Nintedanib Zentiva

Suaugusieji: gydymą turi pradėti gydytojai, turintys ligų, kurioms gydyti Nintedanib Zentiva yra patvirtintas, valdymo patirties. Pacientai vaikai: gydymą turi pradėti tik daugiadisciplininė specialistų grupė (gydantis gydytojas, radiologas, patologas), turintys fibrozinių intersticinių plaučių ligų (IPL) diagnozavimo ir gydymo patirties. Dozavimas Suaugusiesiems Idiopatinė plaučių fibrozė (IPF). Kitos lėtinės fibrozinės progresuojančio fenotipo intersticinės plaučių ligos (IPL). Su sistemine skleroze susijusi intersticinė plaučių liga (SS-IPL). Rekomenduojama nintedanibo dozė yra 150 mg, vartojama du kartus per parą, maždaug kas 12 valandų. 100 mg dozė, vartojama du kartus per parą, rekomenduojama pacientams, kurie netoleruoja 150 mg dozės, vartojamos du kartus per parą. Jei dozė praleidžiama, vartojimą reikia atnaujinti rekomenduojamą dozę vartojant planuotu artimiausios dozės laiku. Jei pacientas dozę praleidžia, papildomos dozės jam vartoti negalima. Negalima viršyti maksimalios rekomenduojamos 300 mg paros dozės. Dozės koregavimas Nepageidaujamoms reakcijoms į Nintedanib Zentiva (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius) valdyti be simptominio gydymo, jeigu jis taikytinas, galima sumažinti dozę arba laikinai nutraukti gydymą, kol specifinė nepageidaujama reakcija susilpnės iki leidžiančio gydymą tęsti lygio. Gydymas Nintedanib Zentiva gali būti atnaujintas visa doze (150 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams) arba sumažinta doze (100 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams). Jei suaugęs pacientas netoleruoja du kartus per parą vartojamos 100 mg dozės, gydymą Nintedanib Zentiva reikia nutraukti. Jei nepaisant tinkamo palaikomojo gydymo (įskaitant vėmimą slopinantį gydymą) viduriavimas, pykinimas ir (arba) vėmimas išlieka, gali prireikti sumažinti dozę ar nutraukti gydymą. Gydymas Nintedanib Zentiva gali būti atnaujintas sumažinta doze (100 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams) arba visa doze (150 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams). Jei nepaisant simptominio gydymo stiprus viduriavimas, pykinimas ir (arba) vėmimas išsilaiko, gydymas Nintedanib Zentiva turi būti nutrauktas (žr. 4.4 skyrių). Jei gydymas buvo nutrauktas dėl aspartataminotransferazės (AST) ar alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimo > 3 kartus virš viršutinės normos ribos (VNR), tai transaminazių vertėms grįžus į pradinį lygį, gydymą Nintedanib Zentiva galima atnaujinti sumažinta doze (100 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams), kuri vėliau gali būti padidinta iki visos dozės (150 mg du kartus per parą suaugusiems pacientams) (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Konkrečios dozės mažinimo rekomendacijos vaikų populiacijai pasireiškusioms nepageidaujamoms reakcijoms suvaldyti pateikiamos 1 lentelėje. Vaikai ir paaugliai nuo 6 iki 17 metų Kliniškai reikšmingų, progresuojančių fibrozinių intersticinių plaučių ligų (IPL) gydymas. Su sistemine skleroze susijusios intersticinės plaučių ligos (SS-IPL) gydymas. Reikia reguliariai stebėti pacientų, kurių epifizės atviros, augimą ir rekomenduojama vertinti epifizių augimo plokštelių pakitimus, atliekant kasmetinį kaulų vaizdinį tyrimą. Pacientams, kuriems pasireiškia augimo sutrikimo požymių arba epifizių augimo plokštelių pokyčių, reikia įvertinti gydymo nutraukimo galimybę (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Reikia reguliariai bent kas 6 mėnesius atlikti burnos ertmės ir dantų patikrą, kol baigsis dantų vystymasis ir augimas (žr. 4.4 ir 4.8 skyrius). Rekomenduojama Nintedanib Zentiva dozė 6–17 metų pacientams vaikams parenkama pagal paciento svorį, ji vartojama du kartus per parą, maždaug kas 12 valandų (žr. 1 lentelę). Gydymo metu dozę reikia koreguoti pagal svorį. 