Methotrexat EBEWE

Dozavimas Vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi užtikrinti, kad pacientai arba jų slaugytojai sugebės įvykdyti nurodymą vaistinį preparatą vartoti tik kartą per savaitę. Svarbus įspėjimas dėl Methotrexat EBEWE (metotreksato) dozavimo Gydant reumatoidinį artritą, jaunatvinį (juvenilinį) idiopatinį artritą ar psoriazę, Methotrexat EBEWE (metotreksatą) būtina vartoti tik kartą per savaitę. Per didelė Methotrexat EBEWE (metotreksato) dozė gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų, įskaitant mirtį. Labai atidžiai perskaitykite šį vaistinio preparato charakteristikų santraukos skyrių. Methotrexat EBEWE tabletes reikia gerti vieną kartą per savaitę, likus vienai valandai iki valgio arba praėjus 1,5-2 val. po jo. Vaistinį preparatą skiriantis gydytojas recepte turi nurodyti tikslią vaistinio preparato vartojimo dieną. Reumatoidinis artritas, psoriazė Metotreksatą gali skirti tik gydytojai, turintys profesinės metotreksato vartojimo kompetencijos ir gerai suprantantys gydymo metotreksatu riziką. Psoriazė Rekomenduojama pradinė dozė yra 7,5 mg metotreksato kartą per savaitę. Po to vaistinio preparato dozė gali būti didinama po 2,5 mg per savaitę. Reumatoidinis artritas Rekomenduojama pradinė dozė yra 7,5 mg (10 mg) metotreksato kartą per savaitę. Po to vaistinio preparato dozė gali būti didinama po 5 mg kiekvieną mėnesį iki didžiausio toleruojamo lygio neviršijant 20 (30) mg /per savaitę; klinikinio atsako nepakankamumo ar netoleravimo atveju turi būti apsvarstytas parenterinis vartojimas. Gydant tiek vieną, tiek kitą ligą, terapinis poveikis paprastai pasireiškia per 6 savaites, paciento būklė palengvėja per tolesnes 12 savaičių arba dar vėliau. Jeigu po 6-8 savaičių terapinis poveikis nepasireiškia ir neatsiranda toksinio poveikio simptomų, dozę kas savaitę galima palaipsniui didinti, kaip nurodyta aukščiau. Jeigu didžiausia paros dozė per 8 savaites poveikio nesukelia, vaistinio preparato vartojimą reikia nutraukti. Jeigu terapinį poveikį vaistinis preparatas sukelia, palaikomajam gydymui reikia vartoti mažiausią veiksmingą dozę. Kokia optimali gydymo metotreksatu trukmė, nežinoma, tačiau preliminarinių tyrimų duomenys rodo, jog pradinio gydymo metu sukeltą poveikį palaikomąja doze galima palaikyti mažiausiai dvejus metus. Vaistinio preparato vartojimą nutraukus, ligos simptomai gali atsinaujinti per 3-6 savaites. Limfoidinė leukemija Gerti galima ne didesnę kaip 30 mg/m2 kūno paviršiaus metotreksato dozę. Jeigu reikia gydyti didesne doze, vaistinis preparatas vartojamas parenteriniu būdu. Vaikų ūminės limfoleukozės palaikomojo gydymo metu kartu su kartą per savaitę geriama ne didesne kaip 20 mg/m2 kūno paviršiaus doze metotreksato reikia leisti į veną arba povoratinklinę ertmę smegenų dangalų leukemijos profilaktikai. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Metotreksato turi būti vartojama atsargiai pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi (žr. 4.3 ir 4.4 skyrius). Dozę reikia koreguoti taip: Kreatinino klirensas (ml/min) | Vartojama dozė (%) ≥ 60 | 100 30–59 | 50 < 30 | Metotreksato vartoti draudžiama Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, sergantiems ar anksčiau sirgusiems reikšminga kepenų liga, ypač dėl alkoholio, metotreksato turi būti skiriama labai atsargiai arba iš viso neskiriama. Jeigu bilirubino yra > 5 mg/100 ml (85,5 mikromolio/l), metotreksato vartoti draudžiama (žr. 4.3 skyrių). Vartojimo metodas Vartoti per burną.

Nenavikinių indikacijų atvejais Vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi recepte nurodyti tikslią vaistinio preparato vartojimo dieną. Vaistinį preparatą skiriantis gydytojas turi įsitikinti, kad pacientai suprato, jog Methotrexat EBEWE (metotreksatą) reikia vartoti tik kartą per savaitę. Gauta pranešimų apie mirties, ypač senyvų pacientų, atvejus atsitiktinai kiekvieną dieną vartojant dozę, skirtą vartoti kartą per savaitę. Pacientams reikia paaiškinti apie tai, kaip svarbu laikytis nurodymo vaistinį preparatą vartoti kartą per savaitę ir kad netinkamas rekomenduojamos dozės vartojimas kiekvieną dieną sukėlė mirtiną apsinuodijimą (žr. 