Nilotinib Viatris

Vaistinio preparato skirti gali tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo ir diagnostikos patirties. Dozavimas Gydymą reikia tęsti tol, kol pacientui nustatomas teigiamas klinikinis poveikis arba kol nepasireiškia nepriimtinas toksinis poveikis. Pamiršus pavartoti vaistinio preparato dozę, pacientas turi nevartoti papildomos dozės, o kitą dozę turi vartoti įprastu metu. Dozavimas Philadelphia chromosomai teigiama LML sergantiems suaugusiems pacientams Rekomenduojama dozė yra: - po 300 mg du kartus per parą pacientams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML; - po 400 mg du kartus per parą pacientams, kuriems yra lėtinės fazės ar akceleracijos fazės LML bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas ankstesnei terapijai. Vartojant Nilotinib Viatris 200 mg kietąsias kapsules, 300 mg dozės vartoti neįmanoma. Jei reikalinga tokia dozė, reikia rinktis kitą rinkoje esantį tokio stiprumo nilotinibo vaistinį preparatą. Dozavimas Philadelphia chromosomai teigiama LML sergantiems vaikams Dozavimas vaikams yra individualus ir apskaičiuojamas pagal kūno paviršiaus plotą (mg/m2). Rekomenduojama nilotinibo dozė yra po 230 mg/m2 du kartus per parą, dozę suapvalinant iki artimiausios 50 mg dozės (iki didžiausios vienkartinės 400 mg dozės) (žr. 1 lentelę). Norint paskirti reikiamą vaistinio preparato dozę, gali būti vartojamos skirtingo stiprumo Nilotinib Viatris kietosios kapsulės. Jaunesnių kaip 2 metų vaikų gydymo patirties nėra. Duomenų apie vaistinio preparato vartojimą jaunesniems kaip 10 metų vaikams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota liga, nėra, o duomenų apie vaistinio preparato vartojimą jaunesniems kaip 6 metų vaikams, kurie netoleravo arba kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, yra nedaug. 1 lentelė. Dozavimo vaikams schema nilotinibo skiriant po 230 mg/m2 du kartus per parą Kūno paviršiaus plotas (KPP) | Dozė mg (du kartus per parą) Iki 0,32 m2 | 50 mg* 0,33 – 0,54 m2 | 100 mg* 0,55 – 0,76 m2 | 150 mg* 0,77 – 0,97 m2 | 200 mg 0,98 – 1,19 m2 | 250 mg* 1,20 – 1,41 m2 | 300 mg* 1,42 – 1,63 m2 | 350 mg* ≥ 1,64 m2 | 400 mg * Vartojant Nilotinib Viatris 200 mg kietąsias kapsules, 50 mg, 100 mg, 150 mg, 250 mg, 300 mg, 350 mg dozių vartoti neįmanoma. Jei reikalinga bet kuri iš minėtų dozių, reikia rinktis kitą rinkoje esantį tokio stiprumo nilotinibo vaistinį preparatą. Lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama LML sergantys suaugę pacientai, kuriems buvo skirtas pirmos eilės gydymas nilotinibu ir kuriems pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas (angl. molecular response – MR4,5) Atrinktiems suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama (Ph+) LML ir kuriems nilotinibo po 300 mg du kartus per parą buvo skiriamas mažiausiai 3 metus, galima svarstyti gydymo nutraukimo galimybę tais atvejais, jeigu prieš pat gydymo nutraukimą mažiausiai vienerius metus buvo nustatomas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas. Gydymo nilotinibu nutraukimą turi inicijuoti tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo patirties (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Atitinkamiems pacientams, kuriems buvo nutrauktas gydymas nilotinibu, būtina tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma kas mėnesį vienerius metus, vėliau kas 6 savaites antraisiais metais ir paskui kas 12 savaičių. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti atliekant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, kurie yra validuoti molekulinio atsako lygiui vertinti pagal tarptautinę skalę (TS) ir kurių jautrumas yra bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % TS). Jeigu neskiriant gydymo pacientui prarandamas MR4 atsakas (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % TS), tačiau išlieka didysis molekulinis atsakas (angl. major molecular response – MMR) atsakas (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % TS), BCR-ABL transkriptų kiekį reikia tirti kas 2 savaites, kol BCR-ABL kiekio vertė vėl tampa tarp MR4 ir MR4,5. Pacientams, kuriems atliekant mažiausiai 4 tyrimus paeiliui BCR-ABL kiekio vertė išlieka tarp MMR ir MR4, toliau tyrimus galima atlikinėti įprastai. Jeigu pacientui prarandamas MMR atsakas, jam būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Gydymą nilotinibu reikia atnaujinti skiriant po 300 mg du kartus per parą dozę arba mažesnę po 400 mg kartą per parą dozę, jeigu prieš nutraukiant gydymą pacientui buvo skiriama mažesnė dozė. Pacientams, kuriems atnaujintas gydymas nilotinibu, reikia tirti BCR-ABL transkriptų kiekį kas mėnesį, kol vėl pasiekiamas MMR atsakas, ir vėliau kas 12 savaičių (žr. 4.4 skyrių). Suaugę pacientai , kuriems nustatyta Philadelphia chromosomai teigiamos LML lėtinė fazė ir kuriems po ankstesnio gydymo imatinibu, skiriant nilotinibo, buvo pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas (MR4,5) Atrinktiems suaugusiems pacientams, kuriems diagnozuota lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama (Ph+) LML ir kuriems gydymas nilotinibu buvo skiriamas mažiausiai 3 metus, galima svarstyti gydymo nutraukimo galimybę tais atvejais, jeigu prieš pat gydymo nutraukimą mažiausiai vienerius metus buvo nustatomas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas. Gydymo nilotinibu nutraukimą turi inicijuoti tik gydytojas, turintis LML sergančių pacientų gydymo patirties (žr. 4.4 ir 5.1 skyrius). Atitinkamiems pacientams, kuriems buvo nutrauktas gydymas nilotinibu, būtina tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma kas mėnesį vienerius metus, vėliau kas 6 savaites antraisiais metais ir paskui kas 12 savaičių. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti atliekant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, kurie yra validuoti molekulinio atsako lygiui vertinti pagal tarptautinę skalę (TS) ir kurių jautrumas yra bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % TS). Jeigu neskiriant gydymo pacientams prarandamas MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % TS) atsakas (atliekant du tyrimus paeiliui su bent 4 savaičių intervalu nebenustatoma MR4) arba prarandamas didysis molekulinis atsakas (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % TS), būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Gydymą nilotinibu reikia atnaujinti skiriant po 300 mg arba po 400 mg du kartus per parą dozę. Pacientams, kuriems atnaujintas gydymas nilotinibu, reikia tirti BCR-ABL transkriptų kiekį kas mėnesį, kol vėl pasiekiamas anksčiau buvęs didysis molekulinis atsakas arba vėl nustatomas MR4 atsakas, ir vėliau kas 12 savaičių (žr. 4.4 skyrių). Dozės koregavimas ar gydymo modifikavimas Išryškėjus toksiniam hematologiniam poveikiui (pasireiškus neutropenijai, trombocitopenijai), kuris nesusijęs su leukemija, gali prireikti laikinai nutraukti Nilotinib Viatris skyrimą ir (arba) mažinti vaistinio preparato dozę (žr. 2 lentelę). 2 lentelė. Dozės koregavimas, kai yra neutropenija ir trombocitopenija Suaugusiems pacientams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML (po 300 mg du kartus per parą) ir lėtinės fazės LML, jei pacientas netoleravo ar jam buvo nustatytas atsparumas imatinibui (po 400 mg du kartus per parą) | ANS* < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 50 x 109/l | 1. Gydymą nilotinibu būtina nutraukti ir stebėti kraujo ląstelių skaičius. 2. Jei ANS tapo > 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų > 50 x 109/l, gydymą privaloma atnaujinti per 2 savaites, skiriant ankstesnę dozę. 3. Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka mažas, gali prireikti mažinti dozę iki 400 mg vieną kartą per parą. Suaugusiems pacientams, kuriems yra akceleracijos fazės LML, jei pacientas netoleravo ar jam buvo nustatytas atsparumas imatinibui (po 400 mg du kartus per parą) | ANS* < 0,5 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 10 x 109/l | 1. Gydymą nilotinibu būtina nutraukti ir stebėti kraujo ląstelių skaičius. 2. Jei ANS tapo > 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų > 20 x 109/l gydymą privaloma atnaujinti per 2 savaites, skiriant ankstesnę dozę. 3. Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka mažas, gali prireikti mažinti dozę iki 400 mg vieną kartą per parą. Vaikams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML (po 230 mg/m2 du kartus per parą) ir lėtinės fazės LML, jei pacientas netoleravo ar jam buvo nustatytas atsparumas imatinibui (po 230 mg/m2 du kartus per parą) | ANS* < 1,0 x 109/l ir (arba) trombocitų skaičius < 50 x 109/l | 1. Gydymą nilotinibu būtina nutraukti ir stebėti ir stebėti kraujo ląstelių skaičius. 2. Jei ANS tapo > 1,5 x 109/l ir (arba) trombocitų > 75 x 109/l, gydymą privaloma atnaujinti per 2 savaites, skiriant ankstesnę dozę. 3. Jei kraujo ląstelių kiekis išlieka mažas, gali prireikti mažinti dozę iki 230 mg/m2 vieną kartą per parą. 4. Jeigu sumažinus dozę reiškinys vėl pasikartoja, reikia apsvarstyti, ar nevertėtųnutraukti gydymo. *ANS – absoliutus neutrofilų skaičius Jei pasireiškia kliniškai reikšmingas vidutinio sunkumo ar sunkus nehematologinis toksinis poveikis, gydymą Nilotinib Viatris būtina laikinai nutraukti, pacientų būklę reikia stebėti ir juos atitinkamai gydyti. Jeigu suaugusių pacientų, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML, ankstesnė dozė buvo po 300 mg du kartus per parą, arba suaugusių pacientų, kuriems yra lėtinės fazės ar akceleracijos fazės LML, kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, ankstesnė dozė buvo po 400 mg du kartus per parą, arba vaikų ankstesnė dozė buvo po 230 mg/m2 du kartus per parą, išnykus šiam toksiniam poveikiui, vaistinio preparato galima vėl pradėti skirti po 400 mg vieną kartą per parą suaugusiems pacientams ir po 230 mg/m2 vieną kartą per parą vaikams. Jeigu suaugusių pacientų ankstesnė dozė buvo 400 mg vieną kartą per parą arba vaikų dozė buvo 230 mg/m2 vieną kartą per parą, gydymą reikia nutraukti. Jei kliniškai būtina, reikia apsvarstyti dozės didinimo galimybę: iki po 300 mg du kartus per parą (pradinė dozė) suaugusiems pacientams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML, arba iki po 400 mg du kartus per parą galimybę suaugusiems pacientams, kuriems yra lėtinės ar akceleracijos fazės LML bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, arba iki po 230 mg/m2 du kartus per parą dozės didinimo galimybę vaikams. Padidėjęs serumo lipazės aktyvumas: pasireiškus 3-4 laipsnio serumo lipazės aktyvumo padidėjimui, suaugusiems pacientams reikia mažinti vaistinio preparato dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba nutraukti vaistinio preparato vartojimą. Vaikams gydymą reikia laikinai nutraukti, kol reiškinys susilpnės iki  1-ojo laipsnio. Po to, jeigu ankstesnė dozė buvo po 230 mg/m2 du kartus per parą, gydymą galima atnaujinti skiriant 230 mg/m2 dozę vieną kartą per parą. Jeigu ankstesnė dozė