1 lentelė. Nintedanib Zentiva dozė ir sumažintos dozės rekomendacijos miligramais (mg) pagal kūno svorį kilogramais (kg) pacientams vaikams nuo 6 iki 17 metų Svorio intervalas | Nintedanib Zentiva dozė | Nintedanib Zentiva sumažintoji dozė* 13,5**–22,9 kg | 50 mg (dvi 25 mg kapsulės) du kartus per dieną | 25 mg (viena 25 mg kapsulė) du kartus per dieną 23,0–33,4 kg | 75 mg (trys 25 mg kapsulės) du kartus per dieną | 50 mg (dvi 25 mg kapsulės) du kartus per dieną 33,5–57,4 kg | 100 mg (viena 100 mg kapsulė arba keturios 25 mg kapsulės) du kartus per dieną | 75 mg (trys 25 mg kapsulės) du kartus per dieną 57,5 kg ir daugiau | 150 mg (viena 150 mg kapsulė arba šešios 25 mg kapsulės) du kartus per dieną | 100 mg (viena 100 mg kapsulė arba keturios 25 mg kapsulės) du kartus per dieną * Sumažinta dozė rekomenduojama vaikams ir paaugliams, kuriems nustatytas lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A) ir nepageidaujamoms reakcijoms suvaldyti vaikų populiacijoje. Daugiau informacijos apie nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą valdymą pateikiama anksčiau. | * Sumažinta dozė rekomenduojama vaikams ir paaugliams, kuriems nustatytas lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A) ir nepageidaujamoms reakcijoms suvaldyti vaikų populiacijoje. Daugiau informacijos apie nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą valdymą pateikiama anksčiau. | * Sumažinta dozė rekomenduojama vaikams ir paaugliams, kuriems nustatytas lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A) ir nepageidaujamoms reakcijoms suvaldyti vaikų populiacijoje. Daugiau informacijos apie nepageidaujamų reakcijų į vaistinį preparatą valdymą pateikiama anksčiau. ** Mažesnis kaip 13,5 kg kūno svoris Jeigu paciento svoris sumažėja iki mažiau kaip 13,5 kg, gydymą reikia nutraukti. | ** Mažesnis kaip 13,5 kg kūno svoris Jeigu paciento svoris sumažėja iki mažiau kaip 13,5 kg, gydymą reikia nutraukti. | ** Mažesnis kaip 13,5 kg kūno svoris Jeigu paciento svoris sumažėja iki mažiau kaip 13,5 kg, gydymą reikia nutraukti. Nintedanib Zentiva yra tiekiamas tik 100 mg ir 150 mg minkštųjų kapsulių pavidalu. Todėl Nintedanib Zentiva negalima skirti vaikams, kuriems reikia mažesnės nei 100 mg dozės. Tokiu atveju, reikia rinktis kitus rinkoje esančius reikalingo stiprumo nintedanibo vaistinius preparatus. Ypatingos populiacijos Senyviems (≥ 65 metų) pacientams Senyviems pacientams apskritai nebuvo pastebėta kokių nors saugumo ir veiksmingumo skirtumų. Senyviems pacientams iš anksto dozės koreguoti nebūtina. 75 metų ir vyresniems pacientams labiau tikėtina, kad reikės mažinti dozę nepageidaujamų reiškinių suvaldymui (žr. 5.2 skyrių). Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Suaugusiesiems ir vaikams, kuriems yra lengvas arba vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas, pradinės dozės koreguoti nebūtina. Nintedanibo saugumo, veiksmingumo ir farmakokinetikos tyrimų su suaugusiaisiais ir vaikais, kuriems yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas (kreatinino klirensas < 30 ml/min), neatlikta. Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Suaugusiems pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), rekomenduojama Nintedanib Zentiva dozė yra 100 mg du kartus per parą apytiksliai kas 12 val. Pacientams vaikams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), rekomenduojama vartoti sumažintą pradinę dozę (žr. 1 lentelę). Suaugusiesiems ir vaikams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A) nepageidaujamų reakcijų suvaldymui turi būti apgalvotas gydymo pertraukimas ar nutraukimas. Nintedanibo saugumo ir veiksmingumo tyrimų su suaugusiaisiais ir vaikais, kurių kepenų funkcijos sutrikimas klasifikuojamas kaip Child Pugh B arba C, neatlikta. Suaugusiųjų ir vaikų, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh B) arba sunkus (Child Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas, Nintedanib Zentiva gydyti nerekomenduojama (žr. 5.2 skyrių). Vaikų populiacija Nintedanibo saugumas ir veiksmingumas