Methotrexate Accord

ĮSPĖJIMAS Jeigu metotreksatas vartojamas navikinėms ligoms gydyti, vaistinio preparato dozę reikia atidžiai keisti, atsižvelgiant į kūno paviršiaus plotą. Pranešta apie mirtinus apsinuodijimo atvejus po neteisingai apskaičiuotų dozių pavartojimo. Sveikatos priežiūros specialistams ir pacientams turi būti suteikta visa informacija apie toksinį poveikį. Methotrexate Accord 100 mg/ml yra hipertoninis tirpalas ir jį vartoti intratekaliai draudžiama. Gydymą pradėti turi gydytojas, turintis reikšmingos gydymo citotoksiniais preparatais patirties, arba po šio gydytojo konsultacijos. Metotreksatą galima suleisti į raumenis, į veną arba į arteriją. Methotrexate Accord 100 mg/ml yra hipertoninis tirpalas ir jį vartoti intratekaliai draudžiama. Dozė paprastai apskaičiuojama kiekvienam m2 kūno paviršiaus ploto arba pagal kūno masę. Po didesnių kaip 100 mg metotreksato dozių pavartojimo visada reikia skirti folino rūgšties (žr. skyrelį „Pirmoji pagalba kalcio folinatu“). Metotreksato vartojimo ir dozavimo rekomendacijos vartojant vaistinį preparatą pagal skirtingas indikacijas yra labai skirtingos. Kai kurios dažniausiai pagal skirtingas indikacijas skiriamos dozės nurodytos toliau. Nei viena iš šių dozių šiuo metu negali būti laikoma įprastine. Vartojimo ir dozavimo rekomendacijos gydant didelėmis ir mažomis metotreksato dozėmis skiriasi, todėl pateiktos tik dažniausiai naudojamos gairės ir turėtų būti laikomos pavyzdžiais. Dozavimą ir vartojimo metodą bei seką žr. šiuo metu publikuotuose protokoluose. Vaistinio preparato skiedimo prieš vartojant instrukcija pateikiama 6.6 skyriuje. Dozavimas Paprastai gali būti skiriamas gydymas maža, vidutine ar didele vaistinio preparato doze. Įprastai skiriamas gydymas maža doze. 15-50 mg/m2 kūno paviršiaus ploto dozė per savaitę į veną arba į raumenis (viena dozė arba padalyta į keletą dozių). Švirkštine pompa suleidžiama 40-60 mg/m2 kūno paviršiaus ploto smūginė dozė (angl. bolus) vieną kartą per savaitę į veną (galvos ir kaklo vėžio gydymui). Gydymas vidutine doze. Nuo 100 mg/m2 iki 1000 mg/m2 kūno paviršiaus ploto vienkartinė dozė. Išplitusiam plokščiųjų epitelio ląstelių ir šlapimo pūslės vėžiui gydyti galima vartoti vidutines iki 100-200 mg/m2 metotreksato dozes (žr. skyrelį „Pirmoji pagalba kalcio folinatu“). Gydymas didele doze. Įvairias piktybines ligas, įskaitant piktybinę limfomą, ūminę limfoblastinę leukemiją, osteogeninę sarkomą ir metastazavusią choriokarcinomą, galima gydyti 1000 mg metotreksato arba didesne doze kiekvienam m2 kūno paviršiaus ploto, kurią reikia suvartoti per 24 val. laikotarpį. Po gydymo didele metotreksato doze turi sekti pagalbinis gydymas kalcio folinatu (daugiau informacijos žr. gydymo protokoluose ir skyrelyje „Pirmoji pagalba kalcio folinatu“). Didelės dozės gali sukelti metotreksato ar jo metabolitų susikaupimą inkstų kanalėliuose. Pagal individualius gydymo protokolus kaip prevencinę priemonę rekomenduojama vartoti daug skysčių ir šarminti šlapimą iki pH ≥ 7,0, geriant arba į veną leidžiant natrio bikarbonato arba acetazolamido, arba reikia laikytis galiojančių rekomendacijų, kad būtų pasiektas pageidaujamas šlapimo pH. Prieš pradedant kombinuotą gydymą didelėmis metotreksato dozėmis, leukocitų ir trombocitų skaičius turi viršyti atitinkamas minimalias vertes (leukocitų - nuo 10 00 iki 1 500/mikrolitrui, trombocitų - nuo 50 000 iki 100 000/mikrolitrui). Taikant gydymą didelėmis metotreksato dozėmis, būtina reguliariai tikrinti metotreksato koncentraciją serume. Mėginių ėmimo laiką ir didžiausias toksiškos metotreksato koncentracijos serume vertes, dėl kurių reikia imtis tokių priemonių, kaip kalcio folinato dozės padidinimas arba skysčių tiekimas į veną, galima paimti iš atskirų gydymo protokolų. Profilaktiškai apsaugant nuo nefrotoksinio poveikio, gydant didelėmis metotreksato dozėmis, būtina į veną tiekti skysčius ir šarminti šlapimą. Metotreksato infuzijos metu reikia stebėti šlapimo kiekį ir šlapimo pH vertę. Pagalbinis gydymas kalcio folinatu Kadangi vartojant vidutines ar dideles metotreksato dozes, pagalbinio gydymo kalcio folinatu schemos labai priklauso nuo dozės ir dozavimo metodo, pagalbinio gydymo kalcio folinatu schemos nurodytos gydymo metotreksatu protokole. Todėl kalcio folinato dozę ir vartojimo metodą geriausia žiūrėti vartojamos vidutinės ar didelės metotreksato dozės protokole. Vartojant kalcio folinatą, kartu reikia užtikrinti greitą metotreksato ekskreciją (didelio šlapimo išskyrimo palaikymas ir šlapimo šarminimas) – tai yra pagalbinio gydymo kalcio folinatu dalis. Gydant didelėmis dozėmis, kartu reikia vartoti folino rūgšties. Metotreksato koncentracija serume yra vertingas rodiklis, pagal kurį galima spręsti, kiek laiko reikėtų tęsti gydymą folino rūgštimi. Praėjus keturiasdešimt aštuonioms valandoms nuo metotreksato infuzijos