Opventi

Dozavimas Rekomenduojama dozė yra viena Opventi tabletė vieną kartą per parą. Praleista dozė Jei praleidžiama dozė ir iki kitos dozės vartojimo liko ≥ 12 valandų, dozę reikia išgerti. Jei praleidžiama dozė ir iki kitos dozės vartojimo liko < 12 valandų, praleistos dozės reikia nebegerti, o kitą dozę vartoti įprastu laiku. Ypatingos populiacijos Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi Pacientams, kurių inkstų funkcija sutrikusi, reikia koreguoti sitagliptino dozę, todėl prieš gydymą Opventi ir periodiškai jo metu rekomenduojama tirti inkstų funkciją. Pacientams, kuriems yra lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (glomerulų filtracijos greitis [GFG] nuo ≥ 60 iki < 90 ml/min.) ar vidutinio sunkumo inkstų funkcijos sutrikimas (GFG nuo ≥ 45 iki < 60 ml/min.), dozės koreguoti nereikia. Opventi nevartoti pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis (GFG) yra < 45 ml/min., arba pacientams, kuriems yra galutinės stadijos inkstų liga (GSIL). Pacientams, kurių kepenų funkcija sutrikusi Jeigu yra lengvas arba vidutinio sunkumo kepenų funkcijos sutrikimas, dozės koreguoti nereikia. Opventi nevartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Senyviems pacientams Su amžiumi susijęs dozės koregavimas nėra reikalingas (žr. 4.4 skyrių). Vaikų populiacija Šio vaistinio preparato saugumas ir veiksmingumas vaikams ir paaugliams, kurių amžius yra nuo 0 iki< 18 metų, dar neištirti. Duomenų nėra. Vartojimo metodas Opventi yra vartojamas per burną vieną kartą per parą. Siekiant užtikrinti tikslios dozės suvartojimą ir išvengti nemalonaus skonio, plėvele dengtą tabletę reikia nuryti sveiką, kartu su maistu arba be jo.

Bendroji informacija Opventi negalima vartoti 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams ar diabetinei ketoacidozei gydyti (žr. „Diabetinė ketoacidozė“). Ūminis pankreatitas DPP-4 inhibitorių vartojimas yra susijęs su ūminio pankreatito pasireiškimo rizika. Pacientus būtina informuoti, kad išliekantis ir stiprus pilvo skausmas yra būdingas ūminio pankreatito simptomas. Nutraukus šio vaistinio preparato vartojimą pankreatitas išnykdavo (taikant palaikomąjį gydymą arba jo netaikant), tačiau gauta pranešimų ir apie labai retus nekrozinio ar hemoraginio pankreatito ir (arba) mirties atvejus. Jeigu yra įtariamas pankreatitas, šio vaistinio preparato ir kitų galimai pankreatitą sukėlusių vaistinių preparatų vartojimą reikia nutraukti; jeigu ūminis pankreatitas yra patvirtinamas, gydymo Opventi atnaujinti negalima. Pankreatitu sirgusius pacientus reikia gydyti atsargiai. Hipoglikemija kartu vartojant kitų glikemiją mažinančių vaistinių preparatų Klinikinių tyrimų metu gydant vien sitagliptinu arba juo kartu su vaistiniais preparatais, kurie nesukelia hipoglikemijos (t. y. metforminu ir (arba) PPARγ agonistu), sitagliptino vartojusiems pacientams hipoglikemijos dažnis buvo panašus į nustatytą vartojusiems placebo. Sitagliptino vartojant kartu su insulinu arba sulfonilkarbamidu, buvo stebėta hipoglikemija. Galima apsvarstyti insulino arba sulfonilkarbamido dozės sumažinimo reikalingumą, siekiant sumažinti hipoglikemijos pasireiškimo riziką. Sutrikusi inkstų funkcija Opventi nevartoti pacientams, kurių glomerulų filtracijos greitis (GFG) yra < 45 ml/min., arba pacientams, kurie serga galutinės stadijos inkstų liga (GSIL). Glikemiją mažinančio dapagliflozino poveikio veiksmingumas priklauso nuo inkstų funkcijos – jis būna mažesnis, kai GFG yra < 45 ml/min.; jeigu yra sunkus inkstų funkcijos sutrikimas, tikėtina, kad poveikis nepasireikš (žr. 4.2, 5.1 ir 5.2 skyrius). Vieno 2 tipo cukrinio diabeto tyrimo metu pacientams, kurių inkstų funkcija buvo vidutiniškai sutrikusi (GFG < 60 ml/min.), vartojant dapaglifloziną nepageidaujamų reakcijų (padidėjusi kreatinino, fosforo ir parathormono (PTH) koncentracija, hipotenzija) pasireiškė dažniau negu vartojant placebą. Padidėjusio jautrumo reakcijos Po vaistinio preparato pateikimo į rinką buvo pranešimų apie sunkių padidėjusio jautrumo reakcijų atvejus sitagliptinu gydytiems pacientams. Šios reakcijos pasireiškė kaip anafilaksija, angioneurozinė edema ir eksfoliaciniai odos