4.2 ir 4.9 skyrius). Metotreksato turi išrašyti tik gydytojas, pakankamai patyręs ligas gydyti metotreksatu. Toksiškumas Psoriazė Dėl sunkių toksinių reakcijų (kurios gali būti mirtinos) galimybės, metotreksato turi būti vartojama tik pacientams, sergantiems sunkia, nuolatinį neįgalumą sukeliančia psoriaze, kuriai taikomas kitoks gydymas nesukelia pakankamo atsako. Metotreksatu gydomus pacientus reikia atidžiai stebėti, kad kuo mažiau vėluojant, būtų galima aptikti galimo toksinio poveikio ar nepageidaujamų reakcijų požymius. Pacientus reikia informuoti apie galimą gydymo metotreksatu naudą ir riziką (įskaitant ankstyvus toksiškumo požymius ir simptomus). Be to, juos reikia informuoti apie būtinumą nedelsiant kreiptis į gydytoją, jeigu atsiranda intoksikacijos simptomų, ir apie tolimesnį intoksikacijos simptomų sekimo (įskaitant laboratorinius tyrimus) būtinumą. Metotreksato vartojimo nutraukimas ne visada sąlygoja visišką nepageidaujamų reakcijų remisiją. Gydymui metotreksatu reikalinga galimybė nustatyti metotreksato koncentraciją kraujo serume. Metotreksatas lėtai išsiskiria iš patologinės skysčių sankaupos kūno ertmėse (vadinamosios "trečiosios srities“), pvz., ascito arba pleuros eksudato, dėl to pailgėja metotreksato pusinės eliminacijos laikas kraujo plazmoje ir gali pasireikšti nenumatytas toksiškumas. Prieš pradedant gydyti metotreksatu, šias skysčių sankaupas reikia, jeigu įmanoma, pašalinti punkcija. Virškinimo trakto sutrikimai Jeigu pasireiškia opinis stomatitas arba viduriavimas, vėmimas krauju, išmatos tampa juodos arba jose atsiranda kraujo, gydymą reikia pertraukti, kadangi priešingu atveju gali pasireikšti hemoraginis enteritas ir ištikti mirtis dėl žarnų perforacijos. Kraujodaros sistema Metotreksatas gali slopinti kraujodarą, sukeliant anemiją, aplazinę anemiją, pancitopeniją, leukopeniją, neutropeniją ir (arba) trombocitopeniją. Pirmieji gyvybei pavojingos komplikacijos požymiai gali būti karščiavimas, ryklės uždegimas, burnos gleivinės išopėjimas, į gripą panašūs nusiskundimai, stiprus išsekimas, nosies kraujavimas ir odos kraujavimas. Gydant vėžines ligas, gydymą metotreksatu reikia tęsti tik tuo atveju, jeigu galima nauda persveria sunkaus mieloidinio audinio funkcijos slopinimo riziką. Senyviems žmonėms buvo megaloblastinės anemijos atvejų, ypač ilgalaikio gydymo metu. Po gydymo vaistiniais preparatais, kurių toksinis poveikis mieloidiniam audiniui kumuliacinis, kaip ir po švitinimo, įskaitant kaulų čiulpus, būtinas atsargumas dėl kaulų čiulpų atsargų sutrikimo, galinčio lemti padidėjusį kaulų čiulpų jautrumą gydymui metotreksatu, susijusį su stipresniu kraujo gamybos sistemos slopinimu. Metotreksatu gydant ilgai, reikia, jeigu būtina, atlikti kaulų čiulpų biopsiją. Pacientams, sergantiems ūmine limfoidine leukemija, metotreksatas gali sukelti kairės epigastriumo srities skausmą (blužnies kapsulės uždegimą, pasireiškusį dėl leukeminių ląstelių irimo). Gydant metotreksato ir citarabino deriniu, buvo sunkaus nepageidaujamo poveikio nervų sistemai (nuo galvos skausmo iki paralyžiaus, komos ir į insultą panašių epizodų) atvejų daugiausia vaikams ir paaugliams. Kepenų funkcija Dėl galimo toksinio poveikio kepenims, rekomenduojama gydymo metotreksatu metu nevartoti kitų vaistinių preparatų, darančių arba galimai darančių toksinį poveikį kepenims, ir vengti ar vartoti mažiau alkoholio. Metotreksatas gali sukelti galimą ūminio hepatito riziką ir lėtinį galimai mirtiną toksinį poveikį kepenims (fibrozę ir cirozę), tačiau tai paprastai pasireiškia po ilgalaikio vartojimo. Dažnai stebimas staigus kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas. Jis paprastai būna trumpalaikis, besimptomis ir vėlesnės kepenų ligos požymių nebūna. Lėtinis toksinis poveikis paprastai pasireiškia po ilgalaikio vartojimo (paprastai po 2 metų arba daugiau) ir po didesnės negu 1,5 g bendros dozės suvartojimo. Tyrimais su psoriaze sergančiais pacientais buvo nustatyta, kad toksinis poveikis kepenims yra susijęs su bendra suvartota doze ir kad toksinį poveikį stiprina piktnaudžiavimas alkoholiu, nutukimas, cukrinis diabetas ir vyresnis amžius. Po ilgalaikio