jaunesniems kaip 6 metų pacientams vaikams neištirti. Todėl nintedanibu gydyti jaunesnius kaip 6 metų vaikus nerekomenduojama. Pacientams, sveriantiems mažiau kaip 13,5 kg, nintedanibo vartojimas neištirtas, todėl šiai populiacijai jo skirti nerekomenduojama (žr. 5.1 skyrių). Vartojimo metodas Nintedanib Zentiva vartojamas per burną. Kapsules reikia vartoti su maistu. Reikia nuryti visą kapsulę, užsigeriant vandeniu. Kapsulės negalima kramtyti. Kapsulės negalima atidaryti ar traiškyti, kad būtų išvengiama atsitiktinio poveikio ją liečiančiam (žr. 6.6 skyrių). Nintedanib Zentiva kapsules galima vartoti su mažu kiekiu (vienu arbatiniu šaukšteliu) šalto arba kambario temperatūros minkšto maisto, pvz., obuolių tyrės arba šokoladinio pudingo; kapsulę reikia nedelsiant nuryti nekramčius, kad ji išliktų nepažeista.

Virškinimo trakto sutrikimai Viduriavimas Klinikinių tyrimų (žr. 5.1 skyrių) metu viduriavimas buvo dažniausia virškinimo trakto nepageidaujama reakcija (žr. 4.8 skyrių). Daugumai pacientų ši nepageidaujama reakcija buvo lengva arba vidutinio sunkumo ir pasireiškė pirmaisiais 3 gydymo mėnesiais. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, gauta pranešimų apie sunkius viduriavimo atvejus, sukėlusius dehidrataciją ir elektrolitų pusiausvyros sutrikimus. Pacientus reikia gydyti nuo pirmųjų jo požymių atsiradimo pakankama hidratacija ir vaistiniais preparatais nuo viduriavimo, pvz., loperamidu, gali prireikti sumažinti dozę arba nutraukti gydymą. Gydymas Nintedanib Zentiva gali būti atnaujintas sumažinta doze arba visa doze (žr. „Dozės koregavimas“ 4.2 skyriuje). Jei nepaisant simptominio gydymo stiprus viduriavimas nepraeina, reikia nutraukti gydymą Nintedanib Zentiva. Pykinimas ir vėmimas Dažnai stebėtos nepageidaujamos virškinimo trakto reakcijos buvo pykinimas ir vėmimas (žr. 4.8 skyrių). Daugumai pacientų pykinimas ir vėmimas buvo lengvi arba vidutinio stiprumo. Klinikinių tyrimų metu dėl pykinimo Nintedanib Zentiva vartojimą teko nutraukti iki 2,1 % pacientų, o dėl vėmimo ‒ iki 1,4 % pacientų. Jei nepaisant tinkamo palaikomojo gydymo (įskaitant vėmimą slopinantį gydymą) simptomai išlieka, gali prireikti sumažinti dozę ar nutraukti gydymą. Gydymas gali būti atnaujintas sumažinta doze arba visa doze (žr. „Dozės koregavimas“ 4.2 skyriuje). Jei nepaisant simptominio gydymo stiprūs simptomai išsilaiko, reikia nutraukti gydymą Nintedanib Zentiva. Kepenų funkcija Nintedanibo saugumas ir veiksmingumas pacientams, kuriems yra vidutinio sunkumo (Child Pugh B) ar sunkus (Child Pugh C) kepenų funkcijos sutrikimas, netirtas. Taigi tokių pacientų nerekomenduojama gydyti Nintedanib Zentiva (žr. 4.2 skyrių). Dėl padidėjusios ekspozicijos pacientams, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), gali padidėti nepageidaujamų reakcijų pavojus. Suaugusius pacientus, kuriems yra lengvas kepenų funkcijos sutrikimas (Child Pugh A), reikia gydyti sumažinta Nintedanib Zentiva doze (žr. 4.2 ir 5.2 skyrius). Gydant nintedanibu, nustatyta vaistinio preparato sukelto kepenų pažeidimo atvejų, įskaitant sunkų kepenų pažeidimą, pasibaigusį mirtimi. Dauguma kepenų reiškinių įvyksta pirmaisiais trimis gydymo mėnesiais. Todėl prieš pradedant gydymą Nintedanib Zentiva ir pirmąjį mėnesį juo gydant reikia ištirti kepenų transaminazių aktyvumą ir bilirubino kiekį. Paskesnių dviejų gydymo mėnesių laikotarpiu pacientus reikia tikrinti reguliariais intervalais, o po to juos reikia tirti periodiškai, pvz., per kiekvieną paciento apsilankymą, arba tada, kai kliniškai būtina. Daugumoje atvejų kepenų fermentų (ALT, AST, šarminės fosfatazės [ŠF] kraujyje, gama glutamiltransferazės [GGT], žr. 4.8 skyrių) aktyvumo ir bilirubino kiekio padidėjimas buvo laikinas ir normalizavosi sumažinus dozę ar nutraukus vartojimą. Jei nustatoma, kad transaminazių (AST ar ALT) aktyvumas > 3 kartus viršija VNR, rekomenduojama sumažinti Nintedanib Zentiva dozę ar nutraukti gydymą ir atidžiai pacientą