pradžios, reikia išmatuoti likutinę metotreksato koncentraciją. Jei liekamoji metotreksato koncentracija yra < 0,5 μmol/l, papildomo gydymo folino rūgštimi nereikia. Reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją kasdien matuojant kreatinino koncentraciją serume. Išsamesnė informacija pateikiama Kalcio folinato vaistinio preparato charakteristikų santraukoje. Jei atsiranda leukopenijos požymių, patartina laikinai nutraukti metotreksato vartojimą. Toliau pateikti vartojimo rėžimai yra tik pavyzdiniai. Suaugusiems Ūminė limfoblastinė leukemija (ŪLL) Mažos metotreksato dozės skiriamos pagal sudėtinius gydymo protokolus remisijai palaikyti suaugusiems, kuriems diagnozuota ūminė limfoblastinė leukemija. Normali vienkartinė dozė yra 20-40 mg/m2 metotreksato dozių ribose. Palaikomoji dozė ŪLL atveju yra 15-30 mg/m2 vieną kartą arba du kartus per savaitę. Kiti pavyzdžiai 3,3 mg/m2 kartu su kitu citostatiniu vaistiniu preparatu vieną kartą per parą 4-6 savaites. 2,5 mg/kg kas savaitę. Didelės dozės schema, pagal kurią kas 1-3 savaites vartojama nuo 1 iki 12 g/m2 dozė (į veną per 1-6 val.). 20 mg/m2 kartu su kitais citostatiniais vaistiniais preparatais vieną kartą per savaitę. Krūties vėžys Buvo taikytas adjuvantinis gydymas, cikliškai skiriant ciklofosfamido, metotreksato ir fluorouracilo derinį kartu su radikalia mastektomija gydant pirminį krūties vėžį su pažeistais pažasties limfmazgiais. Skiriama 40 mg/m2metotreksato dozė į veną pirmąją ir aštuntą ciklo paromis. Gydymo kursas kartojamas kas 3 savaites. 10-60 mg/m2metotreksato dozės į veną vartojimas gali būti įtrauktas į ciklinius kombinuoto išplitusio krūties vėžio gydymo kitais citotoksiniais vaistiniais preparatais planus. Osteosarkoma Efektyviai adjuvantinei chemoterapijai reikia derinti kelis citotoksinius chemoterapinius vaistinius preparatus. Be didelių metotreksato dozių vartojimo kartu su pagalbiniu gydymu kalcio folinatu, doksorubicino, cisplatinos, gali būti skiriamas ir derinys su bleomicinu, ciklofosfamidu ir daktinomicinu (BCD). Vartojamos didelės metotreksato dozės (8000-12000 mg/m2) vieną kartą per savaitę. Jeigu dozė yra nepakankama, kad infuzijos pabaigoje serume būtų pasiekta reali10-3 mol/l koncentracija, kitos infuzijos metu dozę galima didinti iki 15 g/m2. Būtina skirti pagalbinį gydymą kalcio folinatu. Taip pat metastazavusios osteosarkomos atveju galima vartoti vien tik metotreksatą. Ypatingos populiacijos Senyviems (>65 metų)pacientams Senyviems pacientams dėl kepenų ir inkstų funkcijos susilpnėjimo bei folatų atsargų sumažėjimo senstant dozę reikia apgalvotai sumažinti. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija yra sutrikusi, metotreksatą vartoti reikia atsargiai. Dozavimo schemą reikia keisti, atsižvelgiant į kreatinino klirensą ir metotreksato (MTX) koncentracijas serume. Jeigu kreatinino klirensas (ml/min.) yra> 50, galima vartoti 100% MTX dozę. Jeigu kreatinino klirensas (ml/min.) yra 20-50, galima vartoti 50% MTX dozę. Jeigu kreatinino klirensas (ml/min.) yra< 20, MTX vartoti negalima. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Pacientams, kurie šiuo metu serga arba anksčiau sirgo reikšminga kepenų liga, ypač sukelta alkoholio, metotreksatą vartoti reikia labai atsargiai arba visai nevartoti. Jeigu bilirubino koncentracija yra > 5 mg/dl (85,5 μmol/l), metotreksato vartoti negalima (žr. 4.3 skyrių). Nuolat didėjant su kepenimis susijusių fermentų kiekiui, reikėtų apsvarstyti dozės mažinimą arba gydymo nutraukimą. Pacientai, kuriems yra patologinių skysčių susikaupimas Metotreksatas lėtai pasišalina iš susikaupusių skysčių (pvz., skystis pleuros ertmėje, ascito). Dėl to pailgėja galutinis pusinės eliminacijos laikas ir atsiranda netikėtas toksiškumas. Pacientams, kuriems yra daug susikaupusių skysčių, prieš pradedant gydymą rekomenduojama drenuoti skystį ir stebėti metotreksato koncentraciją plazmoje. Vaikų populiacija Vaikams metotreksatą vartoti reikia atsargiai. Gydoma turi būti pagal dabartinius vaikų gydymo protokolus (žr. 4.4 skyrių).

Gauta pranešimų apie mirtiną toksinį poveikį, susijusį su vaistinio preparato suleidimu į veną klaidingai apskaičiavus dozę. Dozę apskaičiuoti reikia labai atsargiai (žr. 4.2 skyrių). Gydomi pacientai turi būti tinkamai prižiūrimi, dėl galimo toksinio poveikio ar nepageidaujamų reakcijų požymiai būtų pastebėti ir įvertinti kuo greičiau. Todėl metotreksato turi skirti tik gydytojai, kurių žinios ir patirtis apima gydymą antimetabolitais, arba tik jiems prižiūrint. Dėl sunkių toksinių reakcijų rizikos (kurios gali būti mirtinos) metotreksatą vartoti galima tik sunkioms gyvybei pavojingoms navikinėms ligoms gydyti. Piktybines ligas gydant metotreksatu, gauta pranešimų apie pacientų mirtis. Gydytojas turi informuoti pacientą apie su gydymu susijusią riziką ir gydytojas turi nuolat stebėti