vartojimo atlikta kepenų biopsija dažnai parodė histologinius pokyčius taip pat fibrozę ir cirozę. Metotreksatas sukelia hepatito B paūmėjimą ir hepatito C pasunkėjimą, kartais mirtinus. Kai kuriais atvejais hepatitas B paūmėjo metotreksato vartojimą nutraukus. Kad prieš pradedant gydyti būtų galima įvertinti kepenų ligą, pacientams, kurių anamnezėje yra hepatitas B arba hepatitas C, reikia atlikti klinikinius ir laboratorinius tyrimus. Remiantis šiais tyrimais, kai kuriems pacientams gydymas metotreksatu gali netikti. Taip pat ypatingas atsargumas būtinas esant neaktyvioms lėtinėms infekcijoms (pvz., juostinei pūslelinei ar tuberkuliozei), kadangi šios infekcijos gali suaktyvėti. Pacientams, sergantiems nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu, paprastai būtinas specialus atsargumas, kadangi gydymo metotreksatu metu buvo pavienių kepenų cirozės, nesusijusios su protarpiniu transaminazių aktyvumo padidėjimu, atvejų. Inkstų funkcija Kadangi metotreksatas daugiausia šalinamas per inkstus, esant susilpnėjusiai inkstų funkcijai yra tikėtinos didesnės jo koncentracijos, kurios gali sukelti sunkių nepageidaujamų reakcijų. Dėl sulėtėjusios metotreksato eliminacijos iš pacientų, kurių inkstų funkcija sutrikusi, organizmo juos gydyti reikia itin atsargiai ir tik mažomis metotreksato dozėmis, kadangi metotreksato šalinimas šiems pacientams yra uždelstas (žr. 4.2 skyrių). Gydymo metotreksatu metu, gali pablogėti inkstų veikla ir padidėti kai kurie laboratoriniai duomenys (kreatinino, šlapalo ir šlapimo rūgšties koncentracija kraujo serume), bei pasireikšti ūminis inkstų nepakankamumas kartu su oligurija ar anurija. Tai tikriausiai priskirtina metotreksato ir jo metabolitų nusėdimui inkstų kanalėliuose. Dehidraciją lemiančios būklės, pvz., vėmimas, viduriavimas, stomatitas, gali stiprinti toksinį metotreksato poveikį dėl metotreksato kiekio padidėjimo. Šiais atvejais turi būti pradėtas palaikomasis gydymas ir metotreksato vartojimą reikia pertraukti, kol simptomai išnyks. Nervų sistema Į veną vartojamas metotreksatas gali sukelti ūminį encefalitą ir ūminę mirtiną encefalopatiją. Buvo leukoencefalopatijos pranešimų pacientams, metotreksato vartojantiems per burną. Progresuojanti daugiažidinė leukoencefalopatija (PDL) Gauta pranešimų apie metotreksatu, daugiausia kartu su kitais imunosupresantais, gydomų pacientų progresuojančios daugiažidinės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus. PDL gali sukelti mirtį, ir į tai reikia atsižvelgti atliekant diferencinę diagnostiką pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi ir kuriems pasireiškia nauji arba sunkėjantys neurologiniai simptomai. Plaučių funkcija Pacientams, kurių plaučių funkcija sutrikusi, būtinas specialus atsargumas. Gydymo metotreksatu laikotarpiu atsiradusios plaučių komplikacijos, krūtinplėvės eksudacija, alveolitas ar pneumonitas, susijęs su simptomais, tokiais kaip sausas kosulys, karščiavimas, bendras negalavimas, kosulys, krūtinės skausmas, dusulys, hipoksemija ir rentgenu nustatomi infiltratai, arba nespecifinė pneumonija gali būti galimai pavojingo pažeidimo su galimai mirtinomis pasekmėmis požymiai. Plaučių biopsijos rodė skirtingus duomenis (pvz., intersticinę edemą, vienabranduolių infiltratus arba nevarškėjančias granulomas). Įtarus, kad šių komplikacijų yra, gydymą metotreksatu būtina nedelsiant nutraukti ir atlikti visapusišką tyrimą infekcijai ir navikams atmesti. Metotreksato sukeliama plaučių liga gali pasireikšti bet kuriuo ūminio gydymo metu, ji ne visada visiškai praeidavo ir buvo pastebėta gydant pakartotina maža 7,5 mg savaitine doze. Be to, metotreksato vartojant pagal reumatologines ir susijusias indikacijas gauta pranešimų apie plaučių alveolinę hemoragiją. Šis reiškinys taip pat gali būti susijęs su vaskulitu ir kitomis gretutinėmis ligomis. Įtarus plaučių alveolinę hemoragiją turi būti apgalvoti neatidėliotini tyrimai diagnozei patvirtinti. Gydymo metotreksatu metu galima mirtina oportunistinė infekcija, įskaitant Pneumocystis jirovecii sukeliamą pneumoniją. Jeigu pacientui yra plaučių simptomų, būtina galvoje turėti Pneumocystis jirovecii sukeliamą