Nilotinib Olpha

Vaistinio preparato skirti gali tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų diagnozavimo ir gydymo patirties. Dozavimas Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui stebima klinikinė nauda arba kol su teigiamu pasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis. Pamiršus pavartoti vaistinio preparato dozę, pacientas neturi vartoti papildomos dozės, o kitą dozę vartoti įprastu metu. Dozavimas suaugusiesiems, sergantiems LML su teigiama Philadelphia chromosoma Rekomenduojama dozė yra: po 300 mg du kartus per parą pacientams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota LML lėtin fazė; po 400 mg du kartus per parą pacientams, kuriems yra LML lėtinės arba akceleracijos fazė, bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas ankstesnei terapijai. Dozavimas vaikams, sergantiems LML su teigiama Philadelphia chromosoma Dozavimas vaikams yra individualus ir apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Rekomenduojama nilotinibo dozė yra po 230 mg/m2 du kartus per parą, dozę suapvalinant iki artimiausios 50 mg dozės (iki didžiausios vienkartinės 400 mg dozės) (žr. 1 lentelę). Norint paskirti reikiamą vaistinio preparato dozę, gali būti vartojamos skirtingo stiprumo Nilotinib Olpha kietosios kapsulės. Jaunesnių kaip 2 metų vaikų gydymo patirties nėra. Duomenų apie vaistinio preparato vartojimą jaunesniems kaip 10 metų vaikams, kuriems pirmą kartą diagnozuota liga, nėra, o duomenų apie vaistinio preparato skyrimą jaunesniems kaip 6 metų vaikams, kurie netoleravo arba kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, yra nedaug. 1 Lentelė Dozavimo vaikams schema nilotinibo skiriant po 230 mg/m2 du kartus per parą Kūno paviršiaus plotas (KPP) | Dozė mg (du kartus per parą) Iki 0,32 m2 | 50 mg 0,33 – 0,54 m2 | 100 mg 0,55 – 0,76 m2 | 150 mg 0,77 – 0,97 m2 | 200 mg 0,98 – 1,19 m2 | 250 mg 1,20 – 1,41 m2 | 300 mg 1,42 – 1,63 m2 | 350 mg ≥ 1,64 m2 | 400 mg Suaugusieji, sergantys LML su teigiama Philadelphia chromosoma lėtine faze, kuriems buvo skirtas pirmos eilės gydymas nilotinibu ir kuriems pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas (angl. molecular response, MR4,5) Atrinktiems suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota LML su teigiama Philadelphia (Ph+) chromosoma lėtine faze ir kuriems nilotinibo po 300 mg du kartus per parą buvo skiriamas mažiausiai 3 metus, galima svarstyti gydymo nutraukimo galimybę tais atvejais, jeigu prieš pat gydymo nutraukimą mažiausiai vienerius metus buvo nustatomas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas. Gydymo nilotinibu nutraukimą turi inicijuoti tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo patirties (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Atrinktiems pacientams, kuriems buvo nutrauktas gydymas nilotinibu, būtina tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma kas mėnesį vienerius metus, vėliau kas 6 savaites antraisiais metais ir paskui kas 12 savaičių. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti atliekant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, kurie yra validuoti molekulinio atsako lygiui vertinti pagal tarptautinę skalę (TS) ir kurių jautrumas yra bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % TS). Jeigu neskiriant gydymo pacientui prarandamas MR4 atsakas (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % TS), tačiau išlieka didysis molekulinis atsakas (angl. major molecular response – MMR) atsakas (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % TS), BCR-ABL transkriptų kiekį reikia tirti kas 2 savaites, kol BCR-ABL kiekio vertė vėl tampa tarp MR4 ir MR4,5. Pacientams, kuriems atliekant mažiausiai 4 tyrimus iš eilės BCR-ABL kiekio vertė išlieka tarp MMR ir MR4, toliau tyrimus galima atlikti įprastai. Jeigu pacientui prarandamas MMR atsakas, jam būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Gydymą nilotinibu reikia atnaujinti skiriant po 300 mg du kartus per parą dozę arba mažesnę po 400 mg kartą per parą dozę, jeigu prieš nutraukiant gydymą pacientui buvo skiriama mažesnė dozė. Pacientams, kuriems atnaujintas gydymas nilotinibu, reikia tirti BCR-ABL transkriptų kiekį kas mėnesį, kol vėl pasiekiamas MMR atsakas, ir vėliau kas 12 savaičių (žr. 4.4 skyrių). Suaugusieji, kuriems nustatyta LML Ph+ lėtinė fazė ir kuriems po ankstesnio gydymo imatinibu skiriant nilotinibo buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas (MR4,5) Atrinktiems suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota LML su teigiama Philadelphia (Ph+) chromosoma lėtine faze ir kuriems gydymas nilotinibu buvo skiriamas mažiausiai 3 metus, galima svarstyti gydymo nutraukimo galimybę tais atvejais, jeigu prieš pat gydymo nutraukimą mažiausiai vienerius metus buvo nustatomas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas. Gydymo nilotinibu nutraukimą turi inicijuoti tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo patirties (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Atrinktiems pacientams, kuriems buvo nutrauktas gydymas nilotinibu, būtina tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma kas mėnesį vienerius metus, vėliau kas 6 savaites antraisiais metais ir paskui kas 12 savaičių. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti atliekant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, kurie yra validuoti molekulinio atsako lygiui vertinti pagal tarptautinę skalę (TS) ir kurių jautrumas yra bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % TS). Jeigu neskiriant gydymo pacientams prarandamas MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % TS) atsakas (atliekant du tyrimus iš eilės su bent 4 savaičių intervalu nebenustatoma MR4) arba prarandamas didysis molekulinis atsakas (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % TS), būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Gydymą nilotinibu reikia atnaujinti skiriant po 300 mg arba po 400 mg du kartus per parą dozę. Pacientams, kuriems atnaujintas gydymas nilotinibu, reikia tirti BCR-ABL transkriptų kiekį kas mėnesį, kol vėl pasiekiamas anksčiau buvęs didysis molekulinis atsakas arba vėl nustatomas MR4 atsakas, ir vėliau kas 12 savaičių (žr. 4.4 skyrių). Dozės koregavimas ar gydymo modifikavimas Atsiradus toksiniam hematologiniam poveikiui (pasireiškus neutropenijai, trombocitopenijai), kuris nesusijęs su leukemija, gali prireikti laikinai nutraukti Nilotinib Olpha skyrimą ir (arba) mažinti vaistinio preparato dozę (žr. 2 lentelę). 