stebėti. Transaminazių aktyvumui grįžus į pradinį lygį, gydymas Nintedanib Zentiva gali būti atnaujintas visa doze arba sumažinta doze, kuri vėliau gali būti padidinta iki visos dozės (žr. „Dozės koregavimas“ 4.2 skyriuje). Jei bet koks kepenų funkcijos rodiklių padidėjimas yra susijęs su klinikiniais kepenų pažaidos požymiais ar simptomais, pvz., gelta, gydymą Nintedanib Zentiva reikia visam laikui nutraukti. Reikia ištirti, ar nėra kitų kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo priežasčių. Mažai sveriantiems suaugusiems pacientams (< 65 kg), pacientams azijiečiams ir pacientėms moterims fermentų aktyvumo padidėjimo rizika yra didesnė. Nintedanibo ekspozicija didėjo proporcingai paciento amžiui, o tai gali sąlygoti didesnę kepenų fermentų aktyvumo padidėjimo riziką (žr. 5.2 skyrių). Pacientus, kuriems yra šios rizikos veiksnių, reikia atidžiai stebėti. Inkstų funkcija Gauta pranešimų apie inkstų pažeidimo / nepakankamumo atvejus, kartais pasibaigusius mirtimi, nintedanibo vartojusiems pacientams (žr. 4.8 skyrių). Nintedanibu gydomus pacientus reikia stebėti, ypatingą dėmesį skiriant pacientams, turintiems inkstų funkcijos sutrikimų / nepakankamumo rizikos veiksnių. Inkstų funkcijos sutrikimo / nepakankamumo atvejais reikia apsvarstyti gydymo koregavimo galimybes (žr. „Dozės koregavimas“ 4.2 skyriuje). Kraujavimas Kraujagyslių endotelio augimo faktoriaus receptorių (KEAFR) slopinimas gali būti susijęs su kraujavimo rizikos padidėjimu. Pacientai, kuriems yra žinoma kraujavimo rizika, įskaitant pacientus, kuriems yra paveldėtas polinkis kraujuoti, arba pacientai, kuriems taikomas antikoaguliacinis gydymas visa doze, nebuvo įtraukti į klinikinius tyrimus. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, gauta pranešimų apie nesunkius ir sunkius kraujavimo atvejus, kurių kai kurie buvo mirtini (įskaitant pacientus, gydomus ar negydomus antikoaguliantais ar kitais vaistiniais preparatais, galinčiais sukelti kraujavimą). Taigi šiuos pacientus Nintedanib Zentiva galima gydyti tik tuo atveju, jei numatoma nauda persveria galimą riziką. Arterijų tromboemboliniai reiškiniai Pacientai, kuriuos neseniai buvo ištikęs miokardo infarktas ar smegenų insultas, į klinikinius tyrimus buvo neįtraukti. Klinikinių tyrimų su suaugusiais pacientais metu arterijų tromboemboliniai reiškiniai buvo nedažni (nintedanibo 2,5 %, palyginti su placebo 0,7 %, INPULSIS tyrime; nintedanibo 0,9 %, palyginti su placebo 0,9 %, INBUILD tyrime; nintedanibo 0,7 %, palyginti su placebo 0,7 %, SENSCIS tyrime). INPULSIS tyrimuose miokardo infarktą didesnė procentinė dalis pacientų patyrė nintedanibo grupėje (1,6 %), palyginti su placebo grupe (0,5 %), nors išeminę širdies ligą atspindintys nepageidaujami reiškiniai nintedanibu ar placebu gydytose grupėse buvo subalansuoti. Miokardo infarkto dažnis INBUILD tyrime buvo mažas: nintedanibo 0,9 %, palyginti su placebo 0,9 %. SENSCIS tyrimo metu miokardo infarkto dažnis placebo grupėje buvo žemas (0,7 %), o nintedanibo grupėje nebuvo stebėtas. Pacientus, kuriems rizika širdies ir kraujagyslių sistemai, įskaitant sergančius širdies vainikinių arterijų liga, yra didesnė, reikia gydyti atsargiai. Pacientams, kuriems atsiranda ūminės miokardo išemijos požymių ar simptomų, turi būti apsvarstytas gydymo nutraukimas. Aneurizmos ir arterijų disekacijos KEAF reakcijų sekos inhibitorių vartojimas gali paskatinti aneurizmų ir (arba) arterijos disekacijų vystymąsi pacientams, kuriems diagnozuota arba nediagnozuota hipertenzija. Prieš pradedant gydyti Nintedanib Zentiva, reikia atidžiai įvertinti šią riziką pacientams, kuriems nustatyta tokių rizikos veiksnių, kaip hipertenzija arba anksčiau diagnozuota aortos aneurizma. Venų tromboembolija Klinikinių tyrimų metu venų tromboembolijos rizikos padidėjimo nintedanibu gydytiems pacientams nestebėta. Dėl nintedanibo veikimo mechanizmo pacientams tromboembolinių reiškinių rizika gali būti padidėjusi. Virškinimo