai buvo nustatyta gydomoji dozė, kartotinai parinkti dozę reikia ypač atsargiai. Psichikos sutrikimai, pasireiškiantys sergant Parkinsono liga, kai standartinis gydymas neefektyvus Pradinis gydymas Pradinė dozė turi būti ne didesnė kaip 12,5 mg per parą, ji vartojama vakare. Toliau dozę galima didinti po 12,5 mg, bet ne dažniau kaip du kartus per savaitę, daugiausiai iki 50 mg dozės, kurią galima pasiekti ne greičiau kaip iki antrosios savaitės pabaigos. Bendrąją paros dozę geriausiai suvartoti per vieną kartą vakare. Gydomosios dozės ribos Paprastai vidutinė efektyvi dozė yra 25-37,5 mg per parą. Jeigu 50 mg dozė, vartota mažiausiai vieną savaitę, nesukelia patenkinamo gydomojo poveikio, ją atsargiai galima didinti po 12,5 mg per savaitę. Didžiausia dozė Didesnę kaip 50 mg paros dozę galima skirti tik išimtiniais atvejais, tačiau didesnės kaip 100 mg (didžiausios) paros dozės skirti negalima. Dozės didinimą reikia riboti ar atidėti, jeigu pasireiškia ortostatinė hipotenzija, pernelyg didelis raminamasis poveikis ar sumišimas. Pirmosiomis gydymo savaitėmis būtina matuoti kraujospūdį. Palaikomoji dozė Kai ne mažiau kaip 2 savaites yra visiška psichozės požymių remisija, galima stiprinti antiparkinsoninį gydymą, jeigu reikia, dėl motorikos būklės. Jeigu dėl to vėl atsinaujina psichozės požymiai, Leponex dozę galima didinti po 12,5 mg per savaitę iki didžiausios 100 mg paros dozės, suvartojamos per vieną ar du kartus. Gydymo pabaiga Baigiant gydymą rekomenduojama laipsniškai mažinti dozę po 12,5 mg mažiausiai per vieną savaitę (geriau per dvi savaites). Pasireiškus neutropenijai ar agranulocitozei, gydymą nedelsiant nutraukti (žr. 4.4 skyrių). Tokio paciento psichikos būklę būtina atidžiai stebėti, nes požymiai gali greitai atsinaujinti. Ypatingos pacientų populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kuriems sutrikusi kepenų veikla, Leponex reikia skirti atsargiai, ir jiems reikia reguliariai tirti kepenų funkcijos rodiklius (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Tyrimų, kuriuose būtų dalyvavę vaikai, neatlikta. Leponex saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams neištirti. Kol nėra gauta daugiau duomenų, nerekomenduojama skirti šio amžiaus grupėje. 60 metų amžiaus ir vyresniems pacientams 60 metų amžiaus ir vyresnius pacientus rekomenduojama pradėti gydyti ypač maža doze (12,5 mg vieną kartą pirmąją dieną), paskui dozę didinti ne daugiau kaip po 25 mg per parą. Vartojimo metodas Leponex reikia vartoti per burną.

Sunkios nepageidaujamos odos reakcijos (SNOR) Pranešta apie su klozapinu susijusią vaistinio preparato sukeltą reakciją su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (angl. Drug reaction with eosinophilia and systemic syndrome, DRESS), kuri gali būti pavojinga gyvybei arba mirtina (žr. 4.8 skyrių). Pacientus reikia informuoti apie DRESS požymius ir simptomus bei atidžiai juos stebėti. Jeigu pasireiškia šią reakciją leidžiančių įtarti požymių ir simptomų, reikia nedelsiant nutraukti gydymą klozapinu ir apsvarstyti galimybę skirti kitą vaistinį preparatą (jeigu reikia). Jei pacientui vartojant klozapiną pasireiškė DRESS, gydymo klozapinu šiam pacientui atnaujinti negalima niekada. Agranulocitozė Leponex gali sukelti agranulocitozę. Agranulocitozės dažnis ir asmenų, kuriems ji pasireiškia, mirtingumas labai sumažėjo, kai buvo pradėta taikyti absoliutaus neutrofilų skaičiaus (ANS) stebėsena. Todėl toliau nurodytos atsargumo priemonės yra privalomos, jas reikia vykdyti, laikantis oficialių rekomendacijų. Dėl su Leponex vartojimu susijusios rizikos, jo skiriama tik tiems pacientams, kuriems yra 4.1 skyriuje nurodytų indikacijų, ir: kurių neutrofilų rezultatai prieš gydymą yra normalūs (absoliutusis neutrofilų skaičius; ANS) ≥ 1500/mm3 (1,5x109/l) bendrojoje populiacijoje ir ≥ 1000/mm3(1,0x109/l) pacientams, kuriems patvirtinta gerybinė etninė neutropenija (BEN), ir kuriems reguliariai bus galima nustatyti ANS per pirmąsias 18 savaičių kas savaitę, o vėliau dar 34 savaites – kas mėnesį. Praėjus 12 mėnesių, jei pirmaisiais metais neutropenijos atvejų nebuvo, ANS stebėseną reikia vykdyti kas 12 savaičių. Praėjus 24 mėnesiams, jei per pastaruosius dvejus metus neutropenijos atvejų nebuvo, ANS turi būti nustatomas tik kartą per metus. Jeigu gydymo laikotarpiu išsivysčiusi lengvos formos neutropenija vėliau stabilizuota ir (arba) išgydyta, visą gydymo laikotarpį ANS stebėseną reikia vykdyti kas mėnesį. Prieš skiriant klozapino, pacientui būtina atlikti kraujo tyrimą (žr. „agranulocitozė“), surinkti anamnezę ir fiziškai ištirti. Pacientus, kurie anksčiau sirgo širdies ligomis, ar kuriems fiziškai tiriant nustatoma širdies sutrikimų, reikia nukreipti specialisto konsultacijai ir tyrimui (tai gali būti EKG). Tokį pacientą pradėti gydyti tik tada, kai laukiama nauda ryškiai didesnė už riziką (žr. 4.3 skyrių). Gydantysis gydytojas prieš gydymą turėtų užrašyti EKG. Vaistinį preparatą išrašantis gydytojas privalo griežtai laikytis būtinų saugumo priemonių, remiantis oficialiomis rekomendacijomis. Prieš skirdamas gydymą, gydytojas, panaudodamas savo žinias, turi įsitikinti, kad pacientui anksčiau nebuvo nepageidaujamų hematologinių reakcijų klozapinui, dėl kurių gydymą reikėjo nutraukti. Leponex vartojimą būtina nedelsiant nutraukti, jeigu ANS mažiau kaip 1000/mm3 (1,0x109/l) bet kuriuo gydymo šiuo vaistiniu preparatu laiku. Pacientams, kuriems gydymas Leponex buvo nutrauktas dėl