Myleran

Myleran paprastai skiriamas kursais arba vartojamas nuolat. Dozė nustatoma kiekvienam pacientui, atidžiai stebint jo klinikinę būklę ir tikrinant hematologinius rodiklius. Jei reikalinga mažesnė nei Myleran tabletėje esanti vaisto paros dozė, gydant busulfanu reikia daryti vienos ar daugiau dienų pertrauką. Tablečių negalima dalyti (žr. 6.6 skyrių). Dozavimas Išsamiai apie gydymo grafikus reikia žiūrėti atitinkamoje literatūroje. Lėtinė mieloleukemija Indukcija suaugusiems žmonėms Gydymas paprastai pradedamas tuoj pat, kai tik nustatoma diagnozė. Paros dozė yra 0,06 mg/kg kūno svorio, didžiausia pradinė dozė – 4 mg, kuri gali būti skiriama gerti iš karto. Myleran daro nevienodą poveikį ir tik nedaugelio pacientų kaulų čiulpai gali būti ypač jautrūs vaisto poveikiui (žr. 4.4 skyrių). Indukcijos fazės metu kraujas turi būti tiriamas ne rečiau kaip kartą per savaitę, todėl tikslinga kraujo ląstelių kiekį pavaizduoti grafiškai pusiau logaritminiame popieriuje. Dozė turi būti didinama tik tuo atveju, jei per tris savaites nepasiekiamas reikiamas poveikis. Gydymą reikia tęsti tol, kol leukocitų skaičius sumažėja iki 15–25 x 109 litre (paprastai tai trunka 12–20 savaičių). Tuomet gydymą galima nutraukti, nes leukocitų skaičius dar gali mažėti kitas dvi savaites. Jei toliau tęsiamas gydymas indukcinėmis dozėmis arba jei trombocitų skaičius sumažėjo daugiau kaip 100 x 109 litre, yra rizika, kad gali atsirasti ilgalaikė ir galbūt nuolatinė kaulų čiulpų aplazija. Suaugusių žmonių palaikomasis gydymas Leukemiją galima valdyti ilgą laiką ir neskiriant nuolat gerti Myleran. Tolimesnis gydymo kursas paprastai taikomas tada, kai leukocitų skaičius padidėja iki 50 x 109 litre arba jei vėl pasikartoja ligos simptomai. Kai kurie gydytojai linkę skirti nuolatinį palaikomąjį gydymą. Nepertraukiamas gydymas tinkamesnis tada, kai netaikant palaikomojo gydymo remisija yra trumpa. Gydymo tikslas yra pasiekti ir išlaikyti 10–15 x 109 litre leukocitų skaičių. Kraujas turi būti tiriamas ir leukocitai skaičiuojami ne rečiau kaip kas 4 savaites. Įprastinė palaikomoji vaisto paros dozė vidutiniškai yra 0,5–2 mg, bet kai kada gali būti daug mažesnė. Jei pacientui reikia skirti mažesnę nei vienoje tabletėje esančią dozę, busulfanas turi būti skiriamas su vienos ar kelių dienų pertraukomis. Pastaba. Mažesnė Myleran dozė turi būti skiriama tais atvejais, kai kartu gydoma ir kitais citotoksiniais vaistais (žr. 4.5 ir 4.8 skyrius). Vaikų populiacija Lėtinė mieloidinė leukemija labai retai pasitaiko vaikų populiacijoje. Busulfanu galima gydyti Filadelfijos chromosomai teigiamą (Ph teigiamą) ligą, tačiau Ph neigiamas jaunatvinis ligos tipas blogai pasiduoda gydymui. Tikroji policitemija Įprastinė paros dozė yra 4–6 mg. Gydyti reikia 4–6 savaites, atidžiai sekant kraujo ląstelių, ypač trombocitų, kiekį. Tolimesni gydymo kursai taikomi, jei yra recidyvų; arba gali būti taikomas ir palaikomasis gydymas, vartojant pusę indukcijai skirtos dozės. Jeigu policitemija pradžioje kontroliuojama venesekcija, gali būti skiriami tik trumpi busulfano gydymo kursai trombocitų kiekiui kontroliuoti. Mielofibrozė Įprastinė pradinė paros dozė yra 2–4 mg. Gydymo metu būtina labai atidžiai stebėti, ar neatsiranda kraujo pokyčių, kadangi mielofibrozės metu kaulų čiulpai vaistui yra ypač jautrūs. Esencialinė trombocitemija Įprastinė paros dozė yra 2–4 mg. Gydymą reikia nutraukti, jei bendras leukocitų skaičius tampa mažesnis kaip 5 x 109 litre arba trombocitų skaičius tampa mažesnis kaip 500 x 109 litre. Nutukę žmonės Nutukusiems žmonėms dozę reikia apskaičiuoti pagal kūno paviršiaus plotą arba keisti atsižvelgiant į idealų kūno svorį (žr. 5.2 skyrių).