pneumoniją. Oda ir poodinis audinys Po vienkartinio arba nuolatinio metotreksato vartojimo buvo sunkių, kartais mirtinų odos reakcijų, pvz., Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromo ir toksinės epidermio nekrolizės (Lajelio [Lyell] sindromas), atvejų. Jautrumas šviesai Pastebėta, kad kai kuriems metotreksatą vartojantiems asmenims padidėjo jautrumas šviesai, pasireiškiantis sustiprėjusia nudegimo nuo saulės reakcija (žr. 4.8 skyrių). Reikia vengti intensyvios saulės šviesos ar ultravioletinių (UV) spindulių poveikio, nebent tai būtina medicininiais tikslais. Pacientai turi naudoti tinkamas apsaugos nuo saulės priemones, kad apsisaugotų nuo intensyvios saulės šviesos. Taikant UV spindulių terapiją ir kartu vartojant metotreksato, gali pasunkėti psoriazės pažaida. Vartojant metotreksatą, gali atsinaujinti spinduliuotės sukeltas dermatitas ir nudegimas nuo saulės (taip vadinama, pasikartojanti, angl.“recall” reakcija). Imuninė sistema Metotreksatas dėl sukeliamo galimo poveikio imuninei sistemai, trikdo atsaką į vakcinas ir įtakoja imunologinių tyrimų (tyrimai imuninei reakcijai nustatyti) duomenis. Gydymo metotreksatu metu vakcinacija gali būti neveiksminga. Dėl padidėjusios infekcijos rizikos, metotreksatu gydomus pacientus vakcinuoti gyvosiomis vakcinomis negalima. Navikai Metotreksatas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, pacientams, turintiems greitai augantį naviką, gali sukelti naviko lizės sindromą. Tinkamos palaikomosios ir farmakologinės priemonės gali sukliudyti šiai komplikacijai pasireikšti arba ją sumažinti. Gydant mažomis metotreksato dozėmis, nedažnais atvejais atsirado piktybinių limfomų, kurios nutraukus gydymą metotreksatu kai kuriais atvejais išnyko. Pasireiškus limfomai, pirmiausia reikia nutraukti gydymą metotreksatu ir tik tuo atveju, jei limfoma neišnyksta, reikia pradėti tinkamą jos gydymą. Naujesnių tyrimų metu limfomos pasireiškimo dažnio padidėjimo gydymo metotreksatu laikotarpiu nenustatyta. Raumenų, skeleto, jungiamojo audinio ir kaulų sutrikimai Metotreksatu gydomiems pacientams radioterapija gali padidinti minkštųjų audinių pažaidos arba kaulų nekrozės riziką. Folio rūgšties papildų vartojimas Folatų trūkumo būklės gali padidinti metotreksato toksiškumą (žr. 4.5 skyrių). Vartojama folio arba folino rūgštis gali sumažinti metotreksato toksinį poveikį, pvz., slopinti virškinimo trakto simptomus, stomatitą, alopeciją ir kepenų fermentų aktyvumo kraujyje padidėjimą. Prieš pradedant vartoti folio rūgšties papildus, rekomenduojama ištirti vitamino B12 kiekį kraujyje, ypač gydant vyresnius nei 50 metų suaugusiuosius, kadangi vartojama folio rūgštis gali užmaskuoti vitamino B12 trūkumą. Rekomenduojami tyrimai ir atsargumo priemonės Gydymo metotreksatu metu pacientą reikia atidžiai stebėti taikyti pakankamą hidraciją, šarminti šlapimą, nustatinėti metotreksato kiekį kraujo serume ir inkstų funkciją tam, kad būtų galima greitai nustatyti intoksikacijos simptomus. Prieš pradedant gydymą reikia atlikti: bendrą kraujo tyrimą su leukograma; kepenų fermentų (ALAT [GPT], ASAT [GOT]) aktyvumo tyrimą; bilirubino kiekio tyrimą; albumino kiekio kraujo serume tyrimą; hepatito serologijos (A, B, C) tyrimą; inkstų veiklos parametrų tyrimus (jei reikia, ir kreatinino klirenso tyrimą); jei reikia, tuberkuliozės atmetimo tyrimą; jei reikia, krūtinės rentgenologinį tyrimą; jei reikia, plaučių funkcijos tyrimą; Gydymo metu Pirmųjų dviejų savaičių metu tyrimus reikia atlikti kas savaitę, tolesnį mėnesį kas dvi savaites, po to maždaug kas mėnesį, atsižvelgiant į leukocitų kiekį ir paciento būklės stabilumą. Didinant dozę ar didėjant vaistinio preparato koncentracijai (dėl dehidracijos, padidėjusio metotreksato toksinio poveikio), reikia tirti dažniau. 1. Burnos ertmės ir ryklės apžiūra dėl gleivinės pokyčių. 2. Visų kraujo ląstelių kiekio tyrimas ir diferencijuoti kraujo ląstelių ir trombocitų tyrimai. Gydymas metotreksatu turi būti nedelsiant nutrauktas, jeigu yra reikšmingai sumažėjęs kraujo ląstelių kiekis. 3. Kepenų fermentų kiekio serume tyrimai: Gydymas neturėtų būti pradedamas arba turėtų būti nutrauktas, jei kepenų funkcijos tyrimų, kitų neinvazinių kepenų fibrozės tyrimų ar kepenų biopsijos tyrimų metu yra nuolatinių ar reikšmingų pakitimų. 