trakto perforacijos ir išeminis kolitas Klinikinių tyrimų su suaugusiais pacientais metu abiejose gydymo grupėse pacientams nustatytas iki 0,3 % perforacijos dažnis. Dėl nintedanibo veikimo mechanizmo pacientams virškinimo trakto perforacijos rizika galėtų būti padidėjusi. Vaistiniam preparatui patekus į rinką, gauta pranešimų apie virškinimo trakto perforacijos ir išeminio kolito atvejus, kai kurie iš jų buvo mirtini. Ypač atsargiai reikia gydyti pacientus, kuriems anksčiau buvo atlikta operacija pilvo ertmėje, kurie anksčiau sirgo pepsine opa arba divertikuline liga arba kartu vartoja kortikosteroidų arba NVNU. Nintedanib Zentiva galima pradėti vartoti tik praėjus mažiausiai 4 savaitėms po operacijos pilvo ertmėje. Pacientams, kuriems išsivystė virškinimo trakto perforacija arba išeminis kolitas, gydymą Nintedanib Zentiva reikia nutraukti visam laikui. Išskirtiniais atvejais galima vėl pradėti gydymą Nintedanib Zentiva visiškai išgijus nuo išeminio kolito ir atidžiai įvertinus paciento būklę bei kitus rizikos veiksnius. Nefrozinio lygio proteinurija ir trombozinė mikroangiopatija Poregistraciniu laikotarpiu gauta labai mažai pranešimų apie nefrozinio lygio proteinurijos atvejus su inkstų funkcijos sutrikimu arba be jo. Individualių atvejų histologiniai radiniai rodė glomerulų mikroangiopatiją su inkstų trombais arba be jų. Pastebėta, kad simptomai išnyko nutraukus gydymą nintedanibu, kai kuriais atvejais išliko tam tikra proteinurija. Pacientams, kuriems atsiranda nefrozinio sindromo požymių ar simptomų, reikia įvertinti gydymo nutraukimo būtinybę. KEAF reakcijų sekos inhibitoriai buvo susieti su trombozine mikroangiopatija (TMA), įskaitant labai mažai atvejų, nustatytų vartojant nintedanibą. Nintedanibo vartojančiam pacientui nustačius su TMA susijusių laboratorinių arba klinikinių pakitimų, reikia nutraukti gydymą nintedanibu ir atlikti nuodugnų vertinimą dėl TMA. Hipertenzija Nintedanib Zentiva vartojimas gali padidinti kraujospūdį. Sisteminį kraujospūdį reikia matuoti periodiškai ir tada, kai kliniškai būtina. Plaučių hipertenzija Duomenų apie nintedanibo vartojimą plaučių hipertenzija sergantiems pacientams yra nedaug. Pacientai, kuriems yra reikšminga plaučių hipertenzija (≤ 2 l/min./m² širdies indeksas, parenteriniu būdu skiriamas epoprostenolis ir (arba) treprostinilis arba reikšmingas dešiniosios širdies nepakankamumas), į INBUILD ir SENSCIS tyrimus nebuvo įtraukti. Pacientų, kuriems yra sunki plaučių hipertenzija, Nintedanib Zentiva gydyti negalima. Lengva ir vidutinio sunkumo plaučių hipertenzija sergančius pacientus rekomenduojama atidžiai stebėti. Žaizdos gijimo komplikacija Klinikinių tyrimų metu pablogėjusio žaizdos gijimo dažnio padidėjimo nepastebėta. Remiantis veikimo mechanizmu, nintedanibas gali pabloginti žaizdos gijimą. Nebuvo atlikta nintedanibo tyrimų, skirtų jo poveikiui žaizdos gijimui ištirti. Todėl gydymą Nintedanib Zentiva reikia pradėti, o tuo atveju, kai jo vartojimas buvo nutrauktas prieš operaciją ‒ atnaujinti tik kliniškai įvertinus, kad žaizda gyja pakankamai gerai. Derinimas su pirfenidonu Specialiu farmakokinetikos tyrimu tirtas nintedanibo vartojimas kartu su pirfenidonu pacientams, sergantiems IPF. Remiantis gautais rezultatais, reikšmingos nintedanibo ir pirfenidono farmakokinetinės sąveikos įrodymų, šiuos vaistinius preparatus vartojant kartu, nėra (žr. 5.2 skyrių). Kadangi abiejų vaistinių preparatų saugumo duomenys panašūs, galima tikėtis papildomų nepageidaujamų reakcijų, įskaitant nepageidaujamą poveikį virškinimo traktui ir kepenims. Naudos ir rizikos santykis, vartojant kartu su pirfenidonu, neištirtas. Poveikis QT intervalui Klinikinių tyrimų programoje (5.1 skyrius) nebuvo pastebėtas nintedanibo QT intervalą ilginantis poveikis. Kadangi žinoma, jog kai kurie tirozino kinazės inhibitoriai daro poveikį QT intervalui, reikia atsargiai skirti nintedanibo pacientams, kuriems gali pailgėti QTc intervalas. Vaikų