Myleran yra veiksmingas citotoksinis preparatas ir turi būti vartojamas tik gydytojo, turinčio gydymo tokiais preparatais patirtį, nurodymu. Imunizacija gyvų organizmų vakcina pacientams, kurių imuninė sistema yra nusilpusi, gali sukelti infekcinę ligą. Todėl skiepijimas gyvomis vakcinomis nerekomenduojamas. Myleran vartojimą reikia nutraukti, jei pasireiškia toksinis poveikis plaučiams (žr. 4.8 skyrių). Paprastai Myleran negalima skirti kartu su spinduliniu gydymu ir netrukus po jo. Įvykus blastinei transformacijai Myleran nebeveiksmingas. Jei pacientams, kuriems yra galimas toksinis poveikis plaučiams, reikalinga anestezija, įkvepiamo deguonies koncentracija turi būti tokia maža, kiek tai yra saugu, o po operacijos reikia ypač atidžiai stebėti jų kvėpavimo funkciją. Ligoniams, sergantiems lėtine mieloleukemija, neretai būna hiperurikemija ir (ar) hiperurikosurija. Šis poveikis turi būti koreguotas prieš pradedant gydyti Myleran. Norint gydymo metu išvengti hiperurikemijos ir šlapimo rūgšties nefropatijos, reikia imtis atitinkamų profilaktinių priemonių, pvz., skirti pakankamai skysčių bei alopurinolio. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Tyrimų su pacientais, kurių inkstų funkcija sutrikusi, neatlikta, tačiau kadangi su šlapimu išsiskiria nedidelis busulfano kiekis, tokiems pacientams nerekomenduojama keisti dozę. Tačiau rekomenduojama būti atsargiems. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Myleran netirtas pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi. Kadangi busulfanas yra daugiausia metabolizuojamas kepenyse, jį reikia atsargiai skirti pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, ir ypač atsargiai, jei yra sunkus kepenų funkcijos nepakankamumas. Laktozė Vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Gydymas įprasta doze Pacientus, kurie kartu vartoja įprastinę busulfano dozę ir itrakonazolo ar metronidazolo, reikėtų atidžiai stebėti, ar jiems nepasireiškia toksinio busulfano poveikio požymių. Kartu su šiais preparatais vartojant busulfaną, rekomenduojama kas savaitę atlikti kraujo tyrimą (žr. 4.5 skyrių). Gydymas didele doze Jei skiriama didelė Myleran dozė, pacientus reikia profilaktiškai gydyti nuo traukulių, geriau benzodiazepinais nei fenitoinu (žr. 4.5 ir 4.8 skyrių). Skiriant didelėmis dozėmis busulfaną kartu su itrakonazolu ar metronidazolu buvo pastebėtas ryšys su padidėjusia toksinio busulfano poveikio rizika (žr. 4.5 skyrių). Nerekomenduojama skirti metronidazolo ir didelių dozių busulfano. Gydytojas, skirdamas dideles dozes busulfano kartu su itrakonazolu turi apsvarstyti galimą rizikos ir naudos santykį. Pacientams, gydytiems didele Myleran doze ir kartu ciklofosfamidu, rečiau