13-20 % pacientų transaminazių aktyvumas laikinai tapo 2 arba 3 kartus didesnis už viršutinę normos reikšmę. Tai paprastai nėra motyvas gydymo režimui keisti. Išsilaikantis nenormalus kepenų fermentų aktyvumas ir (arba) albumino kiekio sumažėjimas kraujo serume gali rodyti sunkų toksinį poveikį kepenims. Jei kepenų fermentų kiekis nuolat didėja, reikia apsvarstyti galimybę sumažinti dozę arba nutraukti gydymą. Histologiniai pokyčiai, fibrozė ir rečiau kepenų cirozė gali būti be kepenų funkcijos tyrimų pakitimų. Pasitaiko atvejų, kai cirozės metu transaminazės būna normalios. Todėl, be kepenų funkcijos tyrimų, reikėtų apsvarstyti ir neinvazinius kepenų būklės stebėsenos diagnostikos metodus. Kepenų biopsija turėtų būti svarstoma individualiai, atsižvelgiant į paciento gretutines ligas, ligos istoriją ir su biopsija susijusią riziką. Hepatotoksiškumo rizikos veiksniai yra šie: per didelis alkoholio vartojimas anksčiau, nuolatinis kepenų fermentų padidėjimas, anamnezėje buvusios kepenų ligos, paveldimi kepenų sutrikimai šeimoje, cukrinis diabetas, nutukimas ir ankstesnis kontaktas su hepatotoksiškais vaistais ar cheminėmis medžiagomis bei ilgalaikis gydymas metotreksatu. Gydymo metotreksatu metu negalima vartoti papildomų hepatotoksinių vaistų, nebent tai būtų akivaizdžiai būtina. Reikia vengti vartoti alkoholį (žr. 4.3 ir 4.5 skyrius). Pacientams, kurie kartu vartoja kitų hepatotoksinių vaistų, reikia atidžiau stebėti kepenų fermentų kiekį. Didesnio atsargumo reikėtų laikytis pacientams, sergantiems nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu, nes gydymo metotreksatu metu pavieniais atvejais išsivystė kepenų cirozė be jokio transaminazių padidėjimo. 4. Kepenų biopsija: Sprendžiant, ar atlikti kepenų biopsiją, reikia apsvarstyti, ar patikrinimui negalėtų tikti alternatyvūs metodai (pvz., kolageno tipo III propeptido nustatymas), atsižvelgiant į esamas nacionalines rekomendacijas ir konkrečią paciento situaciją. Metotreksatu gydant sunkiausias paprastosios psoriazės formas ilgesnį laiką, dėl hepatotoksinio poveikio galimybės turi būti atlikta kepenų biopsija. Yra įrodyta, kad naudinga atskirti pacientus, kuriems yra normali ir kuriems yra padidėjusi hepatotoksinio poveikio rizika. a) Pacientai, kuriems nėra rizikos faktorių Pagal dabartinį medicinos žinių lygį, kepenų biopsija nebūtina, kol nepasiekta 1,0-1,5 g kumuliacinė dozė. b) Pacientai, kuriems yra rizikos faktorių Tai visų pirma apima: anksčiau buvusį piktnaudžiavimą alkoholiu, pastovų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimą, buvusią hepatopatiją, įskaitant lėtinį hepatitą B ar C, paveldima hepatopatiją kraujo giminaičiams. Antraeiliai dalykai (kurių svarbumas galbūt mažesnis): cukrinis diabetas, nutukimas, buvusi ekspozicija toksinį poveikį kepenims darančiais vaistiniais preparatais arba chemikalais. Šiems pacientams yra rekomenduojama kepenų biopsija netrukus po gydymo metotreksatu pradžios arba jo metu. Kadangi nedidelis procentas pacientų dėl įvairių priežasčių po 2-4 mėnesių nutraukia gydymą, pirmoji biopsija gali būti uždelsta iki laiko po šios pradinės fazės. Ji turi būti atlikta, kai galima imtis ilgesnio gydymo. Kiekvieną kartą, kai pasiekiamos 1,0-1,5 g kumuliacinės dozės, yra rekomenduojamos pakartotinės kepenų biopsijos. Sunkių reumatoidinio artrito ir artropatinės psoriazės formų atveju paciento amžius pradinio vartojimo metu ir gydymo trukmė sudaro rizikos faktorius hepatotoksiškumui. Pastovūs kepenų funkcijos tyrimų nenormalumai gali būti fibrozės ar cirozės pirmtakai reumatoidiniu artritu sergantiems pacientams. Tik pacientams, kuriems įtariama iš anksčiau esanti kepenų liga, kepenų biopsija turi būti atlikta prieš gydymo pradžią. Kepenų biopsiją atlikti gydymo metu yra rekomenduojama pacientams, kuriems yra kepenų funkcijos tyrimų pakitimų, išsilaikančių gydymo metotreksatu metu arba po jo nutraukimo. Vidutinio sunkumo fibrozės ar cirozės atveju vartojimas turi būti nutrauktas, lengvos fibrozės atveju po 6 mėnesių vėl yra rekomenduojama biopsija. Kepenų biopsija yra nebūtina šiais atvejais: pacientai senyvo amžiaus ; pacientai serga ūmine liga; pacientai, kuriems yra kontraindikacijų kepenų biopsijai (pvz., nestabili širdies veikla, kraujo krešėjimo parametrų pokyčiai); pacientai, kurių menkos išgyvenamumo galimybės. Gydymo sprendimui priimti yra būtinas adekvatus stebėjimas, kurį pagal nacionalines ir tarptautines rekomendacijas turi atlikti gydytojas. 