sutrikimai, įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą. Šios reakcijos pasireiškė per pirmuosius 3 mėnesius nuo gydymo pradžios, o kai kuriais atvejais – po pirmosios dozės pavartojimo. Įtarus padidėjusio jautrumo reakciją, Opventi vartojimą reikia nutraukti. Būtina įvertinti kitas galimas reiškinio priežastis ir pradėti alternatyvų cukrinio diabeto gydymą (žr. 4.8 skyrių). Buliozinis (pūslinis) pemfigoidas Po pateikimo į rinką gauta pranešimų apie pūslinio pemfigoido pasireiškimo atvejus pacientams, kurie vartojo DPP-4 inhibitorių, įskaitant sitagliptiną. Jeigu įtariama, kad pasireiškė pūslinis pemfigoidas, Opventi vartojimą reikia nutraukti. Kepenų funkcijos sutrikimas Opventi nevartoti pacientams, kuriems yra sunkus kepenų funkcijos sutrikimas. Vartojimas pacientams, kuriems yra skysčio tūrio sumažėjimas organizme ir (arba) hipotenzija Dėl dapagliflozino veikimo mechanizmo šis vaistinis preparatas skatina diurezę, todėl gali sukelti nedidelį kraujospūdžio sumažėjimą, stebėtą klinikinių tyrimų metu (žr. 5.1 skyrių). Toks poveikis gali būti ryškesnis pacientams, kurių kraujyje gliukozės koncentracija yra labai didelė. Jeigu dapagliflozino sukeltas kraujospūdžio sumažėjimas gali kelti riziką (pvz., jeigu antihipertenzinių vaistinių preparatų vartojančiam pacientui yra buvusi hipotenzija arba pacientas yra senyvas), reikia imtis atsargumo priemonių. Jeigu pacientas serga gretutine liga (pvz., virškinimo trakto liga), dėl kurios gali sumažėti skysčio tūris organizme, rekomenduojama atidžiai stebėti skysčio kiekį organizme (pvz., atlikti fizinės būklės ištyrimą, matuoti kraujospūdį, daryti laboratorinius tyrimus, įskaitant hematokrito rodmens ir elektrolitų koncentracijos nustatymą). Pacientų, kurių organizme skysčio tūris sumažėja, gydymą šiuo vaistiniu preparatu rekomenduojama laikinai nutraukti, kol toks sumažėjimas bus koreguotas (žr. 4.8 skyrių). Diabetinė ketoacidozė Gauta retų pranešimų apie diabetinę ketoacidozę (DKA), įskaitant gyvybei pavojingus ir mirtinus atvejus, natrio ir gliukozės vienakrypčio nešiklio 2 (angl. sodium glucose co-transporter 2, SGLT2) inhibitorius, įskaitant dapaglifloziną, vartojusiems pacientams. Kai kuriais atvejais tokia būklė buvo netipinė, t. y. gliukozės koncentracija kraujyje buvo padidėjusi tik vidutiniškai (buvo mažesnė kaip 14 mmol/l [250 mg/dl]). Diabetinę ketoacidozę reikia įtarti pasireiškus nespecifinių simptomų, tokių kaip pykinimas, vėmimas, anoreksija, pilvo skausmas, stiprus troškulys, pasunkėjęs kvėpavimas, sumišimas, neįprastas nuovargis ar mieguistumas. Jeigu atsiranda tokių simptomų, pacientą būtina nedelsiant ištirti, ar nėra ketoacidozės, neatsižvelgiant į gliukozės koncentraciją kraujyje. Įtarus arba diagnozavus DKA, gydymą šiuo vaistiniu preparatu būtina nutraukti nedelsiant. Jeigu pacientas yra hospitalizuojamas didelės apimties operacijai arba suserga sunkia ūmine liga, šio vaistinio preparato vartojimą reikia laikinai nutraukti. Tokiems pacientams rekomenduojama stebėti ketonų kiekį. Ketonų kiekį rekomenduojama nustatyti kraujyje, o ne šlapime. Gydymą šiuo vaistiniu preparatu galima atnaujinti tik tada, kai ketonų kiekis tampa normalus ir paciento būklė tampa stabili. Prieš pradedant gydymą šiuo vaistiniu preparatu reikia atsižvelgti į paciento medicininėje istorijoje nurodytus veiksnius, kurie gali skatinti ketoacidozės pasireiškimą. DKA rizika gali būti didesnė pacientams, kuriems yra mažas beta ląstelių funkcijos rezervas (pvz., pacientai, kurie serga 2 tipo cukriniu diabetu su maža C peptido koncentracija ar suaugusiųjų latentiniu autoimuniniu cukriniu diabetu arba yra sirgę pankreatitu), kuriems yra būklė, dėl kurios ribojamas maisto suvartojimas ar pasireiškia sunki dehidratacija, kuriems sumažinama insulino dozė arba padidėja insulino poreikis dėl ūminės ligos, operacijos ar piktnaudžiavimo alkoholiu. Tokie pacientai SGLT2 inhibitorių turi vartoti atsargiai. Jeigu vartojant SGLT2 inhibitorių buvo pasireiškusi DKA, vėl pradėti vartoti SGLT2 inhibitorių nerekomenduojama, nebent buvo identifikuotos ir pašalintos aiškios kitos ją sukėlusios priežastys. Sitagliptino/dapagliflozino fiksuotos dozės derinio saugumas ir veiksmingumas 1 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams nebuvo nustatytas, todėl pacientų, kurie serga 1 tipo cukriniu diabetu, šiuo vaistiniu preparatu gydyti negalima. Dapagliflozino tyrimų su 1 tipo cukriniu diabetu sergančiais pacientais metu apie DKA pranešta dažnai. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fornjė (Fournier) gangrena) Po SGLT2 inhibitorių pateikimo į rinką gauta pranešimų apie tarpvietės nekrozuojančio fascito (dar vadinamo Fournier gangrena) atvejus jų vartojusiems moterims ir vyrams (žr. 4.8 skyrių). Tai yra retas, bet sunkus ir galintis sukelti pavojų gyvybei reiškinys, kuriam pasireiškus būtina skubi chirurginė intervencija ir gydymas antibiotikais. Pacientus reikia įspėti, kad būtina kreiptis į medikus, jeigu pasireiškia derinys tokių simptomų kaip skausmas, jautrumas, eritema ar patinimas lytinių organų arba tarpvietės srityje, kartu su karščiavimu ar bendruoju negalavimu. Būtina atkreipti dėmesį, kad nekrozuojantis fascitas gali pasireikšti po urogenitalinės infekcijos arba tarpvietės pūlinio. Įtarus Fournier gangreną, reikia nutraukti Opventi vartojimą ir nedelsiant pradėti gydymą (skirti antibiotikų ir pašalinti pažeistus audinius chirurginiu būdu). Šlapimo takų infekcijos Gliukozės išskyrimas su šlapimu gali būti susijęs su padidėjusia šlapimo takų infekcijos rizika; todėl gydant pielonefritą ar su šlapimo takais susijusį sepsį reikia apsvarstyti laikino šio vaistinio preparato vartojimo nutraukimo tikslingumą. Senyvi (≥ 65 metų) žmonės Senyviems pacientams yra didesnė rizika, kad sumažės skysčio kiekis organizme, ir yra labiau tikėtina, kad jie bus gydomi diuretikais. Senyviems pacientams yra didesnė tikimybė, kad bus sutrikusi inkstų funkcija ir (arba) jie bus gydomi antihipertenziniais vaistiniais preparatais, tokiais kaip angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitoriai (AKF-I) ir angiotenzino-II 1 tipo receptorių blokatoriai (ARB), kurie gali sukelti inkstų funkcijos pokyčių. Senyviems pacientams taikomos tokios pačios rekomendacijos dėl inkstų funkcijos stebėjimo kaip ir visiems kitiems pacientams (žr. 4.2, 4.4, 4.8 ir 5.2 skyrius). Širdies nepakankamumas Dapagliflozino vartojimo patirties IV NYHA klasės širdies nepakankamumu sergantiems pacientams yra nedaug. Infiltracinė kardiomiopatija Dapagliflozino skyrimas infiltracine kardiomiopatija sergantiems pacientams nebuvo tirtas. Padidėjęs hematokritas Gydant dapagliflozinu, buvo pastebėtas hematokrito rodmens padidėjimas (žr. 4.8 skyrių). Pacientus, kuriems yra ryškus hematokrito rodmens padidėjimas, reikia stebėti ir ištirti, ar nėra pagrindinės hematologinės ligos. Kojų amputacijos Ilgalaikių SGLT2 inhibitorių poveikio 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams klinikinių tyrimų metu stebėtas kojų (pirmiausia kojos pirštų) amputacijų atvejų padažnėjimas. Ar toks poveikis yra būdingas visai šių vaistinių preparatų klasei, nėra žinoma. Visus cukriniu diabetu sergančius pacientus svarbu konsultuoti dėl įprastinės profilaktinės pėdų priežiūros. Laboratoriniai šlapimo tyrimai Dėl dapagliflozino veikimo mechanizmo gliukozės mėginys šį vaistinį preparatą vartojančių pacientų šlapime būna teigiamas. Laktozė Opventi plėvele dengtose tabletėse yra laktozės. Šio vaistinio preparato negalima vartoti pacientams, kuriems nustatytas retas paveldimas sutrikimas – galaktozės netoleravimas, visiškas laktazės stygius arba gliukozės ir galaktozės malabsorbcija. Natris Kiekvienoje Opventi tabletėje yra mažiau kaip 1 mmol (23 mg) natrio, t. y. jis beveik neturi reikšmės.