buvo 230 mg/m2 vieną kartą per parą, gydymą reikia nutraukti. Serumo lipazės aktyvumą reikia tirti kartą per mėnesį arba kai kliniškai indikuotina (žr. 4.4 skyrių). Padidėjusi bilirubino koncentracija ir kepenų transaminazių aktyvumas: pasireiškus 3-4 laipsnio bilirubino koncentracijos ir kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimui, suaugusiems pacientams reikia mažinti vaistinio preparato dozę iki po 400 mg vieną kartą per parą arba vaistinio preparato vartojimą nutraukti. Vaikams pasireiškus  2-ojo laipsnio bilirubino kiekio padidėjimui arba  3-iojo laipsnio kepenų transaminazių aktyvumo padidėjimui, vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti, kol šie rodmenys sumažės iki  1-ojo laipsnio. Po to, jeigu ankstesnė dozė buvo po 230 mg/m2 du kartus per parą, gydymą galima atnaujinti skiriant 230 mg/m2 dozę vieną kartą per parą. Jeigu ankstesnė dozė buvo 230 mg/m2 vieną kartą per parą, o rodmenys iki  1-ojo laipsnio nesumažėja per 28 dienas, gydymą reikia visam laikui nutraukti. Bilirubino koncentraciją ir kepenų transaminazių aktyvumą reikia tirti kartą per mėnesį arba kai kliniškai indikuotina. Ypatingos populiacijos Senyviems pacientams Maždaug 12 % III fazės tyrime dalyvavusių pacientų, kuriems buvo naujai diagnozuotos lėtinės fazės LML, ir maždaug 30 % klinikiniame II fazės tyrime dalyvavusių pacientų, kuriems buvo lėtinės fazės ar akceleracijos fazės LML bei kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, buvo 65 metų ir vyresni. Svarbesnių vaistinio preparato saugumo ir veiksmingumo skirtumų 65 metų ir vyresniems pacientams, lyginant su 18-65 metų asmenimis, nepastebėta. Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvautų pacientai su sutrikusia inkstų funkcija, neatlikta. Kadangi nilotinibo ir jo metabolitų pro inkstus neišskiriama, inkstų funkcijos sutrikimu sergantiems pacientams vaistinio preparato klirensas neturėtų sumažėti. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Sutrikusi kepenų funkcija nilotinibo farmakokinetiką veikia nedaug. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi, dozės koreguoti nereikia. Tačiau šiems pacientams vaistinį preparatą reikia skirti atsargiai (žr. 4.4 skyrių). Širdies sutrikimai Į atliktus klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, sergantys nekontroliuojama arba svarbia širdies liga (pvz., neseniai įvykusiu miokardo infarktu, staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija). Pacientams, kuriems buvo svarbesnių širdies sutrikimų, reikia laikytis atsargumo (žr. 4.4 skyrių). Gauta pranešimų apie padidėjusią bendrojo cholesterolio koncentraciją nilotinibo vartojančių pacientų serume (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant skirti nilotinibą reikia nustatyti, o vėliau po 3 mėnesių ir 6 mėnesių nuo gydymo pradžios bei mažiausiai kasmet skiriant ilgalaikį gydymą reikia ištirti lipidų kiekį. Gauta pranešimų apie nilotinibo vartojantiems pacientams pasireiškusius padidėjusios gliukozės koncentracijos kraujyje atvejus (žr. 4.4 skyrių). Prieš pradedant skirti nilotinibo ir gydymo metu reikia reguliariai tirti gliukozės kiekį kraujyje. Vaikų populiacija Buvo ištirti Nilotinib Viatris saugumas ir veiksmingumas vaikams nuo 2 metų iki 18 metų, kuriems yra Philadelphia chromosomai teigiamos LML lėtinė fazė (žr. 4.8, 5.1 ir 5.2 skyrius). Nėra vaistinio preparato vartojimo patirties jaunesniems kaip 2 metų vaikams ir vaikams, kuriems nustatyta Philadelphia chromosomai teigiamos LML akceleracijos fazė arba blastinė krizė. Nėra duomenų apie vaistinio preparato vartojimą jaunesniems kaip 10 metų vaikams, kuriems yra pirmą kartą diagnozuota liga, o duomenų apie vaistinio preparato vartojimą jaunesniems kaip 6 metų vaikams, kurie netoleravo arba kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, yra nedaug. Vartojimo metodas Nilotinib Viatris reikia vartoti du kartus per parą su maždaug 12 valandų pertrauka. Vaistinio preparato negalima vartoti valgant. Kietąsias kapsules reikia nuryti nepažeistas užgeriant vandeniu. 2 valandas prieš vaistinio preparato vartojimą ir mažiausiai vieną valandą po to negalima valgyti jokio maisto. Pacientams, turintiems rijimo sutrikimų, įskaitant vaikus, kurie negali nuryti kietųjų kapsulių, Nilotinib Viatris reikia pakeisti kitais vaistiniais preparatais, kurių sudėtyje yra nilotinibo.

Mielosupresija Skiriant nilotinibo gali pasireikšti trombocitopenija, neutropenija ir anemija (3 ir 4 laipsnio pagal Nacionalinio vėžio instituto bendruosius toksiškumo kriterijus). Jų dažniau pasireiškia pacientams, kuriems yra LML ir kurie netoleruoja ar kuriems nustatytas atsparumas imatinibui, ypač pacientams, kuriems yra LML akceleracijos fazė. Gydymo metu pirmuosius 2 mėnesius kas dvi savaites ir vėliau kas mėnesį arba kai kliniškai indikuotina, reikia atlikti išsamius kraujo tyrimus. Mielosupresija paprastai buvo grįžtama ir praeidavo laikinai nutraukus gydymą Nilotinib Viatris ar sumažinus vaistinio preparato dozę (žr. 4.2 skyrių). Pailgėjęs QT intervalas Įrodyta, kad suaugusiems pacientams ir vaikams nilotinibas pailgina širdies skilvelių repoliarizacijos laiką, kurį parodo elektrokardiogramos (EKG) QT intervalas; šis poveikis priklauso nuo vaistinio preparato koncentracijos. III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės LML sergantys po 300 mg nilotinibo du kartus per parą vartoję pacientai, duomenimis, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, kai nusistovėjo