pacientą. Atsargiai skirkite dideles metotreksato dozes pacientams, gydomiems protonų siurblio inhibitoriais (PSI) (žr. 4.5 skyrių). Atvejų aprašymai ir paskelbti farmakokinetiniai populiacijų tyrimai rodo, kad kai kurių PSI, tokių kaip omeprazolas, ezomeprazolas ir pantoprazolas, vartojimas kartu su metotreksatu (dažniausiai didelėmis dozėmis) gali padidinti ir pailginti metotreksato ir (arba) jo metabolito hidroksimetotreksato koncentraciją serume, o tai gali sukelti metotreksato toksinį poveikį. Dviem iš šių atvejų, kai didelės metotreksato dozės buvo vartojamos kartu su PSI, buvo pastebėtas uždelstas metotreksato eliminacijos sulėtėjimas, tačiau jo nebuvo pastebėta, kai metotreksatas buvo vartojamas kartu su ranitidinu. Tačiau oficialių metotreksato ir ranitidino sąveikos su vaistiniais preparatais tyrimų nebuvo atlikta. Reikia vengti kartu vartoti protonų siurblio inhibitorius (PSI) ir dideles metotreksato dozes, ypač pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi. Buvo pranešta apie neurologinio šalutinio poveikio atvejus - nuo galvos skausmo iki paralyžiaus, komos ir į insultą panašių epizodų, daugiausia vaikams ir paaugliams, kurie kartu vartojo citarabino. Vaisingumas Gauta pranešimų apie tai, kad žmonėms metotreksatas sukelia oligospermiją, menstruacijų ciklo sutrikimus ir amenorėją, kurie pasireiškia gydymo šiuo vaistiniu preparatu laikotarpiu ir neilgą laiką nutraukus gydymą, taip pat kenkia vaisingumui, nes sukelia neigiamą poveikį spermatozoidų ir kiaušialąsčių gamybai vaisto vartojimo laikotarpiu; nutraukus gydymą, šie reiškiniai išnyksta. Teratogeniškumas – pavojus reprodukcinei sistemai Metotreksatas sukelia toksinį poveikį žmogaus embrionui, persileidimus ir apsigimimus. Todėl su vaisingo amžiaus pacientėmis reikėtų aptarti galimą vaistinio preparato poveikio reprodukcinei sistemai, persileidimų ir apsigimimų riziką (žr. 4.6 skyrių). Esant neonkologinėms indikacijoms prieš pradedant vartoti Methotrexate Accord 25 mg/ml injekcinį tirpalą, turi būti patvirtinta, kad pacientė ne nėščia. Jeigu gydomos lytiškai subrendusios moterys, gydymo laikotarpiu ir bent šešis mėnesius po gydymo turi būti naudojamos veiksmingos kontracepcijos priemonės. Patarimai dėl kontracepcijos vyrams pateikti 4.6 skyriuje. Progresuojanti daugiažidininė leukoencefalopatija (PDL) Gauta pranešimų apie metotreksatu, daugiausia kartu su kitais imunosupresantais, gydomų pacientų progresuojančios daugiažidininės leukoencefalopatijos (PDL) atvejus. PDL gali sukelti mirtį, ir į tai reikia atsižvelgti atliekant diferencinę diagnostiką pacientams, kurių imuninė sistema susilpnėjusi ir kuriems pasireiškia nauji arba sunkėjantys neurologiniai simptomai. Naviko lizės sindromas Metotreksatas, kaip ir kiti citotoksiniai vaistiniai preparatai, gali sukelti naviko lizės sindromą pacientams, kuriems pasireiškė greitas naviko augimas. Tinkamas palaikomasis gydymas ir farmakologinės priemonės gali neleisti pasireikšti arba palengvinti tokias komplikacijas. Metotreksatas ir NVNU Buvo pranešta apie nenumatytai sunkų (įskaitant mirtiną) kaulų čiulpų slopinimą, aplazinę anemiją ir toksinį poveikį virškinimo traktui, susijusį su gydymu metotreksatu (paprastai didele doze) ir nesteroidiniais vaistiniais preparatais nuo uždegimo (NVNU) (žr. 4.5 skyrių). Jautrumas šviesai Pastebėta, kad kai kuriems metotreksato vartojantiems asmenims padidėjo jautrumas šviesai, pasireiškiantis sustiprėjusia nudegimo nuo saulės reakcija (žr. 4.8 skyrių). Reikia vengti intensyvios saulės šviesos ar ultravioletinių (UV) spindulių poveikio, nebent tai būtina medicininiais tikslais. Pacientai turi naudoti tinkamas apsaugos nuo saulės priemones, kad apsisaugotų nuo intensyvios saulės šviesos. Gydymas metotreksatu kartu su spinduliniu gydymu gali didinti minkštųjų audinių nekrozės ir osteonekrozės riziką. Vartojant metotrekstą į veną, gali pasireikšti ūminis encefalitas ir ūminė encefalopatija, kurie gali būti mirtini. Prieš pradedant gydymą metotreksatu, skystį pleuros ertmėje ir ascitą reikia drenuoti (žr. 4.2 skyrių). Jeigu pasireiškia stomatitas, viduriavimas, vėmimas krauju arba tuštinimasis juodomis išmatomis, dėl hemoraginio enterito ar mirties rizika, susijusi su žarnų prakiurimu ar dehidratacija, gydymą metotreksatu reikia nutraukti (žr. 4.8 skyrių). Būklės, kurios skatina folio rūgšties trūkumo atsiradimą, gali didinti metotreksato toksinio poveikio riziką. Vartojant dideles metotreksato dozes, metotreksato negalima maišyti su tirpalais, kurių sudėtyje yra konservantų (taip pat žr. 6.6 skyrių). Metotreksato tirpalų, kuriuose yra konservanto benzilo alkoholio, nerekomenduojama vartoti kūdikiams. Buvo pranešta apie mirtiną kvėpavimo sindromą kūdikiams, kurie buvo gydyti į veną tirpalais, kuriuose buvo konservanto benzilo alkoholio. Simptomai yra gretai atsiradusios kvėpavimo