Saugumo duomenų santrauka Sitagliptino ir dapagliflozino derinys Nustatyta, kad Opventi yra biologiškai ekvivalentiškas kartu vartojamiems sitagliptinui ir dapagliflozinui (žr. 5.2 skyrių). Opventi plėvele dengtų tablečių terapinių klinikinių tyrimų neatlikta. Sitagliptinas. Buvo pranešta apie sunkias nepageidaujamas reakcijas, įskaitant pankreatitą ir padidėjusio jautrumo reakcijas. Gauta pranešimų apie hipoglikemiją sitagliptino vartojant kartu su sulfonilkarbamidu (4,7-13,8 %) ir insulinu (9,6 %) (žr. 4.4 skyrių). Dapagliflozinas. 2 tipo cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu dapaglifloziną vartojo daugiau kaip 15 000 pacientų. Pagrindinis saugumo ir toleravimo vertinimas buvo pagrįstas iš anksto numatyta apibendrinta analize, į kurią įtraukta 13 trumpalaikių (iki 24 savaičių) placebu kontroliuotų tyrimų (jų metu 2 360 asmenų vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 295 – placebo). Dapagliflozino poveikio 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų kardiovaskulinėms baigtims tyrimo (DECLARE) metu (žr. 5.1 skyrių) 8 574 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 8 569 – placebo (ekspozicijos laikotarpio mediana buvo 48 mėnesiai). Iš viso susidarė 30 623 dapagliflozino ekspozicijos paciento metai. Klinikinių tyrimų metu dažniausiai praneštos nepageidaujamos reakcijos buvo lytinių organų infekcijos. Lėtinė inkstų liga Dapagliflozino poveikio lėtine inkstų liga sergančių pacientų inkstų baigtims tyrimo (DAPA-CKD) metu 2 149 pacientai vartojo 10 mg dapagliflozino ir 2 149 – placebo (ekspozicijos trukmės mediana buvo 27 mėnesiai). Į tyrimą buvo įtraukta 2 tipo cukriniu diabetu sirgusių ir juo nesirgusių pacientų, kurių aGFG buvo nuo ≥ 25 iki ≤ 75 ml/min./1,73 m2, o albuminurija (albumino ir kreatinino kiekio šlapime santykis [angl. urine albumin creatinine ratio, UACR]) – nuo ≥ 200 iki ≤ 5000 mg/g. Gydymas būdavo tęsiamas tol, kol aGFG tapdavo < 25 ml/min./1,73 m2. Apskritai dapagliflozino saugumo pobūdis lėtine inkstų liga sergantiems pacientams atitiko anksčiau nustatytą saugumo pobūdį. Nepageidaujamų reakcijų santrauka lentelėje Saugumo savybės yra paremtos atskirų veikliųjų medžiagų klinikinių tyrimų bei po pateikimo į rinką gautais duomenimis. Nepageidaujamos reakcijos yra išvardintos toliau (1 lentelėje), suskirstytos pagal organų sistemų klases ir dažnį. Nepageidaujamo poveikio dažnis apibūdinamas taip: labai dažnas (≥ 1/10), dažnas (nuo ≥ 1/100 iki < 1/10), nedažnas (nuo ≥ 1/1 000 iki < 1/100), retas (nuo ≥ 1/10 000 iki < 1/1 000), labai retas (< 1/10 000), nežinomas (negali būti apskaičiuotas pagal turimus duomenis). 1 lentelė. Nepageidaujamos reakcijos, nustatytos atskirų veikliųjų medžiagų placebu kontroliuotų tyrimųa metu ir po vaistinio preparato pateikimo į rinką Organų sistemų klasė | Nepageidaujamos reakcijos dažnis | Nepageidaujamos reakcijos dažnis | Nepageidaujamos reakcijos dažnis | Nepageidaujamos reakcijos dažnis | Nepageidaujamos reakcijos dažnis | Nepageidaujamos reakcijos dažnis Organų sistemų klasė | Labai dažnas | Dažnas | Nedažnas | Retas | Labai retas | Nežinomas Infekcijos ir infestacijos | | Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos1,*,b Šlapimo takų infekcija*,c | Grybelių sukelta infekcija1,** | | Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena)1 | Kraujo ir limfinės sistemos sutrikimai | | | | Trombocitopenija2 | | Imuninės sistemos sutrikimai | | | | | | Padidėjusio jautrumo reakcijos, įskaitant anafilaksines reakcijas2,3 Metabolizmo ir mitybossutrikimai | Hipoglikemija (vartojant kartu su sulfonilkarbamidu ar insulinu)1,2 | | Kraujo tūrio sumažėjimas1,d Troškulys1,** | Diabetinė ketoacidozė (kai vartojama sergant 2 tipo cukriniu diabetu)1,i | | Nervų sistemos sutrikimai | | Galvos skausmas2, svaigulys1,2 | | | | Kvėpavimo sistemos, krūtinės ląstos ir tarpuplaučio sutrikimai | | | | | | Intersticinė plaučių liga3 Virškinimo trakto sutrikimai | | | Vidurių užkietėjimas1,2,** Burnos džiūvimas1,** | | | Vėmimas2,3 Ūminis pankreatitas2,3 Mirtinas ar nemirtinas hemoraginis ar nekrozinis pankreatitas2,3 Odos ir poodinio audinio sutrikimai | | Išbėrimas1,h,2,3 | Niežėjimas2,3 | | Angioneurozinė edema1 | Dilgėlinė2,3 Odos vaskulitas2,3 Eksfoliacinės odos būklės, įskaitant Stivenso-Džonsono (Stevens-Johnson) sindromą2,3 Buliozinis (pūslinis) pemfigoidas2,3 Skeleto, raumenų ir jungiamojo audinio sutrikimai | | Nugaros skausmas1,2,3,* | | | | Artralgija2,3 Mialgija2,3 Artropatija2,3 Inkstų ir šlapimo takų sutrikimai | | Dizurija Poliurija1,*,e | Nikturija1,** | | Tubulointersticinis nefritas1 | Inkstų funkcijos sutrikimas2,3 Ūminis inkstų nepakankamumas2,3 Lytinės sistemos ir krūties sutrikimai | | | Vulvovaginalinis niežėjimas1,** Lytinių organų niežėjimas1,** | | | Tyrimai | | Padidėjęs hematokrito rodmuo1,f Sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas gydymo pradžioje1 Dislipidemija1,g | Padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje gydymo pradžioje1,** Padidėjusi šlapalo koncentracija kraujyje1,** Kūno svorio sumažėjimas1,** | | | 1 Susiję su dapagliflozinu. 