5. Inkstų funkcija turi būti tikrinama remiantis inkstų funkcijos ir šlapimo tyrimų rodmenimis Padidėjus kreatinino kiekiui serume, reikia mažinti dozę. Jeigu kreatinino kiekis kraujo serume yra daugiau nei 2 mg/dl arba kreatinino klirensas mažesnis negu 30 ml/min, gydyti metotreksatu negalima (žr. 4.2 ir 4.3 skyrius). Jei inkstų funkcija ribinė (pvz., vyresniame amžiuje), kreatinino klirensą reikia matuoti dažniau (atidžiau). Tai ypač liečia tuos atvejus, kai kartu su metotreksatu vartojama kitų vaistinių preparatų, kurie gali sutrikdyti metotreksato išsiskyrimą, sukelti toksinį poveikį inkstams (pvz., nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo) arba sutrikdyti kraujo gamybą. 6. Kvėpavimo sistemos įvertinimas Būtina stebėti, ar pacientams nepasireiškia plaučių funkcijos sutrikimo simptomų ir, esant būtinybei, ištirti plaučių funkcijos rodiklius. Pacientams gali pasireikšti ūminis arba lėtinis intersticinis pneumonitas, kuris neretai pasireiškia kartu su eozinofilija; gauta pranešimų apie tokių pacientų mirties atvejus. Būdingi simptomai apima dusulį, kosulį (ypač sausą neproduktyvų kosulį), krūtinės skausmą ir karščiavimą, dėl kurių pacientas turi būti patikrintas kiekvieno sekančio apsilankymo metu. Pacientus reikia informuoti apie pneumonito riziką ir jiems nurodyti, kad prasidėjus nuolatiniam kosuliui arba dusuliui nedelsiant kreiptųsi į savo gydytoją. Be to, metotreksato vartojant pagal reumatologines ir susijusias indikacijas, gauta pranešimų apie plaučių alveolinę hemoragiją. Šis reiškinys taip pat gali būti susijęs su vaskulitu ir kitomis gretutinėmis ligomis. Įtarus plaučių alveolinę hemoragiją turi būti apgalvoti neatidėliotini tyrimai diagnozei patvirtinti. Dažnesni patikrinimai gali būti reikalingi: pradinės gydymo fazės metu; pakeitus dozę; didesnės rizikos padidėti metotreksato lygiams kraujyje (pvz., esant dehidracijai, susilpnėjusiai inkstų funkcijai, vartojant kartu papildomai ar didesnę dozę vaistinių preparatų, tokių, kaip nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo) epizodų metu. Vartojimas senyviems pacientams Senyvi pacientai turi būti dažniau tikrinami dėl ankstyvųjų toksinio poveikio požymių. Metotreksato dozė turi būti priderinta dėl vyresnio amžiaus pablogėjusios kepenų ir inkstų funkcijos (žr. 4.2 skyrių). Vaisingumas ir reprodukcija Vaisingumas Gauta pranešimų, kad žmonėms, gydymo metu ir trumpą laiko periodą po gydymo nutraukimo, metotreksatas sukėlė vaisingumo sutrikimą, oligospermiją, menstruacinio ciklo sutrikimus ir amenorėją, jo vartojimo metu pakito spermatogenezė ir ovogenezė. Šie poveikiai, atrodo, yra grįžtami, nutraukus gydymą. Teratogeninis poveikis - reprodukcinė rizika Metotreksatas žmonėms sukelia embriotoksinį poveikį, persileidimą ir įgimtas vaisiaus formavimosi ydas. Todėl su vaisingo mažiaus moterimis reikia aptarti galimą poveikį reprodukcijai, persileidimą ir įgimtas formavimosi ydas (žr. 4.6 skyrių). Prieš metotreksato vartojimą būtina įsitikinti, kad pacientė nesilaukia. Jeigu gydoma lytiškai subrendusi moteris, gydymo metu ir ne mažiau kaip 6 mėnesius po gydymo būtina naudoti veiksmingą kontracepciją. Patarimą dėl kontracepcijos vyrams žr. 4.6 skyriuje. Vartojimas vaikams ir paaugliams Vaikų ir paauglių gydymą metotreksatu turi pradėti ir gydymą stebėti tik specialistai, turintys pakankamą susijusių esamų sutrikimų diagnostikos ir gydymo patirtį. Methotrexat EBEWE sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija.