2 lentelė Dozės koregavimas, kai yra neutropenija ir trombocitopenija Suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML (vartojantiems nilotinibo po 300 mg du kartus per parą) ir lėtinės fazės LML, jei pacientas netoleravo ar jam buvo nustatytas atsparumas imatinibui (vartojantiems nilotinibo po 400 mg du kartus per parą) | ANS* < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 50 x 109/l | Gydymas nilotinibu privalo būti nutrauktas ir stebimas kraujo ląstelių kiekis. Gydymas privalo būti atnaujintas ankstesne doze per 2 savaites, jei ANS tampa > 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis tampa> 50 x 109/l. Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka mažas, gali prireikti mažinti dozę iki 400 mg vieną kartą per parą. Suaugusiems pacientams, kuriems yra akceleracijos fazės LML, jei pacientas netoleravo ar jam buvo nustatytas atsparumas imatinibui (vartojantiems nilotinibo po 400 mg du kartus per parą) | ANS* < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 10 x 109/l | Gydymas nilotinibu privalo būti nutrauktas ir stebimas kraujo ląstelių kiekis. Gydymas privalo būti atnaujintas ankstesne doze per 2 savaites, jei ANS tampa > 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis tampa > 20 x 109/l. Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka mažas, gali prireikti mažinti dozę iki 400 mg vieną kartą per parą. Vaikams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML (vartojantiems nilotinibo po 230 mg/m2 du kartus per parą) ir lėtinės fazės LML, jei pacientas netoleravo ar jam buvo nustatytas atsparumas imatinibui (vartojantiems nilotinibo po 230 mg/m2 du kartus per parą) | ANS* < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 50 x 109/l | Gydymas nilotinibu privalo būti nutrauktas ir stebimas kraujo ląstelių kiekis. Gydymas privalo būti atnaujintas ankstesne doze per 2 savaites, jei ANS tampa > 1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų kiekis tampa > 75 x 109/l. Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka mažas, gali prireikti mažinti dozę iki 230 mg/m2 vieną kartą per parą. Jeigu sumažinus dozę reiškinys vėl pasikartoja, reikia apsvarstyti gydymo nutraukimą. *ANS – absoliutus neutrofilų skaičius Jei pasireiškia kliniškai reikšmingas vidutinio sunkumo ar sunkus nehematologinis toksinis poveikis, gydymą būtina nutraukti, o pacientų būklę reikia stebėti ir juos atitinkamai gydyti. Jeigu suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota LML lėtinė fazė, ankstesnė dozė buvo po 300 mg du kartus per parą, arba suaugusiems pacientams, kuriems yra LML lėtinė ar akceleracijos fazė, kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, ankstesnė dozė buvo po 400 mg du kartus per parą, arba vaikams ankstesnė dozė buvo po 230 mg/m2 du kartus per parą, po to, kai šis toksinis poveikis išnyksta, vaistinio preparato galima vėl pradėti skirti po 400 mg vieną kartą per parą suaugusiems pacientams ir po 230 mg/m2 vieną kartą per parą vaikams. Jeigu ankstesnė dozė suaugusiems pacientams buvo 400 mg vieną kartą per parą ir vaikams ji buvo 230 mg/m2 vieną kartą per parą, gydymą reikia visam laikui nutraukti. Jei kliniškai būtina, reikia apsvarstyti dozės didinimo galimybę: iki po 300 mg du kartus per parą (pradinė dozė) suaugusiems pacientams, kuriems pirmą kartą diagnozuota LML lėtinė fazė, arba iki po 400 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams, kuriems yra LML lėtinė ar akceleracijos fazė bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, arba iki po 230 mg/m2 du kartus per parą vaikams. Padidėjęs serumo lipazės aktyvumas: pasireiškus 3-4 laipsnio serumo lipazės aktyvumo padidėjimui, suaugusiems pacientams reikia mažinti vaistinio preparato dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaistinio preparato vartojimą nutraukti. Vaikams gydymą reikia laikinai nutraukti, kol reiškinys susilpnės iki ≤ 1-ojo laipsnio. Po to, jeigu ankstesnė dozė buvo po 230 mg/m2 du kartus per parą, gydymą galima atnaujinti skiriant 230 mg/m2 dozę vieną kartą per parą. Jeigu ankstesnė dozė buvo 230 mg/m2 vieną kartą per parą, gydymą reikia visam laikui nutraukti. Serumo lipazės aktyvumą reikia tirti kartą per mėnesį arba kai kliniškai būtina (žr. 4.4 skyrių). Padidėjusi bilirubino koncentracija ir kepenų transaminazių aktyvumas: pasireiškus 3-4 laipsnio bilirubino koncentracijos ir kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimui, suaugusiems pacientams reikia mažinti vaistinio preparato dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaistinio preparato vartojimą nutraukti. Vaikams pasireiškus ≥ 2-ojo laipsnio bilirubino kiekio padidėjimui arba ≥ 3-iojo laipsnio kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimui, vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol šie rodmenys sumažės iki ≤ 1-ojo laipsnio. Po to, jeigu ankstesnė dozė buvo po 230 mg/m2 du kartus per parą, gydymą galima atnaujinti skiriant 230 mg/m2 dozę vieną kartą per parą. Jeigu ankstesnė dozė buvo 230 mg/m2 vieną kartą per parą, o rodmenys iki ≤ 1-ojo laipsnio nesumažėja per 28 dienas, gydymą reikia visam laikui nutraukti. Bilirubino koncentraciją ir kepenų transaminazių aktyvumą reikia tirti kartą per mėnesį arba kai kliniškai būtina. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Maždaug 12 % III fazės tyrime dalyvavusių pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuotos LML lėtinė fazė, ir maždaug 30 % klinikiniame II fazės tyrime dalyvavusių pacientų, kuriems buvo LML lėtinė ar akceleracijos fazė bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, buvo 65 metų ir vyresni. Svarbesnių vaistinio preparato saugumo ir veiksmingumo skirtumų 65 metų ir vyresniems pacientams, lyginant su 18-65 metų asmenimis, nepastebėta. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Klinikinių tyrimų pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, neatlikta. Kadangi nilotinibo ir jo metabolitų pro inkstus neišskiriama, pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, vaistinio preparato klirenso sumažėjimas nėra tikėtinas. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Sutrikusi kepenų funkcija nilotinibo farmakokinetiką veikia nedaug. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Vis dėlto pacientus, kurių kepenų funkcija sutrikusi, reikia gydyti atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Širdies sutrikimai Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, sergantys nekontroliuojama arba reikšminga širdies liga (pvz., neseniai įvykus miokardo infarktui, sergantys staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija). Pacientus, kuriems nustatyta atitinkamų širdies sutrikimų, būtina gydyti laikantis atsargumo priemonių (žr. 4.4 skyrių). Gauta pranešimų apie bendrojo cholesterolio koncentracijos kraujo serume padidėjimo atvejus nilotinibo vartojantiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Lipidų kiekį reikia tirti prieš pradedant skirti nilotinibo, vėliau po 3 mėnesių ir 6 mėnesių nuo gydymo pradžios bei, skiriant ilgalaikį gydymą, ne rečiau kaip kasmet. Gauta pranešimų apie gliukozės koncentracijos kraujyje padidėjimo atvejus nilotinibo vartojusiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant skirti nilotinibo ir gydymo metu reikia reguliariai tirti gliukozės koncentraciją kraujyje. Vaikų populiacija Buvo ištirtas nilotinibo saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 2 metų iki jaunesnio nei 18 metų, kuriems yra LML su teigiama Philadelphia chromosoma lėtinė fazė (žr. 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius). Jaunesnių kaip 2 metų vaikų bei vaikų, kuriems nustatyta LML su teigiama Philadelphia chromosoma akceleracijos fazė arba blastinė krizė, gydymo patirties nėra. Duomenų apie vaistinio preparato vartojimą jaunesniems kaip 10 metų vaikams, kuriems pirmą kartą diagnozuota liga, nėra, o duomenų apie vaistinio preparato vartojimą jaunesniems kaip 6 metų vaikams, kurie netoleravo arba kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, yra nedaug. Vartojimo metodas Nilotinib Olpha reikia vartoti du kartus per parą su maždaug 12 valandų pertrauka. Vaistinio preparato negalima vartoti su maistu. Kietąsias kapsules reikia nuryti nepažeistas užgeriant vandeniu. 2 valandas prieš vaistinio preparato vartojimą ir mažiausiai vieną valandą po to negalima valgyti jokio maisto. Pacientams, kuriems sunku nuryti, įskaitant vaikus, kurie negali nuryti kietųjų kapsulių, vietoj Nilotinib Olpha kietųjų kapsulių reikia vartoti kitus vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra nilotinibo.

Mielosupresija Skiriant nilotinibo gali pasireikšti trombocitopenija, neutropenija ir anemija (3 ir 4 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus). Jų dažniau pasireiškia pacientams, kuriems yra LML ir kurie netoleruoja ar kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, ypač pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė. Gydymo metu pirmuosius 2 mėnesius kas dvi savaites ir vėliau kas mėnesį arba kai kliniškai indikuotina reikia atlikti bendrą kraujo tyrimą. Mielosupresija paprastai buvo laikina ir praeidavo laikinai nutraukus gydymą Nilotinib Olpha ar sumažinus vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). Pailgėjęs QT intervalas Įrodyta, kad suaugusiems pacientams ir vaikams nilotinibas pailgina širdies skilvelių repoliarizacijos laiką, kurį parodo EKG QT intervalas; šis poveikis priklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos. III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML lėtinė fazė sergantys po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartoję pacientai, duomenimis, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, kai nusistovėjo pusiausvyrinė vaistinio preparato apykaita, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo 6 ms. Nei vienam pacientui QTcF intervalas nebuvo > 480 ms. Polimorfinės paroksizminės skilvelinės tachikardijos (torsade de pointes) epizodų nestebėta. Klinikinio II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo LML lėtine ir akceleracijos faze sergantys po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartoję pacientai, kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, duomenimis, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis kai nusistovėjo pastovi vaistinio preparato koncentracija kraujyje, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo atitinkamai 5 ms ir 8 ms. > 500 ms trukmės QTcF intervalas buvo stebėtas mažiau nei 1 % šių pacientų. Klinikinių tyrimų metu nebuvo stebėta torsade de pointes epizodų. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, kai vaistinio preparato ekspozicija buvo panaši į ekspoziciją LML sergantiems pacientams, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis nuo pradinio rodmens, lyginant su placebo grupe, buvo 7 ms (PI ± 4 ms). Nė vienam tiriamajam nenustatyta ilgesnio kaip 450 ms QTcF intervalo. Be to, tyrimo metu nepasireiškė jokių kliniškai reikšmingų širdies ritmo sutrikimų. Ypač svarbu, kad tyrimo metu nebuvo stebėta torsade de pointes (praeinančių ar ilgalaikių) epizodų. QT intervalas gali žymiai pailgėti, kai nilotinibo netinkamai vartojama kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ir (arba) kitais QT intervalo pailgėjimą galinčiais sukelti vaistiniais preparatais, ir (arba) kartu su maistu (žr. 4.5 skyrių). Kartu esanti hipokalemija ir hipomagnezemija gali dar labiau sustiprinti šį poveikį. Pailgėjęs QT intervalas gali kelti mirtiną pavojų pacientams. Nilotinib Olpha reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pailgėjęs QT intervalas arba kuriems yra reikšminga pailgėjusio QT intervalo išsivystymo rizika, tai yra pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas; kurie serga nekontroliuojamomis arba reikšmingomis širdies ligomis, pvz., neseniai įvykusiu miokardo infarktu, staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija; vartojantiems