2 Susiję su sitagliptinu. 3 Nepageidaujamos sitagliptino reakcijos, nustatytos poregistracinio stebėjimo metu. a Lentelėje pateikiami iki 24 savaičių (trumpalaikiai) duomenys neatsižvelgiant į skubią glikemijos korekciją dėl nepageidaujamų reakcijų į dapaglifloziną. b Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus rekomenduojamus terminus: vulvovaginalinė grybelinė infekcija, makšties infekcija, balanitas, grybelinė lytinių organų infekcija, vulvovaginalinė kandidozė, vulvovaginitas, kandidozinis balanitas, lytinių organų kandidozė, lytinių organų infekcija, vyrų lytinių organų infekcija, varpos infekcija, vulvitas, bakterinis vaginitas, vulvos pūlinys. c Šlapimo takų infekcija apima šiuos rekomenduojamus terminus, išvardytus pagal pranešimų dažnį: šlapimo takų infekcija, cistitas, Escherichia sukelta šlapimo takų infekcija, lytinių ir šlapimo takų infekcija, pielonefritas, trigonitas, uretritas, inkstų infekcija ir prostatitas. d Kraujo tūrio sumažėjimas organizme apima, pvz., šiuos iš anksto numatytus rekomenduojamus terminus: dehidratacija, hipovolemija, hipotenzija. e Poliurija apima šiuos rekomenduojamus terminus: polakiurija, poliurija, padidėjęs šlapimo išskyrimas. f Vidutinis hematokrito pokytis nuo pradinio rodmens buvo 2,30 % vartojant 10 mg dapagliflozino, palyginti su -0,33 % vartojant placebo. Hematokrito rodmuo > 55 % buvo praneštas 1,3 % 10 mg dapagliflozino ir 0,4 % placebo vartojusių tiriamųjų. g Vidutinis procentinis pokytis nuo pradinio rodmens vartojant 10 mg dapagliflozino ir placebo buvo: bendrojo cholesterolio – atitinkamai 2,5 % ir 0,0 %, DTL cholesterolio – 6,0 % ir 2,7 %, MTL cholesterolio – 2,9 % ir -1,0 %, trigliceridų – -2,7 % ir -0,7 %. h Ši nepageidaujama reakcija buvo identifikuota stebėjimo po pateikimo į rinką metu. Išbėrimas apima šiuos rekomenduojamus terminus, išvardytus pagal pasireiškimo dažnį klinikinių tyrimų metu: išbėrimas, išplitęs išbėrimas, niežtintis išbėrimas, makulinis išbėrimas, makulopapulinis išbėrimas, pustulinis išbėrimas, vezikulinis išbėrimas ir eriteminis išbėrimas. Aktyviu vaistiniu preparatu ir placebu kontroliuotų klinikinių tyrimų metu (dapagliflozinas: N = 5 936, visi kontroliniai vaistiniai preparatai: N = 3 403) išbėrimo dažnis vartojant dapaglifloziną (1,4 %) ir visus kontrolinius vaistinius preparatus (1,4 %) buvo panašus. i Pranešta poveikio kardiovaskulinėms baigtims 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams tyrimo (DECLARE) metu. Nurodytas dažnis per metus. * Pranešta ≥ 2 % asmenų ir ≥ 1 % bei bent 3 asmenims daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebo. ** Tyrėjų pranešti kaip galimai susiję, tikėtinai susiję arba susiję su tiriamuoju vaistiniu preparatu ir pranešta ≥ 0,2 % asmenų ir ≥ 0,1 % bei bent 3 asmenims daugiau vartojant 10 mg dapagliflozino, negu vartojant placebo. Atrinktų nepageidaujamų reakcijų apibūdinimas Sitagliptinas Be anksčiau aprašytų su vaistiniu preparatu susijusių nepageidaujamų reiškinių, nepageidaujami reiškiniai (neatsižvelgiant į priežastinį ryšį su vaistinio preparato vartojimu), kurių atsirado mažiausiai 5 % sitagliptinu gydytų pacientų ir dažniau atsirado sitagliptino vartojusiems pacientams, buvo viršutinių kvėpavimo takų infekcija ir nazofaringitas. Papildomi nepageidaujami reiškiniai (neatsižvelgiant į priežastinį ryšį su vaistinio preparato vartojimu), kurių dažniau pasireiškė sitagliptinu gydytiems pacientams (dažnis nesiekė 5 %, tačiau pasireiškė > 0,5 % dažniau sitagliptino grupėje nei kontrolinėje grupėje), buvo osteoartritas ir galūnių skausmas. Kai kurios nepageidaujamos reakcijos dažniau buvo stebėtos kombinuotojo gydymo sitagliptinu ir kitais antidiabetiniais vaistiniais preparatais klinikinių tyrimų metu nei sitagliptino monoterapijos tyrimų metu. Tokios reakcijos buvo hipoglikemija (labai dažna kartu vartojant sulfonilkarbamido