sumažėjusio ANS, atnaujinti gydymą šiuo vaistiniu preparatu draudžiama. Kiekvieno apsilankymo metu Leponex gydomam pacientui būtina priminti, kad jis, pasireiškus bet kokios rūšies infekcijos simptomams, nedelsdamas kreiptųsi į gydytoją. Ypač reikia atkreipti dėmesį į požymius, panašius į gripo, pvz., karščiavimą, gerklės skausmą, ir kitas infekcijos apraiškas, kurios gali būti dėl neutropenijos. Pacientus ir juos prižiūrinčius asmenis reikia informuoti, kad, pasireiškus šių požymių, nedelsiant būtina tirti kraują. Vaistinį preparatą skiriantiems gydytojams rekomenduojama laikyti visų pacientų kraujo tyrimo rezultatus ir imtis būtinų priemonių, kad tokie pacientai ateityje būtų apsaugoti nuo atsitiktinio gydymo atnaujinimo. Pacientus, kuriems yra pirminis kaulų čiulpų sutrikimas, gydyti galima tik tada, kai nauda yra didesnė už riziką. Prieš gydymą Leponex jų sveikatos būklę turi įvertinti hematologas. Ar Leponex skirti pacientams, kurių BKL kiekis sumažėjęs dėl gerybinės etninės neutropenijos (BEN), reikia spręsti individualiai. Juos gydyti Leponex galima pradėti tik suderinus su hematologu (žr. skyrių „Gerybine etnine neutropenija (BEN) sergantys pacientai“). Absoliutaus neutrofilų skaičiaus (ANS) stebėjimas Per 10 dienų prieš gydymą Leponex būtina atlikti diferencinį kraujo tyrimą, kad Leponex būtų skiriama tik tiems pacientams, kurių ANS ≥ 1500/mm3 (≥ 1,5x109/l). Pradėjusiųjų vartoti Leponex ANS reikia nustatyti kas savaitę pirmąsias 18 savaičių, o vėliau dar 34 savaites – kas mėnesį. Praėjus 12 mėnesių, jei pirmaisiais metais neutropenijos atvejų nebuvo, ANS stebėseną reikia vykdyti kas 12 savaičių. Praėjus 24 mėnesiams, jei per pastaruosius dvejus metus neutropenijos atvejų nebuvo, ANS turi būti nustatomas tik kartą per metus. Jeigu gydymo laikotarpiu išsivysčiusi lengvos formos neutropenija vėliau stabilizuota ir (arba) išgydyta, visą gydymo laikotarpį ANS stebėseną reikia vykdyti kas mėnesį. Stebėti būtina per visą gydymo Leponex laikotarpį, kaip nurodyta pirmiau, ir 4 savaites po jo arba tol, kol grįš į pradinį lygį hematologiniai rodikliai (žr. „Mažas ANS “). Kiekvieno apsilankymo metu pacientui būtina priminti, kad jis nedelsdamas kreiptųsi į gydytoją, pastebėjęs bet kokių pradinių infekcijos požymių. Ypač reikia atkreipti dėmesį į požymius, panašius į gripo, pvz., karščiavimą, gerklės skausmą, ar ir kitas infekcijos apraiškas, kurios gali būti dėl neutropenijos. Visiems pacientams, kuriems atsiranda bet koks infekcijos požymis, nedelsiant būtina atlikti diferencinį kraujo tyrimą. Mažas ANS Jeigu gydant Leponex ANS sumažėja ir būna nuo 1500/mm3 (1,5x109/l) iki 1000/mm3 (1,0x109/l), kraują tirti būtina mažiausiai du kartus per savaitę, kol paciento ANS stabilizuosis ir bus atitinkamai 1000-1500/mm3 (1,0-1,5x109/l) ribose ar daugiau. Stabilizavusis ir (arba) neutropenijai išnykus ANS stebėsena turi būti vykdoma kas mėnesį viso gydymo metu. Gydymą Leponex būtina nedelsiant nutraukti, jeigu ANS yra mažiau kaip 1000/mm3 (1,0x109/l). Paskui pacientui būtina kasdien atlikti diferencinį kraujo tyrimą ir jį atidžiai stebėti dėl į gripą panašių požymių ar kitų požymių, leidžiančių įtarti infekciją. Rekomenduojama hematologinius rodmenis patvirtinti atliekant du kraujo tyrimus dvi dienas iš eilės; tačiau gydymą Leponex reikia nutraukti po pirmojo kraujo tyrimo. Nutraukus gydymą Leponex, kraują būtina tirti tol, kol hematologinė būklė visiškai atsistato. 1 lentelė | Kraujo ląstelių skaičius | Būtini veiksmai | ANS/mm3 (/l) | Būtini veiksmai | ≥ 1500 (≥ 1,5x109) | Toliau gydyti Leponex | Tarp ≥ 1000 ir < 1500 (≥ 1,0x109 ir < 1,5x109) | Toliau gydyti Leponex, tirti kraują du kartus per savaitę, kol ląstelių kiekis stabilizuosis ar padidės, o vėliau, stabilizavusis ir (arba) neutropenijai išnykus – kas mėnesį. | <1000 (<1,0x109) | Nedelsiant nutraukti gydymą Leponex, kraują tirti kasdien, kol išnyks hematologiniai pokyčiai, stebėti dėl infekcijos. Gydymo neatnaujinti. Jeigu gydymas Leponex nutrauktas, o ANS nesiekia 1000/mm3 (1,0x109/l), gydymui turi vadovauti patyręs hematologas. Gerybine etnine neutropenija (BEN) sergantys pacientai Pacientams, kuriems patvirtinta BEN, pakoreguota ANS riba pradedant arba tęsiant gydymą klozapinu yra ANS ≥ 1000/mm3 (1,0 × 109/l). Jei ANS yra nuo 500 iki 999/mm3 (0,5–0,9×109/l), stebėsena turi būti vykdoma du kartus per savaitę. Klozapino vartojimą reikia nutraukti, jeigu ANS sumažėja iki mažiau nei 500/mm3 (0,5 × 109/l). 2 lentelė. Veiksmai, kurių reikia imtis dėl Leponex, atsižvelgiant į BEN pacientų ANS vertes ANS/mm3 (/l) | Būtini veiksmai ≥ 1000 (≥ 1,0 x 109) | Tęsti gydymą Leponex 500–999 (0,5 x 109–0,9 x 109) | Tęsti gydymą Leponex, imti kraujo mėginius du kartus per savaitę, kol skaičius stabilizuosis arba padidės, o vėliau, stabilizavusis ir (arba) neutropenijai išnykus – kas mėnesį. <500 (<0,5 x 109) | Nedelsiant nutraukti gydymą Leponex, kasdien imti kraujo mėginius, kol hematologinė anomalija išnyks, stebėti, ar nėra infekcijos. Šio vaistinio preparato pacientui pakartotinai neskirti. Gydymo nutraukimas dėl hematologinių priežasčių Pacientams, kuriems gydymas Leponex buvo nutrauktas dėl sumažėjusio ANS (žr. aukščiau), atnaujinti gydymą šiuo vaistiniu preparatu draudžiama. Vaistinį preparatą skiriančiam gydytojui rekomenduojama laikyti visų pacientų kraujo tyrimų duomenis ir padaryti viską, kad jų gydymas atsitiktinai nebūtų atnaujintas. Visiškai nutraukus gydymą, pacientai turi būti