vaistinių preparatų nuo aritmijos ar kitų QT intervalo pailgėjimą galinčių sukelti vaistinių preparatų. Prieš pradedant skirti nilotinibo ir vėliau kai kliniškai būtina, rekomenduojama atidžiai stebėti pacientus dėl galimo vaistinio preparato poveikio QTc intervalui bei užregistruoti pradinę EKG. Hipokalemiją ir hipomagnezemiją būtina koreguoti prieš paskiriant Nilotinib Olpha, šiuos rodiklius reikia periodiškai stebėti gydymo metu. Staigi mirtis Gauta pranešimų apie nedažnus (nuo 0,1 % iki 1 %) staigios mirties atvejus pacientams, kuriems buvo imatinibui atspari LML lėtinės ar akceleracijos fazės (arba kurie gydymo imatinibu netoleravo) ir kurie anksčiau sirgo širdies ligomis arba turėjo reikšmingų širdies ligų rizikos veiksnių. Dažnai šie pacientai sirgdavo gretutinėmis ligomis kartu su jau diagnozuota onkologine liga bei kartu vartojo vaistinių preparatų. Skilvelių repoliarizacijos pakitimai gali būti įtaką darantys veiksniai. III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML lėtine faze sergantys pacientai, metu staigios mirties atvejų nebuvo. Skysčių susilaikymas organizme ir edema III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu pastebėta nedažnų (nuo 0,1 % iki 1 %), su vaistiniu preparatu susijusių, sunkių formų skysčių susilaikymo organizme, pavyzdžiui, skysčio susikaupimo pleuros ertmėje, plaučių edemos ir skysčio susikaupimo perikardo ertmėje, atvejų. Apie panašius reiškinius gauta pranešimų ir vaistiniam preparatui patekus į rinką. Reikia atidžiai ištirti nepaaiškinamus greito kūno svorio padidėjimo atvejus. Jeigu vartojant nilotinibo pasireiškia sunkaus skysčių susilaikymo organizme požymių, reikia išsiaiškinti tokį sutrikimą sukėlusias priežastis ir pacientams skirti tinkamą gydymą (žr. 4.2 skyriuje pateikiamus nurodymus apie veiksmus pasireiškus nehematologiniam toksiniam poveikiui). Širdies ir kraujagyslių sutrikimai Atsitiktinių imčių, III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu bei vaistiniam preparatui patekus į rinką gauta pranešimų apie pasireiškusius širdies ir kraujagyslių sutrikimus. Šio klinikinio tyrimo, kai vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana buvo 60,5 mėnesių, metu pastebėta tokių 3-4-ojo laipsnio širdies ir kraujagyslių sutrikimų: periferinių arterijų okliuzinė liga (atitinkamai, 1,4 % ir 1,1 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą), išeminė širdies liga (atitinkamai, 2,2 % ir 6,1 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą) bei išeminio tipo galvos smegenų kraujotakos sutrikimas (atitinkamai, 1,1 % ir 2,2 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą). Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsiant kreiptųsi į gydytoją tais atvejais, jeigu jiems pasireikštų ūminių širdies ir kraujagyslių sutrikimų požymių ar simptomų. Gydymo nilotinibu metu reikia ištirti pacientų širdies ir kraujagyslių sistemos būklę bei stebėti ir aktyviai koreguoti širdies ir kraujagyslių sutrikimų pasireiškimo rizikos veiksnius, remiantis įprastinėmis rekomendacijomis. Siekiant koreguoti širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnius, reikia skirti tinkamą gydymą (žr. 4.2 skyriuje pateikiamus nurodymus apie veiksmus pasireiškus nehematologiniam toksiniam poveikiui). Hepatito B reaktyvacija Hepatito B reaktyvacijos atvejų nustatyta pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, po to, kai šie pacientai pavartojo BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko transplantuoti kepenis arba pacientas mirė. Prieš pradedant gydymą nilotinibu, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs HBV. Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Gydymo laikotarpiu ir kelis mėnesius po gydymo pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas nilotinibu, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymių ir simptomų (žr. 4.8 skyrių). Specialios stebėjimo rekomendacijos LML Ph+ lėtine faze sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas Tinkamumas nutraukti gydymą Gydymo nutraukimo galimybė gali būti svarstoma tinkamiems pacientams, kuriems nustatyta tipinių BCR-ABL transkriptų, e13a2/b2a2 arba e14a2/b3a2, ekspresija. Pacientams, privalo būti nustatyti tipiniai BCR-ABL transkriptai, kad galima būtų tirti BCR-ABL kiekį, įvertinti molekulinio atsako gilumą ir nustatyti galimą molekulinės remisijos praradimą po gydymo nilotinibu nutraukimo. Pacientų, kuriems buvo nutrauktas gydymas, būklės stebėjimas Atitinkamiems pacientams nutraukus gydymą būtina dažnai tirti BCR-ABL transkriptų kiekį, pasirenkant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, validuotus matuoti molekulinio atsako lygį bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % TS) jautrumu. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti prieš gydymo nutraukimą ir po to (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Jeigu nustatomas didžiojo molekulinio atsako (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % TS) praradimas LML sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas pirmos ar antros eilės gydymas nilotinibu, arba patvirtinamas MR4 atsako praradimas (kai atliekant du tyrimus iš eilės su bent 4 savaičių intervalu nebenustatoma MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % TS)) LML sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas pirmos ar antros eilės gydymas nilotinibu, būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Laikotarpiu, kai neskiriama gydymo, gali pasireikšti molekulinis ligos atkrytis, o duomenų apie ilgalaikes pasekmes neturima. Todėl siekiant nustatyti galimą ligos remisijos pabaigą, ypatingai svarbu dažnai tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems atnaujinus gydymą po trijų mėnesių nepavyksta pasiekti MMR atsako, reikia atlikti BCR-ABL kinazės domeno mutacijos tyrimą. Laboratoriniai tyrimai ir jų rodiklių stebėjimas Lipidų kiekis kraujyje III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu 1,1 % pacientų, kurie vartojo po 400 mg du kartus per parą nilotinibo dozę, pasireiškė 3-4-ojo laipsnio bendrojo cholesterolio koncentracijos padidėjimas; tačiau tokio 3-4-ojo laipsnio