ir metformino), gripas (dažnas kartu vartojant insulino (kartu su metforminu arba be jo)), pykinimas ir vėmimas (dažnas kartu vartojant metformino), dujų kaupimasis žarnyne (dažnas vartojant kartu su metforminu arba pioglitazonu), vidurių užkietėjimas (dažnas kartu vartojant sulfonilkarbamido ir metformino), periferinė edema (dažna kartu vartojant pioglitazono arba pioglitazono ir metformino derinį), somnolencija ir viduriavimas (nedažni kartu vartojant metformino) bei burnos džiūvimas (nedažnas kartu vartojant insulino (kartu su metforminu arba be jo)). TECOS kardiovaskulinio saugumo tyrimas Į kardiovaskulinių baigčių vartojant sitagliptino vertinimo tyrimo (angl. Trial Evaluating Cardiovascular Outcomes with Sitagliptin, TECOS) ketinimo gydyti (angl. intention-to-treat) populiaciją įtraukti 7 332 pacientai buvo gydyti sitagliptino 100 mg paros doze (arba 50 mg paros doze, jeigu pradinis aGFG buvo ≥ 30 ir < 50 ml/min./1,73 m2), o 7 339 pacientai vartojo placebo. Ir sitgaliptino, ir placebo buvo skirta jais papildant įprastinį gydymą, taikytą pagal regioninius HbA1c ir kardiovaskulinių (KV) ligų rizikos veiksnių kontrolės standartus. Bendrasis sunkių nepageidaujamų reiškinių dažnis sitagliptino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus. Ketinimo gydyti populiacijoje tarp pacientų, kurie tyrimo pradžioje jau vartojo insulino ir (arba) sulfonilkarbamido, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 2,7 %, o placebo vartojusiųjų grupėje – 2,5 %. Tarp pacientų, kurie tyrimo pradžioje nevartojo insulino ir (arba) sulfonilkarbamido, sunkios hipoglikemijos dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 1,0 %, o placebo vartojusiųjų grupėje – 0,7 %. Patvirtinto pankreatito reiškinių dažnis sitagliptinu gydytų pacientų grupėje buvo 0,3 %, o placebo vartojusiųjų grupėje – 0,2 %. Dapagliflozinas Vulvovaginitas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad vulvovaginitas, balanitas ir susijusios lytinių organų infekcijos pasireiškė 5,5 % 10 mg dapagliflozino ir 0,6 % placebo vartojusių asmenų. Dauguma šių infekcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo, jas patyrę tiriamieji reagavo į pradinį įprastinio gydymo kursą, dapagliflozino vartojimą dėl to teko nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims (8,4 % vartojant dapagliflozino ir 1,2 % vartojant placebo), ir tiriamiesiems, kuriems anksčiau jau buvo pasireiškusi infekcija, jos pasikartojimo tikimybė buvo didesnė. DECLARE tyrimo metu sunkių nepageidaujamų lytinių organų infekcijų reiškinių atsirado nedideliam skaičiui pacientų ir pasiskirstymas dapagliflozino ir placebo grupėse buvo tolygus (po 2 pacientus). DAPA-CKD tyrimo metu 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientų pasireiškė lytinių organų infekcija kaip sunkus nepageidaujamas reiškinys, o placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. 3 (0,1 %) dapagliflozino grupės pacientai dėl nepageidaujamo reiškinio lytinių organų infekcijos nutraukė tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, placebo grupėje tokių atvejų nebuvo. Sunkių nepageidaujamų reiškinių lytinių organų infekcijų ar nepageidaujamų reiškinių lytinių organų infekcijų, dėl kurių tektų nutraukti vaistinio preparato vartojimą, cukriniu diabetu nesirgusiems pacientams nepranešta. Gauta pranešimų apie kartu su lytinių organų infekcijomis nustatytus fimozės/įgytos fimozės atvejus; kai kuriais atvejais buvo reikalingas apipjaustymas. Tarpvietės nekrozuojantis fascitas (Fournier gangrena) Po SGLT2 inhibitorių (įskaitant dapaglifloziną) pateikimo į rinką gauta pranešimų apie Fournier gangrenos atvejus jų vartojusiems pacientams (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrime dalyvavo 17 160 pacientų, sirgusių 2 tipo cukriniu diabetu. Ekspozicijos trukmės mediana buvo 48 mėnesiai, iš viso pranešti 6 Fournier gangrenos atvejai (1 dapagliflozino grupėje ir 5 placebo grupėje). Hipoglikemija Hipoglikemijos pasireiškimo dažnis priklausė nuo bazinio gydymo, taikyto cukrinio diabeto klinikinių tyrimų metu. Dapagliflozino monoterapijos, gydymo metforminu papildymo ir gydymo sitagliptinu papildymo (kartu dar vartojant metformino