stebimi kas savaitę 4 savaites. Gydymo nutraukimas dėl kitų priežasčių Pacientams, kurie Leponex vartojo ilgiau kaip dvejus metus ir kuriems anksčiau nebuvo nustatyta neutropenija ir kurių gydymas buvo nutrauktas dėl kitų priežasčių, nesusijusių su neutropenija, kassavaitinės stebėsenos režimo atnaujinti nereikia, tačiau reikia laikytis iki gydymo nutraukimo taikyto režimo, neatsižvelgiant į nutraukimo trukmę (t. y. vykdyti kontrolę kartą per metus). Visiškai nutraukus gydymą, šie pacientai neturi būti 4 savaites stebimi kas savaitę. Pacientams, kurie Leponex buvo gydomi nuo 18 savaičių iki 2 metų arba ilgiau kaip 2 metus ir kuriems buvo patvirtinta lengvos formos neutropenija, dėl kurios gydymas nebuvo nutrauktas, arba pacientams, kurių gydymas buvo pertrauktas ilgiau kaip 3 dienas, bet trumpiau kaip 4 savaites, būtina papildomai dar 6 savaites kas savaitę tirti ANS. Jei hematologinių sutrikimų nenustatoma, kraują tirti ne rečiau kaip kas 4 savaites. Jei gydymas Leponex nutraukiamas ilgiau kaip 4 savaitėms, kraują tirti kas savaitę kitas 18 gydymo savaičių, taip pat reikia iš naujo parinkti dozę (žr. 4.2 skyrių). Visiškai nutraukus gydymą, šie pacientai turi būti 4 savaites stebimi kas savaitę. 3 lentelėje apibendrinama ANS stebėsena po Leponex vartojimo nutraukimo. 3 lentelė. ANS stebėsena pradėjus vėl vartoti klozapiną po gydymo nutraukimo dėl kitų priežasčių (nesusijusių su hematologija) Gydymo trukmė iki nutraukimo | Neutropenijos epizodai iki nutraukimo | Nutraukimo trukmė | Rekomenduojama ANS stebėsena ≥ dveji metai | Ne | Nesvarbu | Prieš nutraukimą taikytas tvarkaraštis (t. y. kontrolė kartą per metus) ≥ dveji metai | Taip | Nuo 3 dienų iki < 4 savaičių | Kas savaitę 6 savaites. Pasibaigus šiam laikotarpiui, jei hematologinių anomalijų nepasireiškia, stebėsena vykdoma ne rečiau kaip kas 4 savaites. > 18 savaičių – dveji metai | Taip / Ne | Nuo 3 dienų iki < 4 savaičių | Kas savaitę 6 savaites. Pasibaigus šiam laikotarpiui, jei hematologinių anomalijų nepasireiškia, stebėsena vykdoma ne rečiau kaip kas 4 savaites. ≥ dveji metai | Taip | ≥ 4 savaitės | Dar 18 gydymo savaičių kas savaitę, vėliau – kas mėnesį; be to, vaistinio preparato dozę reikia titruoti iš naujo. > 18 savaičių – dveji metai | Taip / Ne | ≥ 4 savaitės | Dar 18 gydymo savaičių kas savaitę, vėliau – kas mėnesį; be to, vaistinio preparato dozę reikia titruoti iš naujo. Kiti įspėjimai Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima skirti pacientams, kuriems yra retas paveldimas galaktozės netoleravimas, Lapp laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Eozinofilija Pasireiškus eozinofilijai (kai eozinofilų kiekis tampa didesnis kaip 3000/mm3 (3,0x109/l)), gydymą Leponex rekomenduojama nutraukti, jį galima atnaujinti tik tada, kai eozinofilų pasidaro mažiau kaip 1000/mm3 (1,0x109/l). Trombocitopenija Pasireiškus trombocitopenijai (kai trombocitų būna mažiau kaip 50 000/mm3 (50x109/l), rekomenduojama gydymą Leponex nutraukti. Širdies ir kraujagyslių sutrikimai Gydant Leponex gali būti ortostatinė hipotenzija su sinkope ar be jos. Retkarčiais kolapsas gali būti ryškus, net gali sustoti širdis ir (arba) kvėpavimas. Tai labiau tikėtina, kai kartu vartojama benzodiazepinų ar kitų psichotropinių vaistinių preparatų (žr. 4.5 skyrių), taip pat titruojant pirminę dozę, kai ji greitai didinama; labai retai toks poveikis gali būti net po pirmosios dozės. Todėl pradėjusį vartoti Leponex pacientą privalo atidžiai prižiūrėti medikai. Parkinsono liga sergantiems pacientams per pirmąsias gydymo savaites būtina stebėti kraujospūdį, matuojamą stovint ir gulint. Saugumo duomenų bazės analizė rodo, kad Leponex vartojimas yra susijęs su padidėjusia miokardito rizika, ypač per pirmuosius du (bet ne tik) gydymo mėnesius. Kai kurie miokardito atvejai baigėsi mirtimi. Gauta pranešimų apie perikarditą ir (arba) skystį perikarde ir kardiomiopatiją, susijusius su Leponex vartojimu; šiuose pranešimuose taip pat yra duomenų apie mirties atvejus. Miokarditą ar kardiomiopatiją reikią įtarti pacientams, kuriems nuolat ramybės būsenoje būna tachikardija, ypač per pirmuosius du gydymo mėnesius, ir (arba) širdies plakimas, aritmija, krūtinės skausmas ir kitų širdies nepakankamumo požymių (pvz., nepaaiškinamas nuovargis, dusulys, padažnėjęs kvėpavimas) ar miokardo infarktą primenančių požymių. Be to, gali būti kitų požymių, pavyzdžiui, panašių į gripą. Įtarus miokarditą ar kardiomiopatiją, gydymą Leponex reikia nedelsiant nutraukti, o pacientą siųsti kardiologo konsultacijai. Pacientams, kuriems gydymo Leponex metu nustatyta kardiomiopatija, gali atsirasti mitralinio vožtuvo nepakankamumas. Gauta pranešimų apie mitralinio vožtuvo nepakankamumo atvejus, esant kardiomiopatijai, susijusiai su gydymu Leponex. Šiais mitralinio vožtuvo nepakankamumo atvejais dvimatės echokardiografijos (2D kardioEcho) metu stebėta lengva arba vidutinio sunkumo regurgitacija per mitralinį vožtuvą (žr. 4.8 skyrių). Pacientams, kuriems klozapinas sukėlė miokarditą ar kardiomiopatiją, gydymo Leponex atnaujinti negalima. Miokardo infarktas Vaistiniam preparatui patekus į rinką, gauta pranešimų apie miokardo infarkto pasireiškimo atvejus, taip pat ir mirtinus. Daugeliu šių atvejų priežastinio ryšio su vaistinio preparato vartojimu vertinimas buvo sudėtingas, kadangi pacientai jau anksčiau sirgo sunkiomis širdies ligomis ir galėjo būti tikėtinų kitų priežasčių. QT intervalo pailgėjimas Klozapinu, kaip