padidėjimo nebuvo stebėta vartojusiųjų po 300 mg dozę du kartus per parą grupėje (žr. 4.8 skyrių). Lipidų kiekį rekomenduojama tirti prieš pradedant skirti nilotinibo, vėliau po 3 mėnesių ir 6 mėnesių nuo gydymo pradžios bei, skiriant ilgalaikį gydymą, ne rečiau kaip kasmet (žr. 4.2 skyrių). Jeigu reikia skirti HMG-KoA reduktazės inhibitoriaus (lipidų kiekį mažinančio vaistinio preparato), prieš pradedant šį gydymą perskaitykite 4.5 skyrių, kadangi tam tikri HMG-KoA reduktazės inhibitoriai taip pat metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4 fermentui. Gliukozės koncentracija kraujyje III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu, gydant 400 mg nilotinibo ir 300 mg nilotinibo dozėmis du kartus per parą, atitinkamai, 6,9 % ir 7,2 % pacientų pasireiškė 3-4-ojo laipsnio gliukozės koncentracijos padidėjimas kraujyje. Prieš pradedant gydymą Nilotinib Olpha rekomenduojama ištirti gliukozės koncentraciją kraujyje ir ją stebėti, kai kliniškai būtina, gydymo metu (žr. 4.2 skyrių). Jeigu tyrimų rezultatai rodo, kad reikalinga skirti gydymą, gydytojas turi laikytis vietinių praktikos standartų ir gydymo rekomendacijų. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais Reikia vengti Nilotinib Olpha skirti kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais vaistiniais preparatais (įskaitant, bet neapsiribojant, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru). Jei būtina gydyti bet kuriuo iš šių vaistinių preparatų, rekomenduojama, jei įmanoma, gydymą nilotinibu nutraukti (žr. 4.5 skyrių). Jei laikinai gydymo nutraukti negalima, būtina atidžiai stebėti kiekvieną pacientą dėl galimo QT intervalo pailgėjimo (žr. 4.2, 4.5 ir 5.2 skyrius). Tikėtina, kad nilotinibo skiriant kartu su stipriai CYP3A4 indukuojančiais vaistiniais preparatais (pvz., fenitoinu, rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar jonažolės preparatais), nilotinibo ekspozicija gali sumažėti iki kliniškai reikšmingo lygio. Todėl nilotinibu gydomiems pacientams reikia skirti alternatyvių vaistinių preparatų, kurie mažiau indukuoja CYP3A4 (žr. 4.5 skyrių). Maisto poveikis Maistas didina biologinį nilotinibo prieinamumą. Nilotinib Olpha negalima vartoti su maistu (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius), vaistinio preparato reikia gerti praėjus 2 valandoms po valgio. Išgėrus vaistinio preparato, mažiausiai vieną valandą po to negalima valgyti jokio maisto. Reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių ar kitokių maisto produktų, kurie slopina CYP3A4. Pacientams, kuriems sunku nuryti, įskaitant vaikus, kurie negali nuryti kietųjų kapsulių, vietoj Nilotinib Olpha kietųjų kapsulių reikia vartoti kitus vaistinius preparatus, kurių sudėtyje yra nilotinibo. Sutrikusi kepenų funkcija Kepenų funkcijos sutrikimo įtaka nilotinibo farmakokinetikai yra nedidelė. Pacientams, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų funkcijos sutrikimas, pavartojus vienkartinę 200 mg nilotinibo dozę, jo AUC padidėjo, atitinkamai, 35 %, 35 % ir 19 %, palyginus su kontroline tiriamųjų, kurių kepenų funkcija buvo normali, grupe. Numatoma nilotinibo Cmax, nusistovėjus pusiausvyrinei koncentracijai, atitinkamai padidėjo 29 %, 18 % ir 22 %. Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių alanino aminotransferazės (ALT) ir (arba) aspartato aminotransferazės (AST) aktyvumas kraujyje buvo > 2,5 karto (arba > 5 kartus, jei tai susiję su liga) didesnis už viršutinę normos ribą ir (arba) bendrojo bilirubino koncentracija buvo > 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą. Nilotinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse. Todėl pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, gali padidėti nilotinibo ekspozicija ir jiems vaistinio preparato reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių). Serumo lipazė Pastebėta padidėjusios serumo lipazės aktyvumo atvejų. Vaistinio preparato rekomenduojama skirti atsargiai pacientams, kurie anksčiau buvo sirgę pankreatitu. Jei padidėja lipazės aktyvumas ir atsiranda su pilvu susijusių simptomų, būtina nutraukti gydymą nilotinibu ir apsvarstyti tinkamas diagnozavimo priemones, kad būtų patvirtinta, jog nėra pankreatito. Visiškas skrandžio pašalinimas Pacientų, kuriems visiškai pašalintas skrandis, organizme nilotinibo biologinis prieinamumas gali sumažėti (žr. 5.2 skyrių). Reikia apsvarstyti dažnesnį tokių pacientų stebėjimą. Naviko lizės sindromas Dėl galimo naviko lizės sindromo (NLS) pasireiškimo, pradedant vartoti nilotinibo pirmiausia rekomenduojama koreguoti kliniškai reikšmingą dehidrataciją ir sumažinti padidėjusios šlapimo rūgšties kiekį (žr. 4.8 skyrių). Vaikų populiacija Vaikams, dažniau nei suaugusiesiems, buvo nustatyta pakitusių laboratorinių tyrimų rodmenų atvejų, t. y., nedaug ar vidutiniškai ir laikinai padidėjusių aminotransferazių aktyvumo ir bendrojo bilirubino kiekio atvejų, kas rodo didesnę hepatotoksinio poveikio riziką vaikų populiacijoje (žr. 4.8 skyrių). Kepenų funkciją (bilirubino kiekį ir kepenų transaminazių aktyvumą) reikia tirti kas mėnesį arba kai kliniškai būtina. Nustačius padidėjusius bilirubino kiekį ir kepenų transaminazių aktyvumą, reikia laikinai nutraukti nilotinibo vartojimą, sumažinti jo dozę ir (arba) visam laikui nutraukti gydymą nilotinibu (žr. 4.2 skyrių). Klinikinio tyrimo metu LML sergančių ir nilotinibo vartojusių vaikų populiacijoje buvo nustatytas augimo sulėtėjimas (žr. 4.8 skyrių). Rekomenduojama atidžiai stebėti nilotinibu gydomų vaikų augimą. Pagalbinės medžiagos, kurių poveikis žinomas Laktozė Nilotinib Olpha kietųjų kapsulių sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Tartrazinas (E102) Nilotinib Olpha 200 mg kietųjų kapsulių sudėtyje yra dažiklio tartrazino (E102), kuris gali sukelti alerginių reakcijų. Alura raudonasis AC (E129) Nilotinib Olpha 1500 mg kietųjų kapsulių sudėtyje yra dažiklio alura raudonojo AC (E129), kuris gali sukelti alerginių reakcijų.