arba jo nevartojant) tyrimų metu lengvų hipoglikemijos epizodų dažnis visų gydymo grupių, įskaitant placebo, pacientams laikotarpiu iki 102 gydymo savaičių buvo panašus (< 5 %). Visų tyrimų metu sunkių hipoglikemijos reiškinių atsirado nedažnai, jų dažnis dapagliflozino ir placebo grupių pacientams buvo panašus. Gydymo sulfonilkarbamidu ir insulinu papildymo tyrimų metu hipoglikemija pasireiškė dažniau (žr. 4.5 skyrių). Gydymo glimepiridu papildymo tyrimo metu lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 ir 48 savaites 10 mg dapagliflozino ir glimepirido derinio grupės pacientams pasireiškė dažniau (atitinkamai 6 % ir 7,9 %), negu placebo ir glimepirido derinio grupės pacientams (atitinkamai 2,1 % ir 2,1 %). Gydymo insulinu papildymo tyrimo metu apie sunkius hipoglikemijos reiškinius per 24 ir 104 savaites pranešta atitinkamai 0,5 % ir 1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų. Be to, per 24 ir 104 savaites tokių epizodų pranešta 0,5 % placebo ir insulino derinį vartojusių pacientų. Lengvų hipoglikemijos epizodų per 24 ir 104 savaites pranešta atitinkamai 40,3 % ir 53,1 % 10 mg dapagliflozino ir insulino derinio grupės pacientų; tokių pacientų placebo ir insulino derinio grupėje buvo atitinkamai 34,0 % ir 41,6 %. Gydymo metforminu ir sulfonilkarbamidu papildymo tyrimo metu laikotarpiu iki 24 savaičių sunkių hipoglikemijos reiškinių nepranešta. Apie lengvos hipoglikemijos epizodus pranešta 12,8 % pacientų, vartojusių 10 mg dapagliflozino, metformino ir sulfonilkarbamido, bei 3,7 % pacientų, vartojusių placebo, metformino ir sulfonilkarbamido. DECLARE tyrimo metu sunkių hipoglikemijos reiškinių rizikos padidėjimo vartojant dapagliflozino (palyginti su placebu) nenustatyta. Apie sunkios hipoglikemijos reiškinius pranešta 58 (0,7 %) dapagliflozino ir 83 (1,0 %) placebo vartojusių pacientų. DAPA-CKD tyrimo metu sunkios hipoglikemijos atvejų pranešta 14 (0,7 %) dapagliflozino ir 28 (1,3 %) placebo grupės pacientams, toks poveikis stebėtas tik 2 tipo cukriniu diabetu sirgusiems pacientams. Kraujo tūrio sumažėjimas organizme Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad apie reakcijas, rodančias sumažėjusį kraujo tūrį organizme (įskaitant pranešimus apie dehidrataciją, hipovolemiją arba hipotenziją), pranešta 1,1 % ir 0,7 % atitinkamai 10 mg dapagliflozino ir placebo vartojusių asmenų; sunkių reakcijų pasireiškė < 0,2 % asmenų, jų dažnis 10 mg dapagliflozino ir placebo vartojusiems pacientams buvo panašus (žr. 4.4 skyrių). DECLARE tyrimo metu sumažėjusiam kraujo tūriui būdingų reiškinių skaičius gydymo grupėse buvo panašus: jų patyrė atitinkamai 213 (2,5 %) dapagliflozino ir 207 (2,4 %) placebo grupės pacientai. Sunkių nepageidaujamų reiškinių pranešta atitinkamai 81 (0,9 %) ir 70 (0,8 %) dapagliflozino ir placebo grupės pacientų. Šių reiškinių skaičius gydymo grupėse ir pagal amžių, diuretikų vartojimą, kraujospūdį bei angiotenziną konvertuojančio fermento inhibitorių (AKF-I) ar angiotenzino II 1 tipo receptorių blokatorių (ARB) vartojimą sudarytuose pogrupiuose buvo iš esmės panašus. Pacientams, kurių pradinis aGFG buvo < 60 ml/min./1,73 m2, kraujo tūrio sumažėjimui organizme būdingų sunkių nepageidaujamų reiškinių nustatyta 19 tiriamųjų dapagliflozino grupėje ir 13 – placebo grupėje. DAPA-CKD tyrimo metu kraujo tūrio sumažėjimui būdingų reiškinių nustatyta 120 (5,6 %) dapagliflozino ir 84 (3,9 %) placebo grupės pacientams. Sunkių reiškinių su skysčio tūrio sumažėjimo simptomais nustatyta 16 (0,7 %) dapagliflozino 15 (0,7 %) placebo grupės pacientų. Diabetinė ketoacidozė 2 tipo cukriniu diabetu sergantiems pacientams DECLARE tyrimo metu, kai ekspozicijos mediana buvo 48 mėnesiai, apie DKA reiškinius pranešta 27 pacientams dapagliflozino 10 mg grupėje ir 12 pacientų placebo grupėje. Pranešti reiškiniai tolygiai pasiskirstė tyrimo laikotarpiu. 