problemos, hipotenzija, bradikardija bei širdies ir kraujagyslių funkcijos nepakankamumas. Infekcinė liga ar imuninės būklės Pacientui, sergant infekcine liga, metotreksatą vartoti reikia labai atsargiai ir paprastai negalima vartoti pacientams, kurių organizme imuninis atsakas yra užslopintas arba kurių laboratorinių tyrimų rodmenys rodo imunodeficitą. Gali pasireikšti pneumonija (dėl kurios kai kuriais atvejais gali pasireikšti kvėpavimo nepakankamumas). Su gydymu metotreksatu gali būti susijęs oportunistinių mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos, įskaitant Pneumocystis jirovecii sukeltą pneumoniją, kurios gali būti mirtinos. Jeigu pacientui atsiranda plaučių sutrikimo simptomų, reikia pagalvoti apie Pneumocystis jirovecii sukeltos pneumonijos galimybę (žr. 4.8 skyrių). Imunizacija Dėl metotreksato sąveikos gali būti mažiau informatyvūs imunologinių tyrimų rezultatai. Gydymo metotreksato metu gali būti ne tokia veiksminga imunizacija po paskiepijimo. Reikia būti labai atsargiems neaktyvių, lėtinių infekcinių ligų (pvz., juosiančioji pūslelinė, tuberkuliozė, hepatitas B ar C) atveju, nes infekcija gali suaktyvėti. Paprastai nerekomenduojama skiepyti gyvų virusų vakcinomis. Gydymo stebėjimas Pradėjus gydymą metotreksatu, pacientus reikia atidžiai stebėti, kad būtų galima iš karto pastebėti toksinį poveikį. Tiriant prieš gydymą, reikia išmatuoti visų ir skirtingų kraujo ląstelių bei kraujo plokštelių kiekį, kepenų fermentų aktyvumą, ištirti, ar nėra hepatito B ir C infekcijos, atlikti inkstų funkcijos mėginius bei krūtinės ląstos rentgenogramą. Metotreksato toksinis poveikis gali pasireikšti net vartojant mažas dozes, todėl svarbu atidžiai stebėti kiekvieną pacientą. Anksti pastebėtas nepageidaujamas poveikis dažniausiai būna grįžtamas. Pradėjus gydymą arba pakeitus dozę, arba laikotarpiais, kuriais padidėja metotreksato koncentracijos padidėjimo (pvz., dėl dehidratacijos) rizika, paciento būklę reikia stebėti. Prireikus, galima atlikti kaulų čiulpų biopsiją. Metotreksato koncentracijos serume stebėjimas gali reikšmingai sumažinti toksinį metotreksato poveikį ir todėl būtinas įprastas metotreksato koncentracijos serume stebėjimas pagal dozavimo arba gydymo protokolą. Leukopenija ir trombocitopenija paprastai pasireiškia praėjus 4-14 parų po metotreksato pavartojimo. Retais atvejais leukopenija gali pasireikšti praėjus 12-21 parai po metotreksato pavartojimo. Gydymą metotreksatu galima pradėti tik tuo atveju, jeigu jo nauda persveria sunkaus kaulų čiulpų slopinimo riziką (žr. 4.2 skyrių). Kraujo ląstelių gamybos slopinimas. Metotreksato sukeltas kraujo ląstelių gamybos slopinimas gali pasireikšti staigiai vartojant atrodytų saugias dozes. Bet kuriuo staigaus leukocitų ar trombocitų kiekio sumažėjimo atveju gydymą būtina nedelsiant nutraukti ir pradėti tinkamą palaikomąjį gydymą. Pacientams reikia paaiškinti, kad praneštų apie visus požymius ir simptomus, kurie rodo infekcinę ligą. Reikia atidžiai stebėti kraujo ląstelių ir plokštelių kiekį pacientų, kurie kartu vartoja hematotoksinių preparatų (pvz., leflunomidą, trimetoprimą/kotrimoksazolį ir citarabiną), kraujyje. Kepenų funkcijos tyrimai. Didelis dėmesys turi būti skiriamas toksinio poveikio kepenims atsiradimui. Gydymo negalima pradėti arba gydymas turi būti nutrauktas, jeigu yra nenormalūs kokie nors kepenų funkcijos tyrimų arba kepenų biopsijos rodmenys, arba jeigu tokių pokyčių atsiranda gydymo metu. Tokie sutrikimai turi sunormalėti per dvi savaites. Vėliau gydytojo nuožiūra gydymą galima atnaujinti. Reikia atlikti daugiau tyrimų, kad būtų galima nustatyti, ar serijiniai biocheminiai kepenų funkcijos tyrimai arba III tipo kolageno propeptido tyrimai gali pakankamai rodyti hepatotoksiškumą. Toks įvertinimas turėtų atskirti pacientus, kurie neturi jokių rizikos veiksnių, nuo pacientų, kurie turi rizikos veiksnių, pvz., anksčiau vartojo daug alkoholio, yra nuolat suaktyvėję kepenų fermentai, sirgo kepenų liga, kraujo giminaičiams diagnozuota paveldimas kepenų sutrikimas, cukrinis diabetas, nutukimas ir ankstesnis hepatotoksinių vaistinių preparatų ar cheminių medžiagų vartojimas arba ilgalaikis gydymas metotreksatu ar 1,5 g ar didesnės kaupiamosios dozės. Su kepenimis susijusių fermentų aktyvumo serume patikra. Pranešimų apie trumpalaikį transaminazių suaktyvėjimą, kai jų aktyvumas du ar tris kartus viršija viršutinę normos ribą, dažnis yra 13-20%. Tuo atveju, kai su kepenimis susijusių fermentų aktyvumas yra nuolat padidėjęs, apsvarsčius reikia sumažinti dozę arba gydymą nutraukti. Nuo insulino priklausomas cukrinis diabetas Reikia atidžiai stebėti pacientus, kurie serga nuo insulino priklausomu cukriniu diabetu, nes gali pasireikšti kepenų cirozė ir suaktyvėti transaminazės. Dėl galimo toksinio poveikio kepenims gydymo metotreksatu metu negalima vartoti papildomai