ir kitokiais vaistiniais preparatais nuo psichozės, rekomenduojama atsargiai gydyti ligonius, kurie serga širdies ir kraujagyslių liga ar kurių kraujo giminaičiams buvo pailgėjęs QT intervalas. Klozapino, kaip ir kitokių vaistinių preparatų nuo psichozės, vartoti kartu su kitais QTc intervalą ilginančiais vaistiniais preparatais būtina atsargiai. Su galvos smegenų kraujotakos sutrikimu susiję nepageidaujami reiškiniai Atsitiktinių imčių placebu kontroliuotų tyrimų, kuriose dalyvavę demencija sirgę pacientai vartojo kai kurių netipinių vaistinių preparatų nuo psichozės, metu nustatyta, kad su smegenų kraujagyslių sutrikimais susijusių nepageidaujamų reiškinių rizika padidėja 3 kartus. Tokio rizikos padidėjimo mechanizmas nežinomas. Rizikos padidėjimo negalima paneigti ir tuo atveju, jei vartojama kitokio vaistinio preparato nuo psichozės ar gydomi kitokiomis ligomis sergantys žmonės. Tromboembolijos rizika Gydymas Leponex gali būti susijęs su tromboembolija, todėl reikia vengti pacientų imobilizacijos. Vartojusiems antipsichotinius vaistinius preparatus buvo pastebėti venų tromboembolijos (VTE) atvejai. Kadangi antipsichotikais gydomi pacientai dažnai turi įgytų VTE rizikos veiksnių, todėl reikia nustatyti visus galimus rizikos veiksnius prieš pradedant gydymą ir gydymo Leponex metu bei imtis profilaktikos priemonių. Traukuliai Epilepsija sergančius pacientus, gydomus Leponex, būtina atidžiai stebėti, nes pasitaikė nuo dozės priklausomų traukulių. Tokiu atveju dozę reikia mažinti (žr. 4.2 skyrių) ir prireikus skirti prieštraukulinį gydymą. Anticholinerginis poveikis Leponex būdingas anticholinerginis poveikis, dėl kurio gali pasireikšti įvairių nepageidaujamų reakcijų. Todėl rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus, kuriems yra padidėjusi prostata ir uždarojo kampo glaukoma. Tikriausiai dėl anticholinerginių Leponex savybių vaistinis preparatas buvo susijęs su įvairaus laipsnio žarnų peristaltikos sutrikimais – nuo vidurių užkietėjimo iki žarnų obstrukcijos, išmatų kamščio, paralyžinio žarnų nepraeinamumo, apendicito, didelės gaubtinės žarnos ir žarnyno infarkto ir (arba) išemijos (žr. 4.8 skyrių). Retkarčiais šie atvejai gali baigtis mirtimi. Ypatingų atsargumo priemonių reikia pacientams, kurie kartu vartoja vaistinių preparatų, galinčių sukelti vidurių užkietėjimą (ypač tų, kurie veikia anticholinergiškai, pvz., kai kurių vaistinių preparatų nuo psichozės, depresijos ir parkinsonizmo), sirgusių storosios žarnos ligomis ar turėjusių apatinės pilvo dalies chirurginių operacijų, nes tai gali pasunkinti būklę. Gyvybiškai svarbu diagnozuoti vidurių užkietėjimą ir aktyviai jį gydyti. Griuvimai Leponex gali sukelti traukulius, mieguistumą, ortostatinę hipotenziją, motorinį ir sensorinį nestabilumą, dėl kurių asmuo gali pargriūti ir patirti lūžius ar kitaip susižeisti. Įvertinkite pacientų riziką pargriūti, pirmą kartą skirdami antipsichotinį gydymą pacientams, sergantiems ligomis, sutrikimais ar vartojantiems vaistus, kurie gali sustiprinti šį poveikį, ir šią riziką pakartotinai vertinkite pacientams, kuriems gydymas antipsichotikais taikomas ilgą laiką. Karščiavimas Leponex gydomiems pacientams laikinai gali būti didesnė kaip 38°C temperatūra. Dažniausiai tai būna per pirmąsias 3 gydymo savaites. Paprastai šis karščiavimas yra gerybinis. Kartais jis gali būti susijęs su padidėjusiu ar sumažėjusiu ANS. Karščiuojančius pacientus būtina kruopščiai ištirti, kad būtų galima paneigti infekcijos ar agranulocitozės galimybę. Pakilus aukštai temperatūrai, nereikia pamiršti piktybinio neurolepsinio sindromo (PNS) galimybės. Jei PNS diagnozė patvirtinama, reikia nedelsiant nutraukti Leponex vartojimą ir imtis tinkamų medicininių priemonių. Medžiagų apykaitos pokyčiai Leponex, kaip ir kitų atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų, vartojimas buvo susijęs su medžiagų apykaitos pokyčių pasireiškimu, kurie gali didinti širdies ir kraujagyslių bei galvos smegenų kraujotakos sutrikimų atsiradimo riziką. Šie medžiagų apykaitos pokyčiai gali pasireikšti kaip hiperglikemija, dislipidemija ir padidėjęs kūno svoris. Nors bet kurių atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimas gali sukelti kokių nors medžiagų apykaitos pokyčių, kiekvienas šios grupės vaistinis preparatas pasižymi specifinėmis rizikos savybėmis. Hiperglikemija Gydant klozapinu, retai gali sutrikti gliukozės toleravimas ir (arba) prasidėti ar paūmėti cukrinis diabetas. Šios galimos asociacijos mechanizmas dar nenustatytas. Labai retai pacientams, kuriems jau buvo hiperglikemija, stebėta sunki hiperglikemija su ketoacidoze, kai kurie iš šių atvejų baigėsi mirtimi. Tolesnio stebėjimo duomenimis įrodyta, kad, nutraukus klozapino vartojimą, sutrikęs gliukozės toleravimas dažniausiai pagerėja, o atnaujinus klozapino vartojimą, jis vėl pablogėja. Cukriniu diabetu sergančių pacientų, kuriems pradedama skirti atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų, būklę reikia reguliariai stebėti dėl galimos pablogėjusios glikemijos kontrolės. Pacientams, kuriems yra cukrinio diabeto atsiradimo rizikos veiksnių (pvz., nutukimas, šeiminė diabeto anamnezė) ir kuriems pradedama skirti atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų, gydymo pradžioje ir reguliariai gydymo metu reikia tirti gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius. Leponex vartojantiems pacientams, kuriems pasireiškia hiperglikemijos