pasitaikė kepenų venų okliuzija bei kitas su režimu susijęs toksinis šio gydymo poveikis, jei pirmoji ciklofosfamido dozė buvo vartojama praėjus daugiau kaip 24 valandoms po paskutinės busulfano dozės. Didžiausia komplikacija, galinti išsivystyti gydant busulfanu, yra kepenų venų okliuzija. Didesnė rizika yra pacientams, kuriems prieš tai buvo taikyta spindulinė terapija didesnės apimties ar lygi trims chemoterapijos ciklams, ar kuriems buvo atlikta kamieninių hemopoetinių ląstelių transplantacija (žr. skyrių 4.8 Nepageidaujamas poveikis). Stebėjimas Gydymo metu ypač svarbu yra sekti kraujo sudėtį, siekiant išvengti pernelyg didelio kaulų čiulpų slopinimo ir nuolatinės kaulų čiulpų aplazijos (žr. 4.8 skyrių). Saugus Myleran tablečių tvarkymas Žr. 6.6 skyrių. Ikiklinikinių tyrimų duomenimis, Myleran turi genotoksinį poveikį (žr. 5.3 skyrių). Mutageniškumas Busulfanu gydomų pacientų ląstelėse buvo nustatyta įvairių chromosomų aberacijų. Kancerogeniškumas Remdamasi trumpalaikiais tyrimais, Tarptautinė vėžio tyrimo agentūra priskyrė Myleran prie galimai kancerogeninių preparatų. Pasaulinė sveikatos asociacija priėjo išvados, kad tarp Myleran ekspozicijos ir vėžio yra priežastinis ryšys. Pacientams, ilgai gydytiems Myleran, buvo nustatyta plačiai išplitusi epitelio displazija, kai kuriais atvejais pokyčiai buvo panašūs į priešvėžinius pažeidimus. Gauta nemažai pranešimų apie piktybinius navikus, išsivysčiusius pacientams, gydytiems Myleran. Daugėja įrodymų, kad Myleran, kaip ir kiti alkilinantys preparatai, gali sukelti leukemiją. Kontroliuojamojo perspektyvinio tyrimo, kurio metu po plaučių vėžio operacijos 2 metus buvo taikytas adjuvantinis gydymas busulfanu, duomenimis, tolesnis ilgalaikis stebėjimas parodė, kad šioje vaistinio preparato vartojusių žmonių grupėje, lyginant su placebo vartojusia grupe, ūminė leukemija buvo dažnesnė. Bendras solidinių navikų dažnumas nepadidėjo. Nors sergant tikrąja policitemija natūraliai išsivysto ūminė leukemija, ilgą laiką gydant alkilinančiais preparatais, ji gali padažnėti. Esant tikrajai policitemijai ir esencialinei trombocitemijai, gydyti Myleran galima tik labai gerai apsvarsčius jo būtinumą, atsižvelgiant į šio vaistinio preparato kancerogeninį poveikį. Myleran negalima gydyti šiomis ligomis sergančių jaunų ligonių ar tų, kuriems nėra ligos simptomų. Jei vis dėlto nusprendžiama, kad juo gydyti reikia, gydymo kursas turi būti kiek įmanoma trumpesnis. Oogenezė ir spermatogenezė Busulfanas veikia oogenezę ir spermatogenezę. Jis nevaisingumą gali sukelti abiems lytims. Busulfanu gydomi vyrai turėtų būti informuoti dėl spermos užšaldymo prieš pradedant gydymą (žr. skyrių 4.6 Vaisingumas, nėštumo ir žindymo laikotarpis).