kitų hepatotoksinį poveikį sukeliančių vaistinių preparatų, išskyrus atvejus, kai tai neabejotinai būtina, ir reikia vengti vartoti alkoholį arba jo vartojimą labai sumažinti (žr. 4.5 skyrių). Reikia atidžiau stebėti kepenų fermentus pacientams, kurie kartu vartoja kitus hepatotoksinį poveikį sukeliančius vaistinius preparatus (pvz., leflunomidą). Taip pat reikia elgtis vartojant kartu hematotoksinį poveikį sukeliančius vaistinius preparatus. Pacientams, kurie vartoja mažą metotreksato dozę, gali pasireikšti piktybinė limfoma. Šiuo atveju metotreksato vartojimas turi būti nutrauktas. Jeigu limfoma neregresuoja savaime, reikia pradėti citotoksinį gydymą. Inkstų funkcija. Gydymo metotreksatu metu reikia stebėti pacientus, kuriems yra inkstų funkcijos sutrikimas, atliekant inkstų funkcijos mėginius ir šlapimo tyrimus, nes susilpnėjus inkstų funkcijai, mažėja metotreksato eliminacija, o dėl to gali pasireikšti sunkios nepageidaujamos reakcijos. Jeigu yra galimas inkstų funkcijos sutrikimas (pvz., senyviems pacientams), reikia atidžiai stebėti inkstų funkciją. Tai ypač svarbu, jeigu kartu vartojama vaistinių preparatų, kurie veikia metotreksato ekskreciją, sukelia inkstų pažaidą (pvz., nesteroidiniai vaistiniai preparatai nuo uždegimo) arba gali sukelti kraujo ląstelių gamybos sutrikimą. Dehidracija irgi gali sustiprinti metotreksato toksinį poveikį. Rekomenduojamas šlapimo šarminimas ir diurezės skatinimas. Kvėpavimo sistema. Gali pasireikšti ūminis ar lėtinis intersticinis pneumonitas, kuris dažnai susijęs su eozinofilija kraujyje, ir buvo pranešta apie mirtinus atvejus. Būdingi simptomai yra: dusulys, kosulys (ypač sausas, neproduktyvus kosulys), skausmas krūtinėje ir karščiavimas, kuriuos kiekvieno stebėjimo apsilankymo metu reikia stebėti, ar neatsiranda pacientams. Pacientams reikia pasakyti apie pneumonito riziką ir patarti, kad kreiptųsi į savo gydytoją nedelsdami, jeigu jiems pasireiškia nuolatinis kosulys ar dusulys. Be to, metotreksato vartojant pagal reumatologines ir susijusias indikacijas gauta pranešimų apie plaučių alveolinę hemoragiją. Šis reiškinys taip pat gali būti susijęs su vaskulitu ir kitomis gretutinėmis ligomis. Įtarus plaučių alveolinę hemoragiją turi būti apgalvoti neatidėliotini tyrimai diagnozei patvirtinti. Pacientams, kuriems pasireiškia plaučių sutrikimo simptomai, gydymą metotreksatu reikia nutraukti ir juos reikia atidžiai ištirti (įskaitant krūtinės ląstos rentgenologinį tyrimą), kad būtų galima paneigti infekcinę ligą. Jeigu įtariama, kad metotreksatas sukėlė plaučių ligą, reikia pradėti gydymą kortikosteroidais ir negalima atnaujinti gydymo metotreksatu. Pasireiškus plaučių sutrikimo simptomams, reikia greitai nustatyti diagnozę ir nutraukti gydymą metotreksatu. Pneumonitas gali pasireikšti vartojant visas dozes. Vitaminų preparatai ar kiti preparatai, kurių sudėtyje yra folio rūgšties, folino rūgšties ar jų darinių, gali mažinti metotreksato veiksmingumą. Gydymas didelėmis dozėmis. Taip pat buvo gauta pranešimų apie leukoencefalopatiją po didelių intraveninio metotreksato dozių skyrimo, prieš tai taikius spindulinę terapiją kaukolės sričiai. Nors pranešta, kad metotreksatas sukelia chromosomų pažeidimus gyvūnų somatinėse ląstelėse ir žmonių kaulų čiulpų ląstelėse, šis poveikis yra trumpalaikis ir grįžtamas. Nepakanka duomenų, kad būtų galima galutinai įvertinti padidėjusią neoplazijos riziką, pacientams gydytiems metotreksatu. Vaikų populiacijai Metotreksatą vartoti vaikų populiacijos pacientams reikia atsargiai. Gydymas turi atitikti šiuo metu paskelbtus vaikų populiacijos gydymo protokolus. Buvo pranešta apie sunkų neurotoksinį poveikį, dažnai pasireiškusius generalizuotus ar židininius traukulius, kurie netikėtai padažnėjo vaikų populiacijos pacientams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija, kurie buvo gydyti vidutine metotreksato doze į veną (1 g/m2). Diagnostinio skenavimo tyrimai pacientams, kuriems buvo simptomų, dažnai parodė leukoencefalopatiją ir (arba) mikroangiopatinius kalcifikatus. Senyviems pacientams Dėl sutrikusios kepenų ir inkstų funkcijos ir mažesnių folio rūgšties atsargų senyviems pacientams turi būti skiriamos santykinai mažesnės dozės. Reikia atidžiai stebėti, ar tokiems pacientams neatsiranda ankstyvųjų toksinio poveikio požymių. Natris Šio vaistinio preparato didžiausioje rekomenduojamoje paros dozėje yra 194 mg natrio, tai atitinka 9,7 % didžiausios PSO rekomenduojamos paros normos suaugusiesiems, kuri yra 2 g natrio.