simptomų, pvz., polidipsija, poliurija, polifagija ar silpnumas, reikia atlikti tyrimus dėl diabeto paūmėjimo. Pacientams, kuriems pasireiškia hiperglikemijos simptomų atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimo metu, reikia tirti gliukozės koncentraciją kraujyje nevalgius. Kai kuriais atvejais nutraukus atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų vartojimą, hiperglikemija išnyko, tačiau kai kuriems pacientams reikėjo tęsti gydymą nuo diabeto net ir nutraukus įtariamo vaistinio preparato vartojimą. Todėl pacientams, kuriems aktyvus hiperglikemijos gydymas neefektyvus, klozapino vartojimą reikia nutraukti. Dislipidemija Leponex, kaip ir kitų atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų, vartojantiems pacientams pastebėta nepageidaujamų lipidų koncentracijos pokyčių. Rekomenduojama stebėti klozapino vartojančių pacientų klinikinę būklę, taip pat prieš pradedant gydymą ir vėliau reguliariai tirti lipidų koncentraciją. Padidėjęs kūno svoris Pastebėta, kad Leponex, kaip ir kitų atipinių antipsichozinių vaistinių preparatų, vartojantiems pacientams didėja kūno svoris. Šiems pacientams rekomenduojama stebėti kūno svorį. Atoveiksmis ir vartojimo nutraukimo reiškiniai Jeigu būtina staiga nutraukti Leponex vartojimą (pvz., pasireiškus leukopenijai), pacientų būklę būtina atidžiai stebėti dėl psichikos sutrikimo simptomų atsinaujinimo ir cholinerginio atoveiksmio simptomų (pvz., gausaus prakaitavimo, galvos skausmo, pykinimo, vėmimo ir viduriavimo) pasireiškimo. Ypatingos pacientų populiacijos Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientai, kuriems stabiliai sutrikusi kepenų funkcija, gali vartoti Leponex, tačiau jiems reikia reguliariai tirti kepenų funkciją. Kepenų funkcijos tyrimus būtina nedelsiant atlikti pacientams, kuriems gydymo Leponex metu pasireiškė galimo kepenų funkcijos sutrikimo požymių, pvz., pykinimas, vėmimas ir (arba) anoreksija. Jeigu rodmenys padidėjo kliniškai reikšmingai (t. y., daugiau kaip 3 kartus buvo didesni už viršutinę normos ribą) ar išryškėjo gelta, gydymą Leponex reikia nutraukti. Gydymą galima atnaujinti (žr. „Gydymo atnaujinimas“ 4.2 skyriuje) tik tada, kai kepenų funkcijos tyrimų rodikliai sunormalėja. Atnaujinus gydymą Leponex, kepenų funkciją reikia atidžiai stebėti. 60 metų amžiaus ir vyresniems pacientams 60 metų amžiaus ir vyresnius pacientus rekomenduojama pradėti gydyti mažesne doze (žr. 4.2 skyrių). Jiems, gydomiems Leponex, gali pasireikšti ortostatinė hipotenzija, taip pat gauta pranešimų apie tachikardiją, kuri gali būti ilgalaikė. 60 metų ir vyresni pacientai, ypač tie, kurių širdies ir kraujagyslių funkcija sutrikusi, gali būti jautresni šiam poveikiui. 60 metų ir vyresni žmonės taip pat gali būti ypač jautrūs anticholinerginiam Leponex poveikiui, t. y., šlapimo susilaikymui ir vidurių užkietėjimui. Padidėjusi mirties rizika vyresniems žmonėms, kurie serga su demencija susijusia psichoze Dviejų stebėjimo tyrimų duomenys parodė, kad didėja vyresnių žmonių, kuriems yra su demencija susijusi psichozė ir kurie vartoja vaistinių preparatų nuo psichozės, mirties rizika, lyginant su tais pacientais, kurie nebuvo gydyti. Nėra pakankamai duomenų, apibrėžiančių tikslų rizikos dydį, ir nežinomos šios rizikos padidėjimo priežastys. Nepatariama Leponex gydyti su demencija susijusių elgsenos sutrikimų.

Saugumo duomenų santrauka Daugelio klozapino nepageidaujamų reakcijų pobūdį galima numatyti atsižvelgiant į jo farmakologines savybes. Svarbi išimtis yra jo polinkis sukelti agranulocitozę (žr. 4.4 skyrių). Dėl šios rizikos vaistinio preparato skiriama tik atspariai šizofrenijai ir psichozei, pasireiškusiai Parkinsono liga sergantiems pacientams, gydyti, kai kitoks gydymas neefektyvus. Kraujo rodmenų stebėjimas yra būtina pacientų, vartojančių klozapiną, priežiūros dalis. Tačiau gydytojas turi žinoti ir apie kitas sunkias nepageidaujamas reakcijas, kurias galima diagnozuoti ankstyvojoje stadijoje tik atidžiai stebint ir apklausiant pacientą. Taip elgiantis, galima išvengti sergamumo ir mirštamumo. Sunkiausios klozapino vartojimo metu pasireiškusios nepageidaujamos reakcijos buvo agranulocitozė, traukuliai, širdies ir kraujagyslių sutrikimai bei karščiavimas (žr. 4.4 skyrių). Dažniausiai pasireiškiantis nepageidaujamas poveikis yra mieguistumas ar slopinimas, galvos svaigimas, tachikardija, vidurių užkietėjimas ir sustiprėjęs seilėtekis. Klinikinių tyrimų metu gauti duomenys parodė, kad dėl nepageidaujamo poveikio klozapino vartojimą nutraukė labai įvairi vaistinio preparato vartojusių pacientų dalis (nuo 7,1 proc. iki 15,6 proc.), įskaitant tik tuos atvejus, kai nepageidaujamo poveikio pasireiškimą buvo galima pagrįstai susieti su klozapino vartojimu. Dažnesnis nepageidaujamas poveikis, dėl kurio pasireiškimo pacientai nutraukė vaistinio preparato vartojimą, buvo leukopenija, mieguistumas, galvos svaigimas ir psichozės tipo sutrikimas. Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Gydymas Leponex gali sukelti granulocitopeniją ir agranulocitozę. Paprastai šie pokyčiai išnyksta nutraukus gydymą, tačiau dėl agranulocitozės gali prasidėti sepsis ir ištikti mirtis. Norint išvengti gyvybei pavojingos agranulocitozės, būtina nedelsiant nutraukti gydymą, todėl būtina stebėti ANK (žr. 4.4 skyrių). 3 lentelėje apibendrintas apytikris agranulocitozės dažnis kiekvienam Leponex gydymo laikotarpiui. 