pusiausvyrinė vaistinio preparato apykaita, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo 6 ms. Nei vienam pacientui QTcF intervalas nebuvo > 480 ms. Torsade de pointes (polimorfinės skilvelių paroksizminės tachikardijos)epizodų nestebėta. Klinikinio II fazės tyrimo, kuriame dalyvavo lėtinės ir akceleracijos fazės LML sergantys po 400 mg nilotinibo du kartus per parą vartoję pacientai, kurie netoleravo ar kuriems buvo nustatytas atsparumas imatinibui, duomenimis, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis kai nusistovėjo pastovi vaistinio preparato koncentracija kraujyje, lyginant su buvusiu iki gydymo, buvo atitinkamai 5 ms ir 8 ms. > 500 ms trukmės QTcF intervalas buvo nustatytas mažiau nei 1 % šių pacientų. Klinikinių tyrimų metu nebuvo stebėta torsade de pointes (polimorfinės skilvelių paroksizminės tachikardijos) epizodų. Tyrimų su sveikais savanoriais duomenimis, kai vaistinio preparato ekspozicija buvo panaši į ekspoziciją LML sergantiems pacientams, vidutinis koreguoto QTcF intervalo pokytis, lyginant su placebo grupe, buvo 7 ms (PI ± 4 ms). Nė vienam tiriamajam nenustatyta ilgesnio kaip 450 ms QTcF intervalo. Be to, tyrimo metu nepasireiškė jokių kliniškai reikšmingų širdies ritmo sutrikimų. Ypač svarbu, kad tyrimo metu nebuvo stebėta torsade de pointes (polimorfinės skilvelių paroksizminės tachikardijos) (praeinančių ar ilgalaikių) epizodų. QT intervalas gali ženkliai pailgėti, kai nilotinibo netinkamai vartojama kartu su stipriais CYP3A4 inhibitoriais ir (arba) kitais QT intervalo pailgėjimą galinčiais sukelti vaistiniais preparatais, ir (arba) kartu su maistu (žr. 4.5 skyrių). Kartu esanti hipokalemija ir hipomagnezemija gali dar labiau sustiprinti šį poveikį. Pailgėjęs QT intervalas gali kelti pavojų pacientų gyvybei. Nilotinib Viatris reikia skirti atsargiai pacientams, kuriems yra pailgėjęs QT intervalas arba kuriems yra ženkli pailgėjusio QT intervalo rizika, tai yra pacientams, kuriems yra įgimtas ilgo QT intervalo sindromas, kurie serga nekontroliuojamomis arba svarbiomis širdies ligomis, pvz., neseniai įvykusiu miokardo infarktu, staziniu širdies nepakankamumu, nestabilia krūtinės angina arba kliniškai reikšminga bradikardija, vartojantiems vaistinių preparatų nuo aritmijos ar kitų QT intervalo pailgėjimą galinčių sukelti preparatų. Prieš paskiriant nilotinibo ir vėliau kai kliniškai būtina, rekomenduojama užregistruoti EKG ir atidžiai stebėti pacientus dėl galimo vaistinio preparato poveikio QTc intervalui. Hipokalemiją ir hipomagnemiją būtina koreguoti prieš paskiriant Nilotinib Viatris, šiuos rodiklius reikia periodiškai tirti gydymo metu. Staigi mirtis Gauta pranešimų apie nedažnus (nuo 0,1 % iki 1 %) pacientų, kuriems buvo imatinibui atspari ar gydymui juo netolerantiška lėtinės fazės ar akceleracijos fazės LML, anksčiau sirgusių širdies ligomis arba turėjusių reikšmingų širdies ligų rizikos veiksnių, staigios mirties atvejus. Dažnai šie pacientai sirgdavo gretutinėmis ligomis kartu su jau esančiu naviku bei kartu vartodavo vaistinių preparatų. Skilvelių repoliarizacijos pakitimai gali būti įtaką darantys veiksniai. III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota lėtinė fazė LML sergantys pacientai, metu staigios mirties atvejų nebuvo. Skysčių susilaikymas organizme ir edema III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu pastebėta nedažnų (nuo 0,1 % iki 1 %), su vaistiniu preparatu susijusių, sunkių formų skysčių susilaikymo organizme, pavyzdžiui, skysčio susikaupimo pleuros ertmėje, plaučių edemos ir skysčio susikaupimo perikardo ertmėje, atvejų. Apie panašius reiškinius gauta pranešimų ir vaistinį preparatą pateikus į rinką. Reikia atidžiai ištirti nepaaiškinamus greito kūno svorio prieaugio atvejus. Jeigu vartojant nilotinibo pasireiškia sunkaus skysčių susilaikymo organizme požymių, reikia išsiaiškinti tokį sutrikimą sukėlusias priežastis ir pacientams skirti tinkamą gydymą (žr. 4.2 skyriuje pateikiamus nurodymus apie veiksmus pasireiškus nehematologiniam toksiniam poveikiui). Širdies ir kraujagyslių sutrikimai Atsitiktinių imčių, III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu bei vaistinį preparatą pateikus į rinką gauta pranešimų apie kardiovaskulinius įvykius. Minėto klinikinio tyrimo, kai vaistinio preparato vartojimo trukmės mediana buvo 60,5 mėnesių, metu pastebėta tokių 3-4-o sunkumo laipsnių kardiovaskulinių įvykių: periferinių arterijų okliuzinė liga (atitinkamai 1,4 % ir 1,1 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą), išeminė širdies liga (atitinkamai 2,2 % ir 6,1 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą) bei išeminis cerebrovaskulinis įvykis (atitinkamai 1,1 % ir 2,2 % atvejų skiriant po 300 mg ir po 400 mg nilotinibo du kartus per parą). Pacientams reikia nurodyti, kad nedelsdami kreiptųsi į gydytoją, jeigu jiems pasireikštų ūminių širdies ir kraujagyslių sutrikimų požymių ar simptomų. Gydant nilotinibu reikia ištirti pacientų širdies ir kraujagyslių sistemos būklę bei stebėti ir aktyviai koreguoti širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnius, remiantis įprastinėmis rekomendacijomis. Siekiant koreguoti širdies ir kraujagyslių sutrikimų rizikos veiksnius, reikia skirti tinkamą gydymą (žr. 4.2 skyriuje pateikiamus nurodymus apie veiksmus pasireiškus nehematologiniam toksiniam poveikiui). Hepatito B reaktyvacija Pacientams, kurie yra ilgalaikiai šio viruso nešiotojai, pavartojus BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių, nustatyta hepatito B reaktyvacijos atvejų. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko atlikti kepenų transplantaciją arba pacientas mirė. Prieš pradedant gydymą nilotinibu, reikia ištirti, ar pacientas neužsikrėtęs hepatito B virusu (HBV). Prieš pradedant gydyti pacientus, kuriems nustatytas serologiškai teigiamas hepatitas B (įskaitant aktyvia liga sergančius pacientus), ir dėl pacientų, kuriems gydymo laikotarpiu nustatyta HBV infekcija, reikia pasitarti su kepenų ligų ekspertais ir hepatitą B gydančiais gydytojais specialistais. Terapijos laikotarpiu ir kelis mėnesius po terapijos pabaigos reikia atidžiai stebėti, ar HBV nešiotojams, kuriems būtinas gydymas nilotinibu, nepasireiškia aktyvios HBV infekcijos požymiai ir simptomai (žr. 4.8 skyrių). Specialios stebėjimo rekomendacijos lėtinės fazės Ph+ LML sergantiems suaugusiems pacientams, kuriems pasiektas ilgalaikis gilus molekulinis atsakas Tinkamumas nutraukti gydymą Gydymo nutraukimo galimybė gali būti svarstoma tinkamiems pacientams, kuriems nustatyta tipinių BCR-ABL transkriptų, e13a2/b2a2 arba e14a2/b3a2, ekspresija. Pacientams privalo būti nustatyti tipiniai BCR-ABL transkriptai, kad galima būtų tirti BCR-ABL kiekį, įvertinti molekulinio atsako gilumą ir nustatyti galimą molekulinės remisijos išnykimą po gydymo nilotinibu nutraukimo. Pacientų, kuriems buvo nutrauktas gydymas, būklės stebėjimas Atitinkamiems pacientams nutraukus gydymą būtina dažnai tirti BCR-ABL transkriptų kiekį, pasirenkant kiekybinius diagnostinius tyrimo metodus, validuotus matuoti molekulinio atsako lygį bent MR4,5 (BCR-ABL/ABL ≤ 0,0032 % TS) jautrumu. BCR-ABL transkriptų kiekį būtina tirti prieš gydymo nutraukimą ir po to (žr. 4.2 ir 5.1 skyrius). Jeigu nustatomas didžiojo molekulinio atsako (MMR = BCR-ABL/ABL ≤ 0,1 % TS) išnykimas LML sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas pirmos ar antros eilės gydymas nilotinibu, arba patvirtinamas MR4 atsako praradimas (kai atliekant du tyrimus paeiliui su bent 4 savaičių intervalu nebenustatoma MR4 (MR4 = BCR-ABL/ABL ≤ 0,01 % TS)) LML sergantiems pacientams, kuriems buvo skirtas pirmos ar antros eilės gydymas nilotinibu, būtina atnaujinti gydymą per 4 savaites nuo tada, kai sužinoma, jog baigėsi ligos remisija. Laikotarpiu, kai neskiriama gydymo, gali pasireikšti molekulinis ligos atkrytis, o duomenų apie ilgalaikes pasekmes neturima. Todėl siekiant nustatyti galimą ligos remisijos pabaigą, ypatingai svarbu dažnai tirti BCR-ABL transkriptų kiekį ir atlikti bendrąjį kraujo tyrimą su leukograma (žr. 4.2 skyrių). Pacientams, kuriems atnaujinus gydymą po trijų mėnesių nepavyksta pasiekti MMR atsako, reikia atlikti BCR-ABL kinazės domeno mutacijos tyrimą. Laboratoriniai tyrimai ir jų rodiklių stebėjimas Lipidų kiekis kraujyje III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu 1,1 % pacientų, kurie vartojo po 400 mg nilotinibo du kartus per parą, pasireiškė 3-4-ojo sunkumo laipsnių bendrojo cholesterolio koncentracijos padidėjimas; tačiau tokio 3-4-ojo sunkumo laipsnių padidėjimo nebuvo stebėta vartojusiųjų po 300 mg dozę du kartus per parą grupėje (žr. 4.8 skyrių). Prieš paskiriant nilotinibo rekomenduojama nustatyti, o vėliau po 3 mėnesių ir 6 mėnesių nuo gydymo pradžios bei mažiausiai kasmet skiriant ilgalaikį gydymą ištirti lipidų kiekį (žr. 4.2 skyrių). Jeigu reikia skirti HMG-KoA reduktazės inhibitoriaus (lipidų kiekį mažinančio vaistinio preparato), prieš pradedant šį gydymą perskaitykite 4.5 skyrių, kadangi tam tikri HMG-KoA reduktazės inhibitoriai taip pat metabolizuojami dalyvaujant CYP3A4 fermentui. Gliukozės kiekis kraujyje III fazės tyrimo, kuriame dalyvavo pirmą kartą diagnozuota LML sergantys pacientai, metu, skiriant po 400 mg nilotinibo ir 300 mg nilotinibo du kartus per parą, atitinkamai 6,9 % ir 7,2 % pacientų pasireiškė 3-4-o sunkumo laipsnių gliukozės kiekio padidėjimas kraujyje. Prieš pradedant gydymą Nilotinib Viatris rekomenduojama ištirti gliukozės kiekį kraujyje ir jį stebėti gydymo metu, kai kliniškai reikalinga (žr. 4.2 skyrių). Jeigu tyrimų rezultatai nepateisina gydymo, tada gydytojas turi laikytis vietinių praktikos standartų ir gydymo rekomendacijų. Sąveika su kitais vaistiniais preparatais Reikia vengti Nilotinib Viatris skirti kartu su stipriai CYP3A4 slopinančiais vaistiniais preparatais (įskaitant, bet neapsiribojant, ketokonazolu, itrakonazolu, vorikonazolu, klaritromicinu, telitromicinu, ritonaviru). Jei būtina gydyti bet kuriuo iš šių vaistinių preparatų, rekomenduojama, jei įmanoma, gydymą nilotinibu nutraukti (žr. 4.5 skyrių). Jei laikinai gydymo nutraukti negalima, būtina atidžiai stebėti kiekvieną pacientą dėl galimo QT intervalo pailgėjimo (žr. 4.2, 4.5 ir 5.2 skyrius). Tikėtina, kad nilotinibo skiriant kartu su stipriai CYP3A4 indukuojančiais vaistiniais preparatais (pvz., fenitoinu, rifampicinu, karbamazepinu, fenobarbitaliu ar jonažolių žolės vaistiniais preparatais), nilotinibo ekspozicija gali sumažėti iki kliniškai reikšmingo lygio. Todėl nilotinibu gydomiems pacientams reikia skirti alternatyvių vaistinių preparatų, kurie mažiau indukuoja CYP3A4 (žr. 4.5 skyrių). Maisto poveikis Maistas didina biologinį nilotinibo prieinamumą. Nilotinib Viatris negalima vartoti valgant (žr. 4.2 ir 4.5 skyrius), vaistinio preparato reikia gerti praėjus 2 valandoms po valgio. Išgėrus vaistinio preparato, mažiausiai vieną valandą po to negalima valgyti jokio maisto. Reikia