Saugumo duomenų santrauka Saugumo profilis pagrįstas bendrais duomenimis, gautais iš 3 422 pacientų, kuriems buvo skirta nilotinibo13 klinikinių tyrimų metu pagal patvirtintas indikacijas: suaugusieji ir vaikai, kuriems pirmą kartą diagnozuota lėtinė mieloleukemija (LML) su teigiama Philadelphia chromosoma lėtinė fazė (5 klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 2 414 pacientų), suaugusiesiems, kuriems yra LML su teigiama Philadelphia chromosoma lėtinė ir akceleracijos fazė, jei pacientas netoleravo ar jam nustatytas atsparumas ankstesnei terapijai (įskaitant imatinibą) (6 klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 939 pacientai), ir vaikams, kuriems yra LML su teigiama Philadelphia chromosoma lėtinė fazė, jei pacientas netoleravo ar jam nustatytas atsparumas ankstesnei terapijai (įskaitant imatinibą) (2 klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 69 pacientai). Šie bendri duomenys atitinka 9 039,34 paciento ekspozicijos metus. Nilotinibo saugumo profilis yra vienodas visoms indikacijoms. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 15 %) remiantis bendrais saugumo duomenimis buvo: bėrimas (26,4 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (įskaitant faringitą, nazofaringitą, rinitą) (24,8 %), galvos skausmas (21,9 %), hiperbilirubinemija (įskaitant padidėjusią bilirubino koncentraciją kraujyje) (18,6 %), artralgija (15,8 %), nuovargis (15,4 %), pykinimas (16,8 %), niežėjimas (16,7 %) ir trombocitopenija (16,4 %). Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėje Nepageidaujamos reakcijos, gautos iš klinikinių tyrimų ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką (3 lentelė) išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnio kategorijas. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 3 lentelė Nepageidaujamos vaistinio preparato reakcijos Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažnas: | Viršutinių kvėpavimo takų infekcija (įskaitant faringitą, nazofaringitą, rinitą) Dažnas: | Folikulitas, bronchitas, kandidozė (įskaitant burnos kandidozę), pneumonija, gastroenteritas, šlapimo takų infekcija Nedažnas: | Herpes viruso infekcija, išangės srities abscesas, kandidozė, furunkulas, sepsis, poodinis abscesas, pėdos grybelinė infekcija (tinea pedis) Retas: | Hepatito B reaktyvacija Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Nedažnas: | Odos papiloma Retas: | Burnos ertmės papiloma, paraproteinemija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažnas: | Anemija, trombocitopenija Dažnas: | Leukopenija, leukocitozė, neutropenija, trombocitemija Nedažnas: | Eozinofilija, febrilinė neutropenija, limfopenija, pancitopenija Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Nedažnas: | Padidėjęs jautrumas Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai Labai dažnas: | Augimo sulėtėjimas Dažnas: | Hipotirozė Nedažnas: | Hipertirozė Retas: | Antrinis hiperparatiroidizmas, tiroiditas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažnas: | Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (įskaitant hipomagnezemiją, hiperkalemiją, hipokalemiją, hiponatremiją, hipokalcemiją, hiperkalcemiją, hiperfosfatemija), cukrinis diabetas, hiperglikemija, hipercholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, sumažėjęs apetitas, podagra, hiperurikemija, hipofosfatemija (įskaitant sumažėjusią fosforo koncentraciją kraujyje) Nedažnas: | Dehidracija, padidėjęs apetitas, dislipidemija, hipoglikemija Retas: | Sutrikęs apetitas, naviko lizės sindromas Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažnas: | Depresija, nemiga, nerimas Nedažnas: | Amnezija, sumišimo būklė, dezorientacija Retas: | Disforija Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas: | Galvos skausmas | Galvos skausmas Dažnas: | Svaigulys, hipoestezija, parestezija, migrena | Svaigulys, hipoestezija, parestezija, migrena Nedažnas: | Galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, intrakranijinė ar galvos smegenų kraujavimas, išeminis insultas, praeinantis (tranzitinis) smegenų išemijos priepuolis, galvos smegenų infarktas, sąmonės netekimas (įskaitant apalpimą), tremoras, dėmesio sutrikimas, hiperestezija, dizestezija, letargija, periferinė neuropatija, neramių kojų sindromas, veido paralyžius | Galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, intrakranijinė ar galvos smegenų kraujavimas, išeminis insultas, praeinantis (tranzitinis) smegenų išemijos priepuolis, galvos smegenų infarktas, sąmonės netekimas (įskaitant apalpimą), tremoras, dėmesio sutrikimas, hiperestezija, dizestezija, letargija, periferinė neuropatija, neramių kojų sindromas, veido paralyžius Retas: | Pamatinės arterijos stenozė, smegenų edema, optinis neuritas | Pamatinės arterijos stenozė, smegenų edema, optinis neuritas Akių sutrikimai | Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažnas: | Konjunktyvitas, akies sausumas (įskaitant kseroftalmiją), akies sudirginimas, hiperemija (odenos, junginės, akies), neryškus matymas | Konjunktyvitas, akies sausumas (įskaitant kseroftalmiją), akies sudirginimas, hiperemija (odenos, junginės, akies), neryškus matymas Nedažnas: | Pablogėjęs matymas, junginės kraujavimas, sumažėjęs regos aštrumas, akies voko edema, blefaritas, fotopsija, alerginis konjunktyvitas, dvejinimasis, akies hemoragija, akies skausmas, akies niežėjimas, akies patinimas, akies paviršiaus liga, periorbitinė edema, šviesos baimė | Pablogėjęs matymas, junginės kraujavimas, sumažėjęs regos aštrumas, akies voko edema, blefaritas, fotopsija, alerginis konjunktyvitas, dvejinimasis, akies hemoragija, akies skausmas, akies niežėjimas, akies patinimas, akies paviršiaus liga, periorbitinė edema, šviesos baimė Retas: | Chorioretinopatija, papilos edema | Chorioretinopatija, papilos edema Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Dažnas: | Galvos svaigimas (vertigo), ausies skausmas, ūžesys (tinnitus) | Galvos svaigimas (vertigo), ausies skausmas, ūžesys (tinnitus) Nedažnas: | Sutrikusi klausa (hipoakuzija) | Sutrikusi klausa (hipoakuzija) Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažnas: | Krūtinės angina, aritmija (įskaitant atroventrikulinį bloką, širdies plazdėjimą, skilvelių ekstrasistoles, tachikardiją, prieširdžių virpėjimą, bradikardiją), stiprus bei greitas širdies plakimas (palpitacijos), pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje, vainikinių arterijų liga | Krūtinės angina, aritmija (įskaitant atroventrikulinį bloką, širdies plazdėjimą, skilvelių ekstrasistoles, tachikardiją, prieširdžių virpėjimą, bradikardiją), stiprus bei greitas širdies plakimas (palpitacijos), pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje, vainikinių arterijų liga Nedažnas: | Miokardo infarktas, širdies ūžesys, skystis perikardo ertmėje, širdies nepakankamumas, diastolinė disfunkcija, kairės Hiso pluošto kojytės blokada, perikarditas | Miokardo infarktas, širdies ūžesys, skystis perikardo ertmėje, širdies nepakankamumas, diastolinė disfunkcija, kairės Hiso pluošto kojytės blokada, perikarditas Retas: | Cianozė, išmetimo frakcijos sumažėjimas | Cianozė, išmetimo frakcijos sumažėjimas Dažnis nežinomas: | Sutrikusi skilvelių funkcija | Sutrikusi skilvelių funkcija Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Dažnas: | Hipertenzija, paraudimas, periferinių arterijų okliuzinė liga | Hipertenzija, paraudimas, periferinių arterijų okliuzinė liga Nedažnas: | Hipertenzinė krizė, protarpinis šlubavimas, periferinių arterijų stenozė, hematoma, arteriosklerozė, hipotenzija, trombozė | Hipertenzinė krizė, protarpinis šlubavimas, periferinių arterijų stenozė, hematoma, arteriosklerozė, hipotenzija, trombozė Retas: | Hemoraginis šokas | Hemoraginis šokas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažnas: | Kosulys | Kosulys Dažnas: | Dusulys, dusulys fizinio krūvio metu, epistazė, ryklės skausmas | Dusulys, dusulys fizinio krūvio metu, epistazė, ryklės skausmas Nedažnas: | Plaučių edema, skysčio susikaupimas pleuros ertmėje, intersticinė plaučių liga, pleuritinis skausmas, pleuritas, ryklės sudirginimas, disfonija, plaučių hipertenzija, sunkus alsavimas | Plaučių edema, skysčio susikaupimas pleuros ertmėje, intersticinė plaučių liga, pleuritinis skausmas, pleuritas, ryklės sudirginimas, disfonija, plaučių hipertenzija, sunkus alsavimas Retas: | Ryklės ir gerklų skausmas | Ryklės ir gerklų skausmas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas: | Pykinimas, viršutinės pilvo dalies skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, vėmimas | Pykinimas, viršutinės pilvo dalies skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, vėmimas Dažnas: | Pankreatitas, nemalonus pojūtis pilve, pilvo pūtimas, pilvo skausmas, dispepsija, gastritas, gastroezofaginis refliuksas, hemorojus, stomatitas | Pankreatitas, nemalonus pojūtis pilve, pilvo pūtimas, pilvo skausmas, dispepsija, gastritas, gastroezofaginis refliuksas, hemorojus, stomatitas Nedažnas: | Kraujavimas iš virškinimo trakto, melena, burnos gleivinės išopėjimas, stemplės skausmas, burnos sausumas, dantų jautrumas (hiperestezija), disgeuzija, enterokolitas, skrandžio opa, gingivitas, stemplinės angos išvarža, kraujavimas iš tiesiosios žarnos | Kraujavimas iš virškinimo trakto, melena, burnos gleivinės išopėjimas, stemplės skausmas, burnos sausumas, dantų jautrumas (hiperestezija), disgeuzija, enterokolitas, skrandžio opa, gingivitas, stemplinės angos išvarža, kraujavimas iš tiesiosios žarnos Retas: | Virškinimo trakto opos perforacija, vėmimas krauju, stemplės opa, opinis ezofagitas, retroperitoninis kraujavimas, dalinis žarnų nepraeinamumas | Virškinimo trakto opos perforacija, vėmimas krauju, stemplės opa, opinis ezofagitas, retroperitoninis kraujavimas, dalinis žarnų nepraeinamumas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Labai dažnas: | Hiperbilirubinemija (įskaitant padidėjusią bilirubino koncentraciją kraujyje) | Hiperbilirubinemija (įskaitant padidėjusią bilirubino koncentraciją kraujyje) Dažnas: | Kepenų funkcijos sutrikimas | Kepenų funkcijos sutrikimas Nedažnas: | Toksinis poveikis kepenims, toksinis hepatitas, gelta, cholestazė, hepatomegalija | Toksinis poveikis kepenims, toksinis hepatitas, gelta, cholestazė, hepatomegalija Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnas: | Bėrimas, niežėjimas, alopecija | Bėrimas, niežėjimas, alopecija Dažnas: | Naktinis prakaitavimas, egzema, dilgėlinė, sustiprėjęs prakaitavimas, kraujosruvos, spuogai, dermatitas (įskaitant alerginį, eksfoliacinį ir į aknę panašų dermatitą), sausa oda, eritema | Naktinis prakaitavimas, egzema, dilgėlinė, sustiprėjęs prakaitavimas, kraujosruvos, spuogai, dermatitas (įskaitant alerginį, eksfoliacinį ir į aknę panašų dermatitą), sausa oda, eritema Nedažnas: | Eksfoliacinis išbėrimas, vaistinio preparato sukelta erupcija, odos skausmas, ekchimozė, veido patinimas, pūslės, odos cistos, mazginė eritema, hiperkeratozė, petechijos, padidėjęs jautrumas šviesai, psoriazė, odos spalvos pokytis, odos eksfoliacija, odos hiperpigmentacija, odos hipertrofija, odos opa | Eksfoliacinis išbėrimas, vaistinio preparato sukelta erupcija, odos skausmas, ekchimozė, veido patinimas, pūslės, odos cistos, mazginė eritema, hiperkeratozė, petechijos, padidėjęs jautrumas šviesai, psoriazė, odos spalvos pokytis, odos eksfoliacija, odos hiperpigmentacija, odos hipertrofija, odos opa Retas: | Daugiaformė eritema, delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, riebalinių liaukų hiperplazija, odos atrofija | Daugiaformė eritema, delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, riebalinių liaukų hiperplazija, odos atrofija Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnas: | Mialgija, artralgija, nugaros skausmas, galūnių skausmas | Mialgija, artralgija, nugaros skausmas, galūnių skausmas Dažnas: | Krūtinės ląstos skausmas, kaulų ir raumenų skausmas, kaklo skausmas, raumenų silpnumas, raumenų spazmai, kaulų skausmas | Krūtinės ląstos skausmas, kaulų ir raumenų skausmas, kaklo skausmas, raumenų silpnumas, raumenų spazmai, kaulų skausmas Nedažnas: | Raumenų ir skeleto sąstingis, sąnarių patinimas, artritas, pilvo šono skausmas | Raumenų ir skeleto sąstingis, sąnarių patinimas, artritas, pilvo šono skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažnas: | Poliakiurija, dizurija | Poliakiurija, dizurija Nedažnas: | Nenumaldomas noras šlapintis, dažnas naktinis šlapinimasis, chromaturija, hematurija, inkstų nepakankamumas, šlapimo