Šiam vaistiniam preparatui nėra modernių klinikinių dokumentų, kuriais būtų galima remtis nustatant nepageidaujamų reiškinių dažnį. Nepageidaujamų reiškinių dažnis gali skirtis priklausomai nuo gautos dozės ir vartojimo kartu su kitais vaistiniais preparatais. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥1/10), dažnas (nuo ≥1/100 iki <1/10), nedažnas (nuo ≥1/1 000 iki <1/100), retas (nuo ≥1/10 000 iki <1/1 000), labai retas (<1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis) ir dažnis nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). Toliau pateikta lentelė parengta remiantis vien busulfano arba busulfano vartojimo derinyje su kitais vaistiniais preparatais duomenimis. Organų sistemų klasė | Dažnis | Nepageidaujamo poveikio reiškiniai Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Dažni | Leukemija, išsivysčiusi po piktybinio susirgimo gydymo taikant chemoterapiją (žr. 4.4 skyrių) Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai * | Labai dažni | Nuo dozės priklausantis kaulų čiulpų funkcijos nepakankamumas, pasireiškiantis leukopenija ir ypač trombocitopenija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai * | Reti | Aplazinė anemija Nervų sistemos sutrikimai | Reti | Skiriant didelę dozę: traukuliai (žr. 4.4 ir 4.5 skyrių) Nervų sistemos sutrikimai | Labai reti | Generalizuota miastenija Akių sutrikimai | Reti | Lęšiuko sutrikimas ir katarakta (gali būti abipusė), ragenos suplonėjimas (nustatytas po kaulų čiulpų persodinimo prieš tai gydžius didele busulfano doze) Širdies sutrikimai | Dažni | Skiriant didelę dozę: širdies tamponada talasemija sergantiems pacientams Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai * | Labai dažni | Skiriant didelę dozę: idiopatinės pneumonijos sindromas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai * | Dažni | Intersticinė plaučių liga po ilgalaikio įprastos dozės vartojimo Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai * | Dažnis nežinomas | Plautinė hipertenzija Virškinimo trakto sutrikimai | Labai dažni | Skiriant didelę dozę: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, burnos išopėjimas Virškinimo trakto sutrikimai | Reti | Skiriant įprastą dozę: pykinimas, vėmimas, viduriavimas, burnos išopėjimas. Šiuos reiškinius galbūt galima palengvinti vartojant padalintas dozes. Burnos džiūvimas Virškinimo trakto sutrikimai | Dažnis nežinomas | Danties hipoplazija Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai * | Labai dažni | Skiriant didelę dozę: hiperbilirubinemija, gelta, kepenų venų okliuzija (žr. 4.4 ir 4.5 skyrių) ir biliarinė fibrozė su kepenų atrofija ir kepenų nekroze Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai * | Reti | Gelta ir sutrikusi kepenų veikla, skiriant įprastą dozę. Bilijinė kepenų fibrozė Odos ir poodinio audinio sutrikimai * | Dažni | Alopecija skiriant didelę dozę. Odos hiperpigmentacija (taip pat žr. „Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai“) Odos ir poodinio audinio sutrikimai * | Reti | Alopecija skiriant įprastą dozę, odos reakcijos, įskaitant dilgėlinę, daugiaformę eritemą, mazginę eritemą, ūminę porfiriją, išbėrimą, odos sausmę ir odos trapumą su visiška anhidroze, cheilozę Raumenų, kaulų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Reti | Sjögren sindromą. Sužeidimas, apsinuodijimas ir procedūrinės komplikacijos | Reti | Pacientams, kuriems netrukus po busulfato paskyrimo atliekama spindulinė terapija, pasireiškia didesnis radiacinis odos sužalojimas. Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Dažni | Skiriant didelę dozę: Hemoraginis cistitas vartojant kartu su ciklofosfamidu Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai * | Labai dažni | Kiaušidžių sutrikimas ir amenorėja su menopauzės simptomais pacientėms prieš menopauzę skiriant didelę dozę; sunkus ir nuolatinis kiaušidžių nepakankamumas, įskaitant brendimo sutrikimus didelėmis dozėmis skiriant jaunoms mergaitėms ar jauniems paaugliams. Vyrų nevaisingumas, azoospermija ir sėklidžių atrofija busulfanu gydytiems vyrams Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai * | Nedažni | Kiaušidžių sutrikimas ir amenorėja su menopauzės simptomais pacientėms prieš menopauzę skiriant įprastą dozę. Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai * | Labai reti | Ginekomastija Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai * | Reti | Displazija * Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Retais atvejais nustatyta aplazinė anemija (kartais nuolatinė), kuri paprastai būna ilgai gydant įprastomis ar didelėmis busulfano dozėmis. Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Toksinis poveikis plaučiams po gydymo didele ar įprasta doze paprastai pasireiškia nespecifiniu neproduktyviu kosuliu, dusuliu ir hipoksija, atspindinčiais nenormalią plaučių fiziologiją. Skiriant kitų citotoksinių preparatų, toksinis poveikis plaučiams gali sumuotis (ž. 4.5 skyrių). Vėliau skiriamas spindulinis gydymas gali dar labiau padidinti busulfano sukeltą subklinikinį plaučių pažeidimą. Nustačius toksinį poveikį plaučiams, prognozė yra bloga, nors gydymas busulfanu ir nutraukiamas, taip pat mažai įrodymų, kad šiuo atveju padėtų kortikosteroidai. Idiopatinės pneumonijos sindromas – tai neinfekcinė difuzinė pneumonija, kuri paprastai pasireiškia per tris mėnesius po busulfano skyrimo didele doze, prieš alogeninę ar autologinę kraujodaros ląstelių transplantaciją. Kai kuriais atvejais bronchų praplovimu gali būti nustatytas difuzinis alveolinis kraujavimas. Krūtinės rentgenogramos ar kompiuterinės tomografijos skenogramos rodo difuzinius arba nespecifinius židininius infiltratus, o biopsija – intersticinį pneumonitą ir difuzinį alveolių pažeidimą, kartais fibrozę. Intersticinis pneumonitas gali išsivystyti skiriant įprastą dozę ir sukelti plaučių fibrozę. Tai paprastai nutinka po ilgalaikio gydymo, trukusio kelis metus. Pradžia paprastai būna be simptomų, bet gali būti ir ūmi. Histologiniai ypatumai: alveolių ir bronchiolių epitelio atipiniai pokyčiai ir gigantiškos ląstelės su dideliais hiperchrominiais branduoliais. Plaučių patologiją gali komplikuoti superinfekcija. Taip pat nustatyta plaučių osifikacijos ir distrofinės kalcifikacijos atvejų. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Manoma, kad skiriant įprastą terapinę busulfano dozę, jis neturi reikšmingo toksinio poveikio kepenims. Vis dėlto, retrospektyvinė skrodimo ataskaitų apžvalga rodo, kad pacientams, gydytiems ne mažiau kaip dvejus metus nuo lėtinės mieloidinės leukemijos nedidele Myleran doze, buvo centrinės skilties sinusoidinės fibrozės požymių. Odos ir poodinio audinio sutrikimai Hiperpigmentacija ypač pasireiškia tamsaus gymio žmonėms. Ji dažniausiai stebima ant kaklo, viršutinėje liemens dalyje, speneliuose, pilvo ir delnų raukšlėse. Ji taip pat gali būti klinikinio sindromo dalis (žr. „Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai“). Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Tyrimų su gyvūnais metu nustatytas toksinis busulfano poveikis dauginimosi funkcijai (žr. 5.3 skyrių). Labai retais atvejais, tęsiant gydymą, kiaušidžių funkcija atsistatė. Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Klinikinis sindromas, primenantis antinksčių nepakankamumą (Adisono ligą) (silpnumas, didelis nuovargis, anoreksija, svorio kritimas, pykinimas ir vėmimas, odos hiperpigmentacija), tačiau po ilgalaikio gydymo busulfanu be biocheminių pokyčių, būdingų antinksčių nepakankamumui, buvo nustatyti keli gleivinių hiperpigmentacijos ar alopecijos (žr. „Odos ir poodinio audinio sutrikimai“), atvejai. Sindromas kartais praeidavo, nutraukus gydymą busulfanu. Pacientams, gydytiems busulfanu, nustatyta daug histologinių ir citologinių pokyčių, tarp jų išplitusi displazija, paveikianti gimdos kaklelio, bronchų ir kitų organų epitelį. Dauguma pranešimų buvo apie pokyčius, atsiradusius po ilgalaikio gydymo, tačiau laikini epitelio pokyčiai nustatyti ir po trumpalaikio gydymo didele vaistinio preparato doze. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, tiesiogiai užpildę pranešimo formą internetu Tarnybos Vaistinių preparatų informacinėje sistemoje https://vapris.vvkt.lt/vvkt-web/public/nrvSpecialist arba užpildę Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialisto pranešimo apie įtariamą nepageidaujamą reakciją (ĮNR) formą, kuri skelbiama https://www.vvkt.lt/index.php?1399030386, ir atsiųsti elektroniniu paštu (adresu [email protected]).