populiacija Duomenys apie nintedanibo vartojimą pacientams vaikams apima tik nedidelį fibrozinių intersticinių plaučių ligų pogrupį (žr. 5.1 skyrių). Šis pogrupis neapima visų etiologijų, susijusių su progresuojančia fibrozine intersticine plaučių liga vaikams. Yra daugiau neaiškumo dėl gydymo naudos vaikams, nei suaugusiesiems. Pirmiau suaugusiems pacientams išvardytas atsargumo priemones reikia taikyti ir pacientams vaikams. Konkrečios dozės mažinimo rekomendacijos vaikų populiacijai pateikiamos 1 lentelėje. Vaikų populiacijos ypatumai aprašyti toliau. Kaulų vystymasis ir augimas Atliekant ikiklinikinius tyrimus, nustatyta grįžtamų epifizių augimo plokštelių pokyčių (žr. 5.3 skyrių). Atliekant klinikinį tyrimą su pacientais vaikais, nintedanibo vartojimo metu reikšmingo augimo sulėtėjimo nestebėta. Tačiau ilgalaikių saugumo duomenų pacientams vaikams nėra. Reikia reguliariai stebėti pacientų, kurių epifizės atviros, augimą ir rekomenduojama vertinti epifizių augimo plokštelių pokyčius, atliekant kasmetinį kaulų vaizdinį tyrimą. Pacientams, kuriems pasireiškia augimo sutrikimo požymių arba epifizių augimo plokštelių pokyčių, reikia įvertinti gydymo nutraukimo galimybę. Dantų vystymosi sutrikimai Atliekant ikiklinikinius tyrimus, nustatyta dantų vystymosi sutrikimų (žr. 5.3 skyrių). Klinikiniu tyrimu su pacientais vaikais dantų vystymosi sutrikimų rizika nebuvo patvirtina. Atsargumo dėlei reikia reguliariai bent kas 6 mėnesius atlikti burnos ertmės ir dantų patikrą, kol baigsis dantų vystymasis ir augimas.

Saugumo duomenų santrauka Klinikinių tyrimų metu ir poregistraciniu laikotarpiu dažniausiai pasireiškusios su nintedanibo vartojimu susijusios nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas, pykinimas ir vėmimas, pilvo skausmas, sumažėjęs apetitas, svorio sumažėjimas ir kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas. Apie atrinktų nepageidaujamų reakcijų valdymą žr. 4.4 skyrių. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje 2-oje lentelėje pateikta nepageidaujamų reakcijų (NR) į vaistinį preparatą, suklasifikuotų pagal MedDRA organų sistemų klases (OSK) ir dažnį, santrauka, kurioje nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000) ir nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 2 lentelė. NR santrauka pagal dažnį | | Dažnis | Dažnis | Dažnis | | | Kitos lėtinės | Su sistemine Organų sistemų klasė | Organų sistemų klasė | Idiopatinė | fibrozinės | skleroze susijusi teiktinas terminas | teiktinas terminas | plaučių fibrozė | progresuojančio | intersticinė plaučių | | | fenotipo IPL | liga Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai Trombocitopenija | Trombocitopenija | Nedažnas | Nedažnas | Nedažnas Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai | Metabolizmo ir mitybos sutrikimai Kūno svorio sumažėjimas | Kūno svorio sumažėjimas | Dažnas | Dažnas | Dažnas Sumažėjęs apetitas | Sumažėjęs apetitas | Dažnas | Labai dažnas | Dažnas Dehidratacija | Dehidratacija | Nedažnas | Nedažnas | Dažnis nežinomas Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai | Nervų sistemos sutrikimai Galvos skausmas | Galvos skausmas | Dažnas | Dažnas | Dažnas Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas | Užpakalinės grįžtamosios encefalopatijos sindromas | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai | Širdies sutrikimai Miokardo infarktas | Miokardo infarktas | Nedažnas | Nedažnas | Dažnis nežinomas Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai | Kraujagyslių sutrikimai Kraujavimas (žr. 4.4 skyrių) | Kraujavimas (žr. 4.4 skyrių) | Dažnas | Dažnas | Dažnas Hipertenzija | Hipertenzija | Nedažnas | Dažnas | Dažnas Aneurizmos ir arterijų disekacijos | Aneurizmos ir arterijų disekacijos | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai | Virškinimo trakto sutrikimai Viduriavimas | Viduriavimas | Labai dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Pykinimas | Pykinimas | Labai dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Pilvo skausmas | Pilvo skausmas | Labai dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Vėmimas | Vėmimas | Dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Pankreatitas | Pankreatitas | Nedažnas | Nedažnas | Dažnis nežinomas Kolitas | Kolitas | Nedažnas | Nedažnas | Nedažnas Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai | Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Vaistinio preparato sukeltas kepenų pažeidimas | Nedažnas | Dažnas | Nedažnas Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas | Kepenų fermentų aktyvumo padidėjimas | Labai dažnas | Labai dažnas | Labai dažnas Alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas | Alaninaminotransferazės (ALT) aktyvumo padidėjimas | Dažnas | Labai dažnas | Dažnas Aspartataminotransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas | Aspartataminotransferazės (AST) aktyvumo padidėjimas | Dažnas | Dažnas | Dažnas Gamaglutamiltransferazės (GGT) aktyvumo padidėjimas | Gamaglutamiltransferazės (GGT) aktyvumo padidėjimas | Dažnas | Dažnas | Dažnas Hiperbilirubinemija | Hiperbilirubinemija | Nedažnas | Nedažnas | Dažnis nežinomas Šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumo padidėjimas kraujyje | Šarminės fosfatazės (ŠF) aktyvumo padidėjimas kraujyje | Nedažnas | Dažnas | Dažnas Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai | Odos ir poodinio audinio sutrikimai Išbėrimas | Išbėrimas | Dažnas | Dažnas | Nedažnas Niežėjimas | Niežėjimas | Nedažnas | Nedažnas | Nedažnas Alopecija | Alopecija | Nedažnas | Nedažnas | Dažnis nežinomas Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai Inkstų nepakankamumas 4.4 skyrių) | (žr. | Dažnis nežinomas | Dažnis nežinomas | Nedažnas Proteinurija | Proteinurija | Nedažnas | Nedažnas | Dažnis nežinomas Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Viduriavimas Klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių) viduriavimas buvo dažniausiai nustatytas virškinimo trakto reiškinys. Daugumai pacientų šis reiškinys buvo lengvas arba vidutinio sunkumo. Daugiau kaip dviem trečdaliams pacientų, kuriems pasireiškė viduriavimas, jis prasidėjo jau pirmaisiais trimis gydymo mėnesiais. Daugumai pacientų viduriavimas buvo gydomas viduriavimą slopinančiais vaistiniais preparatais, dozės mažinimu ar nintedanibo vartojimo nutraukimu (žr. 4.4 skyrių). Klinikinių tyrimų metu nustatyti viduriavimo reiškiniai apžvelgiami 3 lentelėje. 3 lentelė. Viduriavimas per 52 savaites klinikinių tyrimų metu | INPULSIS | INPULSIS | INBUILD | INBUILD | SENSCIS | SENSCIS | Placebas | Nintedanibas | Placebas | Nintedanibas | Placebas | Nintedanibas Viduriavimas | 18,4 % | 62,4 % | 23,9 % | 66,9 % | 31,6 % | 75,7 % Sunkus viduriavimas | 0,5 % | 3,3 % | 0,9 % | 2,4 % | 1,0 % | 4,2 % Viduriavimas, dėl kurio sumažinta nintedanibo dozė | 0 % | 10,7 % | 0,9 % | 16,0 % | 1,0 % | 22,2 % Viduriavimas, dėl kurio nutrauktas nintedanibo vartojimas | 0,2 % | 4,4 % | 0,3 % | 5,7 % | 0,3 % | 6,9 % Padidėjęs kepenų fermentų aktyvumas INPULSIS tyrimų metu kepenų fermentų aktyvumas padidėjo 13,6 % nintedanibu gydytų pacientų grupėje palyginti su 2,6 % placebą vartojusių pacientų grupėje (žr. 4.4 skyrių). INBUILD tyrimo metu kepenų fermentų aktyvumas padidėjo 22,6 % nintedanibu gydytų pacientų, palyginti su 5,7 % placebą vartojusių pacientų. SENSCIS tyrimo metu kepenų fermentų aktyvumas padidėjo 13,2 % nintedanibu gydytų pacientų palyginus su 3,1 % placebą vartojusių pacientų. Kepenų fermentų aktyvumo kraujyje padidėjimas buvo laikinas ir nesusijęs su kliniškai pasireiškusia kepenų liga. Daugiau informacijos apie specialias populiacijas, rekomenduojamas priemones ir dozės koregavimą pasireiškus viduriavimui ir padidėjus kepenų fermentų aktyvumui kraujyje papildomai ieškokite atitinkamai 4.4 ir 4.2 skyriuose. Kraujavimas Klinikinių tyrimų metu kraujavimas nintedanibu gydytiems pacientams pasireiškė šiek