3 lentelė. Apytikris agranulocitozės dažnis1 Gydymo laikotarpiai | Agranulocitozės dažnis 100 000 asmenų savaičių 0-18 savaičių | 32,0 19-52 savaitės | 2,3 53 savaitės ir ilgiau | 1,8 1 JK Leponex pacientų stebėjimo tarnybos registro 1989-2001 metų duomenys. 2 Asmuo-laikas yra suma atskirų laiko vienetų, kai įregistruotas pacientas gydytas Leponex prieš pasireiškiant agranulocitozei. Pavyzdžiui, 100 000 asmenų savaičių gaunama, kai stebėta 1 000 pacientų, kurie buvo įtraukti į registrą 100 savaičių (100x1000=100 000) ar 200 pacientų, kurie buvo įtraukti į registrą 500 savaičių (200x500=100 000) prieš agranulocitozės pasireiškimą. Pagal JK Leponex pacientų stebėjimo tarnybos registro duomenis suvestinis agranulocitozės dažnis (0-11,6 metų tarp 1989 ir 2001 m.) yra 0,78 proc. Dažniausiai (maždaug 70 proc.) tai atsitinka per pirmąsias 18 savaičių. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Retas. Sutrikusi gliukozės tolerancija ir (arba) naujai prasidėjęs arba paūmėjęs cukrinis diabetas. Labai retas. Pacientams, gydomiems Leponex ir anksčiau nepatyrusiems hiperglikemijos, stebėta sunki hiperglikemija, retkarčiais sukelianti ketoacidozę ar hiperosmosinę komą. Daugumai pacientų, nutraukusių gydymą Leponex, gliukozės koncentracija normalizavosi, o keliems hiperglikemija pasikartojo, kai gydymas buvo atnaujintas. Nors daugumai pacientų buvo nuo insulino nepriklausomo cukrinio diabeto rizikos veiksnių, hiperglikemija taip pat aprašyta asmenims, kuriems rizikos veiksnių nenustatyta (žr. 4.4 skyrių). Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas. Mieguistumas, raminimas ir galvos svaigimas. Retas. Kliedesiai. Labai retas. Vėlyvoji diskinezija. Leponex vartojusiems pacientams, kurie buvo gydyti kitais antipsichoziniais vaistiniais preparatais, stebėta vėlyvoji diskinezija. Asmenų, kuriems vėlyvoji diskinezija prasidėjo vartojant kitus antipsichozinius vaistinius preparatus, būklė pagerėjo gydant Leponex. Leponex gali sukelti EEG pokyčių, įskaitant pikų ir bangų kompleksus. Jis (priklausomai nuo dozės) mažina traukulių slenkstį ir gali sukelti miokloninius trūkčiojimus ar generalizuotus traukulius. Šių požymių būna dažniau greitai didinant dozę ir epilepsija sergantiems pacientams. Tokiu atveju dozę reikia sumažinti ir prireikus pradėti gydyti vaistiniais preparatais nuo traukulių. Negalima skirti karbamazepino, nes jis gali slopinti kaulų čiulpų funkciją, o skiriant kitų prieštraukulinių vaistinių preparatų, reikia įvertinti farmakokinetinės sąveikos galimybę. Širdies sutrikimai Gali pasireikšti tachikardija ir padėties hipotenzija su sinkope ar be jos, ypač pirmosiomis gydymo savaitėmis. Hipotenzijos paplitimas ir sunkumas priklauso nuo dozės titravimo greičio ir dydžio. Vartojusiems Leponex stebėtas kraujotakos kolapsas – ryški hipotenzija, ypač susijusi su agresyviu dozės titravimu, su galimomis sunkiomis širdies ar kvėpavimo sustojimo pasekmėmis. Nedidelei Leponex gydytų pacientų daliai atsirado EKG pokyčių, panašių į sukeliamus kitų antipsichozinių vaistinių preparatų, įskaitant nusileidusį S-T segmentą ir suplokštėjusį ar atvirkščią T dantelį, kurie normalizuojasi nebevartojant Leponex. Šių pokyčių klinikinė reikšmė nežinoma. Tačiau tokių pokyčių stebėta pacientams, sergantiems miokarditu, apie kurį reikėtų pagalvoti. Gauta pranešimų apie pavienius širdies aritmijos, perikardito ir (arba) skysčio perikarde ir miokardito atvejus, kai kurie iš jų baigėsi mirtimi. Dažniausiai miokarditas pasireiškė per pirmuosius 2 gydymo Leponex mėnesius. Kardiomiopatija paprastai pasireiškia vėliau gydymo metu. Kartu su kai kuriais miokardito (maždaug 14 proc.) ir perikardito ir (arba) skysčio perikarde atvejais pranešta apie eozinofiliją, tačiau nežinoma, ar eozinofilija yra patikimas miokardito ir perikardito pranašas. Miokardito ar kardiomiopatijos požymiai yra nuolatinė tachikardija ramybės būsenoje, širdies plakimas, aritmija, krūtinės skausmas ir širdies nepakankamumo požymiai (pvz., nepaaiškinamas nuovargis, dusulys, tachipnėja) ar požymiai, būdingi miokardo infarktui. Be to, kartu gali būti į gripą panašių simptomų. Žinoma atvejų, kai pacientus, kuriems yra psichikos sutrikimų ir kurie gydomi įprastiniais antipsichoziniais vaistiniais preparatais, taip pat negydomus, ištinka staigi, nepaaiškinama mirtis. Tokia mirtis labai retai ištinka Leponex vartojančius pacientus. Kraujagyslių sutrikimai Retas. Tromboembolija. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai retas. Kvėpavimo slopinimas ar sustojimas su kraujotakos kolapsu ar be jo (žr. 4.4 ir 4.5 skyrius). Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas. Vidurių užkietėjimas, padidėjęs seilėtekis. Dažnas. Pykinimas, vėmimas. Retas. Disfagija. Dėl disfagijos ar ūminio perdozavimo gali įvykti suvalgyto maisto aspiracija. Labai retas. Žarnų nepraeinamumas (žr. 4.4 skyrių). Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Stebėtas laikinas, besimptomis kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas. Retas. Hepatitas, cholestazinė gelta, ūminis pankreatitas. Labai retas. Žaibinė kepenų nekrozė. Išryškėjus geltai, Leponex vartojimą reikia nutraukti (žr. 4.4 skyrių). Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Pavieniams Leponex gydomiems pacientams stebėtas ūminis intersticinis nefritas. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Labai retas. Priapizmas. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Piktybinis neurolepsinis sindromas (PNS) stebėtas pacientams, vartojantiems vien Leponex ar kartu su ličiu ar kitais CNS veikiančiais vaistiniais preparatais. Buvo pranešimų apie ūmines nutraukimo reakcijas (žr. 4.4 skyrių). Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Žemiau (4 lentelėje) apibendrintos nepageidaujamos reakcijos, apie kurias buvo pranešta savanoriškai ir klinikinių tyrimų metu. Nepageidaujamos reakcijos išvardytos pagal MedDRA klasifikacijos organų sistemų klases (žr. 4 lentelę). Kiekvienoje organų sistemų klasėje nepageidaujamos reakcijos suskirstytos pagal dažnį naudojant tokį nepageidaujamo poveikio apibūdinimą: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000), dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Kiekvienoje dažnio grupėje nepageidaujamos reakcijos išvardytos mažėjančio sunkumo tvarka. 4 lentelė. Nepageidaujamų reiškinių, kuriuos reikėjo gydyti, dažnis pagal spontaninius ir klinikinių tyrimų pranešimus Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos | Nežinomas | Sepsis* | Sepsis* Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Nežinomas | Nežinomas | Nežinomas | Piktybinė kraujo liga Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Dažnas | Leukopenija, neutropenija, eozinofilija, leukocitozė | Leukopenija, neutropenija, eozinofilija, leukocitozė | Nedažnas | Agranulocitozė | Agranulocitozė | Retas | Anemija | Anemija | Labai retas | Trombocitopenija, trombocitemija | Trombocitopenija, trombocitemija Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai | Nežinomas | Angioneurozinė edema*, leukocitoklastinis vaskulitas*, vaistinio preparato sukeltas išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)* | Angioneurozinė edema*, leukocitoklastinis vaskulitas*, vaistinio preparato sukeltas išbėrimas su eozinofilija ir sisteminiais simptomais (DRESS)* Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai | Dažnis nežinomas | Pseudofeochromocitoma* | Pseudofeochromocitoma* Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Dažnas | Padidėjęs kūno svoris | Padidėjęs kūno svoris | Retas | Cukrinis diabetas, sutrikusi gliukozės tolerancija, nutukimas* | Cukrinis diabetas, sutrikusi gliukozės tolerancija, nutukimas* | Labai retas | Hiperosmosinė koma, ketoacidozė, sunki hiperglikemija, hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija | Hiperosmosinė koma, ketoacidozė, sunki hiperglikemija, hipercholesterolemija, hipertrigliceridemija Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai | Dažnas | Dizartrija | Dizartrija | Nedažnas | Disfemija | Disfemija | Retas | Nuovargis, ažitacija | Nuovargis, ažitacija Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Labai dažnas | Mieguistumas, slopinimas, galvos svaigimas | Mieguistumas, slopinimas, galvos svaigimas | Dažnas | Traukuliai, konvulsijos, miokloniniai trūkčiojimai, ekstrapiramidiniai simptomai, akatizija, tremoras, rigidiškumas, galvos skausmas | Traukuliai, konvulsijos, miokloniniai trūkčiojimai, ekstrapiramidiniai simptomai, akatizija, tremoras, rigidiškumas, galvos skausmas | Nedažnas | Piktybinis neurolepsinis sindromas | Piktybinis neurolepsinis sindromas | Retas | Sumišimas, delyras | Sumišimas, delyras | Labai retas | Vėlyvoji diskinezija, obsesiniai kompulsiniai simptomai | Vėlyvoji diskinezija, obsesiniai kompulsiniai simptomai | Dažnis nežinomas | Cholinerginis sindromas*, EEG pokyčiai*, pleurothotonus*, neramių kojų sindromas* | Cholinerginis sindromas*, EEG pokyčiai*, pleurothotonus*, neramių kojų sindromas* Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Dažnas | Neryškus matymas | Neryškus matymas Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Labai dažnas | Tachikardija | Tachikardija | Dažnas | EKG pokyčiai | EKG pokyčiai | Retas | Kraujotakos kolapsas, aritmijos, miokarditas, perikarditas, skystis perikarde | Kraujotakos kolapsas, aritmijos, miokarditas, perikarditas, skystis perikarde | Labai retas | Kardiomiopatija, širdies sustojimas | Kardiomiopatija, širdies sustojimas | Dažnis nežinomas | Miokardo infarktas*,**, miokarditas*,**, krūtinės ląstos skausmas ar krūtinės angina*, prieširdžių virpėjimas*, palpitacijos*, mitralinio vožtuvo nepakankamumas, susijęs su klozapino sukelta kardiomiopatija* | Miokardo infarktas*,**, miokarditas*,**, krūtinės ląstos skausmas ar krūtinės angina*, prieširdžių virpėjimas*, palpitacijos*, mitralinio vožtuvo nepakankamumas, susijęs su klozapino sukelta kardiomiopatija* Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Dažnas | Sinkopė, ortostatinė hipotenzija, hipertenzija | Sinkopė, ortostatinė hipotenzija, hipertenzija | Retas | Tromboembolija | Tromboembolija | Dažnis nežinomas | Hipotenzija*, venų tromboembolija | Hipotenzija*, venų tromboembolija Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Retas | Suvalgyto maisto aspiracija, pneumonija ir apatinių kvėpavimo takų infekcija, kuri gali būti mirtina, miego apnėjos sindromas* | Suvalgyto maisto aspiracija, pneumonija ir apatinių kvėpavimo takų infekcija, kuri gali būti mirtina, miego apnėjos sindromas* | Labai retas | Kvėpavimo slopinimas, sustojimas | Kvėpavimo slopinimas, sustojimas | Dažnis nežinomas | Skystis pleuroje*, nosies užgulimas | Skystis pleuroje*, nosies užgulimas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažnas | Vidurių užkietėjimas, padidėjęs seilėtekis | Vidurių užkietėjimas, padidėjęs seilėtekis | Dažnas | Pykinimas, vėmimas, anoreksija, sausa burna | Pykinimas, vėmimas, anoreksija, sausa burna | Retas | Disfagija | Disfagija | Labai retas | Žarnų obstrukcija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, užkimšimas išmatomis, padidėjusios paausinės liaukos | Žarnų obstrukcija, paralyžinis žarnų nepraeinamumas, užkimšimas išmatomis, padidėjusios paausinės liaukos | Dažnis nežinomas | Didelė gaubtinė žarna*,**, žarnyno infarktas ir (arba) išemija*,**, žarnyno nekrozė*,**, žarnyno išopėjimas*,** ir perforacija*,**, viduriavimas*, diskomforto jausmas pilve, rėmuo, dispepsija*, kolitas*, apendicitas*** | Didelė gaubtinė žarna*,**, žarnyno infarktas ir (arba) išemija*,**, žarnyno nekrozė*,**, žarnyno išopėjimas*,** ir perforacija*,**, viduriavimas*, diskomforto jausmas pilve, rėmuo, dispepsija*, kolitas*, apendicitas*** Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Dažnas | Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas | Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas | Retas | Pankreatitas, hepatitas, cholestazinė gelta | Pankreatitas, hepatitas, cholestazinė gelta | Labai retas | Žaibiškoji kepenų nekrozė | Žaibiškoji kepenų nekrozė | Dažnis nežinomas | Kepenų steatozė*, kepenų nekrozė*, toksinis poveikis kepenims*, kepenų fibrozė*, kepenų cirozė*, kepenų veiklos sutrikimai, įskaitant tokius reiškinius, kurie sukelia pavojų gyvybei lemiančias pasekmes, pavyzdžiui, kepenų pažeidimą (kepenų, cholestazinį arba mišrų sutrikimą), kepenų nepakankamumą, kuris gali lemti mirtį, ir kepenų transplantaciją*. | Kepenų steatozė*, kepenų nekrozė*, toksinis poveikis kepenims*, kepenų fibrozė*, kepenų cirozė*, kepenų veiklos sutrikimai, įskaitant tokius reiškinius, kurie sukelia pavojų gyvybei lemiančias pasekmes, pavyzdžiui, kepenų pažeidimą (kepenų, cholestazinį arba mišrų sutrikimą), kepenų nepakankamumą, kuris gali lemti mirtį, ir kepenų transplantaciją*. Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Labai retas | Odos reakcijos | Odos reakcijos | Dažnis nežinomas | Pigmentacijos sutrikimai* | Pigmentacijos sutrikimai* Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Dažnis nežinomas | Rabdomiolizė*, raumenų silpnumas*, raumenų spazmai*, raumenų skausmas*, sisteminė raudonoji vilkligė* | Rabdomiolizė*, raumenų silpnumas*, raumenų spazmai*, raumenų skausmas*, sisteminė raudonoji vilkligė* Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažni | Šlapimo susilaikymas, šlapimo nelaikymas | Šlapimo susilaikymas, šlapimo nelaikymas | Labai retas | Kanalėlių ir intersticinio audinio nefritas | Kanalėlių ir intersticinio audinio nefritas | Dažnis nežinomas | Inkstų nepakankamumas*, naktinė enurezė* | Inkstų nepakankamumas*, naktinė enurezė* Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu | Dažnis nežinomas | Vaistinio preparato nutraukimo sindromas naujagimiams (žr. 4.6 skyrių) | Vaistinio preparato nutraukimo sindromas naujagimiams (žr. 4.6 skyrių) Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Labai retas | Priapizmas | Priapizmas | Dažnis nežinomas | Retrogradinė ejakuliacija* | Retrogradinė ejakuliacija* Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Dažnas | Gerybinė hipertermija, sutrikęs prakaitavimo, temperatūros reguliavimas, nuovargis | Gerybinė hipertermija, sutrikęs prakaitavimo, temperatūros reguliavimas, nuovargis | Labai retas | Staigi nepaaiškinama mirtis | Staigi nepaaiškinama mirtis | Dažnis nežinomas | Poliserozitas* | Poliserozitas* Tyrimai | Tyrimai | Tyrimai | Tyrimai | Retas | Padidėjusi KFK (kreatininfosfokinazės) koncentracija | Padidėjusi KFK (kreatininfosfokinazės) koncentracija Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Sužalojimai, apsinuodijimai ir procedūrų komplikacijos | Nedažnas | Griuvimai (susiję su klozapino sukeltais traukuliais, mieguistumu, ortostatine hipotenzija, motoriniu ir sensoriniu nestabilumu)* | Griuvimai (susiję su klozapino sukeltais traukuliais, mieguistumu, ortostatine hipotenzija, motoriniu ir sensoriniu nestabilumu)* *Apie šias nepageidaujamas reakcijas sužinota vaistiniam preparatui patekus į rinką pagal spontaninių atvejų pranešimus bei literatūroje aprašytus atvejus. **Šios nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą kartais buvo mirtinos. *** Įskaitant apendicitą su perforacija Atrinktų nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą apibūdinimas Piktybinė kraujo liga (PKL) Epidemiologiniai tyrimai parodė nuo kaupiamosios dozės ir laiko priklausomą ryšį tarp klozapino ir piktybinių kraujo ligų. Dideliame kohortiniame tyrime absoliuti rizika susirgti piktybine kraujo liga buvo 61 atvejis 100 000 žmogaus metų tarp klozapinu gydytų pacientų, palyginti su 41 atveju 100 000 žmogaus metų tarp tų, kurie vartojo kitus vaistinius preparatus nuo psichozės, t. y. 0,7 proc. klozapino vartotojų grupėje, palyginti su 0,5 proc. kitoje grupėje, per vidutinę 12,3 metų stebėjimo trukmę. Didelis kaupiamasis klozapino poveikis buvo susijęs su 3,35 koreguotu šansų santykiu (KŠS) (95 % PI: 2,22–5,05), o gydymo trukmė ≥ 5 metams – su 2,94 KŠS (95 % PI: 2,07–4,17). Kaupiamasis nuo dozės priklausomas ryšys taip pat buvo stebimas limfomos atveju, kai KŠS buvo 4,06 (95 % PI: 2,60–6,33) esant tai pačiai kaupiamosios dozės slenksčio vertei. Nežinoma, kokiu mastu klozapinu gydomų pacientų hematologinis stebėjimas gali prisidėti prie šių įverčių. Buvo retų QT pailgėjimo, kuris gali būti susijęs su paroksizmine polimorfine skilvelių tachikardija, atvejų, tačiau ar tokį sutrikimą sukėlė klozapinas, tiksliai nenustatyta. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.