Įprastas gydymas ir gydymas didele doze Nepageidaujamo poveikio dažnis ir sunkumo laipsnis priklauso nuo vartojamos dozės, ekspozicijos trukmės ir vartojimo metodo, bet šalutinis poveikis pasireiškė vartojant visas dozes ir gali pasireikšti bet kuriuo metu gydant. Anksti pastebėtas nepageidaujamas poveikis dažniausiai yra grįžtamas. Jeigu pasireiškia sunkios reakcijos, reikia sumažinti dozę arba nutraukti gydymą ir pradėti taikyti tinkamas priemones (žr. 4.9 skyrių). Jeigu gydymas metotreksatu atnaujinamas, tai reikia daryti atsargiai tinkamai apsvarsčius tolimesnio vaistinio preparato vartojimo poreikį. Būtinas didesnis budrumas dėl bet kurio toksinio poveikio pasikartojimo. Nepageidaujamas poveikis, apie kurį buvo pranešta dažniausiai, yra opinis stomatitas, leukopenija, pykinimas ir išsipūtimas. Kitas nepageidaujamas poveikis, apie kurį buvo pranešta dažnai, yra bloga savijauta, neįprastas nuovargis, šaltkrėtis ir karščiavimas, svaigulys, atsparumo infekcinėms ligoms sumažėjimas. Gydymas folino rūgštimi gydant didele metotreksato doze gali atsverti arba sumažinti daug nepageidaujamo poveikio. Jeigu atsiranda leukopenijos požymių, gydymą rekomenduojama laikinai nutraukti. Organų sistemų klasės | Labai dažni ( 1/10) | Dažni (nuo  1/100 iki< 1/10) | Nedažni (nuo  1/1000 iki < 1/100) | Reti (nuo  1/10000 iki< 1/1000) | Labai reti (< 1/10000) | Dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis) Infekcijos ir infestacijos | | Juosiančioji pūslelinė | | | Sepsis, oportunistinių mikroorganizmų sukeltos infekcinės ligos (kai kuriais atvejais gali būti mirtinos), citomegalo viruso sukeltos infekcinės ligos | Širdies sutrikimai | | | | Skystis perikardo ertmėje, perikarditas, širdies tamponada | | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | | Leukopenija, trombocitopenijair anemija | Pancitopenija, agranulocitozė, kraujo ląstelių gamybos sutrikimai | Megaloblastinė anemija | Sunkios eigos kaulų čiulpų slopinimas, aplazinė anemija. Limfadenopatija, eozinofilija ir neutropenija, limfoproliferaciniai sutrikimai | Kraujavimas, hematoma Imuninės sistemos sutrikimai | | | Anafilaktoidinės reakcijos, alerginis vaskulitas | | Imunosupresija, hipogamaglobulinemija | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | | | | Cukrinis diabetas | | Psichikos sutrikimai | | | | | Nemiga, kognityvinės funkcijos sutrikimas | Psichozė Nervų sistemos sutrikimai | | Galvos skausmas, nuovargis, mieguistumas | Svaigimas (vertigo), sumišimas, depresija, priepuoliai, traukuliai, encefalopatija | Sunkus regėjimo sutrikimas, nuotaikos pokyčiai, parezė, kalbos sutrikimai,įskaitant dizartriją ir afaziją, mielopatija | Skausmas, raumenų astenija ar galūnių parestezija, miastenija, skonio pojūčio pokyčiai (metalo skonio jutimas), meningizmas (paralyžius, vėmimas), ūminis aseptinis meningitas | Akių sutrikimai | | | | Regėjimo sutrikimai, miglotas matymas | Konjunktyvitas, retinopatija, trumpalaikis aklumas, periorbitinė edema, blefaritas, akių sausmė, šviesos baimė | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | | | Pavieniai limfomos atvejai, kurie daugeliu atvejų išnyko, nutraukus gydymą metotreksatu. | | Naviko lizės sindromas | Kraujagyslių sutrikimai | | | Vaskulitas | Hipotenzija, tromboemboliniai reiškiniai (įsk. arterijų trombozę, smegenų kraujagyslių trombozę, tromboflebitą, giliųjų venų trombozę, tinklainės venų trombozę, plaučių emboliją) | | Smegenų edema, taškinės kraujosruvos Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | | Plaučių komplikacijos dėl intersticinio alveolito /pneumonitas ir susijusios mirtys (nepriklausomai nuo dozės ir gydymo metotreksatu trukmės). Būdingi simptomai gali būti: bendrasis negalavimas, sausas, dirginantis kosulys, dusulys, kuris progresuoja kol pasireiškia dusulys ramybėje, krūtinės skausmas, karščiavimas. Jeigu įtariamos tokios komplikacijos, gydymas metotreksatu turi būti nedelsiant nutrauktas ir paneigtos infekcinės ligos (įskaitant pneumoniją). | Plaučių fibrozė | Faringitas, apnėja, bronchinė astma | Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija, dusulys, lėtinė obstrukcinė plaučių liga. Be to, pasireiškė infekcinės ligos, įskaitant pneumoniją. Skysčio kaupimasis pleuros ertmėje | Ūminė plaučių edema Virškinimo trakto sutrikimai | Apetito nebuvimas, pykinimas, vėmimas, pilvo skausmas, burnos ir gerklės gleivinių uždegimas (ypač per pirmas 24-48 val. po metotreksato pavartojimo). stomatitas, dispepsija | Viduriavimas (ypač per pirmas 24-48 val. po metotreksato pavartojimo). | Kraujavimas iš virškinimo trakto ir opos, pankreatitas | Gingivitas, enteritas, melena (kraujas išmatose), malabsorbcija | Vėmimas krauju, toksinis gaubtinės žarnos išsiplėtimas | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Su kepenimis susijusių fermentų suaktyvėjimas (ALAT, ASAT, šarminės fosfatazės ir bilirubino koncentracijos padidėjimas). | | Kepenų suriebėjimas, Fibrozė ir cirozė (pasireiškia dažnai, nepaisant reguliaraus stebėjimo ir normalaus kepenų fermentų aktyvumo), diabetinis metabolizmas, serumo albumino sumažėjimas. | Ūminis hepatitas ir hepatotoksinis poveikis | Lėtinio hepatito suaktyvėjimas, Ūminė kepenų degeneracija. Be