22 iš 27 dapagliflozino grupės pacientų, patyrusių DKA reiškinių, tuo metu vartojo insulino. DKA pasireiškimą skatino veiksniai, kurie ir yra tikėtini 2 tipo cukriniu diabetu sergančių pacientų populiacijoje (žr. 4.4 skyrių). DAPA-CKD tyrimo metu DKA reiškinių nepranešta nė vienam dapagliflozino grupės pacientui, 2 tokie reiškiniai pranešti 2 tipo diabetu sirgusiems placebo grupės pacientams. Šlapimo takų infekcijos Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad pacientams, vartojusiems10 mg dapagliflozino, šlapimo takų infekcija pasireiškė dažniau negu vartojusiems placebo (atitinkamai 4,7 %, palyginti su 3,5 %, žr. 4.4 skyrių). Dauguma šių infekcijų buvo lengvos arba vidutinio sunkumo, jas patyrę tiriamieji reagavo į pradinį įprastinio gydymo kursą, dapagliflozino vartojimą dėl to teko nutraukti retai. Tokių infekcijų dažniau pasireiškė moterims; tiriamiesiems, kuriems anksčiau jau buvo pasireiškusi infekcija, jos pasikartojimo tikimybė buvo didesnė. DECLARE tyrimo metu sunkių šlapimo takų infekcijų reiškinių 10 mg dapagliflozino vartojusiems pacientams pasireiškė rečiau negu vartojusiems placebo: atitinkamai 79 (0,9 %) ir 109 (1,3 %) reiškiniai. DAPA-CKD tyrimo metu šlapimo takų infekcija kaip sunkus nepageidaujamas reiškinys atsirado 29 (1,3 %) dapagliflozino ir 18 (0,8 %) placebo grupės pacientų. Dėl šlapimo takų infekcijų kaip nepageidaujamų reiškinių gydymą nutraukė 8 (0,4 %) dapagliflozino ir 3 (0,1 %) placebo grupės pacientai. Cukriniu diabetu nesirgusių pacientų, kuriems pasireiškė šlapimo takų infekcijų kaip sunkių nepageidaujamų reiškinių ar nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą, skaičius grupėse buvo panašus – sunkių nepageidaujamų reiškinių patyrė atitinkamai 6 (0,9 %) ir 4 (0,6 %), o nepageidaujamų reiškinių, dėl kurių teko nutraukti tiriamojo vaistinio preparato vartojimą – atitinkamai 1 (0,1 %) ir 0 dapagliflozino ir placebo grupių pacientų. Kreatinino koncentracijos padidėjimas Nepageidaujamos reakcijos, susijusios su kreatinino koncentracijos padidėjimu (pvz., sumažėjęs kreatinino inkstų klirensas, sutrikusi inkstų funkcija, padidėjusi kreatinino koncentracija kraujyje ir sumažėjęs glomerulų filtracijos greitis), buvo sugrupuotos. Apibendrinus 13 tyrimų saugumo duomenis, nustatyta, kad tokių sugrupuotų reakcijų pasireiškė 3,2 % ir 1,8 % atitinkamai 10 mg dapagliflozino ir placebo vartojusių pacientų. Vertinant pacientus, kurių inkstų funkcija buvo normali arba kuriems buvo lengvas inkstų funkcijos sutrikimas (pradinis aGFG ≥ 60 ml/min./1,73 m2), apie tokias sugrupuotas reakcijas pranešta 1,3 % ir 0,8 % pacientų, vartojusių atitinkamai 10 mg dapagliflozino ir placebo. Šios reakcijos buvo dažnesnės pacientams, kurių pradinis aGFG buvo ≥ 30 ir < 60 ml/min./1,73 m2(18,5 % vartojusių 10 mg dapagliflozino ir 9,3 % vartojusių placebo). Tolesnis su inkstais susijusių nepageidaujamų reiškinių patyrusių pacientų vertinimas parodė, kad daugumai pacientų kreatinino koncentracijos kraujo serume pokytis nuo pradinio rodmens buvo ≤ 44 mikromoliai litre (≤ 0,5 mg/dl). Kreatinino koncentracijos padidėjimas tęstinio gydymo metu dažniausiai būdavo laikinas arba išnykdavo gydymą nutraukus. DECLARE tyrimo, kuriame dalyvavo senyvi pacientai ir pacientai, kurių inkstų funkcija buvo sutrikusi (aGFG < 60 ml/min./1,73 m2), metu laikui bėgant aGFG mažėjo abejose gydymo grupėse. Dapagliflozino grupės pacientų vidutinis aGFG po 1 metų buvo šiek tiek mažesnis, o po 4 metų – šiek tiek didesnis, palyginti su placebo grupės pacientais. DAPA-CKD tyrimo metu dapagliflozino ir placebo grupių pacientų aGFG bėgant laikui mažėjo. Pradinis (po 14 dienų) vidutinio aGFG sumažėjimas buvo 4 ml/min./1,73 m2 dapagliflozino ir 0,8 ml/min./1,73 m2 – placebo grupės pacientams. Po 28 mėnesių aGFG, palyginus su pradiniu rodmeniu, sumažėjimas dapagliflozino grupės pacientams buvo 7,4 ml/min./1,73 m2, placebo grupės pacientams – 8,6 ml/min./1,73 m2. Pranešimas apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas Svarbu pranešti apie įtariamas nepageidaujamas reakcijas, pastebėtas po vaistinio preparato registracijos, nes tai leidžia nuolat stebėti vaistinio preparato naudos ir rizikos santykį. Sveikatos priežiūros ar farmacijos specialistai turi pranešti apie bet kokias įtariamas nepageidaujamas reakcijas, užpildę ir pateikę pranešimo formą Valstybinės vaistų kontrolės tarnybos prie Lietuvos Respublikos sveikatos apsaugos ministerijos tinklalapyje https://vvkt.lrv.lt/lt/ nurodytais būdais.