Nepageidaujamo poveikio pasireiškimas ir sunkumas priklauso nuo metotreksato dozės dydžio, vartojimo metodo ir trukmės. Vis dėlto, kadangi sunkios nepageidaujamos reakcijos bet kuriuo laiku galimos net gydant mažesnėmis dozėmis, būtina, kad gydytojas pacientą stebėtų reguliariai, trumpais intervalais. Dauguma nepageidaujamo poveikio atvejų praeina, jeigu nustatomi anksti. Vis dėlto kai kurios iš žemiau išvardytų sunkių reakcijų labai retais atvejais gali lemti staigią mirtį. Jeigu tokių reakcijų atsiranda, reikia mažinti dozę arba pertraukti gydymą priklausomai nuo sunkumo ir intensyvumo bei imtis atitinkamų priemonių (žr. 4.9 skyrių). Gydymą metotreksatu galima atnaujinti tik atsargiai, kruopščiai ištyrus gydymo būtinumą ir padidinus budrumą dėl galimo toksinio poveikio pasikartojimo. Mieloidinio audinio funkcijos slopinimas ir mukozitas paprastai yra dozę ribojantys toksiniai poveikiai. Jų sunkumas priklauso nuo metotreksato dozės dydžio, vartojimo metodo ir trukmės. Mukozitas pasireiškia maždaug 3-7 parą po metotreksato pavartojimo, leukopenija ir trombocitopenija 5-13 parą po metotreksato pavartojimo. Jeigu paciento organizme eliminacijos procesas nesutrikęs, mieloidinio audinio funkcijos slopinimas ir mukozitas paprastai per 14 parų praeina. Dažniausiai nustatytos nepageidaujamos reakcijos yra trombocitopenija, leukopenija, galvos skausmas, svaigimas (vertigo), kosulys, apetito netekimas, viduriavimas, pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, opinis stomatitas (ypač pirmosiomis 24-48 valandomis po metotreksato pavartojimo), kepenų fermentų aktyvumo ir bilirubino kiekio padidėjimas, alopecija, kreatinino klirenso sumažėjimas, nuovargis ir negalavimas. Opinis stomatitas paprastai yra pirmasis toksiškumo požymis. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Infekcijos ir infestacijos Dažnas: juostinė pūslelinė. Nedažnas: oportunistinės infekcijos sukeliamos ligos, kurios gali būti mirtinos. Retas: sepsis (įskaitant mirtiną sepsį). Labai retas pūslelinės virusų sukeliamas hepatitas, kriptokokų sukeliama mikozė, histoplazmozė, citomegalovirusų sukeliama infekcinė liga (įskaitant pneumoniją), diseminuota paprastoji pūslelinė, nokardiazė, Pneumocistis jirovecii sukelta pneumonija*. Dažnis nežinomas: pneumonija, hepatito B paūmėjimas, hepatito C pasunkėjimas. Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Nedažnas: piktybinė limfoma*. Dažnis nežinomas: odos vėžys (taip pat žr. 4.5 skyrių). Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai* Labai dažnas: trombocitopenija, leukopenija. Dažnas: anemija, pancitopenija, mieloidinio audinio funkcijos slopinimas, agranulocitozė. Retas: megaloblastinė anemija. Labai retas: aplazinė anemija, eozinofilija, neutropenija, limfadenopatija (iš dalies grįžtama), limfoproliferaciniai sutrikimai (žr. aprašymą žemiau). Limfoma / limfoproliferaciniai sutrikimai: pranešta apie pavienius limfomos ir kitų limfoproliferacinių sutrikimų atvejus, kurie nutraukus gydymą metotreksatu kai kuriais atvejais praeidavo. Imuninės sistemos sutrikimai Nedažnas: alerginės reakcijos iki anafilaksinio šoko, imuniteto slopinimas. Labai retas: hipogamaglobulinemija. Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Nedažnas: cukrinis diabetas. Psichikos sutrikimai Nedažnas: depresija. Retas: nuotaikos svyravimai, trumpalaikiai suvokimo sutrikimai. Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas: galvos skausmas, svaigimas (vertigo). Dažnas: apsnūdimas. Nedažnas: hemiparezė, sumišimas. Retas: parezė, kalbos sutrikimas, įskaitant dizartriją ir afaziją. Labai retas: miastenija ir galūnių skausmas, ir disgeuzija (metalo skonis), ūminis aseptinis meningitas, meningizmas (paralyžius, vėmimas), galvos smegenų nervo sindromas, parestezija /hipestezija. Dažnis nežinomas: priepuoliai, neurotoksiškumas, arachnoiditas, paraplegija, stuporas, ataksija, demencija, padidėjęs cerebrospinalinio skysčio slėgis, leukoencefalopatija/ encefalopatija*. Akių sutrikimai Dažnas: konjunktyvitas. Retas: regėjimo sutrikimas (iš dalies sunkus), sunki tinklainės venų trombozė. Labai retas: periorbitalinė edema, blefaritas, nuolatinis ašarojimas, fotofobija, trumpalaikis apakimas, apakimas. Dažnis nežinomas: retinopatija. Širdies sutrikimai Labai retas: perikarditas, širdies tamponada, širdiplėvės eksudacija. Kraujagyslių sutrikimai Nedažnas: kraujagyslių uždegimas, alerginis kraujagyslių uždegimas. Retas: hipotenzija, tromboemboliniai reiškiniai (įskaitant arterijų ir smegenų kraujagyslių trombozę, tromboflebitą, giliųjų venų trombozę). Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai* Labai dažnas kosulys Dažnas: plaučių komplikacijos dėl intersticinio alveolito/pneumonito, kurios kartais sukelia mirtį (nepriklausomai nuo metotreksato dozės ir gydymo trukmės). Nedažnas: plaučių fibrozė, krūtinplėvės eksudacija. Retas: faringitas, kvėpavimo sustojimas, plaučių embolija. Labai retas: lėtinė intersticinė plaučių liga, į bronchinę astmą panašios reakcijos, susijusios su kosuliu, dusuliu ir patologiniais plaučių funkcijos tyrimų duomenimis. Dažnis nežinomas: krūtinės skausmas, hipoksija, plaučių alveolinė hemoragija. Virškinimo trakto sutrikimai* Labai dažnas: apetito netekimas, viduriavimas (ypač pirmosiomis 24-48 valandomis po metotreksato pavartojimo), pilvo skausmas, pykinimas, vėmimas, opinis stomatitas (ypač pirmosiomis 24-48 valandomis po metotreksato pavartojimo). Nedažnas: virškinimo trakto išopėjimas ir kraujavimas, pankreatitas. Retas: enteritas, gingivitas, melena. Labai retas: vėmimas krauju. Dažnis nežinomas: neinfekcinis peritonitas, žarnyno perforacija, glositas. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai* Labai dažnas: kepenų fermentų (ALT, AST), šarminės fosfatazės aktyvumo ir bilirubino kiekio padidėjimas kraujyje. Nedažnas: toksinis poveikis kepenims, riebalinė kepenų distrofija, lėtinės kepenų fibrozė ir cirozė, albumino kiekio kraujo serume sumažėjimas. Retas: ūminis hepatitas. Labai retas: kepenų nekrozė, ūminė kepenų degeneracija, kepenų nepakankamumas. (taip pat žr. pastabas apie kepenų biopsiją 4.4 skyriuje). Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnas: alopecija. Dažnas: egzantema, eritema, niežėjimas, odos išopėjimas. Nedažnas: sunkūs toksiniai reiškiniai: pūslelinę primenantis odos išbėrimas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas*, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio [Lyell] sindromas)*, dilgėlinė, odos pigmentacijos padidėjimas, noduliozė, žaizdos gijimo sutrikimas, jautrumas šviesai reakcijos. Retas: spuogai, petechija, ekchimozė, daugiaformė eritema, eriteminis odos išbėrimas, nagų pigmentacijos padidėjimas, onicholizė. Labai retas: furunkuliozė, kapiliarų išsiplėtimas, ūminė paronichija. Dažnis nežinomas: vaistinių preparatų reakcija su eozinofilija ir sisteminės reakcijos simptomai (DRESS), dermatitas, odos lupimasis / eksfoliacinis dermatitas. Gydymo metotreksatu metu psoriazės sukelti pažeidimai gali pasunkėti dėl ultravioletinių spindulių poveikio. Gydymo metotreksatu metu gali pasikartoti radiacijos sukeltas dermatitas ir nudegimas nuo saulės (taip vadinamos „atkūrimo“ reakcijos). Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Nedažnas: artralgija, mialgija, osteoporozė. Retas: stresiniai kaulų lūžiai. Dažnis nežinomas: žandikaulio osteonekrozė (limfoproliferacinių sutrikimų pasekmė). Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai* Labai dažnas: kreatinino klirenso sumažėjimas. Nedažnas: nefropatija, inkstų nepakankamumas, šlapimo pūslės uždegimas (gali būti ir hematurija), šlapimo išsiskyrimo sutrikimas, dizurija, oligurija, anurija. Retas: hiperurikemija, šlapalo ir kreatinino koncentracijų kraujo serume padidėjimas. Labai retas: hematurija, proteinurija. Būklės nėštumo, pogimdyminiu ir perinataliniu laikotarpiu Nedažnas: vaisiaus sklaidos trūkumai. Retas: abortas. Labai retas: vaisiaus mirtis. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Nedažnas: makšties uždegimas ir išopėjimas. Retas: trumpalaikė oligospermija, trumpalaikis mėnesinių sutrikimas. Labai retas: oogenezės ir spermatogenezės sutrikimas*, nevaisingumas*, mėnesinių ciklo sutrikimai, lytinio potraukio praradimas, impotencija, išskyros iš makšties, ginekomastija. Dažnis nežinomas: urogenitalinė disfunkcija. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnas: nuovargis, negalavimas. Nedažnas: pireksija. Dažnis nežinomas: krūtinės skausmas, šaltkrėtis, edema. * Informaciją apie sunkų šalutinį poveikį žr. 4.4 skyriuje. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.