to, buvo pastebėta paprastoji pūslelinė, hepatitas ir kepenų funkcijos nepakankamumas (taip pat žr. pastabas apie kepenų biopsiją 4.4 skyriuje). | Metabolizmo sutrikimas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Egzantema, eritema, niežulys | Dilgėlinė, odos pigmentacija, plaukų slinkimas, reumatinių mazgelių padidėjimas, juosiančioji pūslelinė, skausmingi žvynelinės plokštelių pažeidimai, sunkios toksinės reakcijos: vaskulitas, herpetinio tipo odos išbėrimas, Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromas, toksinė epidermio nekrolizė (Lajelio (Lyell) sindromas), jautrumo šviesai reakcijos. | Nagų pigmentacijos padidėjimas, spuogai, taškinės kraujosruvos, dėminės kraujosruvos, daugiaformė raudonė (Erythema multiforme), eriteminis odos išbėrimas. | Furunkuliozė, telangiektazijos,ūminė paronichija, be to, buvo pranešta apie nokardiozę, histoplazmozę ir kriptokokinę mikozę bei diseminuotą paprastąją pūslelinę. Alerginis vaskulitas, hidradenitas | Odos lupimasis / eksfoliacinis dermatitas, odos nekrozė Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | | Osteoporozė, artralgija, mialgija | Kaulų lūžis | | Žandikaulio osteonekrozė (sukelta limfoproliferacinių sutrikimų) Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | | Šlapimo pūslės uždegimas ir opos (gali pasireikšti hematurija), dizurija. | Inkstų nepakankamumas, oligurija, anurija, azotemija, hiperurikemija, kreatinino ir šlapimo rūgšties koncentracijos serume padidėjimas | Proteinurija | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | | Makšties uždegimas ir išopėjimas | | Lytinio potraukio sumažėjimas, impotencija, oligospermija, menstruacijų sutrikimas, išskyros iš makšties, vaisingumo sutrikimas ginekomastija | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | | | Sunkios alerginės reakcijos, kurios progresuoja iki anafilaksinio šoko | | Karščiavimas, žaizdos gijimo sutrikimas | Be to, buvo pranešta apie toliau išvardytą nepageidaujamą poveikį, bet jo dažnis nenustatytas: Pneumocystis jirovecii sukelta pneumonija (įskaitant grįžtamus atvejus), vaisiaus mirtis, vaisiaus pažeidimas, abortas. Sisteminis toksinis poveikis organams Limfoma Baigus gydymą metotreksatu, gali pasireikšti piktybinės limfomos remisija pacientams, kurie gydomi maža doze, todėl nereikia jokio citotoksinio gydymo. Pirmiausia reikia nutraukti gydymą metotreksatu ir pradėti tinkamą gydymą, jeigu limfoma neregresuoja. Hematologinis poveikis Metotreksatas gali slopinti kraujo ląstelių gamybą ir sukelti anemiją, aplazinę anemiją, pancitopeniją, leukopeniją, neutropeniją ir (arba) trombocitopeniją. Metotreksatą reikia vartoti atsargiai pacientams, sergantiems piktybinėmis ligomis ir turintiems gretutinių kraujo ląstelių gamybą veikiančių rizikos veiksnių. Gydant navikines būkles, gydymą metotreksatu skirti galima tik tuo atveju, kai laukiama nauda persveria kaulų čiulpų slopinimo riziką. Plaučiai Metotreksato sukelta plaučių liga, įskaitant ūminį ar lėtinį intersticinį pneumonitą, yra pavojinga galinti būti komplikacija, kuri gali pasireikšti bet kuriuo gydymo kurso metu. Apie šį nepageidaujamą poveikį buvo pranešta vartojant mažas dozes ir jis ne visais atvejais buvo pilnai grįžtamas. Buvo pranešta apie mirtinus atvejus. Plaučių pažeidimo požymiai ir simptomai, pavyzdžiui, sausas neproduktyvus kosulys, karščiavimas, krūtinės skausmai, dusulys, hipoksemija ir rentgenogramoje matomi infiltratai plaučiuose arba nespecifinis pneumonitas, kuris susijęs su gydymu metotreksatu, gali rodyti galimą sunkų pažeidimą ir todėl gydymą reikia nutraukti, o pacientą atidžiai ištirti. Plaučių pokyčių gali atsirasti vartojant visas dozes. Reikia paneigti infekcinės ligos (įskaitant pneumoniją) galimybę. Virškinimo traktas Jeigu pasireiškia vėmimas, viduriavimas ar stomatitas, sukeliantys dehidrataciją, gydymą metotreksatu reikia nutraukti ir neatnaujinti tol, kol pacientas nepasveiksta. Gali pasireikšti hemoraginis enteritas ir ištikti mirtis dėl žarnų prakiurimo. Metotreksatą vartoti reikia labai atsargiai pacientams, turintiems peptinę opą arba sergantiems opiniu kolitu. Stomatito galima išvengti arba jį palengvinti paskyrus burnos plovimą folino rūgštimi. Kepenys Metotreksatas gali kelti ūminio hepatito ir lėtinio (fibrozės ir cirozės) hepatotoksinio poveikio riziką. Lėtinis toksinis poveikis gali būti mirtinas ir dažnai pasireiškia po ilgalaikio vartojimo (paprastai po 2 metų ar vėliau) ir suvartojus didesnę kaip 1,5 g kaupiamąją dozę. Žvyneline sergančių pacientų tyrimai parodė, kad hepatotoksinis poveikis proporcingas kaupiamajai dozei ir jį didina alkoholizmas, antsvoris, cukrinis diabetas ir amžius. Po gydymo metotreksatu dažnai pasireiškė trumpalaikis kepenų fermentų rodmenų sutrikimas ir ne visais atvejais prireikė nutraukti gydymą. Nenormalūs kepenų funkcijos tyrimo rodmenys ir (arba) albumino koncentracijos serume sumažėjimas gali rodyti sunkų hepatotoksinį poveikį. Metotreksatas gali vėl suaktyvinti hepatito B infekciją ir sukelti hepatito C infekcijos paūmėjimą, kartais tai gali būti mirtina. Kai kuriais atvejais hepatito B infekcija suaktyvėjo po metotreksato vartojimo nutraukimo. Reikia atlikti klinikinius ir laboratorinius tyrimus, kad būtų ištirta bet kuri kepenų liga pacientams, kuriems anksčiau buvo diagnozuota hepatito B ar C infekcija. Šių tyrimų duomenys gali rodyti, kad kai kuriems pacientams gydymas metotreksatu netinka. Jeigu yra kepenų funkcijos sutrikimas, gali pasunkėti metotreksato nepageidaujamas poveikis (ypač stomatitas). Inkstai Metotreksatas gali pažeisti inkstus ir sukelti ūminį inkstų funkcijos nepakankamumą. Pavartojus didelę dozę, inkstų funkcija gali pasunkėti iki tokio laipsnio, kad slopinama metotreksato ekskrecija, o dėl to gali pasireikšti sisteminis toksinis metotreksato poveikis. Kad nepasireikštų inkstų funkcijos nepakankamumas, rekomenduojama šarminti šlapimą ir vartoti daug skysčių (ne mažiau kaip 3 l per parą). Rekomenduojama matuoti metotreksato koncentraciją serume ir stebėti inkstų funkciją. Oda Buvo pranešta, kad per keletą parų po vienkartinės ar kartotinių metotreksato dozių pavartojimo per burną, į raumenis ar į veną, pasireiškė sunkios, kai kuriais atvejais mirtinos odos reakcijos, įskaitant toksinę epidermio nekrolizę Lajelio (Lyell) , Stivenso – Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą ir daugiaformę raudonę (Erythema multiforme). Vartojant metotreksatą, gali paryškėti spindulinis dermatitas ir nudegimas saulėje. CNS Gauta pranešimų apie leukoencefalopatiją po metotreksato pavartojimo į veną pacientams, kuriems tebetaikomas kraniospinalinis spindulinis gydymas. Buvo pranešta apie sunkų neurotoksinį poveikį, kuris dažnai pasireiškė generalizuotais arba židininiais priepuoliais, kurie netikėtai padažnėjo vaikams, sergantiems ūmine limfoblastine leukemija, gydytiems vidutinio dydžio metotreksato doze į veną (1 g/m2). Pacientams, kuriems buvo simptomų, dažnai pasireiškė leukoencefalopatija ir (arba) rentgenogramoje buvo stebėti mikroangiopatiniai kalcifikatai. Taip pat buvo pranešta, kad lėtinė leukoencefalopatija pasireiškė pacientams, kurie buvo gydyti kartotinėmis didelėmis metotreksato dozėmis kartu su folino rūgštimi, net kartu netaikant spindulinio gydymo. Nutraukus gydymą metotreksatu, sutrikimas ne visada išnyksta. Be to, buvo pranešta, kad encefalopatija pasireiškė pacientams, gydytiems metotreksato tabletėmis. Pacientams, gydytiems didele doze, pasireiškė vienas trumpalaikio ūminio neurologinio sindromo atvejis. Šis neurologinis sindromas gali pasireikšti nenormaliu elgesiu, židininiais sensomotoriniais simptomais, įskaitant trumpalaikį apakimą ir nenormalius refleksus. Tiksli priežastis nežinoma. Intratekalinė terapija Poūmis neurotoksinis poveikis paprastai buvo grįžtamas nutraukus metotreksato vartojimą. Organų sistemų klasės | Dažni (> 1/100) Centrinės ir periferinės nervų sistemos sutrikimai | Galvos skausmas, cheminis arachnoiditas, poūmis neurotoksinis poveikis, nekrotizuojanti demielinizuojanti leukoencefalopatija Virškinimo trakto sutrikimai | Pykinimas ir vėmimas Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Karščiavimas Cheminiam arachnoiditui, kuris gali pasireikšti per keletą valandų po metotreksato suleidimo intratekaliai, būdingas galvos skausmas, nugaros skausmas, kaklo sąstingis, vėmimas, karščiavimas, meningizmas ir cerebrospinalinio skysčio pleocitozė, panaši į tą, kuri būna sergant bakteriniu meningitu. Arachnoiditas dažniausiai išnyksta per keletą parų. Poūmis neurotoksinis poveikis, kuris dažnai pasireiškė dažnai vartojant kartotines dozes intratekaliai, daugiausiai paveikė galvos ir nugaros smegenų motorines funkcijas. Gali pasireikšti paraparezė, arparaplegija, kuri apima vieną ar daugiau nugaros nervų šaknelių, tetraplegija, smegenėlių funkcijos sutrikimas, galvos nervų paralyžius ir epilepsijos priepuoliai. Nekrotizuojanti demielinizuojanti leukoencefalopatija gali pasireikšti praėjus keletui mėnesių ar metų nuo intratekalinio gydymo pradžios. Būklei būdingas progresuojantis neurologinės būklės blogėjimas su klastinga pradžia, sumišimu, dirglumu ir somnolencija. Galiausiai gali pasireikšti sunki demencija, dizartrija, ataksija, spastiškumas, priepuoliai ir koma. Būklė gali būti mirtina. Leukoencefalopatija daugiausiai pasireiškia pacientams, kuriems intratekaliai vartojamas didelis metotreksato kiekis kartu sugalvos spinduliniu gydymu ir (arba) kartu vartojamas sisteminio poveikio metotreksatas. Po metotreksato pavartojimo intratekaliai, reikia stebėti neurotoksinio poveikio požymius (smegenų dangalų uždegimas, trumpalaikė arba nuolatinė parezė, encefalopatija). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.