tiek dažniau arba šis dažnis gydymo grupėse buvo panašus (nintedanibo 10,3 %, palyginti su placebu 7,8 %, INPULSIS tyrime; nintedanibu 11,1 %, palyginti su placebu 12,7 %, INBUILD tyrime; nintedanibu 11,1 %, palyginti su placebu 8,3 %, SENSCIS tyrime). Dažniausiai pranešta apie nesunkų kraujavimą iš nosies. Sunkių kraujavimo reiškinių dažnis 2-jose gydymo grupėse buvo žemas (nintedanibo 1,3 %, palyginti su placebu 1,4 %, INPULSIS tyrime; nintedanibu 0,9 %, palyginti su placebu 1,5 %, INBUILD tyrime; nintedanibo 1,4 %, palyginti su placebu 0,7 %, SENSCIS tyrime). Kraujavimo reiškiniai, nustatyti po vaistinio preparato patekimo į rinką, be kitų organų sistemų, pasireiškė virškinimo, kvėpavimo ir centrinėje nervų sistemoje, dažniausiai registruotas kraujavimas iš virškinimo trakto (žr. 4.4 skyrių). Proteinurija Klinikinių tyrimų metu proteinurija pasireiškė retai ir jos dažnis gydymo grupėse buvo panašus (nintedanibo 0,8 %, palyginti su placebu 0,5 % INPULSIS tyrime; nintedanibo 1,5 %, palyginti su placebu 1,8 % INBUILD tyrime; nintedanibo 1,0 %, palyginti su placebu 0,0 % SENSCIS tyrime). Klinikinių tyrimų metu apie nefrozinį sindromą nepranešta. Poregistraciniu laikotarpiu gauta labai mažai pranešimų apie nefrozinio lygio proteinurijos atvejus su inkstų funkcijos sutrikimu arba be jo. Individualių atvejų histologiniai radiniai rodė glomerulų mikroangiopatiją su inkstų trombais arba be jų. Pastebėta, kad simptomai išnyko nutraukus gydymą nintendanibu, kai kuriais atvejais išliko tam tikra proteinurija. Pacientams, kuriems atsiranda nefrozinio sindromo požymių ar simptomų, reikia įvertinti gydymo nutraukimo būtinybę (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Nintedanibo saugumo duomenų pacientams vaikams nepakanka. Iš viso 39 pacientai, kurių amžius buvo nuo 6 iki 17 metų, vartojo nintedanibo atsitiktinių imčių, dvigubai koduotame, placebu kontroliuojamame 24 savaičių trukmės tyrime, po kurio buvo vykdytas atvirasis gydymas nintedanibu, kurio trukmė nebuvo apibrėžta (žr. 5.1 skyrių). Nintedanibo grupėje placebu kontroliuojamu 24 savaičių trukmės tyrimo laikotarpiu dažniausiai registruotos nepageidaujamos reakcijos buvo viduriavimas (38,5 %), vėmimas (26,9 %), pykinimas (19,2 %), pilvo skausmas (19,2 %) ir galvos skausmas (11,5 %), tai atitiko saugumo duomenis, nustatytus suaugusiems pacientams, sergantiems IPF, kitomis lėtinėmis fibrozinėmis progresuojančio fenotipo IPL ir SS-IPL. Kepenų, tulžies pūslės ir latakų sutrikimai, tokie kaip kepenų pažeidimas (3,8 %) ir padidėjęs fermentų aktyvumas, tiriant kepenų funkciją (3,8 %), buvo registruoti placebu kontroliuojamo tyrimo laikotarpiu nintedanibo grupėje. Kadangi nepakanka duomenų, nėra aišku, ar vaikams vaistinio preparato sukelto kepenų pažeidimo rizika yra tokia pat kaip suaugusiesiems (žr. 4.4 skyrių). Remiantis ikiklinikiniais duomenimis, vaikų klinikinio tyrimo metu kaip galima rizika stebėtas kaulų ir dantų vystymasis bei augimas (žr. 4.2, 4.4 ir 5.3 skyrių). Pacientų, kuriems nustatyta gydymo metu išsivysčiusių patologinių pokyčių epifizių augimo plokštelėse, procentinė dalis, kuri 24 savaitę gydymo grupėse buvo panaši (po 7,7 % abiejose gydymo grupėse). Iki 52 savaitės pacientų, kuriems nustatyta patologinių pokyčių, procentinė dalis vartojant nintedanibo / nintedanibo buvo 11,5 %, o placebo / nintedanibo ‒ 15,4 %. Pacientų, kuriems iki 24 savaitės atlikus dantų apžiūrą arba vaizdinimą nustatyta gydymo metu išsivysčiusių patologinių pokyčių, procentinė dalis buvo 46,2 % nintedanibo grupėje ir 38,5 % placebo grupėje. Iki 52 savaitės pacientų, kuriems nustatyta patologinių pokyčių, procentinė dalis vartojant nintedanibo / nintedanibo buvo 50 %, o placebo / nintedanibo ‒ 46,2 %. Ilgalaikių saugumo duomenų pacientams vaikams nėra. Nėra visiškai aiškus galimas poveikis augimui, dantų vystymuisi, lytiniam brendimui ir kepenų pažeidimo rizika. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.