nelaikymas | Nenumaldomas noras šlapintis, dažnas naktinis šlapinimasis, chromaturija, hematurija, inkstų nepakankamumas, šlapimo nelaikymas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Dažnas: | Sutrikusi erekcija, menoragija | Sutrikusi erekcija, menoragija Nedažnas: | Krūties skausmas, ginekomastija, spenelių patinimas | Krūties skausmas, ginekomastija, spenelių patinimas Retas: | Sukietėjimas krūtyje | Sukietėjimas krūtyje Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnas: | Nuovargis, karščiavimas | Nuovargis, karščiavimas Dažnas: | Krūtinės skausmas (įskaitant ne širdies sutrikimų sukeltą krūtinės skausmą), skausmas, nemalonus pojūtis krūtinėje, negalavimas, astenija ir periferinė edema, šaltkrėtis, į gripą panašūs simptomai | Krūtinės skausmas (įskaitant ne širdies sutrikimų sukeltą krūtinės skausmą), skausmas, nemalonus pojūtis krūtinėje, negalavimas, astenija ir periferinė edema, šaltkrėtis, į gripą panašūs simptomai Nedažnas: | Veido edema, gravitacinė edema, kūno temperatūros pokyčių, įskaitant karščio pojūtį ir šalčio pojūtį, jausmas, lokali edema | Veido edema, gravitacinė edema, kūno temperatūros pokyčių, įskaitant karščio pojūtį ir šalčio pojūtį, jausmas, lokali edema Retas: | Staigi mirtis | Staigi mirtis Tyrimai | Tyrimai | Tyrimai Labai dažnas: | Padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs lipazės aktyvumas | Padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs lipazės aktyvumas Dažnas: | Sumažėjusi hemoglobino koncentracija, padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje, padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs gama gliutamiltransferazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs kreatinino fosfokinazės aktyvumas kraujyje, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris, padidėjusi kreatinino koncentracija, padidėjusi bendrojo cholesterolio koncentracija | Sumažėjusi hemoglobino koncentracija, padidėjusi amilazės koncentracija kraujyje, padidėjęs aspartato aminotransferazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs šarminės fosfatazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs gama gliutamiltransferazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs kreatinino fosfokinazės aktyvumas kraujyje, sumažėjęs kūno svoris, padidėjęs kūno svoris, padidėjusi kreatinino koncentracija, padidėjusi bendrojo cholesterolio koncentracija Nedažnas: | Padidėjęs laktato dehidrogenazės aktyvumas kraujyje, padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje, padidėjusi bendrojo bilirubino koncentracija, padidėjusi parathormono koncentracija kraujyje, padidėjusi trigliceridų koncentracija kraujyje, sumažėjusi globulinų koncentracija, padidėjusi lipoproteinų cholesterolio (įskaitant mažo tankio ir didelio tankio lipoproteinus) koncentracija, padidėjusi troponino koncentracija | Padidėjęs laktato dehidrogenazės aktyvumas kraujyje, padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje, padidėjusi bendrojo bilirubino koncentracija, padidėjusi parathormono koncentracija kraujyje, padidėjusi trigliceridų koncentracija kraujyje, sumažėjusi globulinų koncentracija, padidėjusi lipoproteinų cholesterolio (įskaitant mažo tankio ir didelio tankio lipoproteinus) koncentracija, padidėjusi troponino koncentracija Retas: | Sumažėjusi gliukozės koncentracija kraujyje, sumažėjusi insulino koncentracija kraujyje, padidėjusi insulino koncentracija kraujyje, sumažėjusi insulino C-peptido koncentracija | Sumažėjusi gliukozės koncentracija kraujyje, sumažėjusi insulino koncentracija kraujyje, padidėjusi insulino koncentracija kraujyje, sumažėjusi insulino C-peptido koncentracija Pastaba: Vaikų tyrimų metu buvo pastebėtos ne visos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Staigi mirtis Nilotinibo klinikinių tyrimų ir (arba) paskutinės vilties vaistinių preparatų vartojimo programų metu pacientams, sirgusiems LML lėtine ir akceleracijos faze, kurie netoleravo gydymo imatinibu ar buvo jam atsparūs ir anksčiau sirgo širdies ligomis arba turėjo reikšmingų širdies ligų rizikos veiksnių, nustatyta nedažnų (nuo 0,1 % iki 1 %) staigios mirties atvejų (žr. 4.4 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Pranešta kad hepatito B reaktyvacijos atvejai buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko transplantuoti kepenis arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Nilotinibo vartojimo saugumas vaikams ir paaugliams (nuo 2 metų iki < 18 metų), kuriems yra LML su teigiama Philadelphia chromosoma lėtinė fazė (n = 58), buvo ištirtas atlikus vieną pagrindinį tyrimą, duomenis vertinant 60 mėnesių trukmės laikotarpiu (žr. 5.1 skyrių). Vaikams ir paaugliams pastebėtų nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas iš esmės buvo panašūs į nustatytuosius suaugusiesiems, išskyrus hiperbilirubinemiją / padidėjusią bilirubino koncentraciją kraujyje (3/4 laipsnio: 10,3 %) ir transaminazių aktyvumo padidėjimą (3/4 laipsnio AST aktyvumo padidėjimas: 1,7 %, 3/4 laipsnio ALT aktyvumo padidėjimas: 12,1 %), kurių vaikams ir paaugliams nustatyta dažniau nei suaugusiems pacientams. Gydymo metu reikia tirti bilirubino kiekį ir kepenų transaminazių aktyvumą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Augimo sutrikimas vaikų populiacijoje LML sergančių vaikų ir paauglių klinikinio tyrimo duomenimis, kai ekspozicijos trukmės mediana naujai diagnozuotiems pacientams buvo 51,9 mėnesio, o imatinibui ar dazatinibui atsparia LML Ph+ - LF sergantiems arba imatinibo netoleruojantiems pacientams buvo 59,9 mėnesio, augimo greičio sulėtėjimas (atsilikimas bent dvejomis pagrindinėmis procentilių linijomis nuo pradinių reikšmių) pastebėtas aštuoniems pacientams: penkiems pacientams (8,6 %) nustatytas atsilikimas dvejomis pagrindinėmis procentilių linijomis nuo pradinių reikšmių, o trims pacientams (5,2 %) nustatytas atsilikimas trejomis pagrindinėmis procentilių linijomis nuo pradinių reikšmių. Su augimo sulėtėjimu susijusių reiškinių nustatyta 3 pacientams (5,2 %). Nilotinibo vartojantiems vaikams ir paaugliams rekomenduojama atidžiai stebėti augimą (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.