vengti vartoti greipfrutų sulčių ar kitokių maisto produktų, kurie slopina CYP3A4. Pacientams, įskaitant vaikus, kurių sutrikęs rijimas ir jie negali nuryti kietųjų kapsulių, vietoj Nilotinib Viatris reikia vartoti kitų vaistinių preparatų, kurių sudėtyje yra nilotinibo. Kepenų funkcijos sutrikimas Sutrikusi kepenų funkcija nilotinibo farmakokinetiką veikia nedaug. Pacientams, kuriems buvo lengvas, vidutinio sunkumo ir sunkus kepenų veiklos sutrikimas, pavartojus vienkartinę 200 mg nilotinibo dozę, jo AUC padidėjo, atitinkamai 35 %, 35 % ir 19 %, palyginti su kontroline tiriamųjų, kurių kepenų funkcija buvo normali, grupe. Numatoma nilotinibo pusiausvyrinė Cmax atitinkamai padidėjo 29 %, 18 % ir 22 %. Į klinikinius tyrimus nebuvo įtraukti pacientai, kurių alaninaminotransferazės (ALT) ir (arba) aspartataminotransferazės (AST) aktyvumas kraujyje buvo daugiau nei 2,5 karto (daugiau nei 5 kartus, jei tai susiję su liga) didesnis už viršutinę normos ribą ir (arba) bendrojo bilirubino koncentracija buvo daugiau nei 1,5 karto didesnė už viršutinę normos ribą. Nilotinibo daugiausia metabolizuojama kepenyse. Todėl pacientams, kurių sutrikusi kepenų funkcija, gali padidėti nilotinibo ekspozicija, šiems pacientams vaistinio preparato reikia skirti atsargiai (žr. 4.2 skyrių). Serumo lipazė Gydant Nilotinib Viatris, pastebėta padidėjusios serumo lipazės aktyvumo atvejų. Vaistinio preparato rekomenduojama atsargiai skirti pacientams, kuries anksčiau sirgo pankreatitu. Jei padidėja lipazės aktyvumas ir atsiranda pankreatitui būdingų pilvinių simptomų, būtina nutraukti gydymą nilotinibu ir apsvarstyti tinkamas diagnozavimo priemones, kad būtų patvirtinta, jog nėra pankreatito. Visiška gastrektomija Pacientams, kuriems atlikti visiška gastrektomija, gali sumažėti nilotinibo biologinis prieinamumas (žr. 5.2 skyrių). Šiuos pacientus reikia dažniau stebėti. Navikų lizės sindromas Dėl galimo navikų lizės sindromo, prieš pradedant vartoti nilotinibo, rekomenduojama koreguoti kliniškai reikšmingą dehidrataciją ir didelį šlapimo rūgšties kiekį (žr. 4.8 skyrių). Vaikų populiacija Vaikams dažniau nei suaugusiesiems buvo nustatyti pakitę laboratorinių tyrimų rodmenys, t. y., nedaug ar vidutiniškai ir laikinai padidėję aminotransferazių aktyvumas ir bendrasis bilirubino kiekis, kas rodo didesnę hepatotoksinio poveikio riziką vaikų populiacijoje (žr. 4.8 skyrių). Kepenų funkciją (bilirubino kiekį ir kepenų transaminazių aktyvumą) reikia tirti kas mėnesį arba kai kliniškai būtina. Nustačius padidėjusius bilirubino kiekį ir kepenų transaminazių aktyvumą, reikia laikinai nutraukti nilotinibo vartojimą, sumažinti jo dozę ir (arba) visam laikui nutraukti gydymą nilotinibu (žr. 4.2 skyrių). Klinikinio tyrimo metu LML sergančių ir nilotinibo vartojusių vaikų populiacijoje buvo nustatytas augimo sulėtėjimas (žr. 4.8 skyrių). Rekomenduojama atidžiai stebėti nilotinibu gydomų vaikų augimą. Laktozė Šio vaistinio preparato sudėtyje yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Natris Šio vaistinio preparato vienoje dozėje yra mažiau kaip 1 mmol natrio (23 mg), t.y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Saugumo savybės pagrįstos jungtiniais duomenimis, gautais atlikus 13 klinikinių tyrimų, kuriuose dalyvavo 3422 pacientai, gydomi Nilotinib Viatris pagal patvirtintas indikacijas: suaugusiesiems ir vaikams, kuriems pirmą kartą diagnozuota lėtinės fazės Philadelphia chromosomai teigiama LML (5 klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 2414 pacientų), suaugusiesiems, kuriems yra Philadelphia chromosomai teigiamos LML lėtinė fazė ir akceleracijos fazė, jei pacientas netoleravo ar jam nustatytas atsparumas ankstesnei terapijai (įskaitant imatinibą) (6 klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 939 pacientai), ir vaikams, kuriems diagnozuota Philadelphia chromosomai teigiamos LML lėtinė fazė, jei pacientas netoleravo ar jam nustatytas atsparumas ankstesnei terapijai (įskaitant imatinibą) (2 klinikiniai tyrimai, kuriuose dalyvavo 69 pacientai). Šie jungtiniais duomenys atitinka 9039,34 paciento ekspozicijos metus. Nilotinibą vartojant pagal skirtingas indikacijas, jo saugumo savybės yra panašios. Dažniausios nepageidaujamos reakcijos (dažnis ≥ 15 %) remiantis jungtiniais saugumo duomenimis buvo: išbėrimas (26,4 %), viršutinių kvėpavimo takų infekcija (įskaitant faringitą, nazofaringitą, rinitą) (24,8 %), galvos skausmas (21,9 %), hiperbilirubinemija (įskaitant padidėjusią bilirubino koncentraciją kraujyje) (18,6 %), artralgija (15,8 %), nuovargis (15,4 %), pykinimas (16,8 %), niežėjimas (16,7 %) ir trombocitopenija (16,4 %). Nepageidaujamų reakcijų sąrašas lentelėse Nepageidaujamos reakcijos, gautos klinikinių tyrimų metu ir vaistinį preparatą pateikus į rinką (3 lentelė), išvardytos pagal MedDRA organų sistemų klases ir dažnio kategorijas. Dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas ( 1/10); dažnas (nuo  1/100 iki < 1/10); nedažnas (nuo  1/1 000 iki < 1/100); retas (nuo  1/10 000 iki < 1/1 000); labai retas < 1/10 000); nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 3 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą Infekcijos ir infestacijos | Infekcijos ir infestacijos Labai dažnas: | Viršutinių kvėpavimo takų infekcija (įskaitant faringitą, nazofaringitą, rinitą) Dažnas: | Folikulitas, bronchitas, kandidamikozė (įskaitant burnos kandidamikozę), pneumonija, gastroenteritas, šlapimo takų infekcija Nedažnas: | Herpes viruso infekcija, išangės abscesas, kandidamikozė (kandidozė), furunkulas, sepsis, poodinis abscesas, pėdos grybelinė infekcija (tinea pedis) Retas: | Hepatito B reaktyvacija Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) | Gerybiniai, piktybiniai ir nepatikslinti navikai (tarp jų cistos ir polipai) Nedažnas: | Odos papiloma Retas: | Burnos ertmės papiloma, paraproteinemija Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Labai dažnas: | Anemija, trombocitopenija Dažnas: | Leukopenija, leukocitozė, neutropenija, trombocitopenija Nedažnas: | Eozinofilija, febrilinė neutropenija, limfopenija, pancitopenija Imuninės sistemos sutrikimai | Imuninės sistemos sutrikimai Nedažnas: | Padidėjęs jautrumas Endokrininiai sutrikimai | Endokrininiai sutrikimai Labai dažnas: | Augimo sulėtėjimas Dažnas: | Hipotirozė Nedažnas: | Hipertirozė Retas: | Antrinis hiperparatiroidizmas, tiroiditas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Dažnas: | Elektrolitų pusiausvyros sutrikimas (įskaitant hipomagnezemiją, hiperkalemiją, hipokalemiją, hiponatremiją, hipokalcemiją, hiperkalcemiją, hiperfosfatemiją), cukrinis diabetas, hiperglikemija, hipercholesterolemija, hiperlipidemija, hipertrigliceridemija, sumažėjęs apetitas, podagra, hiperurikemija, hipofosfatemija (įskaitant sumažėjusią fosforo koncentraciją kraujyje) Nedažnas: | Dehidratacija, padidėjęs apetitas, dislipidemija, hipoglikemija Retas: | Sutrikęs apetitas, navikų lizės sindromas Psichikos sutrikimai | Psichikos sutrikimai Dažnas: | Depresija, nemiga, nerimas Nedažnas: | Amnezija, sumišimo būklė, dezorientacija Retas: | Disforija Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Labai dažnas: | Galvos skausmas Dažnas: | Svaigulys, hipoestezija, parestezija, migrena Nedažnas: | Galvos smegenų kraujotakos sutrikimas, intrakranijinė ar galvos smegenų kraujosruva, išeminis insultas, praeinantis smegenų išemijos priepuolis, galvos smegenų infarktas, sąmonės netekimas (įskaitant apalpimą), tremoras, dėmesio sutrikimas, hiperestezija, dizestezija, letargija, periferinė neuropatija, neramių kojų sindromas, veido paralyžius Retas: | Pamatinės arterijos stenozė, smegenų edema, optinis neuritas Akių sutrikimai | Akių sutrikimai Dažnas: | Konjunktyvitas, akies sausmė (įskaitant kseroftalmiją), akies sudirginimas, hiperemija (odenos, junginės, akies), neryškus matymas Nedažnas: | Pablogėjęs matymas, junginės kraujavimas, sumažėjęs regos aštrumas, akies voko edema, blefaritas, fotopsija, alerginis konjunktyvitas, dvejinimasis, akies hemoragija, akies skausmas, akies niežėjimas, akies patinimas, akies ir jos priedinių organų liga, periorbitinė edema, šviesos baimė Retas: | Chorioretinopatija, papilos edema Ausų ir labirintų sutrikimai | Ausų ir labirintų sutrikimai Dažnas: | Svaigulys (vertigo), ausies skausmas, ūžesys (tinnitus) Nedažnas: | Sutrikusi klausa (hipoakuzija) Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Dažnas: | Krūtinės angina, aritmija (įskaitant atroventrikulinį bloką, prieširdžių/skilvelių plazdėjimą, skilvelių ekstrasistoles, tachikardiją, prieširdžių virpėjimą, bradikardiją), širdies plakimai (palpitacijos), pailgėjęs QT intervalas elektrokardiogramoje, vainikinių arterijų liga Nedažnas: | Miokardo infarktas, širdies ūžesys, skystis perikardo ertmėje, širdies nepakankamumas, diastolinė disfunkcija, kairės Hiso pluošto kojytės blokada, perikarditas Retas: | Cianozė, išstūmimo frakcijos sumažėjimas Dažnis nežinomas: | Sutrikusi skilvelių funkcija Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Dažnas: | Hipertenzija, veido paraudimas, periferinių arterijų okliuzinė liga Nedažnas: | Hipertenzinė krizė, protarpinis šlubumas, periferinių arterijų stenozė, hematoma, arteriosklerozė, hipotenzija, trombozė Retas: | Hemoraginis šokas Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai Labai dažnas: | Kosulys Dažnas: | Dusulys, dusulys fizinio krūvio metu, kraujavimas iš nosies, ryklės skausmas Nedažnas: | Plaučių edema, skystis pleuros ertmėje, intersticinė plaučių liga, pleuritinis skausmas, pleuritas, ryklės sudirginimas, disfonija, plautinė hipertenzija, sunkus alsavimas Retas: | Ryklės ir gerklų skausmas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Labai dažnas: | Pykinimas, viršutinės pilvo dalies skausmas, vidurių užkietėjimas, viduriavimas, vėmimas Dažnas: | Pankreatitas, nemalonus pojūtis pilve, pilvo pūtimas, pilvo skausmas, dispepsija, gastritas, gastroezofaginis refliuksas, hemorojus, stomatitas Nedažnas: | Kraujavimas iš virškinimo trakto, melena, burnos gleivinės išopėjimas, stemplės skausmas, sausa burna, dantų jautrumas (hiperestezija), disgeuzija, enterokolitas, skrandžio opa, gingivitas, stemplinės angos išvarža, kraujavimas iš tiesiosios žarnos Retas: | Virškinimo trakto opos perforacija, vėmimas krauju, stemplės opa, opinis ezofagitas, retroperitoninis kraujavimas, dalinis žarnų nepraeinamumas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Labai dažnas: | Hiperbilirubinemija (padidėjusi bilirubino koncentracija kraujyje) Dažnas: | Kepenų funkcijos sutrikimas Nedažnas: | Toksinis poveikis kepenims, toksinis hepatitas, gelta, cholestazė, hepatomegalija Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Labai dažnas: | Išbėrimas, niežėjimas, alopecija Dažnas: | Naktinis prakaitavimas, egzema, dilgėlinė, sustiprėjęs prakaitavimas, kraujosruvos, spuogai, dermatitas (įskaitant alerginį, eksfoliacinį ir į aknę panašų dermatitą), sausa oda, eritema Nedažnas: | Eksfoliacinis išbėrimas, vaistinio preparato sukeltas odos išbėrimas, odos skausmas, ekchimozė, veido patinimas, pūslės, odos cistos, mazginė eritema, hiperkeratozė, petechijos, padidėjęs jautrumas šviesai, psoriazė, odos spalvos pokytis, odos eksfoliacija, odos hiperpigmentacija, odos hipertrofija, odos opa Retas: | Daugiaformė eritema, delnų ir padų eritrodizestezijos sindromas, riebalinių liaukų hiperplazija, odos atrofija Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai Labai dažnas: | Mialgija, artralgija, nugaros skausmas, galūnių skausma Dažnas: | Krūtinės ląstos skausmas, kaulų ir raumenų skausmas, kaklo skausmas, raumenų silpnumas, raumenų spazmai, kaulų skausmas Nedažnas: | Raumenų ir skeleto sąstingis, sąnarių patinimas, artritas, pilvo šono skausmas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Dažnas: | Poliakiurija, dizurija Nedažnas: | Nenumaldomas noras šlapintis, dažnas naktinis šlapinimasis, chromaturija, hematurija, inkstų nepakankamumas, šlapimo nelaikymas Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai Dažnas: | Sutrikusi erekcija, menoragija Nedažnas: | Krūties skausmas, ginekomastija, spenelių patinimas Retas: | Sukietėjimas krūtyje Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai | Bendrieji sutrikimai ir vartojimo vietos pažeidimai Labai dažnas: | Nuovargis, karščiavimas Dažnas: | Krūtinės skausmas (įskaitant ne širdies sutrikimų sukeltą krūtinės skausmą), skausmas, nemalonus pojūtis krūtinėje, negalavimas, astenija ir periferinė edema, peršalimas, į gripą panašūs simptomai Nedažnas: | Veido edema, gravitacinė edema, kūno temperatūros pokyčių, įskaitant karščio pojūtį ir šalčio pojūtį, jausmas, lokali edema Retas: | Staigi mirtis Tyrimai | Tyrimai Labai dažnas: | Padidėjęs alanino aminotransferazės aktyvumas, padidėjęs lipazės aktyvumas Dažnas: | Sumažėjusi hemoglobino koncentracija, padidėjęs amilazės aktyvumas kraujyje, padidėjęs aspartataminotransferazės aktyvumas, šarminės fosfatazės, gama gliutamiltransferazės, kreatininfosfokinazės aktyvumas, sumažėjęs arba padidėjęs kūno svoris, padidėjusi kreatinino koncentracija, padidėjusi bendrojo cholesterolio koncentracija Nedažnas: | Padidėjęs laktato dehidrogenazės aktyvumas, padidėjęs šlapalo kiekis kraujyje, padidėjusi bendrojo bilirubino koncentracija, padidėjusi parathormono koncentracija kraujyje, padidėjusi trigliceridų koncentracija kraujyje, sumažėjusi globulinų koncentracija, padidėjusi lipoproteinų cholesterolio (įskaitant mažo tankio ir didelio tankio lipoproteinus) koncentracija, padidėjusi troponino koncentracija Retas: | Sumažėjusi gliukozės koncentracija kraujyje, sumažėjusi insulino koncentracija kraujyje, padidėjusi insulino koncentracija kraujyje, sumažėjusi insulino C-peptido koncentracija kraujyje Pastaba: vaikų tyrimų metu buvo nustatytos ne visos nepageidaujamos reakcijos į vaistinį preparatą. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Staigi mirtis Nilotinib Viatris klinikinių tyrimų ir (arba) paskutinės vilties vaistinių preparatų vartojimo programų metu pacientams, sirgusiems lėtinės fazės ir akceleracijos fazės LML, kurie netoleravo gydymo imatinibu ar buvo jam atsparūs ir anksčiau sirgo širdies ligomis arba turėjo reikšmingų širdies ligų rizikos veiksnių, nustatyta nedažnų (nuo 0,1 % iki 1 %) staigios mirties atvejų (žr. 4.4 skyrių). Hepatito B reaktyvacija Pranešta, kad hepatito B reaktyvacija buvo susiję su BCR-ABL tirozinkinazės inhibitorių (TKI) vartojimu. Kai kuriais atvejais tai sukėlė ūminį kepenų nepakankamumą arba žaibinį hepatitą, dėl kurio pacientui teko atlikti kepenų transplantaciją arba pacientas mirė (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Nilotinibo vartojimo saugumas vaikams ir paaugliams (nuo 2 metų iki < 18 metų amžiaus), kuriems yra Philadelphia chromosomai teigiamos LML lėtinė fazė (n = 58), buvo ištirtas vieno pagrindinio tyrimo metu, duomenis vertinant 60 mėnesių trukmės laikotarpiu (žr. 5.1 skyrių). Vaikams ir paaugliams pastebėtų nepageidaujamų reakcijų dažnis, pobūdis ir sunkumas iš esmės buvo panašūs į nustatytuosius suaugusiesiems, išskyrus hiperbilirubinemiją (padidėjusią bilirubino koncentraciją kraujyje) (3/4 laipsnio: 10,3 %) ir transaminazių aktyvumo padidėjimą (3/4 laipsnio AST aktyvumo padidėjimas: 1,7 %, 3/4 laipsnio ALT aktyvumo padidėjimas: 12,1 %), kurių vaikams ir paaugliams nustatyta dažniau nei suaugusiems pacientams. Gydymo metu reikia tirti bilirubino kiekį ir kepenų transaminazių aktyvumą (žr. 4.2 ir 4.4 skyrius). Augimo sutrikimas vaikų populiacijoje LML sergančių vaikų ir paauglių klinikinio tyrimo duomenimis, kai ekspozicijos trukmės mediana naujai diagnozuotiems pacientams buvo 51,9 mėnesio, o imatinibui ar dazatinibui atsparia Ph+ LML- LF sergantiems arba imatinibo netoleruojantiems pacientams buvo 59,9 mėnesio, augimo greičio sulėtėjimas (atsilikimas bent dviejomis pagrindinėmis procentilių linijomis nuo pradinių reikšmių) nustatytas aštuoniems pacientams: penkiems pacientams (8,6 %) nustatytas atsilikimas dviejomis pagrindinėmis procentilių linijomis nuo pradinių reikšmių, o trims pacientams (5,2 %) nustatytas atsilikimas trimis pagrindinėmis procentilių linijomis nuo pradinių reikšmių. Su augimo sulėtėjimu susijusių reiškinių nustatyta 3 pacientams (5,2 %). Rekomenduojama atidžiai stebėti nilotinibo vartojančių vaikų ir paauglių augimą (žr. 4.4 skyrių). Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.